KR101094446B1 - 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101094446B1
KR101094446B1 KR1020090112132A KR20090112132A KR101094446B1 KR 101094446 B1 KR101094446 B1 KR 101094446B1 KR 1020090112132 A KR1020090112132 A KR 1020090112132A KR 20090112132 A KR20090112132 A KR 20090112132A KR 101094446 B1 KR101094446 B1 KR 101094446B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thieno
pyrimidin
amino
phenyl
group
Prior art date
Application number
KR1020090112132A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110055202A (ko
Inventor
심태보
하정미
최환근
함영진
이정헌
박동식
김환
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020090112132A priority Critical patent/KR101094446B1/ko
Priority to US13/510,743 priority patent/US9422307B2/en
Priority to PCT/KR2010/007275 priority patent/WO2011062372A2/en
Publication of KR20110055202A publication Critical patent/KR20110055202A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101094446B1 publication Critical patent/KR101094446B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물은 성장 인자 신호 전달에 관여하는 다양한 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘, 단백질, 키나아제, 억제제, 비정상 세포 성장 질환

Description

단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 {2,4,7-Substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, Flt3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 있다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518 종이 존재하는 것으로 추정된다 (Manning et al, Science, 2002, 298, 1912). 인간 단백질 키나아제는 크게 티로신 단백질 키나아제와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분한다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에는 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에는 티로신 잔기를 인산화 할 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 수용체 티로신 키나아제 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 티로신 키나아제는 중합체를 형성하고 세포질의 티로신 잔기는 자가인산화 된다. 그리고 하위 계열 단백질들의 순차적인 인산화를 통해 신호 전달이 핵 내로 진행되어서 종국에는 암을 유발하는 전사인자들이 과발현 된다.
국소 부착 키나아제 (focal adhesion kinase ; FAK)는 세포질에 존재하는 125 kD의 타이로신 단백질 키나아제이다. FAK는 인테그린 (integrin)과 성장인자 신호전달 체계를 조절해서 세포의 이동, 증식, 생존에 결정적인 역할을 담당한다. FAK 단백질과 FAK mRNA은 편편세포암종 (squamous cell carcinoma), 침윤 성 직장암/유방암, 전이성 전립선암, 흑색종, 신경교종 (glioma)과 같은 여러 종류의 암세포에서 과발현/활성화 되어 있다는 것이 확인되었다. 그리고 노바티스 (Novartis)의 FAK 저해제인 TAE226 (Cancer Invest. 2008, 26(2), 145)은 세 가지 (HeyA8, SKOV3ip1 그리고 HeyA8-MDR) 동물모델을 통해서 유방암에 효능이 있다 (Cancer Res. 2007, 67(22), 10976)는 것이 입증되었다. 또한 화이자 (Pfizer)의 FAK 저해제인 PF-573,228 (Proc Am Assoc Cancer Res, 2006, 47, Abst 5072)는 현재 성공적으로 임상 시험 중인데, 전립선암 (PC-3M), 유방암 (BT474), 췌장암 (BxPc3), 폐암 (H460), 뇌암 (U87MG) 등의 동물모델에서 효능을 보였다. 나아가 FAK 저해제 (TAE226)와 도세탁셀 (docetaxel)의 병용투여는 동물모델에서 탁월한 (85∼97% tumor reduction, P values <0.01) 효능을 보였다 (Cancer Res. 2007, 67(22), 10976).
FAK은 인테그린 (integrin) 세포막 단백질의 신호에 관여한다. 외부의 다양한 자극에 반응하여 인테그린 수용체가 서로 뭉치면, 이에 따라 인테그린의 세포내 도메인 (cytoplasmic tail)은 세포골격 (cytoskeleton) 및 신호전달 단백질과 결합한다. FAK의 FERM (F for 4.1 protein, E for ezrin, R for radixin and M for moesin) 도메인과 FAT (Focal Adhesion Targeting) 도메인은 독립적으로 인테그린의 세포내 도메인과 결합하여 FAK가 국소부착점에 위치하게 한다. 국소부착점에 서로 가깝게 모인 FAK은 Y397 잔기에 분자내 혹은 분자간 인산화가 유도되어 활성화된다. FAK의 인산화된 Y397 잔기에 Src kinase의 SH2 도메인이 결합하여 FAK/Src complex를 이루게 된다. FAK에 결합된 Src kinase는 FAK의 여러 타이로신 잔기들 (Y407,Y576/577, Y861, Y925)에 추가적인 인산화를 수행하게 된다. 또한 FAK/Src complex는 다양한 신호전달 단백질 (P130Cas, Grb2, PI3K, Grb7)과 결합하여 인산화를 수행한다. 정상적인 세포의 경우 FAK을 경유한 신호전달은 매우 엄격하게 통제된다. 그러나 종양으로 변한 세포에서 FAK은 과발현되고 활성화되어 악성종양의 여러 특징들을 야기한다. FAK은 암세포의 증식을 촉진하고 침윤을 증가시키며 암세포의 이동을 증가시킨다. 또한 FAK은 암세포 사멸을 억제하고 혈관신생을 증가시킨다고 보고되었다.
FAK은 인테그린 (integrin) 뿐만 아니라 EGFR (epidermal growth factor receptor) 및 PDGFR (platelet derived growth factor receptor)과 같은 여러 성장인자 수용체의 표적단백질이다. 이러한 수용체의 과발현 혹은 활성수용체의 발현은 정상세포를 종양세포로 전환시킨다. 따라서 FAK은 이러한 수용체의 종양관련 신호전달에 관여하는 중요한 인산화 효소이다. FAK의 N-terminal FERM 도메인은 EGFR과 결합하고, EGF (epidermal growth factor) 인자에 의한 세포이동에 FAK의 C-terminal 도메인이 관여한다고 보고되었다. 이러한 사실은 FAK이 N-terminal FERM 도메인을 통하여 외부의 EGFR 수용체의 신호를 인지하고, FAK의 C-terminal FAT 도메인을 통하여 외부의 인테그린의 신호를 인지하여 세포 외부의 신호를 통합하는 역할 수행한다고 할 수 있다.
FAK을 다양한 방법으로 저해하면 세포의 사멸이 유도된다. FAK에 의한 세포생존은 주로 PI-3 Kinase (Phosphoinositide-3 kinase) 에 의해 수행된다. FAK의 인산화된 Y397는 PI-3 kinase와 결합하여 제2의 신호물질인 PI(3,4,5)P3 및 PI(3,4)P2를 합성하고 이들은 PKB (protein kinase B; AKT)를 세포막으로 위치하게 하여 PDK (3'-phosphoinositide-dependent kinase)에 의해 인산화 된다. 활성화된 PKB는 여러 세포사멸 단백질 (p21WAF, FKHR, Bad, GSK3)을 불활성화시켜 세포사멸을 억제한다. 또 다른 생존신호는 p130Cas의 SH3 도메인을 FAK의 Proline-rich 모티브에 결합시켜 p130Cas의 여러 타이로신 잔기에 FAK/Src에 의한 인산화을 유도함으로써 Ras를 활성화 시키는 것이다.
FAK과 세포주기의 관계는 FAK의 Y925에 인산화가 유도되면 Grb2 (Growth factor receptor-bound protein 2)가 결합하여 Ras/Erk가 경로가 활성화됨으로 설명되고 있다. FAK의 과발현은 세포주기의 G1에서 S 단계로 전환이 촉진되며, FAK의 억제단백질인 FRNK (FAK Related Non-Kinase)의 발현은 Cyclin D1 발현을 저해하고 Cdk 저해제인 p21의 발현을 유도하여 세포주기 진행을 저해한다. 그러나 Cyclin D1을 과발현하면 FRNK에 의한 세포주기 억제가 극복된다.
FAK의 유일한 아형인 proline-rich tyrosine kinase 2 (PYK2)는 신경세포에 가장 많이 분포하는데, 최근에 소세포폐암 (Oncogene. 2008, 27(12), 1737), 전립선암 (Oncogene. 2007, 26(54), 7552), 간세포암 (Br J Cancer. 2007, 97(1), 50), 신경교종 (Neoplasia. 2005, 7(5), 435) 등의 항암제 개발의 분자표적으로서 가치가 확인되고 있는 중이다.
FAK의 domain organization은 4 개의 영역으로 구성된다. 1) FERM (band 4.1 protein, ezrin, radixin, moesin) domain; 인테그린 수용체 (Integrin receptor), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) 그리고 EGFR (epidermalgrowth factor receptor) 등과 작용하는 amino-terminal domain으로, kinase domain과 직접 상호 작용을 통해서 kinase activity를 저해한다. 2) kinase domain. 3) 세 개의 proline-rich (PR) 영역. 4) carboxyl-terminal에 위치한 focal adhesion targeting (FAT) domain; paxillin, talin, p190RhoGEF, a RhoA-specific GDP/GTP exchange 등과 작용한다. FAK의 선택적 스플라이싱 (alternative splicing)인 FRNK (FAK-related non-kinase domain)은 PR1, PR2 그리고 FAT domain으로 구성되는데, FAK의 길항 조절 인자로 작용한다.
FAK이 활성화되기 위해서 FERM과 kinase domain의 연결 부위에 위치한 Y397의 자가인산화가 필요하다. 인산화된 Y397에 Src kinase가 결합해서 Y576/577를 순차적으로 인산화시키고, 종국에 Y925가 인산화되면 Grb2를 통해서 FAK의 신호전달 체계가 작동한다. 현재 개발 중인 FAK 저해제는 kinase domain의 ATP 결합 부위를 공략해서 Y397의 자가인산화를 저해하는 기전을 갖고 있다. Y397의 자가인산화 저해 정도는 동물모델을 이용한 효능시험에서 중요한 척도 (biomarker)로 사용되고 있다.
저분자 FAK 저해제 개발 상황은 다음과 같다. 현재 까지 약 26개의 FAK 저해제의 선도물질이 도출되었지만, Pfizer의 PF-562271화합물만 유일하게 임상 1상에서 개발이 진행 중이다. PF-562271은 ATP-competitive FAK (IC50=1.5 nM)과 homology Pyk2 (13 nM) 저해제로서 섬유아세포, 상피세포, 그리고 암세포의 FAK Y397 site에 자가인산화 (autophosphorylation)를 저해한다. 또한 대부분의 암 세포의 이동을 저해하지만 정상세포의 성장에는 영향을 미치지 않는다. 전립선암 PC-3, 유방암 BT-474, colon LoVo, 폐암 NCI-H460, 신경교아세포종 U-87 MG 그리고 췌장암 BxPC-3 등의 인간 암 이종이식 in vivo 실험 (25∼100 mg/kg p.o.)에서 특별한 독성은 관찰되지 않고, 42∼90%의 종양 성장 억제 또는 종양 퇴행이 관찰되었다.
혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (Vascular Endothelial Growth Factors Receptors, VEGFR)는 수용체 티로신 키나아제 (Receptor Tyrosine Kinase, RTK)로서 신생혈관생성 (angiogenesis)을 위한 중요한 조절인자이다. 혈관, 림프관의 발생과 항상성 유지에 관여하며 신경세포에도 중요한 효과를 가진다. VEGF는 저산소 상태 및 TGF, 인터루킨, PDGF와 같은 세포 성장 인자들의 자극에 의해 혈관내피세포, 조혈세포, 기질 (stromal) 세포에서 주로 생성된다. VEGF는 VEGF 수용체 (VEGFR)-1, -2, -3에 결합하고, 각각의 VEGF isoform은 특정 수용체에 결합하여 수용체의 동형 혹은 이형 접합체 형성을 유도한 뒤 각각의 신호전달체계를 활성화시킨다. VEGFR의 신호적 특이성은 뉴로필린 (neurophilin), 황산화 헤파란 (heparan sulfate), 인테그린, 캐더린 (cadherin) 등과 같은 공동수용체에 의해 보다 더 미세하게 조절된다.
VEGF의 생물학적 기능은 type Ⅲ RTK, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), VEGFR-3 (Flt-4)을 통해 매개된다. VEGFR은 Fms, Kit, PDGFR과 밀접하게 관련되어 있다. VEGF는 각각 특정 수용체에 결합하는데, VEGF-A는 VEGFR-1, -2 및 수용체 이형 중합체와 결합하는 반면, VEGF-C는 VEGF-2, -3에 결합한다. 또한, PIGF와 VEGF-B는 VEGFR-1에 배타적으로, VEGF-E는 오직 VEGFR-2와 상호 작용한다. VEGF-F variant는 VEGFR-1 혹은 -2와 상호 작용한다. VEGF-A, -B, PIGF는 혈관 형성에 우선적으로 필요한 반면, VEGF-C, -D는 림프관 형성에 필수적이다. 신생혈관은 종양에 영양분과 산소를 공급하며 암세포 전이의 통로를 제공하여 그 증식과 전이에 필수적이다. 혈관형성은 정상적인 경우 생체 내에서 혈관생성 촉진물질과 혈관생성 억제물질의 상호조절에 의해 균형을 이루고 있으나 암세포에서와 같이 그러한 균형이 깨진 경우 혈관내피세포에 가장 큰 영향을 미치는 성장인자 (VEGF)에 의해 그 수용체인 VEGFR이 활성화된다. 여러 작용 기전 중에 저분자 합성물질을 이용한 이러한 VEGF의 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 저해제가 다양하게 연구 개발되고 있으며 이들 대부분은 고형암 (solid tumor)에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성과 암세포에서만 활성화된 신생혈관형성을 억제하므로 비교적 적은 부작용으로 효과적인 약효를 기대할 수 있는 장점을 가지고 있다.
Tie2는 수용체 타이로신 키나아제의 일종인데, 신생혈관생성과 맥관구조와 연관이 깊다. Tie2의 도메인 구조는 모든 척추동물에 매우 높게 보존되어 있다 (Lyons et al., 1998). Tie2의 리간드는 엔지오포에틴 (angiopoietins, Ang)이다. Ang2는 Tie2의 자가인산화를 유발하지 않고, Ang1이 유발하는 Tie2의 활성화를 방해한다. 내피세포에서 Ang2에 의한 Tie2의 활성화는 PI3K-Akt의 활성화를 유발한다 (Jones et al., 1999). Tie2의 주 신호전달 체계인 미토젠 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로에서, 어댑터 단백질인 GRB2와 단백질 타이로신 포스파타제인 SHP2는 Tie2 수용체 타이로신 키나아제의 자가인산화를 통한 이합체화 과정에서 중요한 역할을 한다. Ang/Tie2와 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로는 암세포의 신생혈관생성에 중요한 역할을 한다. Tie2는 혈관내피세포에 발현하는데, 특히 암세포가 침윤하는 자리에서 발현이 극대화된다. Tie2의 과발현은 유방암 (Peters et al., 1998)에서 확인되었으며, 동시에 자궁암, 간암, 뇌암 등에서도 관찰되었다.
현재까지 발표된 문헌에 의하면, 티에노[3,2-d]피리미딘 구조를 모체로 하는 여러 화합물들이 합성된 바 있다. 하지만, 본 발명에서와 같이 티에노[3,2-d]피리미딘 모핵의 2-, 4- 및 7- 위치에 동시에 특정 치환체가 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물에 해당된다. 더우기, 2-, 4- 및 7- 위치에 특정 치환체가 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물에 대한 여러 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음을 예고한 문헌은 현재까지 발표되어 있지 않고 있다.
본 발명의 목적은 티에노[3,2-d]피리미딘 모핵의 2-, 4- 및 7- 위치에 특정 치환체를 갖는 있는, 신규의 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 모핵의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
Figure 112009071152414-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 하이드록시C1-C6 알킬기; 몰포리노C1-C6 알킬기; 페닐기; 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 14 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
Ra는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 또는 산소 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 7 원자로 구성된 헤테로사이클로알킬기를 나타내고,
B는 C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C2-C6 알키닐기; 페닐기; 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 14 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
Rb는 수소원자; -C(O)NR1R2; -NR3C(O)R1; -NR2C(O)NR1R2; -SO2NR1R2; 또는 -NR3SO2R1 를 나타내고,
Rc 및 Rd는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고,
R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 할로알킬기; -(CH2)n-페닐기; 또는 산소, 질소, 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되어 5 내지 12 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
R3은 수소원자; 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타내고,
상기한 페닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 하이드록시, 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1- C6 알킬)아미노, 및 피롤리디닐 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물은 ALK, Abl, CDK, Aurora, EphA1, FAK, Flt3, Fms, Itk, KDR, Kit, Met, Ret, Raf, Src, Syk, Tie2, TrkB로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 구체적으로 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있다. 또한, 알케닐기 또는 알키닐기를 포함하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 경우에는 시스형 또는 트랜스형 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되 화합물의 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 하며, 이러한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서의 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등) 과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 다이시클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연 아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표기되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물 (특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C10의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소타이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이스옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 다이벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈아이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 산소, 질소, 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로사이클로알킬기'라 함은 몰포리닐, 피페리딘기, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함되어 5 내지 7 원자로 구성된 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물에 있어서, 바람직하기로는 다음과 같다.
상기 A는 하이드록시C1-C6 알킬기; 몰포리노C1-C6 알킬기; 페닐기; 피리디닐기; 또는 피리미디닐기를 나타내고, 상기 Ra는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시 기; 몰포리노기; 하이드록시, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6 알킬)아미노, 및 피롤리디닐 중에서 선택된 치환기가 치환 또는 비치환된 피페리디닐기; 또는 하이드록시, 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된 치환기가 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고, 상기 B는 C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C2-C6 알키닐기; 페닐기; 또는 퀴놀리닐기를 나타내고, 상기 Rb는 수소원자; -C(O)NR1R2; -NR3C(O)R1; -NR2C(O)NR1R2; -SO2NR1R2; 또는 -NR3SO2R1 를 나타내고, 상기 Rc 및 Rd는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고, 상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 할로알킬기; -(CH2)n-페닐기; 또는 산소, 질소, 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5 내지 12 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 페닐기 또는 헤테로아릴기는 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환되고, 상기 R3은 수소원자; 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 상기 n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피 리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-아미노-2-(2-메톡시-4-몰포리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-아이소프로필우레아;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로프로페인카복스아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)에테인설폰아마이드;
1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-부틸우레아;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7- 일)페닐)피라진-2-카복스아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)퀴놀린-6-카복스아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-클로로아이소니코틴아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드;
3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤젠설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7- 일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-몰포리노페닐아미노)[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
N 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
N 2-(4-몰포리노페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-아민;
N 2-(6-몰포리노피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
N 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
(S)-1-(4-(벤질아미노)-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(7-에티닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
N 4-벤질-N 2-(2-몰포리노에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
(R)-N 2-(2-몰포리노에틸)-N 4-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
N 4-벤질-7-에틸-N 2-(2-몰포리노에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드 염화수소염.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법에 그 특징이 있는데, 그 제조방법은 모핵의 C-2 위치 치환기 (
Figure 112009071152414-pat00002
) 종류에 따라 하기 반응식 1 내지 3으로 구분할 수 있다.
하기 반응식 1은,
Figure 112009071152414-pat00003
가 페닐기 또는 헤테로아릴기인 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법으로, 두 단계의 결합반응에 의하여 제조한다.
Figure 112009071152414-pat00004
상기 반응식 1에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기에서 정의한 바와 같고,
Figure 112009071152414-pat00005
는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
첫 번째 결합반응에서는, 상기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물과 상기 화학식 3a로 표시되는 보론산 화합물을 스즈키 결합(Suzuki coupling) 반응시켜서, C-7 위치에 B그룹이 도입된 상기 화학 식 4a로 표시되는 화합물을 제조한다.
두 번째 결합반응에서는, 상기 화학식 4a로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination)시켜서, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 수행하게 되는 스즈키 결합 (Suzuki coupling) 반응 및 부크왈드 아민화 반응에서는 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 리간드로서 Xantphos(Cas number: 161265-03-8), Davephos(Cas number: 213697-53-1), Johnphos(Cas number: 224311-51-7), X-phos(Cas number: 564483-18-7), tert-Butyl Xphos(Cas 564483-19-8) 등을 사용할 수 있다. 그리고 염기로서 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 K2CO3, CsCO3, Na2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu 등을 사용할 수 있다.
상기한 결합반응에서는 반응용매로서 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 200℃ 범위이며, 바람직하기로는 80℃ 내지 150℃ 범위를 유지하는 것이다.
하기 반응식 2는,
Figure 112009071152414-pat00006
가 비닐기인 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법으로, 하기의 제조과정을 수행하여 제조 한다.
Figure 112009071152414-pat00007
상기 반응식 2에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물을 트라이부틸(바이닐)틴과 스틸레 커플링 반응(Stille coupling reaction)시켜서 C-7 위치에 바이닐 그룹이 도입된 상기 화학식 4b로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 스틸레 커플링 반응은 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용하여, 80℃ 내지 150℃ 온도범위에서 수행되어진다.
그런 다음, 상기 화학식 4b로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 결합반응시켜서, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조한다. 본 결합반응은 80℃ 내지 150℃ 온도범위에서 수행되어진다.
하기 반응식 3은,
Figure 112009071152414-pat00008
가 에티닐기인 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법으로, 하기의 제조과정을 수행하여 제조한다.
Figure 112009071152414-pat00009
상기 반응식 3에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물을 에티닐트라이메틸실란과 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)시켜서 C-7 위치에 트리메틸실릴에티닐 그룹이 도입한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용하여 상온에서 교반 반응시켜서 트라이메틸실릴기(TMS)를 이탈시켜서 C-7 위치에 에티닐 그룹이 도입된 상기 화학식 4c로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)은 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있고, 요오드화 구리 및 다이알킬아민 존재하에서 수행될 수 있다.
그런 다음, 상기 화학식 4c로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 결합반응시켜서, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조한다.
하기 반응식 4는,
Figure 112009071152414-pat00010
가 에틸기인 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법으로,
Figure 112009071152414-pat00011
가 비닐기 또는 에티닐기인 상기 화학식 1b 또는 1c로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 제조한다.
Figure 112009071152414-pat00012
상기 반응식 4에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 환원반응은 라니 니켈 (Raney Ni), Pd/C, Pd(OH)2를 이용하여 다중결합의 환원반응을 통하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 1, 2, 및 3에서 원료물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민은 하기 반응식 5에 따른 제조방법 을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112009071152414-pat00013
상기 반응식 5에서, Rc, 및 Rd는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민은 하기의 4 단계 제조과정을 수행하여 제조된다.
제 1단계 제조과정은 소디움 시아네이트 (NaOCN) 시약을 이용하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트의 아미노 그룹과 에스터 그룹간의 고리화 반응에 의해, 피리미딘-2,4-다이온 골격을 생성하는 단계이다.
제 2단계 제조과정은 상기 화학식 7로 표시되는 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온의 C-7 위치에 브로모 그룹을 도입하는 단계이다. 본 2단계의 제조과정은 아세트산 존재 하에서 브롬 시약을 사용해서 고온 (110 ℃)에서 수행할 수 있다.
제 3단계의 제조과정은 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 고리를 2,4-다이클로로피리미딘 고리로 변환하는 단계이다. 본 3단계의 제조과정은 N,N-다이메틸아닐린 존재 하에서 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3)를 이용해서 고온 (150 ℃)에서 수행할 수 있다.
마지막으로 제 4단계의 제조과정은 상기 화학식 9로 표시되는 7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘의 C-4 위치에 있는 클로로 그룹을 아미노 그룹으로 치환하는 단계이다. 본 4단계의 제조과정은 아이소프로필알콜 (IPA) 용매 하에서 상응하는 다양한 아민 화합물을 사용해서 수행할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물은 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 ALK, Abl, CDK, Aurora, EphA1, FAK, Flt3, Fms, Itk, KDR, Kit, Met, Ret, Raf, Src, Syk, Tie2, TrkB에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있 다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00014
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 1의 화합물은 하기와 같이 9 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1: 티에노[3,2-d]피리딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure 112009071152414-pat00015
사이안화나트륨 (5.0 g, 77.0 mmol)을 물 (15.0 mL)로 녹인 용액에 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 (6.05 g, 38.4 mmol)을 50%의 빙초산과 물 혼합용액 (90 mL)에 녹여 천천히 적가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후 하얀색의 침전물을 여과하여 얻었다. 생긴 하얀색 고체를 2.0 N 수산화나트륨 (90.0 mL) 용액에 녹였다. 이 혼합용액을 0℃까지 온도를 낮춘 후 초산을 이용해서 산성화시켰다. 하얀색의 고체가 생기면 이를 여과하여 그 고체를 건조시켜서 목적화합물 (5.2 g, 81% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (bs, 2H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), MS m/z : 168.94 [M+1].
단계 2: 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure 112009071152414-pat00016
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 (5.0 g, 29.5 mmol)을 빙초산 (200 mL)에 녹인 용액에, 브롬 (4.55 mL, 89.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 110℃에서 30 시간 동안 교반 후 실온으로 식혀 얼음물 (400 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 여러 번 닦아 준 후 건조하여 목적화합물 (6.5 g, 90% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), MS m/z : 247.34, 249.32 [M+1].
단계 3: 7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘
Figure 112009071152414-pat00017
7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 (6.6 g, 26.7 mmol)에 염화포스포릴 (24.6 mL, 267 mmol)을 첨가한 후 N,N-다이에틸아닐린 (17.1 mL, 106.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합용액을 150℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온까지 식힌 후 얼음물 (300 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 얼음물로 닦아 준 다음 건조하여 목적화합물 (6.2 g, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), MS m/z : 282.96, 284.96, 286.96 [M+1]
단계 4: 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00018
7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (3.0 g, 10.64 mmol)을 밀폐반응용기에 넣고 2.0 N 암모니아 아이소프로판올 (26.6 mL, 53.2 mmol)을 넣어 주었다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 교반한 뒤, 실온으로 식혔다. 이 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 넣었다. 생성된 고체를 여과하여 질소기체를 불어 건조하였다. 얻어진 목적화합물(2.1 g, 75% 수율)은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), MS m/z : 263.95, 265.94, 267.95 [M+1].
단계 5: 3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산
Figure 112009071152414-pat00019
7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.90 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 녹인 후 2.0 N 탄산나트륨 (2.85 mL, 5.70 mmol)과 3-보로노벤조산(316 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd2(PPh3)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol)과 t-ButylXphos (73 mg, 0.17 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 90℃에서 6 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 유기 용매를 농축한 후 2.0 N 수산화나트륨 용액을 pH 10이 될 때까지 넣어 주었 다. 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액층을 2.0 N 염산용액을 가하여 pH 5를 맞추어 주었다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 질소 기체로 건조하였다. 얻어진 목적화합물(380 mg, 65% 수율)은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6: 3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00020
3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산 (300 mg, 0.98 mmol)을 N,N-다이메틸 포름아마이드 (5 mL)에 녹이고 메틸아민염산염(329 mg, 4.91 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (282 mg, 1.47 mmol)와 하이드록시벤조트라이아졸 (239 mg, 1.76 mmol)과 트라이메틸아민 (0.889 mL, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 염화암모늄 수용액으로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 셀리트로 여과 후 농축하였다. 크로마토그래피법 (1/4 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 목적화합물 (280 mg, 89% 수율)을 얻었다.
단계 7: 1-에틸-4-(5-나이트로피리딘-2-일)피페라진
Figure 112009071152414-pat00021
2-클로로-5-나이트로피리딘 (800 mg, 5.05 mmol)을 다이옥산 (20 mL)에 녹인 뒤 1-에틸피페라진 (1.7 g, 15.15 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (927 mL, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 70℃에서 하루 교반하였다. 이 반응용액을 실온으로 식힌 뒤 에틸아세테이트로 묽히고 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 목표화합물 (1.05 g, 87% 수율)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
MS m/z : 237.51 [M+1].
단계 8: 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112009071152414-pat00022
1-에틸-4-(5-나이트로피리딘-2-일)피페라진 (3.09 g, 13.8 mmol)을 메탄올 (69 mL)에 녹인 뒤 10% Pd/C (300 mg)을 첨가하였다. 수소기체를 채운 풍선 압력하에 실온에서 하루 교반하였다. 이 반응 혼합용액을 셀리트로 여과하여 농축하였다. 얻어진 목적화합물 (2.4 g, 89% 수율)은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.32 (q, 2H), 1.01 (t, 3H), MS m/z : 207.44 [M+1].
단계 9: 3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드 (20 mg, 0.063 mmol)를 다이옥산 (1 mL)에 녹인 후 수산화나트륨 (13 mg, 0.31 mmol)과 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (19 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 10분 동안 질소 기체를 흘려 준 뒤 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol)와 X-phos (1 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 셀리트로 여과 후 농축하였다. 크로마토그래피방법 (5% 메탄올/다이클로로메테인)으로 정제하여 목적하는 상기 실시예 1의 화합물 (17 mg, 55% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 489.08 [M+1].
실시예 2∼10.
하기의 화학 반응식과 같이, 상기 실시예 1의 화합물 제조과정의 단계 6에서 합성된 3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드와 다양한 아민 화합물들 간의 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination)을 통해서 해당하는 실시예 2∼10의 목적화합물들을 합성할 수 있다. 본 부크왈드 아민화 반응의 제조방법은 상기 실시예 1의 화합물 제조과정의 단계 9와 동일하다.
Figure 112009071152414-pat00023
실시예 2. 3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00024
MS m/z : 462.04 [M+1].
실시예 3. 3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00025
MS m/z : 475.04 [M+1].
실시예 4. 3-(4-아미노-2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00026
MS m/z : 487.07 [M+1].
실시예 5. 3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00027
MS m/z : 488.07 [M+1].
실시예 6. 3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00028
MS m/z : 488.07 [M+1].
실시예 7. 3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00029
MS m/z : 528.10[M+1].
실시예 8. 3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00030
MS m/z : 462.97 [M+1].
실시예 9. 3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00031
MS m/z : 490.04 [M+1].
실시예 10. 3-(4-아미노-2-(2-메톡시-4-몰포리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112009071152414-pat00032
MS m/z : 491.02 [M+1].
실시예 11. 7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00033
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 11의 화합물은 하기와 같이 3 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. 2-클로로-7-(3-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00034
7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.90 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 녹인 후 2.0 N 탄산나트륨 (2.85 mL, 5.70 mmol)과 3-나이트로페닐보론산 (320 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd2(PPh3)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol)과 t-Butyl Xphos (73 mg, 0.17 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 90℃에서 6 시간 교반 후 셀리트로 여과하며 에틸아세테이트로 닦아 주었다. 물층과 유기층을 분리 한 뒤 물층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합하여 소금물로 닦아 주고, MgSO4로 건조 뒤 여과 하여 농축하였다. 실리카젤 크로마토그래피법(1/4에서 1/3 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 목적화합물 (420 mg, 72% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 462.04 [M+1].
단계 2. 7-(3-나이트로페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00035
2-클로로-7-(3-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.30 mmol)과 3,4,5-트라이메톡시벤젠아민 (479 mg, 2.61 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 1의 화합물 제조의 단계 9의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (445 mg, 75% 수율)을 얻었다.
단계 3. 7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
7-(3-나이트로페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민 (400 mg, 0.88 mmol)을 에탄올 (3.0 mL)에 녹이고 염화주석(Ⅱ) 다이하이드레이트 (996 mg, 4.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 두 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 증류하여 제거 하고 암모니아수를 천천히 첨가하여 pH 5를 만들었다. 노란색의 침전물에 탄산나트륨을 pH 7에 도달할 때까지 넣어 주었다. 침전물을 여과하는데 에틸아세테이트로 여러 번 닦아 주었다. 여과액을 농축하여 상기 실시예 11의 화합물 (320 mg, 85% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 424.43 [M+1].
실시예 12. 1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-아이소프로필우레아
Figure 112009071152414-pat00036
상기 실시예 11에서 합성된 7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민 (20 mg, 0.047 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹이고 트라이에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol)과 아이소프로필아이소시아네이트 (5 mg, 0.057 mmol)를 넣어 주었다. 실온에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트 (2 mL)을 넣어 주고 소금물로 닦아 주었다. MgSO4로 건조한 뒤 여과하여 농축하였다. 실리카젤 크로마토그래피법 (에틸아세테이트/헥세인, 1/1)으로 정제하여 목적하는 상기 실시예 12의 화합물 (18 mg, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.60 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 1.17 (d, 6H), MS m/z : 509.58 [M+1].
실시예 13∼25.
상기 실시예 11에서 합성된 7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민과 다양한 아실클로라이드, 설포닐클로라이드, 벤조산 그리고 아이소시아네이트를 사용하여, 아마이드, 설폰아마이드 혹은 우레아 반응을 통해서 해당하는 실시예 13∼25의 목적화합물들을 합성하였다.
실시예 13. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00037
MS m/z : 502.45 [M+1].
실시예 14. 1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아
Figure 112009071152414-pat00038
MS m/z : 630.39 [M+1].
실시예 15. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로프로페인카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00039
MS m/z : 492.39 [M+1].
실시예 16. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112009071152414-pat00040
MS m/z : 466.38 [M+1].
실시예 17. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)에테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00041
MS m/z : 516.50 [M+1].
실시예 18. 1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-부틸우레아
Figure 112009071152414-pat00042
MS m/z : 522.89 [M+1].
실시예 19. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드
Figure 112009071152414-pat00043
MS m/z : 601.96 [M+1].
실시예 20. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00044
MS m/z : 529.94 [M+1].
실시예 21. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00045
MS m/z : 578.96 [M+1].
실시예 22. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00046
MS m/z : 545.96 [M+1].
실시예 23. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00047
MS m/z : 583.90 [M+1].
실시예 24. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-클로로아이소니코틴아마이드
Figure 112009071152414-pat00048
MS m/z : 562.91 [M+1].
실시예 25. N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드
Figure 112009071152414-pat00049
MS m/z : 534.91 [M+1].
실시예 26. 3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤젠설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00050
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 26의 화합물은 하기와 같이 2 단계의 합 성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. 3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤젠설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00051
7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (500 mg. 1.90 mmol)과 3-(N-메틸설파모일)페닐보론산 (409 mg, 1.90 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 11의 화합물 제조의 단계 1의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (480 mg, 71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), MS m/z : 355.25 [M+1].
단계 2. 3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤젠설폰아마이드
3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤젠설폰아마이드 (30 mg, 0.085 mmol)과 3,4,5-트라이메톡시벤젠아민 (31 mg, 0.170 mmol)을 사용하 여서, 상기 실시예 1의 화합물 제조의 단계 9의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 26의 화합물 (33 mg, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), MS m/z : 502.37 [M+1].
실시예 27. N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00052
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 27의 화합물은 하기와 같이 2 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. 7-(3-아미노페닐)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00053
7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (500 mg. 1.90 mmol)과 3-아미노페닐보론산 (261 mg, 1.90 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 11의 화합물 제조의 단계 1의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (360 mg, 68% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 277.27 [M+1].
단계 2. N-(3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00054
7-(3-아미노페닐)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (300 mg. 1.08 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 (94 μL, 1.19 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 12의 화합물 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (360 mg, 93% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), MS m/z : 355.25 [M+1].
단계 3. N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
N-(3-(4-아미노-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드(20 mg, 0.056 mmol)과 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (31 mg, 0.17 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 1의 화합물 제조의 단계 9의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 27의 화합물 (22 mg, 74% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 525.04 [M+1]
실시예 28. N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00055
MS m/z : 499.00 [M+1]
실시예 29. N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00056
MS m/z : 526.03 [M+1].
실시예 30. N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00057
MS m/z : 498.00 [M+1].
실시예 31. N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00058
MS m/z : 511.01 [M+1].
실시예 32. N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00059
MS m/z : 524.06 [M+1].
실시예 33. N-(3-(4-아미노-2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00060
MS m/z : 538.06 [M+1]
실시예 34. N-(3-(4-아미노-2-(4-몰포리노페닐아미노)[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00061
MS m/z : 497.00 [M+1].
실시예 35. N-(3-(4-아미노-2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00062
MS m/z : 552.08 [M+1].
실시예 36. N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00063
MS m/z : 538.07 [M+1].
실시예 37. N-(3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00064
MS m/z : 524.06 [M+1].
실시예 38. N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112009071152414-pat00065
MS m/z : 564.06 [M+1].
실시예 39. N 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00066
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 39의 화합물은 하기와 같이 2 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. 2-클로로-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00067
7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (500 mg. 1.90 mmol)과 퀴놀린-3-일보론산 (329 mg, 1.90 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 11의 화합물 제조의 단계 1의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (260 mg, 43% 수율)을 얻었다.
단계 2. N 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
2-클로로-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(20 mg, 0.064 mmol)과 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (20 mg, 0.096 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 1의 화합물 제조의 단계 9의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 30의 화합물 (21 mg, 68% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 482.98 [M+1]
실시예 40. N 2-(4-몰포리노페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00068
MS m/z : 454.95 [M+1].
실시예 41. N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-아민
Figure 112009071152414-pat00069
MS m/z : 481.99 [M+1].
실시예 42. N 2-(6-몰포리노피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00070
MS m/z : 455.95 [M+1].
실시예 43. N 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00071
MS m/z : 481.99 [M+1].
실시예 44. (S)-1-(4-(벤질아미노)-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
Figure 112009071152414-pat00072
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 44의 화합물은 하기와 같이 3 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. N-벤질-7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00073
7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (500 mg, 1.77 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에 녹이고 벤질아민 (0.58 mL, 5.32 mmol)을 넣고 60℃에서 두 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 물 (30 mL)에 넣었 다. 생성된 고체를 여과하여 질소 기체로 건조하였다. 얻어진 목적화합물 (580 mg, 92% 수율)은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2. N-벤질-2-클로로-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00074
N-벤질-7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (310 mg, 0.874 mmol)을 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 후 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (15 mg, 0.022 mmol), CuI (6 mg, 0.350 mmol), 다이사이클로헥실아민 (0.19 mL, 0.96 mmol)과 에티닐트라이메틸실란 (0.24 mL, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 15분 동안 질소 기체를 통과시켜 주고, 80℃에서 14시간 교반하였다. 실온까지 식힌 후 셀리트 여과한 후 에틸 아세테이트 (50 mL)로 닦아 준다. 여과액을 소금물로 닦아 준 후 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 이 정제하지 않은 화합물을 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹인 용액에 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액 (4.4 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 뒤 농축하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피법 (에틸아세테이트/헥세인: 2/8 → 3/7)으로 정제하여 목적화합물 (180 mg, 68% 수율)을 얻었다.
단계 3. (S)-1-(4-(벤질아미노)-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
N-벤질-2-클로로-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.096 mmol)을 무수 다이옥산 (0.5 mL)에 녹이고 (S)-1-아미노프로판-2-올 (23 μL, 0.288 mmol)을 넣어 주었다. 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 교반하였다. 에틸아세테이트 (3 mL)을 넣어 주고, 소금물로 닦아 주었다. MgSO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. 실리카젤 크로마토그래피법 (에틸아세테이트/헥세인: 1/3 → 1/1)으로 정제하여 목적하는 상기 실시예 44의 화합물 (17 mg, 50% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 339.32 [M+1]
실시예 45. (S)-1-(7-에티닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
Figure 112009071152414-pat00075
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 45의 화합물은 하기와 같이 3 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. (R)-7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아 민
Figure 112009071152414-pat00076
7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (500 mg, 1.77 mmol)과 (R)-1-페닐에탄아민 (0.68 mL, 5.31 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 44의 화합물 제조의 단계 1의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (540 mg, 83% 수율)을 얻었다.
단계 2. (R)-2-클로로-7-에티닐-N-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00077
(R)-7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (325 mg, 0.88 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 44의 화합물 제조의 단계 2의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (180 mg, 65% 수율)을 얻었다.
단계 3. (S)-1-(7-에티닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
(R)-2-클로로-7-에티닐-N-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.092 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 44의 화합물 제조의 단계 3의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 45의 화합물 (23 mg, 68% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 353.02 [M+1]
실시예 46. N 4-벤질-N 2-(2-몰포리노에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00078
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 46의 화합물은 하기와 같이 3 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. N-벤질-2-클로로-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00079
N-벤질-7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.56 mmol)을 다이옥산 (2.5 mL)에 녹인 후 20분 동안 질소를 흘려준다. Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.036 mmol)과 트라이부틸(바이닐)틴 (0.18 mL, 0.62 mmol)을 첨가한 후 120℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 10% 포타슘플우로라이드 수용액 (5 mL)을 넣어 주고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀리트로 여과하여 에틸아세테이트로 닦아 주었다. 물층과 유기층을 분리한 뒤, 물층을 한번 더 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 이 혼합물을 실리카 젤 크로마토그래피법 (DCM/MeOH = 97/3)로 정제하여 목적화합물 (95 mg, 55% 수율)을 얻었다.
단계 2. N 4-벤질-N 2-(2-몰포리노에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
N-벤질-2-클로로-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (35 mg, 0.116 mmol)과 2-몰포리노에탄아민 (75 mg, 0.58 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 44의 화합물 제조의 단계 3의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 46의 화합물 (36 mg, 78% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 396.03 [M+1]
실시예 47. (R)-N 2-(2-몰포리노에틸)-N 4-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00080
상기의 구조식으로 표기되는 실시예 47의 화합물은 하기와 같이 3 단계의 합성 과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1. (R)-2-클로로-N-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure 112009071152414-pat00081
(R)-7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.54 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 46의 화합물 제조의 단계 1의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (84 mg, 49% 수율)을 얻었다.
단계 2. (R)-N 2-(2-몰포리노에틸)-N 4-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
(R)-2-클로로-N-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.127 mmol)과 2-몰포리노에탄아민 (82 mg, 0.63 mmol)을 사용하여서, 상기 실시예 44의 화합물 제조의 단계 3의 제조과정과 동일한 방법으로 수행하여 목적하는 상기 실시예 47의 화합물 (34 mg, 65% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 410.03 [M+1]
실시예 48. N 4-벤질-7-에틸-N 2-(2-몰포리노에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112009071152414-pat00082
(R)-N 2-(2-몰포리노에틸)-N 4-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민 (10 mg, 0.025 mmol)을 메탄올 (1 mL)에 라니니켈을 넣어 주고 수소기체 풍선 압력 하에 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고 메탄올로 닦아 준 다음 농축하여 목적화합물 (9 mg, 89% 수율)을 얻었다.
MS m/z : 398.03 [M+1]
하기 실시예 49는 본 발명의 제조방법에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 대한 일례이다. 본 발명이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 49: 3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에 노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드 염화수소염
Figure 112009071152414-pat00083
3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드(300 mg, 0.615 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹인 후 다이옥산에 용해되어 있는 4 M 염화수소 (169 μL)를 실온에서 첨가한다. 5시간 후 발생한 침전물을 여과하고 실온에서 건조하여 목적화합물 (295 mg)을 얻었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. FAK 키나아제 효소활성 측정: Ulight-LANCE Assay
full sequence FAK 효소는 Cell signaling 회사에서 구매 (품목번호 : 7796)하였다. ULight-poly GT (Perkinelmer #TRF0100-D)와 Eu-anti-phospho-Tyr (PT66) (Perkinelmer #AD0068)와 란스 검출 용액 (Lance detection buffer) (Perkinelmer #CR-97-100)은 Perkinelmer 회사에서 구매하였다. 키나아제 용액 (50 mM Tris-HCL pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween-20)에 6 nM로 희석된 FAK 효소 (2X)를 흰색 384 옵티플레이트 안에 최종농도 3 nM가 되게 하여 5 μL 넣고, 4X로 만들어진 ULight-poly GT는 최종 농도가 100 nM가 되게 하며 ATP (Sigma #A2383)는 최종 농도가 10 μM 되게 하여 각각 2.5 μL 씩 넣고, 12 단계로 순차적으로 희석된 화합물을 0.5 μL 처리하여 잘 흔들고 60분간 실온에서 반응시켰다. 란스 검출 용액 (Lance detection buffer)에 희석된 에틸렌다이아민 테트라아세트산 (EDTA, 최종 농도 40 mM)을 5 μL 넣고 5분 동안 실온에 방치하여 반응을 중단시키고 역시 검출 용액에 희석된 4X Eu-anti-phospho-Tyr (PT66)인 선택적 인산화 항체를 최종 농도 2 nM로 5 μL 넣은 후 실온에서 60분간 반응시켰다. 자극 파장 320 nm, 방출 파장 665 nm에서 시간에 따른 형광 반향의 에너지 이동 (TR-FRET)을 검출할 수 있게 조정한 후 EnVision 멀티라벨 리더로 신호를 측정하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들의 FAK 키나아제 저해 활성을 나타내었으며, IC50의 범위는 0.025 μM 내지 20 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 FAK 키나아제 저해 활성은 하기 표 1과 같다.
실험화합물 FAK 키나아제 저해 활성 (IC50, μM)
실시예 2 <10
실시예 3 <10
실시예 6 <10
실시예 7 <10
실시예 15 <10
실시예 17 <10
실시예 26 <10
실시예 27 <10
실시예 39 <10
실시예 41 <10
실시예 42 <10
실시예 43 <10
실시예 44 <10
실시예 45 <10
실시예 46 <10
실시예 47 <10
실시예 48 <10
실험예 2. 인체 대장암세포주인 HT-29 세포주 증식 억제 활성 측정
인체 대장암세포주인 HT-29를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin) 포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 HT-29 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 스톱용액 (stop solution) 100 μL를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 다음에 하루 경과 후에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 다이메틸설폭사이드 (DMSO)에 3분의 1로 멸균 희석하여 12 point로 순차적으로 희석한 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다 (최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, IC50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들의 인체 대장암세포주인 HT-29 증식 억제 능력을 나타내었으며, GI50의 범위는 0.1 μM 내지 20 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 인체 대장암세포주인 HT-29 증식의 저해 활성 능력을 하기 표 2에 기재하였다.
실험화합물 HT-29 세포주 증식 억제 능력 (GI50, μM)
실시예 2 <10
실시예 3 <10
실시예 6 <10
실시예 7 <10
실시예 15 <10
실시예 17 <10
실시예 26 <10
실시예 27 <10
실시예 39 <10
실시예 41 <10
실시예 42 <10
실시예 43 <10
실시예 44 <10
실시예 45 <10
실시예 46 <10
실시예 47 <10
실시예 48 <10
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환 예를 들면, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물, 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112009071152414-pat00084
    상기 화학식 1에서,
    A는 하이드록시C1-C6 알킬기; 몰포리노C1-C6 알킬기; 페닐기; 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 14 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
    Ra는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 또는 산소 및 질소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 7 원자로 구성된 헤테로사이클로알킬기를 나타내고,
    B는 C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C2-C6 알키닐기; 페닐기; 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함되어 5 내지 14 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
    Rb는 수소원자; -C(O)NR1R2; -NR3C(O)R1; -NR2C(O)NR1R2; -SO2NR1R2; 또는 -NR3SO2R1 를 나타내고,
    Rc 및 Rd는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고,
    R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 할로알킬기; -(CH2)n-페닐기; 또는 산소, 질소, 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되어 5 내지 12 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3은 수소원자; 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타내고,
    상기한 페닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 하이드록시, 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6 알킬)아미노, 및 피롤리디닐 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된다.
  2. 청구항 1에서,
    상기 A는 하이드록시C1-C6 알킬기; 몰포리노C1-C6 알킬기; 페닐기; 피리디닐기; 또는 피리미디닐기를 나타내고,
    상기 Ra는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 몰포리노기; 하이드록시, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6 알킬)아미노, 및 피롤리디닐 중에서 선택된 치환기가 치환 또는 비치환된 피페리디닐기; 또는 하이드록시, 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된 치환기가 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고,
    상기 B는 C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C2-C6 알키닐기; 페닐기; 또는 퀴놀리닐기를 나타내고,
    상기 Rb는 수소원자; -C(O)NR1R2; -NR3C(O)R1; -NR2C(O)NR1R2; -SO2NR1R2; 또는 -NR3SO2R1 를 나타내고,
    상기 Rc 및 Rd는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고,
    상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 할로알킬기; -(CH2)n-페닐기; 또는 퓨라닐, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 페닐기 또는 헤테로아릴기는 할로, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환되고,
    상기 R3은 수소원자; 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    상기 n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-2-(2-메톡시-4-몰포리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드;
    7-(3-아미노페닐)-N 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-아이소프로필우레아;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로프로페인카복스아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7- 일)페닐)아세트아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)에테인설폰아마이드;
    1-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-3-부틸우레아;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)퀴놀린-6-카복스아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-클로로아이소니코틴아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)티아졸-4-카복스아마이드;
    3-(4-아미노-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일) -N-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(6-몰포리노피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-몰포리노페닐아미노)[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[ 3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N-(3-(4-아미노-2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메테인설폰아마이드;
    N 2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-몰포리노페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-아민;
    N 2-(6-몰포리노피리딘-3-일)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-7-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    (S)-1-(4-(벤질아미노)-7-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(7-에티닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
    N 4-벤질-N 2-(2-몰포리노에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    (R)-N 2-(2-몰포리노에틸)-N 4-(1-페닐에틸)-7-바이닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-벤질-7-에틸-N 2-(2-몰포리노에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민; 또는
    3-(4-아미노-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아마이드 염화수소염;
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 상기 청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    ALK, Abl, CDK, Aurora, EphA1, FAK, Flt3, Fms, Itk, KDR, Kit, Met, Ret, Raf, Src, Syk, Tie2, TrkB 로부터 선택된 단백질 키나아제의 저해 기전을 통해 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환이 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  7. 상기 청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 예방 및 치료제.
  8. 하기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물과 하기 화학식 3a로 표시되는 보론산 화합물을 스즈키 결합(Suzuki coupling) 반응시켜서, C-7 위치에 B그룹이 도입된 하기 화학식 4a로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112011086034355-pat00085
    상기 반응식에서, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    Figure 112011086034355-pat00086
    는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다,
    하기 화학식 4a로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination)시켜서, 하기 화학식 1a로 표시되는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112011086034355-pat00087
    상기 반응식에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    Figure 112011086034355-pat00088
    는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다,
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법.
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물을 트라이부틸(바이닐)틴과 스틸레 커플링 반응(Stille coupling reaction)시켜서, C-7 위치에 바이닐 그룹이 도입된 상기 화학식 4b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112011086034355-pat00089
    상기 반응식에서, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    하기 화학식 4b로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 결합반응시켜서, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112011086034355-pat00090
    상기 반응식에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법.
  10. 하기 화학식 2로 표시되는 7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 화합물을 에티닐트라이메틸실란과 소노가시라 반응 (Sonogashira reaction)시켜서, C-7 위치에 트리메틸실릴에티닐 그룹이 도입한 후,
    테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 존재하에서 상온에서 교반 반응시켜서 트라이메틸실릴기(TMS)를 이탈시켜서 C-7 위치에 에티닐 그룹이 도입된 상기 화학식 4c로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112011086034355-pat00091
    상기 반응식에서, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    하기 화학식 4c로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 결합반응시켜서, 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112011086034355-pat00092
    상기 반응식에서, A, Ra, Rc, 및 Rd는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법.
  11. 청구항 8, 9, 또는 10항에 있어서,
    상기 스즈키 결합 (Suzuki coupling) 반응, 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination), 스틸레 커플링 반응(Stille coupling reaction), 및 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)은 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(PPh3)4로부터 선택된 금속화합물이 존재하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 제조방법.
KR1020090112132A 2009-11-19 2009-11-19 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 KR101094446B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090112132A KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2009-11-19 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
US13/510,743 US9422307B2 (en) 2009-11-19 2010-10-22 2,4,7-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors
PCT/KR2010/007275 WO2011062372A2 (en) 2009-11-19 2010-10-22 2, 4, 7 -substituted thieno [3, 2 -d] pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090112132A KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2009-11-19 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110055202A KR20110055202A (ko) 2011-05-25
KR101094446B1 true KR101094446B1 (ko) 2011-12-15

Family

ID=44060154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090112132A KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2009-11-19 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9422307B2 (ko)
KR (1) KR101094446B1 (ko)
WO (1) WO2011062372A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013176503A1 (ko) 2012-05-24 2013-11-28 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
KR20200061985A (ko) * 2018-11-26 2020-06-03 주식회사 이너트론 통신 컴포넌트

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
KR20130013199A (ko) * 2011-07-27 2013-02-06 한미약품 주식회사 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물
SI2776439T1 (sl) 2011-11-09 2018-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati purina za zdravljenje virusnih okužb
RS59420B1 (sr) * 2011-12-30 2019-11-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze
CN104159904B (zh) * 2012-01-10 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩并嘧啶化合物
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
US10280180B2 (en) 2012-07-13 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
RS57225B1 (sr) 2012-10-10 2018-07-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
CA2886635C (en) 2012-11-16 2021-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SG11201508078XA (en) 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
BR112015028890B1 (pt) 2013-05-24 2022-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piridona, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
CA2913028C (en) 2013-06-27 2022-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
KR101704386B1 (ko) * 2013-06-28 2017-02-08 한국과학기술연구원 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체의 Ｔ315Ｉ-Ｂｃｒ-Ａｂｌ 점돌연변이종의 저해 활성
US9556199B2 (en) * 2013-07-30 2017-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
SG11201811448RA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
CN109790154B (zh) 2016-09-29 2023-06-23 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的嘧啶前药
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
KR20190135464A (ko) * 2016-12-01 2019-12-06 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드 Brd4 및 jak2 이중 억제제로서의 융합된 피리미딘 및 이의 사용 방법
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
BR112020010905A2 (pt) * 2017-11-30 2020-11-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. compostos, composição farmacêutica e uso de um composto ou da composiçao farmacêutica
EP4295916A3 (en) * 2017-11-30 2024-03-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Salts of 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide, and crystalline forms thereof
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
WO2023246371A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 具有嘧啶并噻吩结构的小分子化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339089B2 (en) * 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
BRPI0718592A2 (pt) * 2006-11-09 2017-06-06 Ardea Biosciences Inc compostos heterocíclicos bicíclicos substituidos por 4-cianofenilamino como inibidores de hiv
KR101294118B1 (ko) 2009-12-02 2013-08-08 한국전자통신연구원 센서 액츄에이터 노드와 이를 이용한 상황 대처 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013176503A1 (ko) 2012-05-24 2013-11-28 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
KR20200061985A (ko) * 2018-11-26 2020-06-03 주식회사 이너트론 통신 컴포넌트
KR102625750B1 (ko) * 2018-11-26 2024-01-16 주식회사 이너트론 통신 컴포넌트

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011062372A2 (en) 2011-05-26
WO2011062372A3 (en) 2011-11-03
US20130012703A1 (en) 2013-01-10
US9422307B2 (en) 2016-08-23
KR20110055202A (ko) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101094446B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101147550B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
KR101256018B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
CA2669680C (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
CA2786438C (en) Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity on protein kinases
JP5302186B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体
KR101402474B1 (ko) 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101936851B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
CA2681501A1 (en) Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP6381792B2 (ja) 新規なイミダゾピリダジン化合物およびそれらの使用
KR20080059184A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르보니트릴
TWI829179B (zh) 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
KR20140139023A (ko) 암을 치료하기 위한 6-(4-(1-아미노-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-5-페닐(퓨로, 싸이에노 또는 피롤로)[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체
TW202045509A (zh) 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物
KR102607051B1 (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2014017802A1 (ko) 퓨란-함유 융합 고리 화합물 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN117466897A (zh) 高选择性fgfr2抑制剂
TW202246261A (zh) 作為抗癌劑的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141201

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151127

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161201

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171222

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181203

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191203

Year of fee payment: 9