KR101256018B1 - 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101256018B1
KR101256018B1 KR1020090077185A KR20090077185A KR101256018B1 KR 101256018 B1 KR101256018 B1 KR 101256018B1 KR 1020090077185 A KR1020090077185 A KR 1020090077185A KR 20090077185 A KR20090077185 A KR 20090077185A KR 101256018 B1 KR101256018 B1 KR 101256018B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indol
group
methoxyphenyl
substituted
cancer
Prior art date
Application number
KR1020090077185A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110019584A (ko
Inventor
심태보
함영진
유경호
오창현
하정미
김환
최환근
이정헌
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020090077185A priority Critical patent/KR101256018B1/ko
Priority to US12/858,114 priority patent/US8329708B2/en
Publication of KR20110019584A publication Critical patent/KR20110019584A/ko
Priority to US13/684,507 priority patent/US8648089B2/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101256018B1 publication Critical patent/KR101256018B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 인돌 화합물은 성장 인자 신호 전달에 관여하는 다양한 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
인돌, 단백질, 키나아제, 억제제, 비정상 세포 성장 질환

Description

단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 {1,3,6-Substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, Flt3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 있다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518 종이 존재하는 것으로 추정되는데 (Manning et al, Science, 2002, 298, 1912), 크게 티로신 단백질 키나아제 (90 종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분한다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에는 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에는 티로신 잔기를 인산화 할 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 수용체 티로신 키나아제 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 티로신 키나아제는 중합체를 형성하고 세포질의 티로신 잔기는 자가인산화 된다. 그리고 하위 계열 단백질들의 순차적인 인산화를 통해 신호 전달이 핵 내로 진행되어서 종국에는 암을 유발하는 전사인자들이 과발현 된다.
Raf는 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나아제이며, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체가 보내는 생체 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 담당한다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호 전달 체계는 세포 증식, 분열, 생존, 세포사멸 등에 필수적이다. MAPK 신호 전달 체계는 크게 세 가지 키나아제의 인산화 과정에 의해 형성되는데, 즉 MAPK 키나아제 키나아제(MAPKKK), MAPK 키나아제(MAPKK), 그리고 MAPK의 순차적인 인산화 과 정으로 형성된다. Raf는 MAPK 키나아제 키나아제 (MAPKKK)이고, MEK는 MAPK 키나아제(MAPKK) 이고, 세포 밖 신호 조절 키나아제 (extracellular signal-regulated kinase; ERK)는 MAPK이다. 수용체가 활성화 되면 작은 GTP 결합 단백질 (small GTP-binding protein)인 Ras가 활성화되고, Raf-MEK-ERK의 순차적인 인산화를 통해 핵 내로 MAPK 신호 전달이 된다.
항상 활성화 상태를 유지하는 Ras 종양유전자 (특히 k-Ras)는 췌장암 (약 90%), 직장암 (약 45%), 간암 (약 30%), 비소세포성 폐암 (약 35%), 신장암 (약 10%) 등의 고형암 유발과 밀접한 관계가 있다.
Raf-1이 활성화된 Ras와 결합하고 Raf-1의 338번 세린이 인산화 (Avruch, J. Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56, 127) 되면 Raf-1이 활성화된다. 반면 259번 세린이 인산화된 Raf-1에 14-3-3 단백질이 결합하면 Raf-1은 비활성화 된다.
또한 Raf 키나아제는 핵인자-kB(NF-kB) 신호 전달 체계에도 관여하는데, 이는 면역반응, 염증에 중요한 역할을 한다 (Caraglia, M. et al, Annals of Oncology, 2006, 17, 124). 즉 Raf는 비활성화된 IkB 단백질을 인산화시키고, NFkB 단백질을 핵 내로 위치변경을 유도해서 궁극적으로 세포사멸을 억제하는 전사인자를 촉진한다.
Raf의 세포사멸 억제의 다른 기전은 다음과 같다. Raf는 Bcl-2와 이합체를 형성해서 미토콘드리아로 위치변경을 하고, 그 곳에서 Bad를 인산화시키고 치환하면 Bcl-2의 세포사멸 억제가 작동한다. 그래서 Raf는 Bcl-2와 함께 면역침강 (Yuryev, A. et al, Mol. Cell. Biol., 2000, 20, 4870) 한다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형 (A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1)들은 N-말단 조절 도메인과 C-말단 키나아제 도메인에 3 개의 (CR1, CR2, CR3) 보존된 영역을 갖고 있다. CR1은 시스테인이 풍부한 도메인 (Cystein-rich domain, CRD)과 같은 Ras 결합 도메인 (Ras-binding domain, RBD)을 포함하며, CR2는 14-3-3 단백질이 결합하는 자리 (Raf-1의 259번 세린 등)를 갖고 있고, CR3는 촉매 도메인 (catalytic domain)을 함유 (Tran et al., J Biol Chem, 2005, 280, 16244)하는데, 두 개의 활성-단편 인산화 자리 (Raf-1의 491번 트레오닌과 494번 세린)를 보유 (Wellbrock, C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5, 875)하고 있다. Raf 단백질의 세 가지 아류형들이 발현되는 조직이 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는 반면 A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁, 전립선)에서 발현되고 B-Raf는 신경, 비장, 조혈 조직에서 주로 발현된다 (Jaiswal, R.K. et al, J. Biol. Chem., 1966, 271, 23626).
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 7% 정도로 연관이 있다. 특히 피부암의 일종인 흑색종에서 높은 (약 70%) 빈도로 B-Raf의 돌연변이가 관찰된다. B-Raf의 돌연변이 중에서 엑손 15번에 위치한 발린600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-Raf-V600E 돌연변이종이 주로 (약 90%) 흑색종을 유발 (Davies, H. et al, Nature 2002, 417, 949) 한다. 야생형의 B-Raf와 비교하면, B-Raf-V600E의 시험관 키나아제 활성은 약 500배 높다. 따라서 야생형의 B-Raf와 비교해서 B-Raf-V600E는 MAPK 키나아제 신호전달체계의 과활성화를 유도해서 암을 유발하게 된 다. B-Raf-V600E의 키나아제 활성이 높은 이유는 다음과 같다. 점돌연변이로 치환된 글루타민산600번이 활성단편 (activation segment)에 위치한 인산화 자리 (트레오닌598번과 세린601) 사이에서 인산기 모조 역할을 해서, 항상 활성된 B-Raf 키나아제 도메인의 입체배좌 (structural conformation)를 유발 (Tuveson, D.A., Cancer Cell, 2003, 4, 95) 한다. 한편 현재까지 확인된 B-Raf 돌연변이종은 약 40 개 (주로 키나아제 활성 도메인에 위치한 활성단편 부위와 글리신이 풍부한 G-루프에서 발생) 인데, V600E이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다. 직장암에서 B-Raf 돌연변이종의 약 10% 정도가 키나아제 도메인의 G-루프에서 발생 한다 (Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934).
B-Raf의 N-말단에는 자가억제 (auto-inhibition) 도메인이 존재하지만, 활성화된 H-Ras가 결합하면 B-Raf는 항상 활성화 상태가 된다. 이는 세린 445번의 인산화를 통해서 형성되는데, C-Raf 세린 338번의 인산화는 B-Raf 세린 445번의 인산화에 상응한다. B-Raf V600E 돌연변이종은 B-Raf의 자가억제 기전을 방해해서 항상 활성인 상태가 유지된다.
또한 B-Raf-V600E 돌연변이종은 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer)에서 높은 (약 50%) 빈도로 발견된다 (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5175). 동시에 B-Raf-V600E 돌연변이종은 결장암 (약 20%), 자궁암 (약 30%) 유발과 밀접한 연관이 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이, C-Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma)에서 약 50%, 그리고 간암 (HCC)에서 100% 정도 관찰된다.
Bayer와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 소라페니브 (Sorafenib) (BAY 43-9006, 상표명 Nexavar)는 C-Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Raf 모두를 강하게 억제한다. 또한 소라페니브 (Sorafenib)는 수용체 티로신 키나아제인 혈소판유래성장인자수용체 (platelet-derived growth factor receptor), 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3), 섬유모세포성장인자수용체 (fibroblast growth factor receptor), Flt-3, c-Kit, RET등의 키나아제 활성을 저해한다. 키나아제 도메인의 DGF모티프가 비활성화 배좌 (inactive conformation)를 갖도록 안정화 시키는 기전을 통해서 소라페니브(Sorafenib)는 키나아제를 저해 한다 (Wan, P.T. et.al. Cell, 2004, 116, 855). 소라페니브(Sorafenib)는 2005년에 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 그런데 소라페니브 (Sorafenib)의 신장암 치료 효과는 Raf 저해 보다 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3)를 비롯한 여러 키나아제들의 복합적 억제에 기인한다. 임상 2상 시험에서 소라페니브(Sorafenib)의 최대허용용량은 400 mg (하루 두 번 투여) 이었다. 600 mg (하루 두 번 투여)의 소라페니브 (Sorafenib)는 등급 3의 피부 독성 부작용을 유발한다. 소라페니브 (Sorafenib)의 흔한 부작용은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand-foot syndrome)이다. 한편 소라페니브 (Sorafenib)는 2008년에 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 또한 소라페니브 (Sorafenib)는 임상 2 상 시험에서 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암과 유방암 치료 효능을 보였다. 그러나 소라페니브 (Sorafenib)는 피부암인 흑색종 (melanoma)에 대한 치료 효능이 없다.
한편 플렉시콘 (Plexxikon)사의 7-아자인돌 유도체인 PLX4720은 1205Lu (Raf-V660E 과발현 세포주)와 같은 흑색종 세포주의 세포사멸을 유도한다 (Tsai, J. et.al. PNAS, 2008, 105, 3041). PLX4720은 Raf-V660E의 키나아제 활성을 강하게 (IC50 = 13 nM) 저해하고, 또한 A375 흑색종 세포주의 증식을 억제 (IC50 = 0.5 μM)한다.
노바티스(Novartis)/카이론(Chiron)사의 CHIR265 역시 B-Raf-V600E (IC50 = 19 nM), KDR (IC50 = 70 nM), PDGFR-b (IC50 = 30 nM), c-Kit (IC50 = 20 nM)의 키나아제 활성을 강하게 저해한다. CHIR265은 현재 흑색종 환자를 대상으로 임상 1상 시험 중이다.
한편 Raf 저해제의 내성 출현 문제가 대두된다. Montagut 등은 Raf 저해제(AZ628)와 B-Raf-V600E 돌연변이종을 갖는 M14 세포주 (인체 흑색종 세포주)의 배양을 통해서 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 클론을 획득해서 Raf 저해제의 내성 기전을 설명하였다. B-Raf가 저해되면 C-Raf의 단백질 발현량이 증가해서 B-Raf-V600E에 대한 약물 저해성이 떨어진다. 그런데 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 흑색종 세포주에서 HSP90 저해제인 겔다나마이신 (geldanamycin)의 감수성은 증가한다. 그래서 HSP90 저해가 Raf 저해제의 내성을 극복할 수 있는 방안이 될 수 있다 (Montagut, C. Cancer Research, 2008, 68, 4853).
혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (Vascular Endothelial Growth Factors Receptors, VEGFR)는 수용체 티로신 키나아제 (Receptor Tyrosine Kinase, RTK)로서 신생혈관생성 (angiogenesis)을 위한 중요한 조절인자이다. 혈관, 림프관의 발생과 항상성 유지에 관여하며 신경세포에도 중요한 효과를 가진다. VEGF는 저산소 상태 및 TGF, 인터루킨, PDGF와 같은 세포 성장 인자들의 자극에 의해 혈관내피세포, 조혈세포, 기질(stromal) 세포에서 주로 생성된다. VEGF는 VEGF 수용체(VEGFR)-1, -2, -3에 결합하고, 각각의 VEGF isoform은 특정 수용체에 결합하여 수용체의 동형 혹은 이형 접합체 형성을 유도한 뒤 각각의 신호전달체계를 활성화시킨다. VEGFR의 신호적 특이성은 뉴로필린(neurophilin), 황산화 헤파란(heparan sulfate), 인테그린, 캐더린(cadherin) 등과 같은 공동수용체에 의해 보다 더 미세하게 조절된다.
VEGF의 생물학적 기능은 type Ⅲ RTK, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), VEGFR-3(Flt-4)을 통해 매개된다. VEGFR은 Fms, Kit, PDGFR과 밀접하게 관련 되어 있다. VEGF는 각각 특정 수용체에 결합하는데, VEGF-A는 VEGFR-1, -2 및 수용체 이형 중합체와 결합하는 반면, VEGF-C는 VEGF-2, -3에 결합한다. 또한, PIGF와 VEGF-B는 VEGFR-1에 배타적으로, VEGF-E는 오직 VEGFR-2와 상호 작용한다. VEGF-F variant는 VEGFR-1 혹은 -2와 상호 작용한다. VEGF-A, - B, PIGF는 혈관 형성에 우선적으로 필요한 반면, VEGF-C, -D는 림프관 형성에 필수적이다. 신생혈관은 종양에 영양분과 산소를 공급하며 암세포 전이의 통로를 제공하여 그 증식과 전이에 필수적이다. 혈관형성은 정상적인 경우 생체 내에서 혈관생성 촉진물질(angiogenic stimulator)과 혈관생성 억제물질 (angiogenic suppressor)의 상호조절에 의해 균형을 이루고 있으나 암세포에서와 같이 그러한 균형이 깨진 경우 혈관내피세포에 가장 큰 영향을 미치는 성장인자 (VEGF: vascular endothelial growth factor)에 의해 그 수용체인 VEGFR이 활성화된다. 여러 작용 기전 중에 저분자 합성물질을 이용한 이러한 VEGF의 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 저해제가 다양하게 연구 개발되고 있으며 이들 대부분은 고형암(solid tumor)에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성과 암세포에서만 활성화된 신생혈관형성을 억제하므로 비교적 적은 부작용으로 효과적인 약효를 기대할 수 있는 장점을 가지고 있다.
Tie2는 수용체 티로신 키나아제의 일종인데, 신생혈관생성과 혈관배치 (vasculature)과 연관이 깊다. Tie2의 도메인 구조는 모든 척추동물에 매우 높게 보존되어 있다 (Lyons et al., 1998). Tie2의 리간드는 엔지오포에틴 (angiopoietins, Ang)이다. Ang2는 Tie2의 자가인산화를 유발하지 않고, Ang1이 유발하는 Tie2의 활성화를 방해한다. 내피세포에서 Ang2에 의한 Tie2의 활성화는 PI3K-Akt의 활성화를 유발한다 (Jones et al., 1999). Tie2의 주 신호전달 체계인 미토젠 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로에서, 어댑터 단백질인 GRB2와 단백질 티로신 포스파타제인 SHP2는 Tie2 수용체 티로신 키나아제의 자가인산화를 통한 이합체화 과정에서 중요한 역할을 한다. Ang/Tie2와 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로는 암세포의 신생혈관생성에 중요한 역할을 한다. Tie2는 혈관내피세포에 발현하는데, 특히 암세포가 침윤하는 자리에서 발현이 극대화된다. Tie2의 과발현 은 유방암 (Peters et al., 1998)에서 확인되었으며, 동시에 자궁암, 간암, 뇌암 등에서도 관찰되었다.
현재까지 인돌 구조를 모체로 하는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나, 본 발명에서와 같이 인돌 모핵의 1-, 3-, 및 6-위치에 동시에 특정 치환체가 치환된 인돌 화합물이 합성된 바는 없으며, 더욱이 1,3,6-치환된 인돌 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음에 대해서는 현재까지 어떠한 문헌에도 발표되어 있지 않고 있다.
본 발명의 목적은 인돌 모핵의 1-, 3-, 및 6-위치에 동시에 치환체를 갖는 있는 신규의 1,3,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 1,3,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한 다.
Figure 112009050998790-pat00001
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH로부터 선택되며,
Z는 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 시아노기; OR1; -SR1; NHR1; -C(O)NHR1; -NHC(O)R1; -NHC(O)NHR1; -S(O)R1; 또는 -S(O)2R1로 이루어진 군으로부터 선택되며,
G는 할로젠원자; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L1는 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L2는 존재하지 않거나, 또는 -NR2C(O)-; -C(O)NR2-; -NR2C(O)NR3-; -S(O)NR2-; 또는 -S(O)2NR2- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
E는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; -NO2; -OR3; -NR3R4; -NHC(O)R3; -C(O)OR3; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1은 수소원자; 직쇄, 분지형, 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 또는 아지리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, 바이아릴 또는 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR5; -O(CH2)nNR6R7 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR6R7; -NR5COR6; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R6; -C(O)OR6; -C(O)NR6R7; -C(O)NH(CH2)nNR6R7; -S(O)R6; -S(O)2R6; -S(O)2NR6R7; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR6R7은 R6 및 R7가 결합된 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 7각의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물은 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, Flt3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선 택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표기되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸, 헵틸, 싸이클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C10의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 포함하는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '바이아릴기'라 함은 바이페닐, 페녹시페닐, 벤조일페닐, 또는 페닐디아제닐페닐 을 포함하는 두 개의 아릴기가 결합된 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 이소타이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로시클릭기'라 함은 몰폴리닐, 피페리딘기, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물에 있어서, 바람직하기로는 다음과 같다. 상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH로부터 선택되며, 상기 Z는 수소원자; 할로젠원자; -SR1; NHR1; 또는 -S(O)R1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 G는 할로젠원자; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 L1는 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 L2는 존재하지 않거나, 또는 -NR2C(O)-; 또는 -NR2C(O)NR3- 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 E는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; -NO2; -OR3; -NR3R4; -NHC(O)R3; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 아릴, 또는 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR5; -O(CH2)nNR6R7 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR6R7; -NR5COR6; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R6; -C(O)OR6; -C(O)NR6R7; -C(O)NH(CH2)nNR6R7; 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 헤테로시클릭기이며, 상기 R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR6R7은 R6 및 R7가 결합된 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고, 상기 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 페닐기이고, 상기 헤테로시클릭은 몰폴리닐, 피페리딘기, 피페라지닐, 또는 N-보호된 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 다음과 같다. 상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH 이고, 상기 Z는 수소원자; Cl; -SCH3; NH2; NHCH3; 또는 -S(O)CH3 이고, 상기 G는 Br; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 L1는 치환 또는 비치환된 페닐기; 피페라지닐기; 또는 N-Boc-피페라지닐기이고, 상기 L2는 존재하지 않거나, 또는 -NHC(O)-; 또는 -NHC(O)NH- 이고, 상기 E는 수소원자; 시클로헥실기; -NO2; -OH; -OCH3; -NH2; -NHC(O)CH3; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 치환된 페닐기는 -Cl; -F; -CH3; -CF3; -CN; -NO2; -OH; -OBoc; -OCH3; -OCH2CH2N(CH3)2; -NH2; -NHC(O)CH3; -NHC(O)Ph; -NHC(O)-Ph(4-Cl,3-CF3); -C(O)OH; -C(O)OCH2CH3; -C(O)NHCH2CH2-몰폴린; 몰폴리닐기; 또는 4-메틸이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기인 1,3,6-치환된 인돌 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
tert-부틸 4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페놀;
3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
3-브로모-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
6-(3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌;
6-(3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
3-(4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
tert-부틸 4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐록시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-(3-(4-하이드록시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
N,N-디메틸-2-(4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민;
3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
4-(6-(3-아미노페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
N,N-디메틸-2-(4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민;
3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)벤젠아민;
N-(3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일) 페닐)아세트아마이드;
6-(6-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
6-(3-(3-아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)아세트아마이드;
에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤조에이트;
4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤젠산;
4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-N-(2-몰폴리노에틸)벤즈아마이드;
3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
4-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
6-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
6-(6-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-(2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
1-씨클로헥실-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸-3-니트로벤즈아마이드;
N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)우레아;
4-클로로-N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물의 제조방법에 그 특징이 있는데, 그 대표적인 제조방법은 하기와 같다.
하기 반응식 1은, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 보론산 화합물을 원료물질로 사용하여, 유기금속화합물을 이용한 스즈키 결합(Suzuki coupling) 반응을 통해 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112009050998790-pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, Z, L1, L2, E, 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
하기 반응식 2 내지 4는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물에 있어 다양한 치환그룹을 도입하는 예를 예시한 것이다.
하기 반응식 2는 인돌 모핵의 C-3 위치에 치환된 G그룹에 다양한 OR2 치환기를 도입하는 방법으로, 하기의 2단계 제조과정을 통하여 수행된다. 즉, 하기 화학식 1a로 표시되는 메톡시 화합물을 탈보호 반응시켜, 상기 화학식 1b로 표시되 는 알콜 화합물을 제조하는 단계(단계 2-1); 하기 화학식 1b로 표시되는 알콜 화합물과 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기조건하에서 반응시켜, 하기 화학식 1c로 표시되는 OR5 치환된 화합물을 제조하는 단계(단계 2-2)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112009050998790-pat00003
상기 반응식 2에서, X, Y, Z, L1, L2, E, 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠 또는 이탈기를 의미하고, Base는 tert-부톡시 나트륨, 수소화나트륨 등의 염기를 의미한다.
하기 반응식 3은 인돌 모핵의 C-3 위치에 치환된 G그룹에 다양한 -CONR6R7의 아마이드 치환기를 도입하는 방법으로, 하기의 2단계 제조과정을 통하여 수행된다. 즉, 하기 화학식 1d로 표시되는 카르복시산 에스터 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 1e로 표시되는 카르복시산 화합물을 제조하는 단계(단계 3-1); 하기 화학식 1e로 표시되는 카르복시산 화합물과 하기 화학식 11로 표시되는 아민 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 1f로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 단계(단계 3-2)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112009050998790-pat00004
상기 반응식 3에서, X, Y, Z, L1, L2, E, G, R6, 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
하기 반응식 4는 인돌 모핵의 C-3 위치에 치환된 G그룹에 다양한 -NR5COR6의 아마이드 치환기를 도입하는 방법으로, 하기의 2단계 제조과정을 통하여 수행된다. 즉, 하기 화학식 1g로 표시되는 니트로 화합물을 환원 반응시켜, 하기 화학식 1h로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계(단계 4-1); 하기 화학식 1h로 표시되는 아민 화합물을 하기 화학식 12로 표시되는 아실 화합물과 결합 반응시켜, 하기 화학식 1i로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 단계(단계 4-2)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112009050998790-pat00005
상기 반응식 4에서, X, Y, Z, L1, L2, E, G, R5, 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠 또는 이탈기를 의미한다.
하기 반응식 5는 인돌 모핵의 C-6 위치에 치환된 L1그룹에 다양한 -L2-E 치환기를 도입하는 방법으로, 하기의 2단계 제조과정을 통하여 수행된다. 즉, 하기 화학식 1j로 표시되는 니트로 화합물을 환원 반응시켜, 하기 화학식 1k로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계(단계 5-1); 하기 화학식 1k로 표시되는 아민 화합물을 하기 화학식 13으로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 하기 화학식 14로 표시되는 카르복시산 화합물과 결합 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5-2)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112009050998790-pat00006
상기 반응식 5에서, X, Y, Z, L1, L2, E, 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 본 발명이 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 6 및 7의 제조방법을 통하여 제조하여 사용하였다.
하기 반응식 6에 의하면, 6-브로모인돌 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계(단계 6-1); 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 팔라듐을 포함하는 금속을 이용한 결합 반응시켜, 하기 화학식 5a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6-2); 하기 화학식 5a로 표시되는 화합물을 브롬화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물을 제조하는 단계(단계 6-3)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112010052024187-pat00076
상기 반응식 6에서, X, Y, Z, L1, L2, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠 또는 이탈기를 의미하고, Base는 tert-부톡시 나트륨, 수소화나트륨 등의 염기를 의미한다.
다른 제조방법으로서 하기 반응식 7에 의하면, 6-브로모인돌 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계(단계 7-1); 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 브롬화 반응시켜, 하기 화학식 5b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7-2); 하기 화학식 5b로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기를 이용한 결합 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물을 제조하는 단계(단계 7-3)를 통하여 수행하여 제조될 수 있다.
Figure 112010052024187-pat00077
상기 반응식 7에서, X, Y, Z, L1, L2, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠 또는 이탈기를 의미하고, Base는 tert-부톡시 나트륨, 수소화나트륨 등의 염기를 의미한다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, Flt3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스 테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 합성예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 합성예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[합성예]
제조예 1: 6-브로모-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00009
4-브로모-2-니트로톨루엔 (2.00 g, 9.26 mmol)과 디메틸포름아마이드-디메틸아세탈 (3.68 mL, 27.8 mmol)의 DMF (20 mL) 혼합용액에, 실온에서 피롤리딘 (1.16 mL, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 110 ℃에서 한 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음, 물을 첨가하였다. 에테르로 세 번 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 잔사를 얻었다. 정제없이 잔사를 바로 다음 반응에 이용하였다. 잔사에 80% 아세트산 수용액 (60 mL)를 첨가하고 85 ℃로 가열하였다. 아연분말 (5.27 g, 80.6 mmol)을 조금씩 첨가하고 85 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:20)로 정제하여 목적화합물 (710 mg)을 보라색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21(br, 1H), 7.56(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.36(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.44(m, 1H).
제조예 2: tert-부틸 4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00010
밀폐반응 용기에 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.026 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (570 mg, 3.06 mmol), X-Phos (CAS Number: 564483-18-7, 40 mg, 0.077 mmol), 및 6-브로모-1H-인돌 (500 mg, 2.55 mmol)에 THF (2 mL)를 가하였다. 혼합용액에 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LHMDS; 1 M in THF, 5.61 mL, 5.6 mmol)를 실온에서 첨가하고 밀폐시킨 후, 65 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 실온 냉각 후 염화암모늄 포화수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:2)로 정제하여 목적화합물 (334 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.48 (t, J = 4 Hz, 4 H), 3.01 (t, J = 4 Hz, 4 H), 1.43 (s, 9 H)
제조예 3: 6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00011
6-브로모-1H-인돌 (1.00 g, 5.10 mmol)과 탄산칼륨 (1.41 g, 10.2 mmol)을 DMF/물 (4:1, 10.0 mL) 혼합용액에 용해한 후, 혼합용액에 포함된 기체를 초음파와 질소기체를 이용하여 제거하였다. 4-메톡시페닐붕소산 (853 mg, 5.61 mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (416 mg, 0.51 mmol)를 연속적으로 첨가한 후, 밀폐시켜 실온에서 교반하였다. 2시간 후 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 물층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 크로마토 그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4)로 정제하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19(br, 1H), 7.68(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.00(d, 2H), 6.57(m, 1H), 3.87(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 224.20
제조예 4: 4-(1H-인돌-6-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00012
상기 제조예 3에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 11.6 hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H)
제조예 5: 6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00013
상기 제조예 3에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52(m, 1H), 8.32(br, 1H), 8.17(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(t, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.31(m, 1H), 6.63(m, 1H) ; MS m/z [M+1] 239.18
제조예 6: 4-(3-브로모-1H-인돌-6-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00014
4-(1H-인돌-6-일)페놀 (100 mg, 0.48 mmol)의 DMF (1 mL) 혼합용액에 브롬 (25 μL, 0.48 mmol)의 DMF (1 mL) 혼합용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반후 얼음물을 첨가하고 티오황산나트륨을 첨가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 실온에서 건조하여 목적화합물 (136 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.45(s, 1H), 9.47(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.84(d, 2H) ; MS m/z [M+1] 287.17, 289.10
제조예 7: 3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00015
상기 제조예 6에서 기술한 방법과 적절한 출발물질을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.38(br, 1H), 8.19(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H) ; MS m/z [M+1] 316.15, 318.10
제조예 8: 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00016
상기 제조예 6에서 기술한 방법에 따라, 6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌(500 mg, 2.24 mmol)과 브롬(115 μL, 2.24 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21(br, 1H), 7.61(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.53(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.00(d, 2H), 3.87(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 301.01, 303.08
하기 실시예는 본 발명의 제조방법에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 대한 일례이다. 본 발명이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: tert-부틸 4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00017
tert-부틸 4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.66 mmol), tert-부톡시 나트륨 (447 mg, 4.65 mmol), 4-브로모피리딘 염산염 (355 mg, 1.83 mmol)과 톨루엔 (11 mL)을 연속적으로 반응용기에 가하였다. 초음파와 질소기체를 흘려 혼합물에 용해되어 있는 기체를 제거하였다. 10 w/w % 팔라듐-카본 (Pd-C, 177 mg, 0.083 mmol)과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP; 52 mg, 0.083 mmol)을 첨가하고 용기를 밀폐시켜 100 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 실온 냉각 후 규조토 패드로 여과하고 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:1 → EA only)로 정제하여 목적화합물 (369 mg, 59%)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 3.2 hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2, 11.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)
실시예 2: tert-부틸 4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00018
tert-부틸 4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (137 mg, 0.36 mmol)의 THF (12 mL) 혼합용액에 N-브로모석신이미드 (64.4 mg, 0.36 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 교반 후 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 피리딘 (88 μL, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 규조토 패드로 여과한 후 용액에 실리카젤을 첨가하여 흡착시킨다. 흡착된 실리카젤을 이용하여 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=4:1)로 정제하여 목적화합물 (49.1mg, 30%)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 2, 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.39 (br s, 4 H), 3.01 (br s, 4 H), 1.39 (s, 9 H)
실시예 3: 4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00019
상기 실시예 1에서 기술한 방법에 따라, 4-(1H-인돌-6-일)페놀 (200 mg, 0.96 mmol)와 4-브로모피리딘 염산염 (205 mg, 1.06 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)
실시예 4: 4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00020
tert-부틸 4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페놀 (10 mg, 0.035 mmol)의 THF (0.5 mL) 혼합용액에 N-브로모석신이미드 (8.1 mg, 0.046 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 교반 후 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 피리딘 (8.5 μL, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 365.11, 367.13
실시예 5: 1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00021
6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (117 mg, 0.49 mmol)의 DMF (2 mL) 혼합용액에 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 40 mg, 0.98 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘(68 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 (102 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.53(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 6.83(d, 1H), 2.73(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 363.22
실시예 6: 6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00022
상기 실시예 1에서 기술한 방법에 따라, 6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (98 mg, 0.412 mmol)과 4-브로모피리딘 염산염 (88 mg, 0.453 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73(d, 2H), 8.50(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.74(t, 1H), 7.59(d, 1H), 6.88(d, 1H)
실시예 7: 3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00023
상기 실시예 1에서 기술한 방법에 따라, 6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (70 mg, 0.222 mmol)과 4-브로모피리딘 염산염 (40 mg, 0.222 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75(d, 2H), 8.52(s, 1H), 8.26-8.21(m, 3H), 8.10(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.75(t, 1H), 7.72-7.70(m, 2H)
실시예 8: 3-브로모-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00024
3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (100 mg, 0.315 mmol)의 무수 DMF (2 mL) 혼합용액에 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 38 mg, 0.946 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (44 μL, 0.378mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반하고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 (140 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 441.11, 443.13
실시예 9: 3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00025
3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (450 mg, 1.42 mmol)과 4,6-디클로로피리미딘 (212 mg, 1.42 mmol)의 무수 DMF (10 mL) 혼합용액에 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 114 mg, 2.84 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반하고 얼음을 첨가하고 혼합물을 얼음물에 가하였다. 실온에서 12시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 목적화합물 (600 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.96(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.63(d, 1H), 7.41(s, 1H) ; MS m/z [M+1] 429.05, 431.03, 433.01
실시예 10: 6-(3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00026
3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (500 mg, 1.16 mmol), 메틸아민 염산염 (393 mg, 5.82 mmol)과 탄산칼륨 (1.60 g, 11.6mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 가하였다. 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액을 얼음물에 가하였다. 실온에서 15시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 목적화합물 (500 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.54(m, 1H), 8.22(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.57(d, 1H), 6.33(s, 1H), 3.07(d, 3H) ; MS m/z [M+1] 424.16, 426.16
실시예 11: 3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00027
상기 실시예 9에서 기술한 방법에 따라, 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌 (500 mg, 1.65 mmol)과 4,6-디클로로피리미딘 (247 mg, 1.65 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.91(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.57(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.04(d, 2H), 3.89(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 413.89, 415.88
실시예 12: 6-(3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00028
상기 실시예 10에서 기술한 방법에 따라, 3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌 (400 mg, 0.96 mmol)과 메틸아민 염산염 (326 mg, 4.8 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.59(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.35(s, 1H), 5.13(br, 1H), 3.86(s, 3H), 3.04(d, 3H) ; MS m/z [M+1] 408.96, 410.98
실시예 13: tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00029
tert-부틸 4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.0636 mmol), 탄산칼륨 (18 mg, 0.13 mmol)과 4-메톡시페닐붕소산 (11 mg, 0.070 mmol) 혼합물에 DMF/물 (4:1, 2 mL)를 첨가하고 용해 기체를 제거하 였다. Pd(dppf)Cl2 (10.4 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고 실온에서 14시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 1:1)로 정제하여 목적화합물 (31 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.46 (br s, 4 H), 3.02 (br s, 4 H), 1.40 (s, 9 H)
실시예 14: 3-(4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00030
tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.059 mmol)의 염화메틸렌 (1 mL) 혼합용액에 트리플루오로아세트산 (46 μL, 0.059 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 교반 후 반응 액을 감압하에 농축하였다. 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하여 목적화합물 (14 mg, 64%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J = 2, 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.97 (br s, 4 H), 2.81 (br s, 4 H)
실시예 15: 4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00031
3-(4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (14 mg, 0.036 mmol)의 염화메틸렌 (0.5 mL) 혼합용액에 삼브롬화붕소 (BBr3, 17 μL, 0.182 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트 혼합액에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하여 목적화합물 (12 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, 1 H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 2.97 (br s, 4 H), 2.80 (br s, 4 H)
실시예 16: tert-부틸 4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐록시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00032
4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀 (13 mg, 0.035 mmol) 과 염화메틸렌 (2 mL)을 반응용기에 가하고 0 ℃에서 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 (6 μL, 0.039 mmol)과 (Boc)2O 을 연속적으로 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 실온에서 3시간 교반한 후 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA only)로 정제하여 목적화합물 (12 mg, 60%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 3.45 (br s, 4 H), 3.04 (br s, 4 H), 1.48 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H)
실시예 17: tert-부틸 4-(3-(4-하이드록시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00033
tert-부틸 4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐록시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.018 mmol)의 메탄올 (0.5 mL) 혼합용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (18 μL, 0.035 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 목적화합물을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 3.43 (br s, 4 H), 3.01 (br s, 4 H), 1.40 (s, 9 H)
실시예 18: tert-부틸 4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009050998790-pat00034
tert-부틸 4-(3-(4-하이드록시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.025 mmol)의 DMF (1 mL) 혼합용액에 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염 (7.3 mg, 0.051 mmol)과 탄산세슘 (33 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반 후 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 목적화합물을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.96 (br d, J = 13.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (br s, 4 H), 3.02 (br s, 4 H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.41 (s, 9 H)
실시예 19: N,N-디메틸-2-(4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민
Figure 112009050998790-pat00035
tert-부틸 4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.1 mg, 7.6 μmol)의 염화메틸렌 (0.2 mL) 혼합용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 15 시간 교반 후 반응액을 감압하에 농축하였다. 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하여 목적화합물을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (br d,J = 6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 3, 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (br s, 4 H), 3.19 (br s, 4 H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.27 (s, 6 H)
실시예 20: 3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00036
상기 실시예 13에서 기술한 방법에 따라, 3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (97 mg, 0.222 mmol)과 4-메톡시페닐붕소산 (37 mg, 0.244 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76(d, 2H), 8.49(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.78*t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.67(d, 1H), 7.10(d, 1H), 3.78(s, 3H)
실시예 21: 4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00037
상기 실시예 15에서 기술한 방법에 따라, 3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (58 mg, 0.138 mmol)과 삼브롬화붕소 (BBr3, 65 μL, 0.691 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.53(s, 1H), 8.75(d, 2H), 8.52(m, 1H), 8.26(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.78(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(d, 2H), 6.92(d, 2H)
실시예 22: 4-(6-(3-아미노페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀
Figure 112009050998790-pat00038
4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀 (4.6 mg, 0.0113 mmol)과 10 w/w% 팔라듐-카본 (Pd-C, 5.0 mg)에 메탄올 (2 mL)을 가하였다. 수소기체 (1 기압)하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토 패 드로 여과하고 감압하에 농축하여 목적화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.74(d, 2H), 8.01(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.90(d, 2H), 6.89(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.55(d, 1H), 5.15(s, 2H)
실시예 23: N,N-디메틸-2-(4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민
Figure 112009050998790-pat00039
상기 실시예 18에서 기술한 방법에 따라, 4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀(32 mg, 0.079 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 염산염(34 mg, 0.237 mmol)과 탄산세슘(154 mg, 0.237 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.76(d, 2H), 8.53(t, 1H), 8.26(d, 1H), 8.21(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.78(t, 1H), 7.72(d, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.10(d, 2H), 4.13(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.26(s, 6H)
실시예 24: 3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)벤젠아민
Figure 112009050998790-pat00040
상기 실시예 22에서 기술한 방법에 따라, N,N-디메틸-2-(4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민 (7.5 mg, 0.016 mmol)을 출발물질로 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.75(d, 2H), 8.08(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.08(d, 2H), 6.90(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.55(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.13(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.26(s, 6H)
실시예 25: N-(3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112009050998790-pat00041
3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)벤젠아민 (2.2 mg, 4.9 μmol)의 피리딘 (0.4 mL) 혼합용액에 아세트산 무수물 (4.8 μL, 0.5.1 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 15시간 실온에서 교반 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (preparative TLC, DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 목적화합물 (1.5 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.03(s, 1H), 8.75(d, 2H), 8.11(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.97(s, 1H), 8.85(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.39(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.55(d, 1H), 4.13(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.26(s, 6H), 2.06(s, 3H)
실시예 26: 6-(6-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00042
6-(3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.49 mmol), K3PO4 (312 mg, 0.885 mmol)과 3-니트로페닐붕소산 (123 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하고 용해기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 ~ 1:1)로 정제하여 목적화합물 (70 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.64(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.50(s, 1H), 5.20(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.07(d, 3H) ; MS m/z [M+1] 452.06, 453.06, 454.07
실시예 27: 6-(3-(3-아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00043
6-(6-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.16 mmol)과 라니니켈 (Raney Ni; about 50 mg)에 메탄올/DMF (2:1, 20 mL)을 가하였다. 수소기체 (1 기압)하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 감압하에 농축하여 목적화합물 (60mg)을 갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 422.08, 423.09, 424.12
실시예 28: N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112009050998790-pat00044
6-(3-(3-아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.071 mmol)과 피리딘 (28.7 μL, 0.355 mmol)의 염화메틸린 (2 mL) 혼합용액에 아세트산 무수물 (20.3 μL, 0.214 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 실온에서 교반 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (preparative HPLC)로 정제하여 목적화합물 (15 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H0, 8.57(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.45(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.44(s, 1H), 5.20(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.05(d, 3H), 2.24(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 464.10, 465.10, 466.08
실시예 29: 에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤조에이트
Figure 112009050998790-pat00045
6-(3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.49 mmol), K3PO4 (312 mg, 0.885 mmol)과 4-(에톡시카르보닐)페닐붕소산 (143 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하고 용해기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 ~ 1:1)로 정제하여 목적화합물 (70 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.59(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.16(d, 2H), 7.97(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.49(s, 1H), 5.16(br, 1H), 4.43(q, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(d, 3H), 1.44(t, 3H) ; MS m/z [M+1] 479.12, 480.07, 481.08
실시예 30: 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤젠산
Figure 112009050998790-pat00046
에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤조에이트 (70 mg, 0.146 mmol)의 THF/메탄올 (1:1, 10 mL) 혼합용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 (5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 12시간 실온에서 교반 후 반응액을 1N 염산 수용액으로 pH 4로 맞추었다. 물을 첨가하고 소량의 메탄올이 포함된 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3+MeOD) δ8.37(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.01(d, 2H), 7.87(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.42(d, 1H), 6.87(d, 2H), 6.53(br, 1H), 3.73(s, 3H), 2.92(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 451.05, 452.06, 453.03
실시예 31: 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-N-(2-몰폴리노에틸)벤트아마이드
Figure 112009050998790-pat00047
4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤젠산 (50 mg, 0.111 mmol), 2-몰폴리노에탄아민 (14.6 μL, 0.111 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 29 μL, 0.167 mmol)의 THF (2 mL) 혼합용액에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 63 mg, 0.167 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (preparative HPLC)로 정제하여 목적화합물 (15 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3+MeOD) δ 8.28(br, 2H), 7.78(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.31(d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.41(br, 1H), 3.67(s, 3H), 3.57(m, 4H), 3.39(t, 2H), 2.80(s, 3H), 2.46(t, 2H), 2.38(m, 4H) ; MS m/z [M+1] 563.16, 564.13, 565.16
실시예 32: 3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00048
3-브로모-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (130 mg, 0.295 mmol), K3PO4 (188 mg, 0.885 mmol)과 4-메톡시페닐붕소산 (90 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL)를 첨가하고 용해기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 ~ 1:1)로 정제하여 목적화합물 (96 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 469.18
실시예 33: 3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌
Figure 112009050998790-pat00049
3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (90 mg, 0.192 mmol)의 염화메틸렌 (10 mL) 혼합용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA; 70%, 95 mg, 0.384 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 2시간 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0 ℃에서 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하여 목적화합물 (90 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.64(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.79(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.08(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 485.25
실시예 34: 4-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민
Figure 112009050998790-pat00050
3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌 (90 mg)에 2.0 M 암모니아 이소프로판올 용액 (2 mL)을 가하고 밀폐하여 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 이소프로판올로 세척하고 건조하여 목적화합물 (50 mg)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.82(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.37(d, 1H0, 8.22(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(t, 1H), 7.63(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.06(d, 2H), 6.84(d, 1H), 5.16(s, 2H), 3.90(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 438.23
실시예 35: 6-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00051
6-(3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.710 mmol), K3PO4 (452 mg, 2.13 mmol)과 4-메톡시페닐붕소산 (215 mg, 1.41 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하고 용해기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4 (123 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 120 ℃에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:4 → 1:1)로 정제하여 목적화합물을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.56(m, 1H), 8.21(d, 1H), 8.53(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.65(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.06(d, 2H), 6.42(s, 1H), 5.16(br, 1H), 3.90(s, 3H), 3.07(d, 3H) ; MS m/z [M+1] 452.04, 453.04
실시예 36: 6-(6-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure 112009050998790-pat00052
6-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.22 mmol)과 라니니켈 (about 50 mg)에 메탄올/DMF (1:1, 20 mL)을 가하였다. 수소기체 (1 기압)하에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 감압하에 농축하여 목적화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.60(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(t, 1H), 7.66(d, 2H), 7.49(m, 3H), 7.09(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.45(s, 1H), 5.10(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.05(d, 3H) ; MS m/z [M+1] 422.11, 423.11
실시예 37: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00053
6-(6-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (20 mg, 0.047 mmol)의 THF (1 mL) 혼합용액에 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (15.8 mg, 0.071 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하고 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (silica gel, EA:Hx=1:1; DCM:MeOH=100:1; 20:1)로 정제하여 목적화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z [M+1] 643.08, 645.01
실시예 38: 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00054
MS m/z [M+1] 608.91, 610.91
실시예 39: 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00055
MS m/z [M+1] 571.13, 572.09
실시예 40: 1-(2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00056
MS m/z [M+1] 559.09, 560.06
실시예 41: 1-씨클로헥실-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00057
MS m/z [M+1] 547.15, 548.13
실시예 42: N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009050998790-pat00058
3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤젠산 (54 mg, 0.195 mmol), 6-(6-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 (55 mg, 0.130 mmol)과 DIPEA (45 μL, 0.26 mmol)의 THF (2 mL) 혼합용액에 HATU (100 mg, 0.260 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(preparative HPLC)로 정제하여 목적화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H), 8.50(br, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.75-7.69(m, 5H), 7.55(d, 2H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.80(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.77(m, 4H), 3.30(m, 4H), 2.90(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 679.08, 680.03, 681.10
실시예 43: N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸-3-니트로벤즈아마이드
Figure 112009050998790-pat00059
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.48(br, 1H), 8.24(d, 1H), 8.09(m, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.76-7.73(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.52-7.44(m, 4H), 7.09(d, 2H), 6.78(br, 1H), 3.96(s, 3H), 2.90(d, 3H), 2.66(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 585.05, 586.06, 587.06
실시예 44: N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009050998790-pat00060
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.73(s, 1H), 9.62(br, 1H), 8.63(s, 1H), 8.49-8.44(m, 3H), 8.15(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.98(d, 1H), 7.87(m, 3H), 7.72(d, 2H), 7.65-7.51(m, 5H), 7.09(d, 2H), 6.97(d, 1H), 6.78(br, 1H), 3.82(s, 3H), 2.90(d, 3H), 2.35(s, 3H) ; MS m/z [M+1] 674.04, 675.05, 676.02
실시예 45: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)우레아
Figure 112009050998790-pat00061
MS m/z [M+1] 643.12, 645.06
실시예 46: 4-클로로-N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112009050998790-pat00062
MS m/z [M+1] 628.07, 630.09
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. B-Raf 키나아제 효소활성 측정: 단계적 어세이(Kinase Cascade Assay)
(1) B-Raf에 의한 MAP Kinase 2/Erk2의 활성화 과정
마그네슘/ATP 용액 (500 μM ATP, 75 mM 마그네슘 클로라이드)을 10 μL씩 분주하였다. 희석된 B-Raf-V600E 효소를 2.5 μL 씩 분주하고 (최종농도 1 ng/mL) 비활성화된 MEK1을 1.6 μL 처리하였다 (최종농도 0.4 μg/mL). 그리고 비활성화된 MAP Kinase 2/Erk2를 4 μL 처리하였다 (최종농도 1.0 μg/mL). 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시험 화합물 용액 (10 mM)을 순차적으로 희석하여 1 μL씩 처리하였다 (DMSO 2.6%). 어세이 희석 용액 (ADBI; Assay Dilution Buffer I)을 첨가하여 최종 부피를 38 μL로 맞춘 다음에 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이 혼합액 5 μL를 취하여 다음 과정을 수행하였다.
(2) 미엘린베이직단백질(MBP)의 인산화 과정
상기 단계에서 취한 5 μL 혼합액에 어세이 희석 용액 10 μL를 처리하고 미엘린베이직단백질 (Myelin basic protein, MBP 기질, 2 mg/mL) 10 μL를 처리하였다. 1/10로 희석된 [감마-32P] ATP(100 μCi/용기)를 10 μL씩 처리하고 30℃에서 10분 동안 반응시켰다. P81 종이에 천천히 25 μL 씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기(scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 이 섬광전용 용기에 5 mL의 섬광전용 용액(scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf 키나아제 저해 활성을 나타내었으며, IC50의 범위는 0.12 내지 20 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 B-Raf 키나아제 저해 활성은 하기 표 1과 같다.
실험화합물 B-Raf-V600E 키나아제 저해 활성 (IC50, μM)
실시예 25 <10
실시예 27 <10
실시예 30 <10
실시예 39 <10
실험예 2. A375P 세포주 (흑색종) 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 스톱용액(stop solution) 100 μL를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 멸균 희석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다(최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, GI50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며, GI50 범위는 0.001 내지 10 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 A375P의 증식 억제활성은 하기 표 2와 같다.
실험화합물 A375P 세포주 증식 억제활성(GI50, μM)
실시예 9 <10
실시예 13 <10
실시예 14 <10
실시예 26 <10
실시예 27 <10
실시예 28 <10
실시예 30 <10
실시예 31 <10
실시예 33 <10
실시예 37 <10
실시예 39 <10
실시예 45 <10
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세 포 성장 질환 예를 들면, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
도 1은 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아 (실시예 39 화합물)에 대한 B-Raf-V600E kinase 저해활성을 도시한 그래프이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112012089110747-pat00063
    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH로부터 선택되며,
    Z는 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; -SR1; NHR1; S(O)R1; 또는 -S(O)2R1 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    G는 할로젠원자; 또는 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L1는 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -NR2C(O)-; -C(O)NR2-; 또는 -NR2C(O)NR3- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    E는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; -NO2; -OR3; -NR3R4; -NHC(O)R3; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1은 수소원자; 또는 직쇄, 분지형, 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR5; -O(CH2)nNR6R7 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR6R7; -NR5COR6; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R6; -C(O)OR6; -C(O)NR6R7; -C(O)NH(CH2)nNR6R7; 5 내지 7각의 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 5 내지 7각의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR6R7은 R6 및 R7가 결합된 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 7각의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 각각 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH로부터 선택되며,
    Z는 수소원자; 할로젠원자; -SR1; NHR1; 또는 -S(O)R1로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    G는 할로젠원자; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L1는 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -NR2C(O)-; 또는 -NR2C(O)NR3- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    E는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; -NO2; -OR3; -NR3R4; -NHC(O)R3; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 치환된 아릴, 또는 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 할로젠원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR5; -O(CH2)nNR6R7 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR6R7; -NR5COR6; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R6; -C(O)OR6; -C(O)NR6R7; -C(O)NH(CH2)nNR6R7; 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 헤테로시클릭기이며,
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 NR6R7은 R6 및 R7가 결합된 질소원자, 또는 추가로 다른 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고, 상기 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 할로젠원자, C1-C6 알킬기, 또는 할로젠원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 페닐기이고,
    상기 헤테로시클릭은 몰폴리닐, 피페리딘기, 피페라지닐, 또는 N-보호된 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N; 또는 CH 이고,
    Z는 수소원자; Cl; -SCH3; NH2; NHCH3; 또는 -S(O)CH3 이고,
    G는 Br; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    L1는 치환 또는 비치환된 페닐기; 피페라지닐기; 또는 N-Boc-피페라지닐기이고,
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -NHC(O)-; 또는 -NHC(O)NH- 이고,
    E는 수소원자; 시클로헥실기; -NO2; -OH; -OCH3; -NH2; -NHC(O)CH3; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    상기한 치환된 페닐기는 -Cl; -F; -CH3; -CF3; -CN; -NO2; -OH; -OBoc; -OCH3; -OCH2CH2N(CH3)2; -NH2; -NHC(O)CH3; -NHC(O)Ph; -NHC(O)-Ph(4-Cl,3-CF3); -C(O)OH; -C(O)OCH2CH3; -C(O)NHCH2CH2-몰폴린; 몰폴리닐기; 또는 4-메틸이미다졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    tert-부틸 4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    4-(3-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페놀;
    3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
    3-브로모-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
    3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
    6-(3-브로모-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    3-브로모-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌;
    6-(3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    tert-부틸 4-(3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
    4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
    tert-부틸 4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐록시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-(3-(4-하이드록시페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    N,N-디메틸-2-(4-(6-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민;
    3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
    4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
    4-(6-(3-아미노페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페놀;
    N,N-디메틸-2-(4-(6-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페녹시)에탄아민;
    3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)벤젠아민;
    N-(3-(3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-6-일) 페닐)아세트아마이드;
    6-(6-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    6-(3-(3-아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)아세트아마이드;
    에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤조에이트;
    4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)벤젠산;
    4-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-N-(2-몰폴리노에틸)벤즈아마이드;
    3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
    3-(4-메톡시페닐)-1-(2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌;
    4-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
    6-(3-(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    6-(6-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-(2-메톡시페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-(2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    1-씨클로헥실-3-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)우레아;
    N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸-3-니트로벤즈아마이드;
    N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)우레아; 또는
    4-클로로-N-(3-(6-(4-메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 종양이 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 보론산 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 결합(Suzuki coupling) 반응을 수행하여 제조하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,6-치환된 인돌 화합물의 제조방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112009050998790-pat00064
    [화학식 3]
    Figure 112009050998790-pat00065
    [화학식 1]
    Figure 112009050998790-pat00066
    상기 화학식 1, 2, 또는 3에서, X, Y, Z, G, L1, L2, 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  10. 청구항 9에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물은
    6-브로모인돌 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112012043222538-pat00074
    상기 반응식에서, L1, L2, 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 팔라듐을 포함하는 금속을 이용한 결합 반응시켜, 하기 화학식 5a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112012043222538-pat00068
    상기 반응식에서, X, Y, Z, L1, L2, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 이탈기를 의미한다,
    하기 화학식 5a로 표시되는 화합물을 브롬화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112012043222538-pat00069
    상기 반응식에서, X, Y, Z, L1, L2, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같다,
    를 수행하여 제조하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물은
    6-브로모인돌 화합물을 유기금속화합물을 이용한 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112012043222538-pat00075
    상기 반응식에서, L1, L2, 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    하기 화학식 4로 표시되는 6-치환된 인돌 화합물을 브롬화 반응시켜, 하기 화학식 5b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112012043222538-pat00071
    상기 반응식에서, L1, L2, 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    하기 화학식 5b로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기를 이용한 결합 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 브롬 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112012043222538-pat00072
    상기 반응식에서, X, Y, Z, L1, L2, 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 이탈기를 의미한다,
    를 수행하여 제조하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020090077185A 2009-08-20 2009-08-20 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 KR101256018B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090077185A KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2009-08-20 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US12/858,114 US8329708B2 (en) 2009-08-20 2010-08-17 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase
US13/684,507 US8648089B2 (en) 2009-08-20 2012-11-24 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090077185A KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2009-08-20 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110019584A KR20110019584A (ko) 2011-02-28
KR101256018B1 true KR101256018B1 (ko) 2013-04-18

Family

ID=43605868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090077185A KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2009-08-20 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물

Country Status (2)

Country Link
US (2) US8329708B2 (ko)
KR (1) KR101256018B1 (ko)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
PL3205654T3 (pl) 2010-05-20 2019-08-30 Array Biopharma, Inc. Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
SG10201910984XA (en) * 2011-07-27 2020-01-30 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
BR112014011981B8 (pt) 2011-11-23 2022-07-19 Novartis Ag Formulações farmacêuticas sólidas orais, seus processos de preparação e usos
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014233437B2 (en) 2013-03-15 2018-07-26 Opna Immuno Oncology, SA Heterocyclic compounds and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
AU2015260826B2 (en) 2014-05-15 2019-10-24 Iteos Therapeutics Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as IDO1 inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
AU2016231832B2 (en) 2015-03-17 2019-09-19 Pfizer Inc. Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180041135A (ko) 2015-07-16 2018-04-23 어레이 바이오파마 인크. Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP2018527336A (ja) 2015-08-10 2018-09-20 ファイザー・インク ３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140598A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US10556013B2 (en) 2017-06-20 2020-02-11 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
UY37806A (es) 2017-07-11 2020-01-31 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
ES2950757T3 (es) 2017-10-06 2023-10-13 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP2020536917A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節するための化合物の固体形態
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
CA3087354C (en) 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
CN109666024A (zh) * 2018-03-20 2019-04-23 兰州大学 2-氧嘧啶类化合物及其制备方法和用途
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
PL3860989T3 (pl) 2018-10-05 2023-07-10 Forma Therapeutics, Inc. Sprzężone piroliny, które działają jako inhibitory proteazy 30 swoistej dla ubikwityny (usp30)
KR102319676B1 (ko) * 2019-11-14 2021-11-02 한국과학기술연구원 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2021138540A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070299068A1 (en) 2004-07-14 2007-12-27 Karp Gary M Methods for treating hepatitis C
WO2008126898A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101116756B1 (ko) * 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070299068A1 (en) 2004-07-14 2007-12-27 Karp Gary M Methods for treating hepatitis C
WO2008126898A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
US8329708B2 (en) 2012-12-11
US20130079343A1 (en) 2013-03-28
KR20110019584A (ko) 2011-02-28
US8648089B2 (en) 2014-02-11
US20110046370A1 (en) 2011-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101256018B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
JP5563662B2 (ja) 蛋白質キナーゼ阻害活性を有する２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物
KR101094446B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101061599B1 (ko) 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2016015453A1 (zh) 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
WO2013170770A1 (zh) 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
KR20130077390A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체
JPWO2015022926A1 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
NZ590862A (en) Pyridino-pyridinone derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
CN107922348A (zh) 双环杂环酰胺衍生物
CN107406425B (zh) 作为腺苷A2b受体拮抗剂和褪黑激素MT3受体的配体的2-氨基吡啶的衍生物
WO2019100743A1 (zh) 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
RU2691401C2 (ru) Подготовка и использование ингибитора киназы
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
WO2019109647A1 (zh) 含有吡啶并嘧啶结构的parp和pi3k双靶点抑制剂
KR101869534B1 (ko) 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
KR101254546B1 (ko) 신규 메틸이소퀴놀리논 치환된 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020063636A1 (zh) 吡唑并嘧啶化合物及制备方法与制备抗癌症药物的应用
WO2022074103A1 (en) Potent and selctive compounds as serotonin 1b receptor modulators
WO2021259049A1 (zh) 吲哚类衍生物及其制备方法和应用
TW202231636A (zh) Fgfr激酶抑制劑及其應用
TW201305153A (zh) 三唑並吡啶和三唑並吡嗪化合物及其組合物和應用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160401

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170403

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180409

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190408

Year of fee payment: 7