ES2950757T3 - Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30 - Google Patents

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Abstract

La presente divulgación se refiere a entidades químicas útiles como inhibidores de la peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30), composiciones farmacéuticas que comprenden las entidades químicas y métodos para usar las entidades químicas. Las entidades químicas descritas en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que implique disfunción mitocondrial, incluidas enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de las neuronas motoras, trastornos metabólicos y cánceres, entre otras dolencias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
[0001] La presente solicitud de patente reivindica el beneficio del número de serie de solicitud de patente provisional de EE. UU. 62/569.177, presentada el 6 de octubre de 2017.
CAMPO TÉCNICO
[0002] La presente divulgación está dirigida a nuevas entidades químicas, métodos para su preparación, síntesis y fabricación, que pueden actuar como inhibidores de la Peptidasa Específica de Ubiquitina 30 (USP30), un miembro de la familia de enzimas desubiquitinantes (DUB). La presente descripción también describe el uso de estos inhibidores de USP30 en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con las enzimas USP30, tales como el tratamiento de enfermedades o trastornos de disfunción mitocondrial, enfermedades neurodegenerativas y en el tratamiento del cáncer. Específicamente, la descripción se refiere a entidades químicas y composiciones que inhiben USP30, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden usarse en métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con USP30, y métodos de síntesis de estos compuestos.
ANTECEDENTES
[0003] El sistema de ubiquitinación es un proceso altamente regulado que afecta a una amplia variedad de actividades celulares y procesos fisiológicos. La desregulación de este sistema se asocia comúnmente con varias enfermedades humanas, que incluyen cáncer, trastornos neurodegenerativos, distrofias musculares y cardiomiopatías, entre otras (Popovic, et al., Nature Medicine 2014, 20, 1242-1253). La ubiquitinación es un proceso reversible, facilitado por un grupo de proteínas conocidas como enzimas desubiquitinantes (DUB), que desconjugan la ubiquitina (Ub) del sustrato. Los DUB están codificados por aproximadamente 100 genes humanos y se dividen en seis familias, siendo la familia más grande las proteasas específicas de ubiquitina (USP) con más de 50 miembros.
[0004] La ubiquitina regula la biogénesis y la dinámica mitocondrial, afectando la abundancia y función de estos orgánulos. Muchas enfermedades relacionadas con la edad, en particular los trastornos neurodegenerativos, se han relacionado con la disfunción mitocondrial y el deterioro del sistema de ubiquitinación (Ross, et al., Int J Mol Sci. 2015, 16(8), 19458-19476).
[0005] La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, incluidos 60,000 nuevos diagnósticos al año solo en los EE. UU. (Fundación de la enfermedad de Parkinson, www.pdf.org). La EP se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Aunque el mecanismo exacto de la pérdida neuronal aún no se ha dilucidado por completo, cada vez hay más pruebas que relacionan la disfunción mitocondrial con la vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas.
[0006] La mitofagia, la eliminación de mitocondrias disfuncionales a través de la autofagia parece ser específicamente importante en ciertos subconjuntos genéticamente definidos de pacientes con Parkinson. Las mutaciones de pérdida de función en PRKN (gen que codifica la proteína Parkin) se presentan como una forma de parkinsonismo juvenil autosómico recesivo (Ar -JP) (Shimura, et al., Nat Genet. 2000, 25(3), 302-305; Sriram, et al., Hum Mol Genet. 2005, 14(17), 2571-2586; Ekholm-Reed, et al., Mol Cell Biol. 2013, 33(18), 3627-3643). A finales de la década de 1990, el análisis genético de familias japonesas reveló que las mutaciones en PARK2 (nPRKN) eran responsables de AR-JP (Matsumine, et al., Am J Hum Genet. 1997, 60(3), 588-596). La investigación posterior de diferentes poblaciones étnicas reprodujo de forma independiente la asociación entre las mutaciones de PRKN y la EP de inicio temprano. El trabajo genético posterior identificó mutaciones en PINK1 que dan como resultado la EP recesiva de aparición temprana (Valente, et al., Science. 2004, 304(5674), 1158-1160; Valente, et al., Ann Neurol. 2004, 56(3), 336-341).
[0007] La parkina (ubiquitina ligasa E3) y PINK1 (quinasa) son reguladores clave de la mitofagia. En las mitocondrias sanas, la localización de PINK1 en la membrana externa mitocondrial (MOM) y la exposición al citosol están limitadas por la rápida importación a la membrana interna mitocondrial (MIM). Una vez localizado en el MIM, PINK1 es procesado por varias proteasas, como la proteasa de tipo romboidal asociada a la presenilina (PARL), para producir una versión truncada de PINK1 que posteriormente es degradada por el proteasoma (Meissner et al., Autophagy. 2015, 11(9), 1484-1498). Tras la despolarización o disfunción mitocondrial, PINK1 se acumula en la membrana externa mitocondrial (MOM), reclutando y activando Parkin a través de la fosforilación dependiente de PINK1 tanto de ubiquitina como de Parkin. En consecuencia, Parkin activada ubiquitina proteínas MOM como TOMM20 para desencadenar mitofagia (Pickrell et al., Neuron. 2015, 85(2), 257-273).
[0008] USP30 está incrustada en la MOM con su dominio DUB catalítico orientado hacia el citosol y se ha demostrado que antagoniza la ubiquitinación mediada por Parkin de sustratos comunes, por lo que se opone a la mitofagia mediada por Parkin. El silenciamiento genético de USP30 da como resultado un aumento de la ubiquitinación de varios sustratos de Parkin seguido de un aumento de la mitofagia. En organismos modelo, el agotamiento de USP30 es capaz de rescatar defectos de mitofagia causados por mutaciones patógenas de Parkin, así como restaurar la morfología y función de las mitocondrias y los niveles de dopamina (Nakamura, et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5). Por lo tanto, la inhibición de USP30 podría presentar un nuevo paradigma de tratamiento para la EP al promover el recambio mitocondrial.
[0009] La inhibición de USP30 también podría beneficiar a los pacientes con otras indicaciones que involucran la función mitocondrial, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de las neuronas motoras, trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas, osteoartritis y cáncer. Por ejemplo, las mitocondrias juegan un papel central en la muerte celular apoptótica. El evento clave en este proceso es la permeabilización de la membrana externa mitocondrial dependiente de BAX/BAK. USP30 regula la apoptosis dependiente de BAX/BAK, y su agotamiento sensibiliza las células cancerosas a ABT-737, un inhibidor de BCL-2/mimético de BH3 (Liang, et al., EMBO informa 2015, 16, 618-627). Estos estudios sugieren una utilidad para un inhibidor de USP30 en la terapia contra el cáncer.
[0010] Sigue existiendo la necesidad de compuestos inhibidores de USP30. Dichos compuestos serían útiles, por ejemplo, en el desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad de Parkinson. Deaton, et al., Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(7), 1815-1819 describe inhibidores de catepsina K basados en cianamida cíclica. Los documentos WO 2017/103614 A1 y WO 2016/156816 A1 describen inhibidores de enzimas desubiquitilantes, en particular USP30. El documento US 2017/247365 A1 describe inhibidores de enzimas desubiquitilantes, en particular ubiquitina C-terminal hidrolasa L1. Pubchem CID 21516572 describe (1-metilciclopropil)cianamida.
RESUMEN
[0011] Las formas de realización de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. La presente descripción proporciona compuestos de fórmula (Ia):
Figure imgf000003_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R se elige independientemente de hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos haloalcoxi (C1-C6 ), grupos halógeno, cicloalquilo (C3-C6 ) y grupos heterocicloalquilo (C3-C6 );
n es 0, 1 o 2;
donde, si n es 2, los grupos R pueden combinarse para formar un sistema de anillos fusionados con R1; R1 es ciclobutano;
R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas;
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con R, R1 o R3 o con otro grupo X cuando están presentes múltiples grupos X;
R3 se elige entre hidrógeno, halógenos, grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carbonilalquilo, grupos carbonilheteroalquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 se elige independientemente de grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) grupos haloalquilo, grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (C3-C6) grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (Cs-C8), y grupos heteroarilo (C4-C8); y
m es 0, 1 o 2.
[0012] La presente descripción proporciona compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
A es N o CRb;
Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 );
Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, OH, grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 y grupos alcoxi (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ; o Rb y X juntos forman un cicloalquilo espirocíclico (C3-C6 ) o heterocicloalquilo espirocíclico (C3-C6); cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -OR y grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: C(O)N(X), N(X)C(O);
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, en los que los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con Rb o R3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C6 ) (p. ej., un enlazador de R4 , o cuando X forma un cicloalquilo junto con R3), cicloalquilo (C3-C6), (C1-C6 ) heteroalquilo (p. ej., cuando X forma un heterociclilo junto con R3 ), arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos arilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R) y heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R);
R4 (presente cuando m es 1 o 2) se elige independientemente entre grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, en los que cualquier anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, OH, grupos alquilo (C1-C3 ) y grupos alcoxi (C1-C3);
R se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos haloalcoxi (C1-C6), halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6 ), grupos heterocicloalquilo (C3-C6); grupos cicloalquiloxi (C3-C6 ) y grupos alcoxialquilo (C1-C6 );
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) grupos haloalquilo, grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (C3-C6) grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (C5-C8 ), (grupos heteroarilo C4-Cs), y grupos heteroarilo (C4-C8 ) sustituidos con alquilo C1-C3 ; y
m es 0, 1 o 2.
[0013] La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (III):
Figure imgf000005_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6);
Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, OH, grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 y grupos alcoxi (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ; o Rb y X juntos forman un cicloalquilo espirocíclico (C3-C6 ) o heterocicloalquilo espirocíclico (C3-C6); cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -OR5 y grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ;
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, en los que los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con Rb o R3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C3 ), heteroalquilo (C1-C3) y grupos cíclico, heterocíclico, arilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cualquiera de los anillos puede ser opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 (presente cuando m es 1 o 2) se elige independientemente entre grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, en los que cualquier anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, OH, grupos alquilo (C1-C3 ) y grupos alcoxi (C1-C3);
R se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos haloalcoxi (C1-C6), halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6 ), grupos heterocicloalquilo (C3-C6); grupos cicloalquiloxi (C3-C6 ) y grupos alcoxialquilo (C1-C6 );
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) grupos haloalquilo, grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (C3-C6) grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (C5-C8 ), y grupos heteroarilo (C4-C8) y grupos heteroarilo (C4-C8 ) sustituidos con alquilo C1-C3 ; y
m es 0, 1 o 2.
[0014] La presente descripción también proporciona compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
R se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos haloalquilo (grupos haloalcoxi C1-C6 , halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6) y grupos heterocicloalquilo (C3-C6 );
n es 0, 1 o 2;
donde, si n es 2, los grupos R pueden combinarse para formar un sistema de anillos fusionados con Ri; Ri se elige entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y pirrolidina;
R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas;
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con R, R1 o R3 o con otro grupo X cuando están presentes múltiples grupos X;
R3 se elige entre hidrógeno, halógenos, grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carbonilalquilo, grupos carbonilheteroalquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 se elige independientemente de grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, en los que cualquier anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo, (C1-C6), grupos haloalcoxi, halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6 ), grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (C5-C8 ), y grupos heteroarilo (C4-C8); y
m es 0, 1 o 2.
[0015] Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30). El método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la inhibición de USP30 una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] Otro aspecto de la descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para inhibir USP30 en un paciente. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0017] Otro aspecto de la descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en un método para tratar enfermedades neurodegenerativas. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0018] Preferiblemente, los compuestos de la divulgación se utilizan en un método para tratar la enfermedad de Parkinson, en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0019] Otro aspecto de la descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0020] Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la inhibición de USP30.
[0021] Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de USP30.
[0022] Como se resume anteriormente, y como se establece en detalle a continuación, la presente descripción se refiere a entidades y composiciones químicas que son capaces de inhibir la actividad de USP30. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en métodos para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o trastorno en los que la USP30 juega un papel al administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los métodos de la presente divulgación pueden usarse en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos dependientes de USP30 mediante la inhibición de la actividad de USP30. La inhibición de USP30 como se describe en el presente documento proporciona un enfoque novedoso para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que incluyen, entre otras, el cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0023] La presente divulgación describe compuestos que inhiben USP30. Los compuestos que inhiben USP30 son útiles en el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con las enzimas USP30, tales como el tratamiento de enfermedades o trastornos de disfunción mitocondrial, enfermedades neurodegenerativas y en el tratamiento del cáncer. Específicamente, la presente divulgación se refiere a entidades químicas y composiciones que inhiben USP30, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden usarse en métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con USP30, y métodos de síntesis de estos compuestos. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son inhibidores de USP30 que tienen un valor CI50 de <10 μm y > 0,001 μm cuando se prueban en el ensayo bioquímico del Ejemplo A del presente documento. Preferiblemente, los compuestos de la invención son inhibidores de USP30 que tienen un valor CI50 de <
1 μm y > 0,001 μm cuando se prueban en el Ensayo Bioquímico del Ejemplo A del presente documento.
[0024] En un primer aspecto de la descripción, se describen los compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R, R1, R2 , R3, R4 , n y m son como se describen en el presente documento. arriba. En aspectos adicionales de la divulgación, se proporcionan compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe anteriormente en el presente documento.
[0025] En otro aspecto de la descripción, se proporcionan compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000007_0002
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R, R2 , R3 , se describe aquí anteriormente.
[0026] En otro aspecto de la divulgación, se proporcionan compuestos de fórmula (III):
Figure imgf000008_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R, R3 , R4 , R5 , X, Y y m son como se describen aquí anteriormente.
[0027] Los detalles de la divulgación se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente divulgación, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
[0028] Los artículos “un” y “una” se usan en esta divulgación para referirse a uno o más de uno (p. ej. a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
[0029] El término “y/o” se usa en esta divulgación para significar “y” o “o” a menos que se indique lo contrario.
[0030] Se entiende que el término “opcionalmente sustituido” significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede (pero no es obligatorio) estar unido a otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (p. ej., un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes al hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido en cualquier punto de la cadena a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Así, el término “opcionalmente sustituido” significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene más grupos funcionales. Los sustituyentes adecuados usados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquilo (C1-C6 ), (alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -O-alquenilo C2-C6 , -O-(C2 )-C6) alquinilo, (C2-C6 ) alquenilo, (C2-C6 ) alquinilo, -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)(C1-C6) alquilo, -C(O)(C1-C6 ) alquilo, -OC(O)O(C1-C6 ) alquilo, -NH2 , -NH((C1-C6 ) alquilo), -N((C1-C6) alquilo)2, -NHC(O)(C1-C6 ) alquilo, -C(O)NH(C1-C6) alquilo, -S(O)2(alquilo C1-C6 ), -S(O)NH(alquilo C1-C6) y S(O)N(alquilo (C1-C6 ))2. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. “Opcionalmente sustituido”, como se usa en el presente documento, también se refiere a sustituido o no sustituido cuyo significado se describe a continuación.
[0031] Como se usa en el presente documento, el término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes adecuados en los que los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o fusionándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
[0032] Como se usa en este documento, el término “no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
[0033] A menos que se defina específicamente de otro modo, el término “arilo” se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos cíclicos que tienen de 1 a 3 anillos aromáticos, incluidos grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un solo punto (p. ej., bifenilo) o fusionarse (p. ej., naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a -H, -halógeno, -O-(C1-C6 ) alquilo, (C1-C6 ) alquilo, -O-(C2-C6 ) alquenilo, -O-(C2-C6 ) alquinilo, (C2-C6 ) alquenilo, (C2-C6 ) alquinilo, -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)(C1-C6 ) alquilo, -C(O)(C1-C6 ) alquilo, -OC(O)O(C1-C6 ) alquilo, -NH2 , NH((C1-C6 ) alquilo), N(alquilo (C1-C6 ))2 , -S(O)2-alquilo (C1-C6), -S(O)NH(alquilo C1-C6 ) y -S(O)N(alquilo (C1-C6 ))2. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo aquí definidos pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado. Los ejemplos de sistemas de anillos de estos grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.
[0034] A menos que se defina específicamente lo contrario, “heteroarilo” significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo C. Heteroarilo como se define en el presente documento también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona de N, O y S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, entre otros, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo,[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidinilo, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina,[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, benzo[1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo,[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo [1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4-d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, tieno[2,3-d]tiazol, 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Además, los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, como se usan aquí, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilo, donde el radical o el punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo, isoindolilo y dihidrobenzoxanilo.
[0035] Halógeno o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0036] Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo (C1-C6 ) incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
[0037] “Alcoxi” se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono que contiene un “O” terminal en la cadena, por ejemplo, -O(alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
[0038] Los términos “alquileno” o “alquilenilo” se refieren a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Como se define aquí, el alquileno también puede ser un alquileno C0Q-C6. Un alquileno puede ser además un alquileno C0Q-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, entre otros, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CHa)-, -CH2C(CHs)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares.
[0039] El término “carbonilalquilo” significa un grupo alquilo como se define anteriormente, donde el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos C(O).
[0040] El término “carbonilheteroalquilo” es similar al grupo carbonilalquilo definido anteriormente, en donde un grupo alquilo que contiene heteroátomos como N, S, O (“heteroalquilo”) está sustituido con uno o más grupos C(O). Los ejemplos no limitantes de grupos carbonilheteroalquilo incluyen grupos de tipo amida, amida inversa y alquilamida como NXC(O), C(X)2NXC(O), C(O)NX, grupos de tipo urea como NXC(O))NX, donde X se elige de grupos hidrógeno, alquilo y heteroalquilo, donde los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con otros grupos en el compuesto, como R, R1, R3 , o con otro grupo X cuando hay múltiples grupos X presente.
[0041] “Cicloalquilo” o “carbociclilo” significa anillos de carbono saturados monocíclicos o policíclicos que contienen de 3 a 18 átomos de carbono. Uno o dos átomos de carbono en el anillo de cicloalquilo pueden reemplazarse opcionalmente por un grupo -C(O)-. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo y derivados de los mismos. Un cicloalquilo C3-C8 es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar fusionado (p. ej., decalina) o puenteado (p. ej., norbornano).
[0042] Anillos monocíclicos o policíclicos “heterocidilo” o “heterocidoalquilo” que contienen carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, nitrógeno o azufre y en los que no hay electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre todo el anillo de carbono o heteroátomos. Uno o dos átomos de carbono en el anillo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo -C(O)-. La estructura de anillo de heterocicloalquilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, entre otros, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S-dióxido, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo y homotropanilo. Como se usa en el presente documento, “heterociclilo” y “heterocicloalquilo” también incluyen sistemas de anillos con puente y espirocíclicos en los que al menos un átomo es un heteroátomo. Un anillo heterocíclico como sustituyente puede unirse a través de un heteroátomo en el anillo (p. ej. “unido por N”) o a través de un carbono del anillo (p. ej. “unido por C”).
[0043] El término “hidroxialquilo “significa un grupo alquilo como se define anteriormente, donde el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH).
[0044] El término “haloalquilo “, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
[0045] El término “haloalquilo “, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
[0046] El término “ciano”, como se usa en este documento, significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno por un triple enlace, por ejemplo, CeN.
[0047] El término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un disolvente. Dichos disolventes a los efectos de la divulgación no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, entre otros, agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula de disolvente se denominan normalmente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
[0048] El término “isómero” se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.
[0049] La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto divulgado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las “sales farmacéuticamente aceptables” representativas incluyen, p. ej. sales solubles e insolubles en agua, tales como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2- naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato sales de succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0050] Un “paciente” o “sujeto” es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, un conejillo de indias, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, como un mono, un chimpancé, un babuino o rhesus.
[0051] Una “cantidad eficaz” cuando se usa en relación con un compuesto es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe en el presente documento.
[0052] El término “vehículo”, como se usa en esta divulgación, abarca vehículos, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
[0053] El término “tratar” con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
[0054] El término “trastorno” se usa en esta divulgación para significar, y se usa de manera intercambiable con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.
[0055] Los términos “administrar”, “administración” o “administrado” como se usan en esta divulgación se refieren a la administración directa de un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado o una composición a un sujeto, o la administración de un derivado de profármaco. o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición para el sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
[0056] El término “profármaco”, como se usa en esta descripción, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) en un compuesto descrito.
[0057] Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad neurodegenerativa” incluye, pero no se limita a, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías tales como atrofia multisistémica, demencia con cuerpos de Lewy y trastornos relacionados con la EP, enfermedad priónica, Degeneración Corticobasal, Demencia Frontotemporal, Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progresiva Primaria, Parálisis Supranuclear Progresiva, Enfermedad de Pick, Encefalopatía Traumática Crónica, Demencia Pugilística, Daño Cerebral Traumático, Demencia Vascular, Neuropatía Periférica y Esclerosis Múltiple.
Fórmula I (y Fórmula (Ia))
[0058] La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, capaces de inhibir USP30, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la inhibición de USP30. La descripción se refiere además a los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles para inhibir la USP30.
[0059] La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I):
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
R se elige independientemente de hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6 ) y grupos heterocicloalquilo (C3-C6 );
n es 0, 1 o 2;
donde, si n es 2, los grupos R pueden combinarse para formar un sistema de anillos fusionados con R1; R1 se elige entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y pirrolidina;
R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas;
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con R, R1 o R3 o con otro grupo X cuando están presentes múltiples grupos X;
R3 se elige entre hidrógeno, halógenos, grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carbonilalquilo, grupos carbonilheteroalquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 se elige independientemente de grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, en los que cualquier anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) grupos haloalquilo, grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (C3-C6) grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (C5-C8 ), y grupos heteroarilo (C4-C8); y
m es 0, 1 o 2.
[0060] En algunas formas de realización de la fórmula (I) anterior, R se elige entre halógenos.
[0061] En algunas formas de realización de la fórmula (I) anterior, R1 se elige entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. En algunas formas de realización, R1 se elige entre ciclobutano y ciclopentano. En algunas formas de realización, R1 es una pirrolidina. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un grupo cíclico. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un grupo heterocíclico. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es preferiblemente ciclobutano.
[0062] En algunas formas de realización de la fórmula (I) anterior, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, en las que los grupos se ciclan opcionalmente en grupos adyacentes. En algunas formas de realización, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, en las que las amidas y las amidas inversas están opcionalmente cicladas en grupos adyacentes.
[0063] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 es un grupo amida o amida inversa. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 es preferiblemente una amida. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 es una amida inversa. En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 se selecciona de C(O)N(X) y N(X)C(O). En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 es preferiblemente C(O)N(X). En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R2 es N(X)C(O).
[0064] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo. En algunas formas de realización, R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo. En algunas formas de realización, R3 se elige entre anillos cíclicos y heterocíclicos.
[0065] En algunas formas de realización, R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol, fenilo, benzotiazol y oxazol.
[0066] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R4 se elige entre anillos cíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R. En algunas formas de realización, R4 se elige entre grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo. En algunas formas de realización, R4 se elige entre anillos de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0067] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, m es 0. En algunas formas de realización, m es 1. En algunas formas de realización, m es 2.
[0068] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un ciclobutano opcionalmente sustituido con 1 o 2 R; R se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ) y halógenos; R2 se elige entre amidas o amidas inversas; R3 se elige entre enlazadores de alquilo C1-C3 , grupos tiazol, fenilo, benzotiazol, oxazol opcionalmente sub sustituido con 1 o 2 R; R4 se elige entre anillos cíclicos, grupos alquilo y grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Y; Y se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos cicloalquilo (C3-C6).
[0069] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un ciclobutano opcionalmente sustituido con 1 o 2 R; R se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ) y halógenos; R2 se elige entre amidas y amidas inversas que forman anillos espirocíclicos con R1; R3 se elige entre los grupos tiazol, fenilo y oxazol opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R; R4 se elige entre anillos cíclicos, grupos alquilo y grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Y; Y se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ) y grupos cicloalquilo (C3-C6 ).
[0070] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un ciclobutano, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo (p. ej. tiazol, indenilo, anillos de pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige de anillos de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0071] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, R1 es un ciclobutano, R2 es elegido entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos de arilo y heteroarilo (p. ej. anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige de anillos cíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0072] En algunas formas de realización de la Fórmula (I) anterior, Ri es un ciclobutano, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo (p. ej. anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige entre grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo.
[0073] Los compuestos ilustrativos no limitantes de la divulgación incluyen:
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Continuación
Figure imgf000015_0001
Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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[0074] Cualquiera de las características descritas anteriormente en el contexto de los compuestos de fórmula (I) también se puede aplicar a cualquiera de los compuestos de fórmulas (Ia), (II) y (III) descritos en este documento. Fórmula (la)
[0075] En cualquiera de las formas de realización de Fórmula (I) descritas anteriormente, el compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (Ia) como se describe aquí anteriormente. Los compuestos de fórmula (Ia) corresponden a compuestos de fórmula (I) en la que R1 es ciclobutano.
[0076] En algunas formas de realización de la Fórmula (Ia) anterior, R se elige entre halógenos.
[0077] En la Fórmula (Ia), R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas.
[0078] En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas en las que los grupos se ciclan opcionalmente en grupos adyacentes. En algunas formas de realización, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, en las que las amidas y las amidas inversas están opcionalmente cicladas en grupos adyacentes.
[0079] En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 es un grupo amida o amida inversa. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 es preferiblemente una amida. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 es una amida inversa. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 se selecciona de C(O)N(X) y N(X)C(O). En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 es preferiblemente C(O)N(X). En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R2 es N(X)C(O).
[0080] En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo. En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R3 se elige entre anillos cíclicos y heterocíclicos.
[0081] En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol, fenilo, benzotiazol y oxazol.
[0082] En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R4 se elige entre anillos cíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R. En algunas formas de realización de fórmula (Ia), R4 se elige entre grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), R4 se elige entre anillos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0083] En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), m es 0. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), m es 1. En algunas formas de realización de Fórmula (Ia), m es 2.
[0084] En algunas formas de realización de Fórmula (Ia) anterior, R1 es un ciclobutano opcionalmente sustituido con 1 o 2 R; R se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ) y halógenos; R2 se elige entre amidas o amidas inversas; R3 se elige entre enlazadores de alquilo C1-C3 , grupos tiazol, fenilo, benzotiazol, oxazol opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R; R4 se elige entre anillos cíclicos, grupos alquilo y grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Y; Y se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos cicloalquilo (C3-C6).
[0085] En algunas formas de realización de la Fórmula (Ia) anterior, R1 es un ciclobutano opcionalmente sustituido con 1 o 2 R; R se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) y halógenos; R2 se elige entre amidas y amidas inversas que forman anillos espirocíclicos con R1; R3 se elige entre los grupos tiazol, fenilo y oxazol opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R; R4 se elige entre anillos cíclicos, grupos alquilo y grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Y; Y se elige entre grupos alquilo (C1-C6 ) y grupos cicloalquilo (C3-C6 ).
[0086] En algunas formas de realización de la Fórmula (Ia) anterior, R1 es un ciclobutano, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo (p. ej. tiazol, indenilo, anillos de pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige de anillos de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0087] En algunas formas de realización de la Fórmula (Ia) anterior, R1 es un ciclobutano, R2 es elegido entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos de arilo y heteroarilo (p. ej. anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige de anillos cíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
[0088] En algunas formas de realización de la Fórmula (Ia) anterior, R1 es un ciclobutano, R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas, preferiblemente amidas, R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo (p. ej. anillos de tiazol, indenilo, pirazol y fenilo) preferiblemente anillos de heteroarilo, y R4 se elige entre grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo.
[0089] Cualquiera de las características descritas anteriormente en el contexto de los compuestos de fórmula (Ia) también se puede aplicar a cualquiera de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) descritos en este documento.
[0090] Los compuestos ilustrativos no limitantes de la divulgación incluyen:
Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0091] Los compuestos ilustrativos no limitantes de la descripción también incluyen:
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Continuación
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Continuación
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Fórmula II
[0092] La descripción también proporciona compuestos de fórmula II:
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donde A, Ra, Rb, Rc,
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5 , X, Y y m son como se describen aquí arriba.
[0093] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que preferiblemente A es CRb.
[0094] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que Ra es hidrógeno.
[0095] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5 y grupos alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o más R5.
[0096] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que tanto Ra como Rb son hidrógeno.
[0097] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que cada uno de Rc, Rd, Re y Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5. En algunas formas de realización de fórmula (II), cada uno de Rc, Rd, Re y Rf en los compuestos de fórmula (II) es hidrógeno.
[0098] La descripción proporciona compuestos de Fórmula (II) en los que R2 se selecciona de amidas y amidas inversas. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en la que R2 es una amida. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en la que R2 es una amida inversa. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en la que R2 se selecciona de C(O)N(X) y N(X)C(O). La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que R2 es preferiblemente C(O)N(X). La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que R2 es N(X)C(O).
[0099] En una forma de realización preferida de Fórmula (II), A es CR by R2 se selecciona de amidas y amidas inversas. En una forma de realización, A es CRb y R2 es una amida inversa. Más preferiblemente, A es CRb y R2 es una amida.
[0100] En una forma de realización preferida de Fórmula (II), A es CR by R2 se selecciona de C(O)N(X) y N(X)C(O). En una forma de realización, A es CRb y R2 es N(X)C(O). Más preferiblemente, A es CRb y R2 es C(O)N(X).
[0101] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que X se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo. En algunas formas de realización de fórmula (II), X es H.
[0102] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en los que X se selecciona de grupos alquilo y grupos heteroalquilo, y los grupos alquilo y heteroalquilo se ciclan con Rb o R3.
[0103] La descripción proporciona compuestos de Fórmula (II) en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos arilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R) y heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R). En algunas formas de realización de fórmula (II), R3 es un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R). En algunas formas de realización de Fórmula (II), R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R. En algunas formas de realización de fórmula (II), R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R donde el anillo aromático presenta dos heteroátomos, preferiblemente un átomo de nitrógeno y uno de azufre. En algunas formas de realización de Fórmula (II) R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R donde el anillo aromático es un anillo de 5 miembros con un átomo de nitrógeno y uno de azufre, preferiblemente un anillo de tiazol. En algunas formas de realización de fórmula (II), R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol, fenilo, benzotiazol y oxazol.
[0104] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en los que R4 es un grupo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que R4 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que R4 es un grupo ciclohexilo o un grupo fenilo. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en los que R4 es un grupo ciclohexilo. La descripción proporciona compuestos de fórmula (II), en la que R4 es un grupo fenilo.
[0105] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en la que A es CRb, Rb se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ), cada uno de Ra, Rc, Rd, Re, y Rf es hidrógeno, R2 es C(O)N(X), X se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo, y R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R donde el anillo aromático presenta un átomo de nitrógeno y uno de azufre; y R4 es un grupo cíclico o un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
[0106] La descripción proporciona compuestos de fórmula (II) en la que A es CRb, Rb se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ), cada uno de Ra, Rc, Rd, Re, y Rr es hidrógeno, R2 es C(O)N(X), X se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo, y R3 es un anillo tiazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R; y R4 es un grupo cíclico de 6 miembros o un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
[0107] Cualquiera de las características descritas anteriormente en el contexto de los compuestos de fórmula (II) también se puede aplicar a cualquiera de los compuestos de fórmulas (1), (Ia) y (III) descritos en el presente documento.
Fórmula III
[0108] La descripción también proporciona compuestos de fórmula (III):
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en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R, R3 , R4 , R5 , X, Y, y m son como se describe aquí anteriormente.
[0109] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que Ra es hidrógeno.
[0110] La descripción proporciona compuestos de Fórmula (III), en la que Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5, y alcoxi (C1-C6 ) grupos opcionalmente sustituidos con uno o más R5.
[0111] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que tanto Ra como Rb son hidrógeno.
[0112] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que cada uno de Rc, Rd, Re y Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituidos con uno o más R5. En algunas formas de realización de la descripción, cada uno de Re, Rd, Re y Rr en los compuestos de Fórmula (III) es hidrógeno.
[0113] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que X se selecciona de grupos hidrógeno y alquilo. En algunas formas de realización de los compuestos de fórmula (III), X es H.
[0114] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en los que X se selecciona de grupos alquilo y grupos heteroalquilo, y los grupos alquilo y heteroalquilo se ciclan con Rb o R3.
[0115] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III) en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos arilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R) y heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R). En algunas formas de realización de la descripción, R3 en los compuestos de Fórmula (III) es un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos (incluidos los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R). En algunas formas de realización, R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R. En algunas formas de realización, R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R en donde el anillo aromático presenta dos heteroátomos, preferiblemente un átomo de nitrógeno y uno de azufre. En algunas formas de realización, R3 es un grupo heteroarilo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R, en donde el anillo aromático es un anillo de 5 miembros que presenta un átomo de nitrógeno y uno de azufre, preferiblemente un anillo de tiazol. En algunas formas de realización de fórmula (III), R3 se elige entre anillos de tiazol, indenilo, pirazol, fenilo, benzotiazol y oxazol.
[0116] La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en los que R4 es un grupo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y. La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que R4 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y. La descripción proporciona compuestos de fórmula (III), en la que R4 es un grupo ciclohexilo o un grupo fenilo. La descripción proporciona compuestos de fórmula (III) en los que R4 es un grupo ciclohexilo.
[0117] La descripción proporciona compuestos de Fórmula (III) en los que, Rb se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ), cada uno de Ra, Rc, Rd, Re y Rf es hidrógeno, X se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo, y R3 es un heteroarilo grupo que tiene 1 anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R en donde el anillo aromático presenta un átomo de nitrógeno y uno de azufre; y R4 es un grupo cíclico o un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
[0118] La descripción proporciona compuestos de Fórmula (III) en los que, Rb se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo (C1-C6 ), cada uno de Ra, Rc, Rd, Re y Rf es hidrógeno, X se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo, y R3 es un anillo de tiazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R; y R4 es un grupo cíclico de 6 miembros o un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
[0119] Cualquiera de las características descritas anteriormente en el contexto de los compuestos de fórmula (III) también se puede aplicar a cualquiera de los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (II) descritos en el presente documento.
[0120] En esta descripción, las declaraciones relacionadas con los compuestos de fórmula (I) también se pueden aplicar a cualquiera de los compuestos de fórmula (Ia), (II) y (III).
[0121] En otra forma de realización de la descripción, los compuestos de fórmula (I) son enantiómeros. En algunas formas de realización, los compuestos son el enantiómero (S). En otras formas de realización, los compuestos son el enantiómero (R). En aún otras formas de realización, los compuestos de fórmula (I) pueden ser enantiómeros (+) o (-).
[0122] Debe entenderse que todas las formas isoméricas están incluidas dentro de la presente descripción, incluidas las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
[0123] Los compuestos de la descripción y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir en su forma tautomérica (p. ej. como amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente descripción.
[0124] Los compuestos de la divulgación pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la divulgación, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente divulgación. Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la divulgación incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como las trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la divulgación. Cada compuesto aquí descrito incluye todos los enantiómeros que se ajustan a la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.
[0125] Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoisómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., un auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la divulgación pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta divulgación. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de CLAR quiral.
[0126] También es posible que los compuestos de la divulgación puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas están incluidas dentro del alcance de la divulgación. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la descripción.
[0127] Todos los estereoisómeros (p. ej. isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como las que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotámeras, los atropisómeros y las formas diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de esta descripción, como son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (p. ej. si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la descripción. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la divulgación). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la divulgación pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente divulgación pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos “sal”, “solvato”, “éster”, “profármaco” y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos descritos en el presente documento.
[0128] Los compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta descripción.
[0129] La presente descripción se refiere a compuestos que pueden ser inhibidores de USP30.
[0130] La descripción proporciona compuestos que tienen un USP30 CI50 (μM) de 1 μM o menos. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la divulgación que tienen un USP30 CI50 (μM) de 1 μM o menos incluyen los ejemplificados en las tablas A1 a A3 a continuación que tienen una actividad informada como “+++” o “++++”.
[0131] La divulgación proporciona compuestos que tienen un USP30 CI50 (μM) inferior a 0,5 μm.
[0132] La divulgación también proporciona compuestos que tienen un USP30 CI50 (μM) inferior a 0,1 μm. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la descripción que tienen un USP30 CI50 (μM) de 1 μM o menos incluyen los ejemplificados en las tablas A1 a A3 a continuación que tienen una actividad notificada como “++++”.
[0133] La presente divulgación está dirigida a compuestos como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0134] En algunas formas de realización de los métodos descritos en el presente documento, la enfermedad neurodegenerativa se elige entre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías tales como atrofia multisistémica, demencia con cuerpos de Lewy y trastornos relacionados con la EP, enfermedad priónica, degeneración corticobasal, Demencia Frontotemporal, Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progresiva Primaria, Parálisis Supranuclear Progresiva, Enfermedad de Pick, Encefalopatía Traumática Crónica, Demencia Pugilística, Daño Cerebral Traumático, Demencia Vascular, Neuropatía Periférica y Esclerosis Múltiple.
[0135] Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0136] Los compuestos divulgados de la divulgación pueden administrarse en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.
[0137] La administración de los compuestos descritos se puede lograr a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local tales como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
[0138] Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones descritas pueden estar en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, como, por ejemplo, inyectables, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
[0139] La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente, aditivo o tensioactivo. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden administrarse a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración local o sistémica tal como la administración oral. Dependiendo del modo de administración pretendido, los compuestos o composiciones descritos pueden estar en forma de dosificación sólida, como, por ejemplo, tabletas, píldoras o similares, a veces en dosificaciones unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
[0140] Los compuestos de la divulgación se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.
[0141] En una forma de realización, la presente divulgación se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica de la presente divulgación mezclando al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación y, opcionalmente, uno o más vehículos, aditivos o excipientes. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la divulgación se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 %, o de del 1 % al 20 % del compuesto descrito en peso o volumen. Las formas de dosificación de la presente divulgación pueden contener una mezcla de uno o más compuestos de esta divulgación y pueden incluir materiales adicionales conocidos por los expertos en la técnica como excipientes farmacéuticos. Se pueden incorporar aditivos estabilizadores en la solución del agente de entrega. Con algunas drogas, la presencia de dichos aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en solución. Los aditivos estabilizadores pueden emplearse en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,1 y el 5 % (p/v), preferiblemente aproximadamente el 0,5 % (p/v). Los ejemplos adecuados, pero no limitativos, de aditivos estabilizadores incluyen goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, ácidos carboxílicos y sales de los mismos, y polilisina. En una forma de realización, los aditivos estabilizadores son goma arábiga, gelatina y metilcelulosa.
[0142] Los compuestos de la descripción proporcionada en el presente documento se administran preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz (p. ej., una cantidad que tenga un índice terapéutico favorable adecuado). La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la divulgación y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán según el juicio del médico tratante considerando factores como la edad, el estado y el tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas de la condición médica que se está tratando. El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto descrito particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
[0143] La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
[0144] Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la descripción y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; también para tabletas; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o sodio alginato, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caprαlo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/og) un agente que potencia la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0145] Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0146] Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente aproximadamente el 20 % del compuesto descrito en peso o volumen.
[0147] El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto descrito particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
[0148] Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos descritos, cuando se utilizan para los efectos indicados, oscilan entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5000 mg del compuesto descrito según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg de la entidad química descrita, o en un rango de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una forma de realización, las composiciones están en forma de comprimidos que se pueden marcar.
Método de síntesis de los compuestos
[0149] Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante una variedad de métodos, incluida la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los Esquemas que se dan a continuación.
[0150] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas que se describen a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan según métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en un Paso conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de compuestos de Fórmula (I).
[0151] Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente divulgación incluye ambos estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero o diastereoisómero, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0152] Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de compuestos
[0153] Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de varias formas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los métodos descritos a continuación. Los procedimientos generales para preparar compuestos de la presente invención se describen en los Esquemas generales 1 y 2.
Esquema General 1
Figure imgf000045_0001
[0154] Procedimiento general: un aminoácido protegido con Boc puede acoplarse a una amina (es decir, Z-NH2) utilizando un reactivo de acoplamiento estándar (es decir, HATU) y base (es decir, DIEA) en un disolvente adecuado (es decir, DMF). A continuación, el grupo Boc se puede eliminar utilizando TFA o HCl en un disolvente adecuado (es decir, DCM) para producir la sal de amina bruta correspondiente. Finalmente, la sal de amina cruda se puede hacer reaccionar con bromuro de cianógeno en un solvente apropiado (es decir, THF) con un exceso de base (es decir, TEA o NaHCO3) en un rango de temperaturas (es decir, -20 °C a 25 °C) para dar el producto final después de la purificación.
Esquema General 2
Figure imgf000046_0001
[0155] Procedimiento general: una diamina protegida con mono-Boc se puede tratar con CDI y otra amina (es decir, Z-NH2 ) en presencia de una base (es decir, DIEA) en un disolvente adecuado (es decir, DCM) para proporcionar el intermedio de urea correspondiente. A continuación, el grupo Boc se puede eliminar utilizando TFA o HCl en un disolvente adecuado (es decir, DCM) para producir la sal de amina bruta correspondiente. Finalmente, la sal de amina cruda se puede hacer reaccionar con bromuro de cianógeno en un solvente apropiado (es decir, THF) con un exceso de base (es decir, TEA o NaHCC3) en un rango de temperaturas (es decir, -20 °C a 25 °C) para dar el producto final después de la purificación.
EJEMPLOS
[0156] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de esta divulgación a los procedimientos específicos aquí descritos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas formas de realización y que por ello no se pretende limitar el alcance de la descripción. Debe entenderse además que se puede recurrir a varias otras formas de realización, modificaciones y equivalentes de las mismas que pueden sugerirse a los expertos en la técnica sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
[0157] A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se realizaron en una atmósfera inerte de nitrógeno. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones se obtuvieron en espectrómetros Bruker o Varian a 300 o 400 MHz. Los espectros se dan en ppm (6) y las constantes de acoplamiento, J, se expresan en Hertz. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de masas se recogieron usando un espectrómetro de masas Waters ZQ Single Quad (ionización por electropulverización con trampa de iones (ESI)). Los datos espectrales de masas de baja resolución y pureza se midieron utilizando el sistema de cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) Acquity i-class de Waters con el detector de matriz de fotodiodos Acquity, el detector de dispersión de luz evaporativa Acquity (ELSD) y el espectrómetro de masas ZQ de Waters. Los datos se adquirieron utilizando el software Waters MassLynx 4.1 y la pureza se caracterizó por longitud de onda UV de 220 nm, detección de dispersión de luz evaporativa (ELSD) e iones positivos por electropulverización (ESI). (Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 X 50 mm; caudal 0,6 ml/min; disolvente A (95/5/0,1 %: formiato de amonio 10 mM/acetonitrilo/ácido fórmico), disolvente B (95/5/ 0,09 %: acetonitrilo/agua/ácido fórmico); gradiente: 5-100 % B de 0 a 2 min, mantener 100 % B a 2,2 min y 5 % B a 2,21 min. Las purificaciones por CLAR preparatorias se realizaron como se indica a continuación. La configuración de los enantiómeros separados de los compuestos en los ejemplos descritos en este documento se determinó ocasionalmente. En todos los demás casos, la configuración absoluta de los enantiómeros separados no se determinó y, en esos casos, la configuración de los materiales resueltos se asignó arbitrariamente como R o S en cada caso.
[0158] Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes del presente documento son:
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
(Continuación)
Figure imgf000048_0002
EJEMPLOS SINTETICOS DE COMPUESTOS DE FORMULA (I):
Ejemplo 1. trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2-il] ciclobutano-1-carboxamida (Compuesto 1-1)
[0159]
Figure imgf000048_0001
Paso 1. (trans-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato de terc-butilo
[0160] Una solución de ácido trans-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico (169 mg, 0,786 mmol), HATU (298 mg, 0,790 mmol), 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amina (120 mg, 0,650 mmol) y DIEA (0,320 ml, 1,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó durante 30 min a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante placa Prep-CCF (disolvente de desarrollo: diclorometano/metanol 20:1) para proporcionar (trans-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (80,0 miligramos). CLEM (ES, m/z) 382 [M+H]+.
Paso 2. 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
[0161] Una solución de (trans-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato de terc-butilo (80,0 mg, 0,210 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (3 ml) se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida como un aceite amarillo (90,0 mg,). CLEM (ES, m/z) 282 [M+H]+.
Paso 3. trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida
[0162] Bromuro de cianógeno (19,0 mg, 0,180 mmol) se añadió a una solución en agitación de 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (70,0 mg, 0,180 mmol) y TEA (0,074 ml, 0,530 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -20 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna: XBridge BEH130 RP18 OBD Column, 130 A, 5 μm, 19 mm*150 mm; Fase móvil, A: agua (10 mM NH4HCO3 ) y B: ACN (10 % hasta 40 % durante 7 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm) para obtener trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida como sólido blanco (5,40 mg). 1H RMN (300 Mh z , DMSO-d6), 5 11,92 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,92-3,79 (m, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,27­ 2,17 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H). CL-EM (ESI) m/z 307,2 [M+H]+
[0163] Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema General 1:
Figure imgf000049_0001
(Continuación)
Figure imgf000050_0001
(Continuación)
Figure imgf000051_0001
(Continuación)
Figure imgf000052_0001
(Continuación)
80 02 77 42
31 18
Figure imgf000053_0001
(Continuación)
Figure imgf000054_0001
(Continuación)
00 87
Figure imgf000055_0001
(Continuación)
Figure imgf000056_0001
(Continuación)
Figure imgf000057_0001
(Continuación)
Figure imgf000058_0001
(Continuación)
Figure imgf000059_0001
(Continuación)
Figure imgf000060_0001
(Continuación)
Figure imgf000061_0001
(Continuación)
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 2 -1.3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-carboxamida (Compuesto 2-1)
[0164]
Figure imgf000062_0001
Paso 1. (1-((5-ciclohexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0165] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó 5-ciclohexiltiazol-2-amina (300 mg, 1,65 mmol), diclorometano (5 ml) y trietilamina (833 mg, 8,23 mmol). Esto fue seguido por la adición de N,N'-carbonildiimidazol (348 mg, 2,15 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadió azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (369 mg, 2,14 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (1-((5-ciclohexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo como un amarillo sólido. CL-EM (ESI) m/z 381.2 [M+H]+
Paso 2. Sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclohexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida
[0166] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó (1-((5-ciclohexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (190 mg, 0,50 mmol), diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con éter etílico y se secó al vacío para proporcionar la sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclohexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida en forma de un aceite amarillo. CL-EM (ESI) m/z 281,2 [M+H]+
Paso 3.3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida
[0167] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclohexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida (160 mg, 0,41 mmol), diclorometano (5 ml), carbonato de potasio (169 mg, 1,22 mmol) y bromuro de cianógeno (44 mg, 0,42 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-CLAR (Columna: XBridge Shield RP18 OBD Column, 130 A, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Fase móvil: agua (10 mM NH4HCO3), MeCN (30 % MeCN hasta 50 % durante 10 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm) para proporcionar 3-cianamido-N-(5-ciclohexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 6,96(s, 1H), 4,43-4,38(m, 2H), 4,21-4,10(m, 3H), 2,77-2,73(m, 1H), 1,81 (s, 4H), 1,45-1,32(m, 7H). CL-EM (ESI) m/z 306,2 [M+H]+
Ejemplo 3 -1.5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2-carboxamida (Compuesto 3-1)
[0168]
Figure imgf000063_0001
Paso 1. ((trans)-3-(5-bromotiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
[0169] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (300 mg, 1,41 mmol), N,N-dimetilformamida (5 ml), N-[(trans)-3-aminociclobutil]carbamato de terc-butilo (270 mg, 1,42 mmol), N,N-diisopropiletilamina (560 mg, 4,33 mmol) y HATU (661 mg, 1,74 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparatoria (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar ((trans)-3-(5-bromotiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo. CL-EM (ESI) m/z 320,0, 322,0 [M+H-tBu]+
Paso 2. ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
[0170] Se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno ((trans)-3-(5-bromotiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,51 mmol), 1,4-dioxano (15 ml), agua (5 ml), ácido fenilborónico (78 mg, 0,63 mmol, 1,23), carbonato de potasio (219 mg, 1,58 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z 374,2 [M+H]+
Paso 3. Sal de TFA de N-((trans)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida
[0171] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,15 mmol), diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (0,6 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con éter etílico y se secó al vacío para proporcionar la sal de TFA de N-((trans)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida en forma de un aceite amarillo. CL-EM (ESI) m/z 274,2 [M+H]+
Paso 4. 5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2-carboxamida
[0172] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó sal de TFA de N-((trans)-3-aminoc¡clobut¡l)-5-fen¡lt¡azol-2-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y trietilamina (16 mg, 0,16 milimoles). Después de enfriar a -10 °C, a esta solución se le añadió bromuro de cianógeno (17 mg, 0,16 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 mL) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-CLAR (Columna: XBridge Shield RP18 OBD Column, 130 A, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Fase móvil: agua (10 mM NH4HCO3 ), MeCN (25 % MeCN hasta 55 % durante 7 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm) para producir N-^trans^-cianamidociclobutil^-feniltiazol^-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,31 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 3,85 (d, J= 3,20 Hz, 1H), 2,51-2,46 (m, 2H), 2,33-2,08 (m, 2H). CL-EM (ESI) m/z 299,2 [M+H]+
[0173] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga al Compuesto 3-1:
Figure imgf000064_0001
(Continuación)
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 4 -1.5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2-carboxamida (Compuesto 4-1)
[0174]
Figure imgf000065_0001
Paso 1. Ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico
[0175] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (1 g, 4,71 mmol), ácido fenilborónico (707 mg, 5,68 mmol), carbonato de potasio (2 g, 14,47 mmol), 1,4-dioxano (20 ml), agua (2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (352 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 ha 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se lavó con éter etílico (2 x 5 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico (1 N) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico en forma de un sólido marrón. CL-EM (ESI) m/z 206,1 [M+H]+
Paso 2. ((cis)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
[0176] En una ronda de 100 ml- en el matraz inferior se colocó ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico (120 mg, 0,56 mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml), N-[(cis)-3-aminociclobutil]carbamato de terc-butilo (109 mg, 0,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (227 mg, 1,76 mmol) y HATU (267 mg, 0,70 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:3) para proporcionar ((cis)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z 374,2 [M+H]+
Paso 3. Sal de TFA de N-(cis)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida
[0177] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó (cis)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,51 mmol), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con etilo y se secó al vacío para proporcionar la sal de TFA de N-(cis)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida como un aceite amarillo. CL-EM (ESI) m/z 274,2 [M+H]+
Paso 4. 5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2-carboxamida
[0178] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó sal de TFA de N-(cis)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida (120 mg, 0,29 mmol), tetrahidrofurano (10 ml) y trietilamina (54 mg, 0,53 mmol). Después de enfriar a -10 °C, a esta solución se le añadió bromuro de cianógeno (56 mg, 0,52 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-CLAR (Columna: XBridge Shield RP18 OBD Column, 130 A, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Fase móvil: agua (10 mM NH4HCO3 ), MeCN (25 % MeCN hasta 55 % durante 7 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm) para producir N-(cis)-3-cianamidociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,30 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,20 Hz, 2H), 7,51­ 7,43 (m, 3H), 7,17 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 2H). CL-EM (ESI) m/z 299,2 [M+H]+
Ejemplo 5: cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida (Compuesto 5-3)
[0179]
Figure imgf000066_0001
Paso 1. N-[cis-3-1(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoilciclobutil]carbamato de terc-butilo
[0180] A una mezcla en agitación de ácido cis-3-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]ciclobutano-1-carboxílico (100 mg, 0,465 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HATU (212 mg, 0,560 mmol), DIEA (0,230 ml, 1,39 mmol) y 5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-amina (93,0 mg, 0,510 mmol) a 25 °C. La solución resultante se agitó durante 1,5 horas a 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (4 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 1/1 de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar N-[cis-3-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (980 mg). CLEM (ES, m/z): 380 [M+H]+.
Paso 2. cis-3-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato
[0181] Una solución de N-[(cis)-3-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo (98,0 mg, 0,258 mmol) y TFA (1 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar cis-3-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato como un aceite amarillo (102 mg). CLEM (ES, m/z): 280 [M+H]+.
Paso 3. cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1 -carboxamida
[0182] A una mezcla en agitación de cis-3-amino-N-(2,2,2-trifluoroacetato de 5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida (102 mg, 0,271 mmol) en DMF (2 ml) se añadió Et3N (0,072 ml, 0,520 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuación, se añadió BrCN (28,0 mg, 0,260 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a 25 °C y, a continuación, se vertió en hielo/agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna, Columna Kinetex EVO C 18, 21.2 x 150 mm, 5 μm; fase móvil, A: agua (10 mmol/L NH4HCO3) y B: ACN (27 % up al 46 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm). La fracción recogida se liofilizó para dar cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida como un sólido blanco (14,9 mg). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) ó (ppm): 11,88 (br s, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,71­ 1,62 (m, 1H), 1,44-1,29 (m, 4H), 1,28-1,15 (m, 1H). CLEM (ES, m/z): 305 [M+H]+
[0183] Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 5:
Figure imgf000067_0001
(Continuación)
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 6: {[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrilo (Compuesto 6-1)
[0184]
Figure imgf000069_0001
Paso 1. 1-(2-Amino-1,3-tiazol-5-il)ciclohexan-1-ol
[0185] Se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexano) (200 mL) a una solución de 1,3 -tiazol-2-amina (25,0 g, 0,250 mol) en THF (200 ml) a -78 °C y, a continuación, la mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C. Se añadió trimetilclorosilano (54,5 g, 0,500 mol) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -25 °C. Se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexano) (100 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C. Se añadió ciclohexanona (27,0 g, 0,275 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min más a -78 °C. La reacción se inactivó con cloruro de amonio (200 ml sat.) a -78 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)ciclohexan-1-ol como un sólido marrón (26,0 g). CLEM (ES, m/z) 199 [M+H]+.
Paso 2.5-Ciclohexil-1,3-tiazol-2-amina
[0186] Se añadieron trietilsilano (122 g, 1,05 mol) y TFA (90 ml) a una solución de 1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)ciclohexan-1-ol (23,0 g, 115 mmol) en DCM (500 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en éter etílico (50 ml). Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar 5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-amina como un sólido blanquecino (18,0 g). CLEM (ES, m/z): 183 [M+H]+.
Paso 3.2-Bromo-5-ciclohexil-1,3-tiazol
[0187] Se añadió nitrito de terc-butilo (8,83 ml, 81,4 mmol) a una mezcla en agitación de 5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-amina (10,0 g, 54,9 mmol) y CuBr2 (24,5 g, 108 mmol) en ACN (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:10) para proporcionar 2-bromo-5-ciclohexil-1,3-tiazol como un aceite amarillo (10,8 g). CLEM (ES, m/z): 246.248 [M+H]+.
Paso 4. (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-hidroxibutanoato de metilo
[0188] Una solución de (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-metoxi-4 -ácido oxobutanoico (8,00 g, 27,1 mmol), NMM (2,88 g, 27,1 mmol) y cloroformiato de etilo (4,01 g, 35,1 mmol) en THF (50 ml) se agitó durante 10 min a -10 °C. A la mezcla anterior se le añadió NaBH 4 (5,38 g, 135 mmol) en una parte a -10 °C. Se añadió gota a gota metanol (70 ml) a -10 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min más a 0 °C. El disolvente se eliminó a vacío. El valor de pH del residuo se ajustó a 6 con ácido clorhídrico (1 N) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene NH4HCO3 10 mM) y B: ACN (10 % a 50 % en 10 min); Detector, UV 254/ 220 nm) para producir (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-hidroxibutanoato de metilo como un aceite incoloro (3,00 g). CLEM (ES, m/z) 268 [M+H]+.
Paso 5. (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo
[0189] Se añadió DMP (6,77 g, 15,2 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-hidroxibutanoato de metilo (3,00 g, 10,1 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 25 °C. La reacción se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 ml). Los sólidos se filtraron y la torta del filtro se lavó con DCM (3 x 10 ml). El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 20 ml, sat.). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene NH4HCO3 10 mM) y B: ACN (5 % a 50 % en 5 min); Detector, UV 254/ 220 nm) para proporcionar (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo como un aceite amarillo (2,00 g). CLEm (ES, m/z) 266 [M+H]+.
Paso 6 N-[(3S)-5-oxo-1-[(1r,3r)-3-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato de bencilo
[0190] Una solución de N-[(trans)-3-aminociclobutil]carbamato de terc-butilo (545 mg, 2,78 mmol) y (3S)-3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo (820 mg, 2,78 mmol) mmol) en DCM (30 ml) se agitó durante 1 hora a 25 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (807 mg, 3,62 mmol) en dos porciones y la mezcla resultante se agitó durante 14 h más a 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trató con DMF (5 ml). Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con MeOH (3 x 10 ml) y se secaron en un horno para proporcionar bencilo N-[(3S)-5-oxo-1-[(trans)-3-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato como un sólido blanco (800 mg). CLEM (ES, m/z) 404 [M+H]+.
Paso 7 N-[(1r,3r)-3-(4-amino-2-oxopirrolidin-1-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo
[0191] Una mezcla de N-[(3S)-5-oxo-1-[(1r,3r)-3-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato de bencilo (800 mg, 1,99 mmol) y paladio sobre carbón (500 mg, 10 %) en metanol (30 ml) se agitó durante 4 h a 25 °C en atmósfera de hidrógeno (globo). Los sólidos se filtraron y la torta del filtro se lavó con metanol (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar N-[(trans)-3-(4-amino-2-oxopirrolidin-1-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (480 mg). CLEM (ES, m/z) 270 [M+H]+.
Paso 8 N-[(trans)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]carbamato de tercbutilo
[0192] Una mezcla de N-[(trans)-3-(4-amino-2-oxopirrolidin-1-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (300 mg, 1,12 mmol), 2-bromo-5-ciclohexil-1,3-tiazol (360 mg, 1,32 mmol), BrettPhos (120 mg, 0,220 mmol), precatalizador BrettPhos de tercera generación (100 mg, 0,100 mmol) y t-BuOK (180 mg, 1,52 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó durante 1 h a 100 °C. Después de enfriar a 25 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene NH4HCO3 10 mM) y B: ACN (30 % a 70 % en 10 min); Detector, UV 254/ 220 nm) para proporcionar N-[(trans)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (300 mg). CLEM (ES, m/z) 435 [M+H]+.
Paso 9. 2,2,2-trifluoroacetato de 4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-[(trans)-3-aminociclobutil]pirrolidin-2-ona
[0193] Una solución de N-[(trans)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]carbamato de terc-butilo (180 mg, 0,331 mmol) y TfA (1 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir 2,2,2-trifluoroacetato de 4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-[(trans)-3-aminociclobutil]pirrolidin-2-ona como aceite amarillo (200 mg). CLEM (Es , m/z) 335 [M+H]+.
Paso 10. [[(trans)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)am ino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino]formonitrilo
[0194] Una mezcla de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-[(trans)-3-aminociclobutil]pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,464 mmol) y NaHCO (315 mg, 3,56 mmol) en DMF (4 ml) se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (40,0 mg, 0,360 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 14 ha 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase móvil, A: agua (que contiene 10 mM de bicarbonato de amonio) y B: CH3 CN (2 % a 40 % sobre Imin); Detector: UV 254/220 nm). Las fracciones del producto se liofilizaron para producir [[(1 r,3r)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1 -il]ciclobutil]amino]formonitrilo como un sólido blanco (70 mg). CLe M (ES, m/z) 360 [M+H]+.
Paso 11. {[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino)formonitrilo
[0195] [[(1r,3r)-3-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino]formonitrilo (70,0 mg, 0,175 mmol) se separó por Chiral-CLAR (Columna: CHIRALPAK IE, 2325 cm, 5 um; Fase móvil A: MTBE (que contiene 0,2 % de IPA) y B: EtoH (mantener 20 % en 14 min); Velocidad de flujo: 17 mL/min; Detector: 220/254 nm; TA 1: 9.148 min; TA 2: 11.792 min). El primer isómero eluido (RTi = 9,148 min) se recogió y liofilizó para producir un aceite amarillo asignado arbitrariamente como {[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrilo (28,3 mg). 1H -NMR (DMSO-de, 400 MHz) ó (ppm): 7,68 (br s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,51-2,46 (m,1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,37-1,13 (m, 6H). CLEM (ES, m/z) 360 [M+H]+. El segundo isómero eluido (TA = 11,792 min) se recogió y liofilizó para producir un aceite amarillo asignado arbitrariamente como {[(1r,3r)-3-[(4R)-4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrilo (26,2 mg). CLEM (Es , m/z) 3 60 [M+H]+.
Ejemplo 7. {[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-ilo]amino}carbonitrilo (Compuesto 7-1)
[0196]
Figure imgf000071_0001
Paso 1. N-[5-oxo-6-azaspiro[3,4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo
[0197] Dicarbonato de di-terc-butilo (0,600 ml, 2,73 mmol) a una solución de 2-amino-6-azaspiro[3,4]octan-5-ona (300 mg, 2,14 mmol) y Na2CO3 (454 mg, 4,24 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) y la solución se agitó durante 4 h a 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene NH4HCO310 mM) y B: ACN (5 % a 50 % en 5 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar N-[5-oxo-6-azaspiro[3,4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco (400 mg). CLEM (ES, m/z) 241 [M+H]+.
Paso 2. N-[6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo
[0198] A mezcla de N-[5-oxo-6-azaspiro[3,4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo (654 mg, 2,59 mmol), 2-bromo-5-tercbutil-1,3-tiazol (600 mg, 2,59 mmol), K3PO4 (1,67 g, 7,79 mmol), CuI (99,6 mg, 0,518 mmol) y metil[2-(metilamino)etil]amina (115 mg, 1,30 mmol) en tolueno (12 ml) se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a 25 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 3:7) para proporcionar N-[6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-il]carbamato como un sólido amarillo (690 mg). CLEM (ES, m/z): 380 [M+H]+.
Paso 3. N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo
[0199] Una solución de N-[6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3,4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,50 mmol) y NCS (300 mg, 2,25 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó durante 16 h a 60 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para proporcionar N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-il]carbamato de terc-butilo como aceite amarillo (270 mg). CLEM (ES, m/z): 414, 416 [M+H]+.
Paso 4. 2-amino-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-6-azaspiro[3.4]octan-5-ona 2,2,2-trifluoroacetato
[0200] Una solución de N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-ilo]carbamato de tercbutilo (200 mg, 0,460 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir 2,2,2-trifluororacetato de 2-amino-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-6-azaespiro[3,4]octan-5-ona como aceite amarillo (210 mg). CLEM (ES, m/z): 314, 316 [M+H]+.
Paso 5. [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrilo
[0201] Una mezcla de 2,2,2-trifluororacetato de 2-amino-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-6-azaspiro[3.4]octan-5-ona (150 mg, 0,365 mmol), NaHCO (132 mg, 1,58 mmol) y BrCN (33,4 mg, 0,320 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante 4 h a 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna: XBridge Prep Phenyl OBD Column, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % de bicarbonato de amonio) y B: CH3CN (13 % a 37 % en 7 min); Detector: UV 254 nm). Las fracciones del producto se liofilizaron para producir [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrilo como un sólido blanco (70,0 mg). CLEM (ES, m/z): 314, 316 [M+H]+.
Paso 6. [[(2s,4r)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-ilo]amino]formonitrilo y [[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2 -il]am inoform onitrilo
[0202] [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrilo (70,0 mg, 0,223 mmol) se separó por CLAR quiral (Columna, CHIRALPAK IA, 5 um, 2325 cm; Fase móvil, A: hexano y B: etanol (mantener 30 % en 10 min); velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm; TA 1: 7,043 min; TA 2: 8.368 min). La fracción de producto (TA: 7,043 min) se liofilizó para producir un sólido blanco asignado arbitrariamente como [[(2s,4r)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3,4]octan-2-il]amino]formonitrilo (22,6 mg). 1H RMN (DMsO-de, 400 MHz) ó (ppm): 7,35 (br s, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,83-3,82 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 6H), 1,41 (s, 9H). CLEM (ES, m/z): 339, 341 [M+H]+.
[0203] La fracción de producto (TA: 8,368 min) se liofilizó para proporcionar un sólido blanco asignado arbitrariamente como [[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaspiro[3,4]octan-2-il]amino]formonitrilo (15,1 mg). 1H RMN (DMSO -de, 75400 MHz) ó (ppm): 7,30 (br s, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,81-3,80 (m, 1H), 2,63-2,62 (m, 2H), 2,28 -2,24 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). CLEM (ES, m/z): 339, 341 [M+H]+.
[0204] Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 7:
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 8. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1 -metoxiciclobutano-1 -carboxamida (Compuesto 8-1)
[0205]
Figure imgf000073_0001
Paso 1.5-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina
[0206] Una solución de 3,3-dimetilbutanal (20,0 g, 0,200 mol), pirrolidina (17,5 ml, 0,214 mol) y TsOH (40,0 mg, 0,232 mol) en ciclohexano (280 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a 25 °C, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (80 ml). La solución resultante se añadió a una mezcla en agitación de azufre (6,40 g, 194 mmol) y cianamida (8,39 g, 0,200 mol) en metanol (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 ha 25 °C y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 5-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina como un sólido amarillo claro (8,10 g). CLEM (ES, m/z): 157 [M+H]+.
Paso 2. N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
[0207] Una solución de 5-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina (500 mg, 3,21 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,39 g, 6,38 mmol) y Na2CO3 (680 mg, 6,42 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL) se agitó durante 16 h a 25 °C. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:4) para proporcionar N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (700 miligramos). CLEM (ES, m/z): 257 [M+H]+.
Paso 3. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
[0208] Se agitó una solución de N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)carbamato (700 mg, 2,73 mmol) y NCS (852 mg, 3,55 mmol) en MeCN durante 2 h a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:5) para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (530 mg). CLEM (e S, m/z): 291, 293 [M+H]+.
Paso 4. 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina
[0209] Se agitó una solución de N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (525 mg, 1,80 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) durante 14 ha 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 10 Mm NH4HCO3 ) y B: ACN (10 % a 50 % en 8 min); Detector, UV 254/ 220 nm) para proporcionar 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina como un sólido amarillo (310 mg). CLEM (ES, m/z): 191, 193 [M+H]+.
Paso 5. 2-(3-hidroxiciclobutil)-2,3,3a,7a-tetrahidro-1H-isoindol-1,3-diona
[0210] Se añadió trietilamina (20,2 ml, 192 mmol) a una solución de clorhidrato de 3-aminociclobutano-1-ol (10,0 g, 76,8 mmol) y 1,3-dihidro-2-benzofuran-1,3-diona (15,5 g, 100 mmol) en tolueno (400 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 ha 120 °C. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para producir 2-(3-hidroxiciclobutil)-2,3,3a,7a-tetrahidro-1H-isoindol-1,3-diona como un sólido blanco (8,00 g). Cl Em (Es , m/z): 218 [M+H]+.
Paso 6.2-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona
[0211] Se añadió en porciones DMP (7,91 g, 18,6 mmol) a una solución a 0 °C de 2-(3-hidroxiciclobutil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1,3-diona (3,00 g, 12,4 mmol) en DCM (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron y la torta del filtro se lavó con DCM (3 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo (20 ml). Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en un horno para dar 2-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona como un sólido blanco (2,70 g). CLEM (ES, m/z): 216 [M+H]+.
Paso 7. 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carbonitrilo
[0212] Se añadió ZnÍ2 (210 mg, 0,630 mmol) a una temperatura de 0 °C. solución de 2-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (7,50 g, 31,4 mmol) y TMSCN (200 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 ha 25 °C y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carbonitrilo como un sólido blanco (5,50 g). CLEM (ES, m/z): 315 [M+H]+.
Paso 8.3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metilo
[0213] H2SO4 (25,0 ml, concentrado) se añadido a una solución a 0 °C de 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-[(trimetilsilil)oxi]ciclobutano-1-carbonitrilo (6,00 g, 17,2 milimoles) en MeOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 ha 90 °C. Después de enfriar a 25 °C, el solvente se eliminó al vacío. El valor de pH del residuo se ajustó a 7-8 con solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % TFA) y B: ACN (10 % a 50 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metilo (2,10 g) como un sólido amarillo. CLEM (ES, m/z): 276 [M+H]+.
Paso 9.3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxilato de metilo
[0214] Una mezcla de 3-(1,3-dioxo) de metilo -2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato (500 mg, 1,64 mmol), CH3 I (0,540 ml, 8,21 mmol) y Ag2O (4,00 g, 16,4 mmol) en DCM (8 ml) se agitó durante 20 h a 40 °C. Los sólidos se filtraron y la torta del filtro se lavó con DCM (2 x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % TFA) y B: Ac N (40 % a 80 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxilato de metilo (200 mg) como un sólido blanco. CLEM (ES, m/z): 290 [M+H]+.
Paso 10. Ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxílico
[0215] Una mezcla de metil 3-(1,3-dioxo -2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxilato (400 mg, 1,38 mmol) y ácido clorhídrico (8 ml, 4N) se agitó durante 4 h a 90 °C. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % de TfA) y B: CH3CN (del 18 % al 25 % durante 8 min); Detector: UV 220/254 nm) para proporcionar ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxílico como un sólido blanco (200 mg). CLEM (ES, m/z): 276 [M+H]+.
Paso 11. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1 -metoxiciclobutano-1 -carboxamida
[0216] Una mezcla de ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxílico (290 mg, 0,948 mmol), 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina (301 mg, 1,42 mmol), DCC (515 mg, 2,37 mmol) y DMAP (305 mg, 2,37 mmol) en DCM (10 ml) se agitó durante 30 ha 25 °C. Los sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con agua (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida como un sólido amarillo (150 mg). CLEM (ES, m/z): 448, 450 [M+H]+.
Paso 12. 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tbiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida
[0217] Una solución de N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida (140 mg, 0,281 mmol) y solución de hidrato de hidracina (0,140 ml, 80 % en agua) en EtOH (4 ml) agitada durante 4 h a 50 °C. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % de TFA) y B: Ac N (del 10 % al 50 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para producir 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida como un sólido amarillo (70,0 mg). CLEM (ES, m/z): 318, 320 [M+H]+.
Paso 13. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida
[0218] A mezcla de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida (70,0 mg, 0,220 mmol), NaHCO3 (185 mg, 2,20 mmol) y BrCN (23,3 mg, 0,220 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante 2 h a 25 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase móvil, A: agua (que contiene bicarbonato de amonio 10 mM) y B: acetonitrilo (65 % a 75 % en 7 min); Detector: UV 254 nm). Las fracciones del producto se liofilizaron para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida como un sólido blanco (27,3 mg). 1H -NMR (DMSO-cfó, 400 MHz) 5 (ppm): 10,28 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,77-2,76 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). CLEM (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
Ejemplo 9. (1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (Compuesto 9-1) y (1 r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1 -cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1 -carboxamida (Compuesto 9-2)
[0219]
Figure imgf000076_0001
Paso 1. 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
[0220] Una solución de 3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,50 g, 4,90 mmol), DMF (3 ml) y SOCl2 (30 ml) en CCl4 (30 ml) se agitó durante 30 ha 100 °C. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (0,05 % TFA) y B: ACN (10 % a 50 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco (500 mg). CLEM (ES, m/z): 294, 296 [M+H]+.
Paso 2. Ácido 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico
[0221] Una mezcla de metil 1-cloro-3-(Se agitó 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato (500 mg, 1,70 mmol) y ácido clorhídrico (3 ml, 4 N) durante 1 h a 90 °C. Después de enfriar hasta 25 °C, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % de TFA) B: ACN (del 10 % al 80 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para producir ácido 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico como un sólido blanco (360 mg). CLEM (ES, m/z): 280, 282 [M+H]+.
Paso 3. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[0222] Una solución de ácido 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico (360 mg, 1,28 mmol) y 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina (294 mg, 1,39 mmol) en piridina (10 ml) se agitó durante 5 min a 0 °C. Se añadió POCb (0,46 ml, 9,23 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 14 h más a 0 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de hielo/agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxamide como un sólido amarillo (280 mg). CLEM (ES, m/z): 452, 454 [M+H]+.
Paso 4. 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida
[0223] Una solución de N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida (280 mg, 0,619 mmol) y solución de hidrato de hidracina (0,29 ml, 80 % en agua) en EtOH (5 ml) se agitó durante 2 h a 50 °C. Después de enfriar hasta 25 °C, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Columna, gel de sílice C18; Fase móvil, A: agua (que contiene 0,05 % de TFA) y B: Ac N (del 10 % al 50 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para producir 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida como un sólido blanco (100 mg,). CLEM (ES, m/z): 322, 324 [M+H]+.
Paso 5. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1 -cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1 -carboxamida
[0224] Bicarbonato de sodio (182 mg, 2,06 mmol) a una solución en agitación de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato (100 mg, 0,228 mmol) en DMF (3 ml). La solución resultante se agitó durante 0,5 ha 25 °C. Se añadió una solución de BrCN (23,0 mg, 0,206 mmol) en DMF (0,5 ml) a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 14 ha 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de hielo/agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Prep-CLAR (Columna: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase móvil, A: agua (que contiene 10 mM de bicarbonato de amonio) y B: CH3CN (45 % a 75 % durante 7 min); Detector: UV 254 nm). Las fracciones del producto se liofilizaron para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1 carboxamida como un sólido blanco (30,0 miligramos). CLEM (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
Paso 6. (1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
[0225] Se separó N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (30,0 mg, 0,086 mmol) mediante Chiral-CLAR (Columna: CHIRALPAK IG, 2325 cm, 5 um Fase móvil A: n-hexano y B: EtOH (mantener 10 % en 30 min) Caudal: 20 ml/min Detector: 220 y 254 nm RT1: 18.708 min; TR2: 21.346 min). Las primeras fracciones del producto (TA=18,708 min) se liofilizaron para producir un sólido blanco asignado arbitrariamente como (1s,3s)-N-(5-tertbutil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (1,40 mg). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) ó (ppm): 12,78 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). CLEM (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+. Las fracciones del segundo producto (TA=21,346 min) se liofilizaron para proporcionar un sólido blanco asignado arbitrariamente como (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (25,0 mg). 1H RMN (DMSO-cfó, 400 MHz) ó (ppm): 12,77 (br s, 1H), 7,31 (br s, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). CLEM (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
Ejemplo 10-1. cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida (Compuesto 10-1)
[0226]
Figure imgf000077_0001
Paso 1. N-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclohexil]carbamato de cis-terc-butilo
[0227] En un recipiente de fondo redondo de 25 ml matraz se colocó ácido cis-4-[(tercbutoxi)carbonil]aminociclohexano-1-carboxílico (160 mg, 0,66 mmol), N,N-dimetilformamida (5 ml), N,N-diisopropiletilamina (212 mg, 1,64 mmol), HATU (417 mg, 1,10 mmol) y 5-ciclohexiltiazol-2-amina (100 mg, 0,49 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 ha 25 °C. La solución resultante se vertió en agua (10 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para producir cis-terc-butil N-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil] ciclohexil]carbamato como un aceite amarillo. CL-EM (ESI) m/z 408,2 [M+H]+
Paso 2. Sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida
[0228] En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó N-[4-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclohexil]carbamato de cis-terc-butilo (70 mg, 0,15 mmol), diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con éter etílico y se secó al vacío para proporcionar la sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida en forma de un aceite amarillo. CL-EM (ESI) m/z 308,2 [M+H]+
Paso 3. cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1 -carboxamida
[0229] En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y trietilamina (26 mg, 0,26 mmol). A continuación, se añadió bromuro de cianógeno (13 mg, 0,12 mmol) a -20 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -20 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). El residuo se purificó por CCF preparatoria (eluyendo con diclorometano/metanol 10:1) y se purificó más por CLAR preparatoria (columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 130 A, 5 μm, 19 mm x 150 mm; fase móvil: agua (NH4HCO310 mM), MeCN (40 % MeCN hasta 65 % durante 7 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm) para producir cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 11,83 (br s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,76­ 1,49 (m, 11H), 1,43-1,31 (m, 4H), 1,29-1,22 (m, 2H). CLEM (ESI) m/z 333,2 [M+H]+
[0230] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 10-1:
Compuesto 10-2. trans-4-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida
[0231]
Figure imgf000078_0001
[0232] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 611,85 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 1 H), 2,75 (s, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 6H), 1,73-1,64 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 7H).
[0233] CL-EM (ESI) m/z 333,2 [M+H]+
Compuesto 10-3. (1R,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
[0234]
Figure imgf000078_0002
[0235] RMN H (300 MHz, DMSO-d6) 67,15 (s, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 2H), 2,27-1,92 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 7 H), 1,43-1,01 (m, 5 H).
[0236] CL-EM (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
Compuesto 10-4. (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida [0237]
Figure imgf000078_0003
[0238] 1H RMN (300 MHz, DMSO -d6) 611,88 (s, 1H), 7,14 (d, J = 0,60 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 2,98 -2,97 (m, 1 H), 2,76 -2,53 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 1,97-1,64 (m, 9H), 1,30-1,26 (m, 9H).
[0239] CL-EM (ESI) m/z 333,1 [M+H]+
Compuesto 10-5. (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexano-1-carboxamida
[0240]
Figure imgf000079_0001
[0241] 1H RMN (300 MHz, DMSO -d6) 811,88 (s, 1H), 7,14 (d, J = 0,60 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 2,98 -2,97 (m, 1 H), 2,76 -2,53 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 1,97-1,64 (m, 9H), 1,30-1,26 (m, 9H). CL-EM (ESI) m/z 333,1 [M+H]+ Compuesto 10-6. (1S,3R)-3-(cianoamino)-N-(5-cidohexil-1,3-tiazol-2-il)cidohexano-1-carboxamida
[0242]
Figure imgf000079_0002
[0243] 1H RMN (300 MHz, DMSO-de), 811,88 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,76­ 2,74 (m, 1 H), 2,58 -2,54 (m, 1H), 2,01-1,64 (m, 9H), 1,42-1,39 (m, 9H).
[0244] CL-EM (ESI) m/z 333,1 [M+H]+
Compuesto 10-7. (1R,2S)-2-(danoamino)-N-(5-ddohexN-1,3-tiazol-2-N)ddopentano-1-carboxamida
[0245]
Figure imgf000079_0003
[0246] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,09 (s, 1H), 3,75-3,62 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 2H), 2,13-1,88 (m, 4H), 1,67-1,42 (m, 7H), 1,47-0,82 (m, 5H).
[0247] CL-EM (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
Compuesto 10-8. (1S,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
[0248]
Figure imgf000080_0001
[0249] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,09 (s, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,68­ 1,39 (m, 7H), 1,36-0,96 (m, 5H).
[0250] CL-EM (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
Compuesto 10-9. (1S,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida [0251]
Figure imgf000080_0002
[0252] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,16 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 4H), 1,75­ 1,52 (m, 7H), 1,42-1,18 (m, 5H).
[0253] CL-EM (ESI) m/z 319,2 [M+H]+ [EJD1]
Compuesto 10-10. (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida [0254]
Figure imgf000080_0003
[0255] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 612,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,73­ 3,39 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 3H), 1,92-1,83 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,67-1,66 (m, 3H).
[0256] CL-EM (ESI) m/z 321,2 [M+H]+
Compuesto 10-11. (1 R,3R)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1 -carboxamida
[0257]
Figure imgf000081_0001
[0258] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 511,99 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,46­ 3,39 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 4H), 1,77-1,55 (m, 4H).
[0259] CL-EM (ESI) m/z 321,2 [M+H]+
Ejemplo 11-1. trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (Compuesto 11­ 1)
[0260]
Figure imgf000081_0002
Paso 1. N-[(trans)-2-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclopropil]carbamato
[0261] En un vial de 8 ml se colocó ácido (trans)-2-[(terc-butoxi)carbonil]aminociclopropano-1-carboxílico (132 mg, 0,62 mmol), N,N-dimetilformamida (1 ml), N,N-diisopropiletilamina (212 mg, 1,64 mmol), Ha TU (417 mg, 1,10 mmol) y 5-cidohexil-1,3-tiazol-2-amina (100 mg, 0,55 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar N-[(trans)-2-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclopropil]carbamato de de terc-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z 366,1 [M+H]+
Paso 2. (trans)-2-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida sal de HCl
[0262] En un vial de 8 ml se colocó N-[(trans)-2-[(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclopropil]carbamato de tercbutilo (100 mg, 0,25 mmol), diclorometano (2,4 mL) y una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,9 mL). La solución resultante se agitó durante 6 ha 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío, se lavó con éter etílico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (trans)-2-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida. Sal de HCl como un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z 266,1 [M+H]+
Paso 3. trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1 -carboxamida
[0263] En un vial de 8 ml se colocó (sal de HCl de trans)-2-amino-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (70 mg, 0,21 mmol), N,N-dimetilformamida (1 ml) y sodio bicarbonato (35 mg, 0,42 mmol). Después de enfriar a 0 °C, se añadió bromuro de cianógeno (22 mg, 0,21 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C y 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparatoria (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) y se purificó adicionalmente mediante CLAR preparatoria (columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 130 A, 5 mm, 19 mm x 150 mm; Fase móvil: agua (10 mM NH4HCO3 ), MeCN (35 % MeCN hasta 65 % durante 7 min); Velocidad de flujo: 20 ml/min; Detector: 254 y 220 nm). Esto dio como resultado (trans)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,15 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,68- 2,53 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,77­ 1,75 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 1H). CL-EM (ESI) m/z 291,2 [M+H]+
[0264] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 11-1:
Compuesto 11-2. cis-2-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1 -carboxamida
[0265]
Figure imgf000082_0001
[0266] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,98 (br s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,27-1,24 (m, 1H).
[0267] CL-EM (ESI) m/z 291,2 [M+H]+
[0268] Los siguientes compuestos también se prepararon según el ejemplo anterior 2-1 anterior:
Compuesto 2-2. (3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxamida
[0269]
Figure imgf000082_0002
[0270] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,51 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,51-3,39 (m, 4H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 3H), 1,74-1,72 (m, 3H), 1,34-1,31 (m, 4H), 1,26-1,16 (m, 1H).
[0271] CL-EM (ESI) m/z 320,4 [M+H]+
Compuesto 2-3. (3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxamida
[0272]
Figure imgf000083_0001
[0273] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,51 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,51-3,39 (m, 4H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 3H), 1,74-1,66 (m, 3H), 1,34-1,3 1 (m, 4H), 1,26-1,16 (m, 1H).
[0274] CL-EM (ESI) m/z 320,1 [M+H]+
Ejemplo 12-1. (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida (Compuesto 12-1)
[0275]
Figure imgf000083_0002
[0276] Un vial de media dracma se cargó con ácido (1R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1-carboxílico (0,2 M en 1,4-dioxano, 225 μL, 45 pmol), 5-feniltiazol-2-amina (0,2 M en 1,4-dioxano, 225 μL, 45 μmol) y DIEA (30 μL, puro, 172 pmol), luego una solución de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (0,2 M en DCE, 275 μL, 55 pmol). El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (500 μL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 μL). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad bajo una corriente de N2 y se añadió 1,4-dioxano (250 μL) al residuo. El vial se selló y se agitó a 50 °C durante 15 min para disolver el residuo, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 150 μL, 600 pmol), se selló el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se añadieron DMA (200 μL) y DIEA (50 μL, puro, 287 pmol). El vial se selló y se agitó a 50 °C durante 15 min para disolver el residuo, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de cianógeno (0,4 M en DMA, 225 μL, 90 pmol), se selló el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron DMSO (300 μL) y AcOH (45 μL) y la mezcla se purificó mediante CLAR preparativa activada por masa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron en un Genevac para producir (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida como un sólido blanquecino. CL-EM (ESI) m/z 313 [M+H]+
[0277] Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 12-1:
Figure imgf000084_0001
(Continuación)
Figure imgf000085_0001
Ejemplo A: Ensayo bioquímico: Ensayo de ubiquitina-rodamina 110 para la actividad de USP30 (ensayo bioquím ico del inhibidor de USP30).
[0278] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son compuestos inhibidores de USP30 que tienen un valor CI50 de 1 micromolar o menos (p. ej., entre 0,001 micromolar y 1 micromolar) según se determina mediante el siguiente ensayo bioquímico del inhibidor de USP30. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son compuestos inhibidores de USP30 que tienen un valor CI50 de menos de 0,5 micromolar (p. ej., entre 0,001 micromolar y 0,5 micromolar) según se determina mediante el siguiente ensayo bioquímico de inhibidor de USP30. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son preferiblemente compuestos inhibidores de USP30 que tienen un valor CI50 de menos de 0,1 micromolar (p. ej., entre 0,001 micromolar y 0,1 micromolar) según se determina mediante el siguiente ensayo bioquímico de inhibidor de USP30.
[0279] El ensayo se realizó en un volumen final de 9 μL en tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (solución de Tris-HCl 1 M, pH 8,0; Coming 46-031-Cm )), GSH 1 mM (L-glutatión reducido, Sigma-Aldrich, G4251-100G), 0,03 % de BGG (0,22 μM filtrado, Sigma, G7516-25G) y 0,01 % de Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Se predispensaron cantidades de nanolitros de 10 puntos, dilución en serie de 3 veces en DMSO en 1536 placas de ensayo (Corning, #3724BC) para una concentración de prueba final de 25 μm a 1,3 nM, de la dosis superior a la más baja, respectivamente. La concentración y los tiempos de incubación se optimizaron para obtener la máxima señal a fondo mientras se mantenían las condiciones de velocidad inicial a una concentración de sustrato fija. La concentración final de USP30 (USP30 recombinante humano, Boston Biochem, n° de cat. E-582) en el ensayo fue de 0,2 nM. La concentración de sustrato final (Ub-Rh110; Ubiquitin-Rhodamine 110, UbiQ-126) fue de 25 nM con [Ub-Rh110]<<Km. Se agregaron 3 mL de 2x USP30 a las placas de ensayo (previamente estampadas con el compuesto), se preincubaron durante 30 minutos y, a continuación, se trataron con 3 μL de 2 x Ub-Rh1 10. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 3 μL de solución de parada (concentración final de ácido cítrico 10 mM (Sigma, 251275-500G)). La fluorescencia se leyó en Envision (excitación a 485 nm y emisión a 535 nm; Perkin Elmer) o en PheraSTAR (excitación a 485 nm y emisión a 535 nm; BMG Labtech).
[0280] Para todos los formatos de ensayo, los datos se informaron como porcentaje de inhibición en comparación con los pocillos de control en función de la siguiente ecuación: %inh = 1-((FLU - Promediobajo)/(Promedioalto - Promediobajo)) donde FLU = Fluorescencia medida, Promediobajo = Fluorescencia promedio del control sin enzima (n=16), y Promedioalto = Fluorescencia promedio del control DMSO (n=16). Los valores de CI50 se determinaron mediante el ajuste de la curva del algoritmo de ajuste logístico estándar de 4 parámetros incluido en el paquete de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Los datos se ajustan utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt.
[0281] La actividad de los compuestos en el ensayo bioquímico CI50 USP30 (intervalos CI50) de acuerdo con la presente descripción se informa en las tablas A1 a A3 a continuación de acuerdo con lo siguiente:
“-”: inactivo, “+”: 10 - 25 μM, “++”: 1 - 10 μM, “+++”: 0,1 - 1 μM, “++++”: < 0,1 μM.
Tabla A1
Figure imgf000086_0001
(Continuación)
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(Continuación)
Figure imgf000088_0001
(Continuación)
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Tabla A2
Figure imgf000089_0002
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000105_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
A es N o CRb;
Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituido con uno o más R5 , y alcoxi (C1-C6 ) opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; o
Rb y X juntos forman un cicloalquilo espirocíclico (C3-C6 ) o heterocicloalquilo espirocíclico (C3-C6); cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más R5 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en C(O)N(X) y N(X)C(O);
X se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo y heteroalquilo, en donde el alquilo y el heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con Rb o R3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6 ), cicloalquilo (C3-C6 ), heteroalquilo (C1-C6 ), arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R y heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 se elige independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, heteroalcoxi, haloalcoxi, carboxialquilo, heterocarboxialquilo, cíclico, heterocíclico, arilo y heteroarilo, en donde cualquier anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Oh , alquilo (C1-C3 ) y alcoxi (C1-C3 ); R se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, alquilo (C1-C6 ), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6 ), haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (cicloalquilo C3-C6), heterocicloalquilo (C3-C6 ), cicloalquiloxi (C3-C6) y alcoxialquilo (C1-C6);
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , alquilo (C1-C6 ), heteroalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), (C1-C6) haloalcoxi, halógeno, (C3-C6 ) cicloalquilo, (C3-C6 ) heterocicloalquilo, (C5-C8) arilo, (C4-C8 ) heteroarilo, y (C4-C8 ) heteroarilo sustituido con (C1-C3 ) alquilo; y
m es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y (C1-C6 ) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R5.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R3 es arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R o heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y o arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula (III):
Figure imgf000106_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde cada uno de Rc, Rd, Re y Rf es hidrógeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde Ra es hidrógeno.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde R3 es:
(a) arilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R o heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R; o
(b) heteroarilo que tiene 1 anillo aromático que contiene dos heteroátomos y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R; o
(c) un anillo de tiazol.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde R4 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y o arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde m es 0.
12. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000106_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R se elige independientemente de hidrógeno, OH, CN, grupos alquilo (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos haloalquilo (C1-C6), grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, grupos cicloalquilo (C3-C6 ), y grupos heterocicloalquilo (C3-C6 );
n es 0, 1 o 2;
donde, si n es 2, los grupos R pueden combinarse para formar un sistema de anillos fusionados con R1; R1 se elige entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y pirrolidina;
R2 se elige entre amidas, amidas inversas y ureas;
X se elige independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo y heteroalquilo pueden ciclarse opcionalmente con R, R1 o R3 o con otro grupo X cuando están presentes múltiples grupos X;
R3 se elige entre hidrógeno, halógenos, grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carbonilalquilo, grupos carbonilheteroalquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R;
R4 se elige independientemente de grupos alquilo, grupos heteroalquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos cicloalcoxi, grupos heteroalcoxi, grupos haloalcoxi, grupos carboxialquilo, grupos heterocarboxialquilo, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo, donde cualquier anillo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Y;
Y se elige independientemente entre hidrógeno, OH, CN, N(X)2 , grupos alquilo (C1-C6 ), grupos heteroalquilo (C1-C6), grupos alcoxi (C1-C6 ), grupos alcoxi (C1-C6 ) grupos haloalquilo, grupos haloalcoxi (C1-C6 ), halógeno, (C3-C6) grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo (C3-C6 ), grupos arilo (C5-C8 ), y grupos heteroarilo (C4-C8); y
m es 0, 1 o 2.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R2 es una amida.
14. El compuesto de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde R3 se elige entre anillos arilo y heteroarilo.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde R4 es:
(a) elegido entre anillos cíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R; o
(b) elegido de anillos de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R.
16. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, seleccionado de los siguientes compuestos:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000125_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para:
(a) tratar una enfermedad neurodegenerativa; o
(b) inhibir USP30 en un paciente.
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