MX2008015638A - Acidos fenil aceticos sustituidos como antagonistas de dp-2. - Google Patents

Acidos fenil aceticos sustituidos como antagonistas de dp-2.

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Musong Kim
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Abstract

Se proporcionan compuestos de ácido fenil acético sustituido de la fórmula (I), composiciones farmacéuticas, métodos para su preparación y métodos que son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos o condiciones que responden a la modulación del receptor DP-2, en particular, trastornos y condiciones inflamatorias e inmunes relacionadas, tales como asma, rinitis alérgica, y dermatitis atópica.

Description

ÁCIDOS FENIL ACÉTICOS SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE DP-2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal mediador proinflamatorio abundantemente secretado por mastocitos activados por medio de la exposición al alérgeno de un huésped previamente sensibilizado. La PGD2 es capaz de producir una multitud de respuestas patobiologicas relevantes para trastornos inflamatorios incluyendo la constricción de las vías respiratorias, el influjo de leucocitos, el incremento en la permeabilidad vascular, el edema y la secreción mucosa. Las acciones biológicas de la PGD2 se encuentran mediadas por al menos 3 distintos receptores acoplados a la proteína G: los receptores de alta afinidad DP-1 (antes conocidos como DP) y DP-2 (antes conocidos como el receptor huérfano GPR44 y "el receptor quimioatrayente homólogo expresado en células Th2", CRTH2 (Ver Hirai, H. et al., J. Exp. Med., 2001, 193 (2 ): 255-61 ; Nagata, K. J. Biol . Regul. Homeost. Agents 2003, 17(4):334-7) y el receptor A2 de tromboxano, TP, a los cuales se enlaza la PGD2 con baja afinidad. El receptor DP-2 es un contribuyente principal a las acciones patofisiológicas de la PGD2. Por consiguiente, es probable que los farmacéuticos que se dirigen a este receptor sean terapéuticamente benéficos para un huésped de trastornos, específicamente condiciones inflamatorias que tienen un componente alérgico, tal como el asma (Ver Huang, J., J. Microbiol. Immunol . Infect . , 2005, 38 (3) : 158-63) . El DP-2 se expresa selectivamente en eosinófilos, basófilos y células Th2 altamente polarizadas en humanos. Estos tipos celulares son contrubuyentes muy conocidos para trastornos inflamatorios y otras condiciones. La activación del DP-2, un receptor quimioatrayente, estimula la quimiotaxis de las células Th2 humanas, eosinófilos y basófilos tanto in vitro como in vivo, y puede mediar el reclutamiento de tipos celulares relevantes en los sitios enfermos y exacerbar el daño final al órgano. Los agonistas de DP-2 son capaces de activar directamente las células inflamatorias y la activación mediada por el DP-2 y se ha reportado la liberación del mediador de eosinófilos y basófilos (ver Gervais F.G., et al., J. Allergy Clin. Immunol., (2004), 108 (6): 982-8; Yoshimura-Uchiyama, C, et al., Clin. Exp . Allergy 2004, 3 (8) : 1283-90) . Además, los linfocitos T efectores de Th2 elaborarán las citosinas inflamatorias IL-4, IL-5 e IL-13 en respuesta a la estimulación de DP-2 (Ver Xue, L . , et al., J. Immunol. 2005, 175 (10) : 6531-6) . Estas citosinas, a su vez, actúan como importantes reguladores de las respuestas inflamatorias y soportan la diferenciación de la célula Th2 , el crecimiento de mastocitos, la diferenciación y la síntesis de IgE, y la diferenciación, infiltración y supervivencia de eosinófilos . Esto sugiere que la trayectoria PGD2/DP-2 actúa como un circuito de alimentación positiva y aumenta las respuestas patológicas en trastornos asociados con la excesiva o no regulada producción de PGD2. En consecuencia, los agentes farmacéuticos que interfieren con esta trayectoria pueden tener utilidad en el tratamiento de un amplio conjunto de condiciones alérgicas e inflamatorias y otros trastornos. La utilidad de los antagonistas de PGD2 en el tratamiento de trastornos inflamatorios se apoya por estudios clínicos con Ramatroban® (Baynas, BAY u3405) . Los estudios clínicos han demostrado un efecto benéfico del Ramatroban® en síntomas de rinitis así como en marcadores inflamatorios en lavados nasales, sugiriendo una actividad anti-inflamatoria . El Ramatroban® se describió inicialmente como un antagonista selectivo de TP, y se cree que sus efectos clínicos en la rinitis son mediados por TP. Recientes descubrimientos, sin embargo, revelaron que el Ramatroban® posee una especificidad doble y antagoniza los receptores tanto TP como DP-2 (Ver Sugimoto, H. , et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. , 2003, 305 (1) : 347-52) . A la luz de la presencia del DP-2 en las células inflamatorias pivotales implicadas en la rinitis alérgica y de los efectos estimulantes de PGD2 y otros agonistas de DP-2 en estas células, es razonable postular que los beneficios clínicos de Ramatroban® en la rinitis alérgica son a largo plazo debido a su actividad contra el receptor DP-2. En consecuencia, puede inferirse que los antagonistas selectivos de DP-2 pueden ser útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, otras condiciones inflamatorias, otras condiciones en donde se encuentra no regulada la trayectoria de PGD2, así como de otros trastornos en donde se ha establecido la utilidad de Ramatroban®. Minami et al., han demostrado la efectividad del Ramatroban® en edema en conjuntivitis alérgica experimental (Ver Minami, K. , et al., Int. Immunopharmacol . , 2004, 4(12) : 1531-5) . Se ha demostrado que el DP-2 ejerce un papel esencial en trastornos alérgicos, específicamente, en respuestas cutáneas mediadas por IgE que se presentan en la hipersensibilidad de contacto crónica (Ver Mitsumori S., Curr. Pharm. Des. 2004, 10(28) :3533-8); Moroi R. , et al., 30th Annu. Meet . Jpn. Soc . Invest . Dermatol . (Abril 20-Abril 22, Yokohama) 2005, Abst . 48) . Se han reportado numerosos compuestos como moduladores de los receptores de PGD2 y/o útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos e inflamatorios. La WO 2006021418 describe una serie de compuestos de ácido sulfamil-benzoimidazol-l-ilacético con actividad de antagonista para DP-2 o PGD2. La WO 2006021759 describe una serie de derivados de ácido bifeniloxiacético con actividad moduladora de PGD2 y DP-2 que se dicen útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios. La WO 2005019171, la WO 2004106302 y la WO 2005054232 describen una serie de compuestos de ácido acético-indol , -indazol y -bencimidazol que se dicen útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios. La WO 2005105727 describe compuestos de ácido fenoxi acético con actividad antagonista de DP-2. La WO 2005018529 describe compuestos de ácido fenoxi acético que se dicen útiles para el tratamiento de asma y rinitis. La WO 2005040114 y la WO 2005040112 describen una serie de compuestos con actividad antagonista de DP-2 o PGD2 que se dicen útiles para el tratamiento de alergia, asma y dermatitis atópica. La WO 2004058164, Publicación de Patente de E.U. No. 2005038070 y la WO 2005007094 describen una serie de compuestos que se dicen útiles para el tratamiento de alergia, asma, cáncer e inflamación. La WO 2004096777 describe una serie de derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por DP-2, incluyendo asma, conjuntivitis, dermatitis, rinitis atópica, sinusitis alérgica . La WO 2004078718 describe una serie de compuestos de indol que se dicen útiles para el tratamiento de asma y rinitis alérgica. La publicación de Patente de E.U. No 2004132772 describe una serie de compuestos de tetrahidroquinolina como antagonistas de DP-2 que se dicen útiles para el tratamiento de asma alérgica y rinitis alérgica. La WO 2003066046, la WO 2003066047, la WO 2003101961, la WO 2003101981 y la WO 2004007451 describen una serie de ácidos indol-acéticos que se dicen útiles en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis y otras condiciones. La WO 2003097598 describe una serie de compuestos que se dice exhiben antagonismo al receptor de PGD2. La Patente de E.U. No. 4,656,192, describe una serie de compuestos de tropolon que se dicen útiles como agentes anti-tumor. La EP 1170594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por la prostaglandina D2 , un ligando para el receptor huérfano DP-2. La GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética . Aún así, existe una relativa escasez en el mercado de drogas que modulen selectivamente a los receptores no aminérgicos ligados acoplados a la proteína G (ver Beaumont K., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2005, 15 (16) : 3658-64) . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha descubierto sorprendentemente que ciertos ácidos fenil acéticos son potentes antagonistas del receptor DP-2. En ciertas modalidades, los ácidos fenil acéticos son antagonistas selectivos del receptor DP-2 sobre otros receptores de PGD2. Se espera que los compuestos de ácido fenil acético de la invención sean potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de condiciones o trastornos médicos que responden al antagonismo de DP-2, o de los síntomas asociados con tales condiciones o trastornos médicos, tales como aquellos que tienen un componente alérgico o inflamatorio. Ejemplos de condiciones o trastornos tratables o evitables con los compuestos y composiciones de la invención se proporcionan a continuación. Entre los varios aspectos de la presente invención, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir condiciones y trastornos asociados con procesos de inflamación y/o alérgicos. En particular, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir asma, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias, cáncer e infección viral. Los compuestos de la invención tienen la estructura general (I) : (I) A es un anillo heterocíclico de 5-14 miembros fusionado o enlazado al anillo de fenilo B que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el anillo heterocíclico, monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8. Q1 se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, alquileno Ci-C4, heteroalquileno Ci-C4, -C0-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(0)0-, -OC(0)-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- , -NHSOq-, -SOqNH- y -COCH2HNSOq. Cada R1, R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, alquilarilo C0.6 y alquilheteroarilo C0-6; en donde las porciones arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidas con alquilo Ci_6, CN, OR, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, 0C(0)R, OC(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR. Cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquilo C0-4 cicloalquilo C3-10, alquilarilo Co-4, alquilheteroarilo C0-4, alquenilarilo C2-4, alquinilarilo C2-4, alquilheterociclilo C0- , CN, amino, NHCOR1, hidroxi, alcoxi Ci_6, OCfOjR1, -O-alquilarilo CO-4, O-alquilheteroarilo CO-4, -O-alquilC0-4cicloalquilo C3-10, 0-alquilC0-4C3-i0heterocicloalquilo, O-alquilC0-4NR8, nitro, halo y haloalquilo Ci-S; o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo o heterociclilo que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde las porciones de alquilo, arilo y heterociclilo se encuentran cada una opcionalmente sustituidas con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcoxi Ci_6, halo, haloalquilo Cl-6 y SOgR1. R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilarilo C0-4/ alquenilarilo C2- , alquinilarilo C2-4, alquilheteroarilo C0-4, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R9. Cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilCo-ecicloalquiloC3-e , alquilarilo C0-6/ alquilheteroarilo C0-6, oxo, alquilo Ci_6, CN, OR, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci_6, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, OC(0)R, 0C(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR. Cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, CN, OR, oxo, haloalquilo C3.-6, heteroalquilo C1-6, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, OC(0)R, OC(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC (O) R y NRC(0)OR. Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6/ alquilheteroarilo C0-4, heterociclilo C0-4, cicloalquilo C3-8 y alquilarilo C0-4 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse para formar un anillo de 5-8 miembros que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El subíndice n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. Cada subíndice q es independientemente 0, 1 o 2. La invención proporciona también sales, hidratos, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura I. Ejemplos de prodrogas son compuestos en donde R1 es alquilo C1-6, alquilarilo C0-6 o alquilheteroarilo C0-e en donde las porciones arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidas como se describe en la presente. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también métodos para antagonizar un receptor DP-2 que comprenden poner en contacto un receptor DP-2 con un compuesto de la estructura I así como métodos para agonizar selectivamente un receptor DP-2 sobre uno o más receptores de PGD2.
La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir un trastorno o condición que responde a la antagonización de un receptor DP-2 así como métodos para tratar o prevenir un trastorno o condición asociada con niveles elevados de PGD2 o un metabolito de la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la estructura I . La invención proporciona además métodos para tratar o prevenir un trastorno o condición inflamatoria con un componente de inflamación o alérgico como se proporciona en la presente. La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado por DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, e.g., DP-1, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . La invención proporciona también métodos para modular selectivamente el DP-2 en presencia de uno o más receptores de PGD2 diferentes, e.g., DP-1, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la estructura I . Otros objetivos, características y ventajas de la invención se harán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y Definiciones Las abreviaturas utilizadas en la presente son convencionales, a menos que se defina de otra manera. Se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = etilacetato, DMF = ?,?-dimetil formamida, N P = N, metilpirrolidina, THF = tetrahidrofurano, RT = temperatura ambiente, TFA = ácido trifluoroacético, LDA = diisopropilamina de litio, n-BuLi = n-butil litio, Na2C03 = carbonato de sodio, DME = dimetil éter, K2P0 = fosfato de potasio, CH2C12 o DCM diclorometano, Et3N = trietilamina, DIEA = base de Hunig o diisopropil etilamina, KOH = hidróxido de potasio, NaOH = hidróxido de sodio, TMS = trimetilsililo, Tf trifluorometilsulfonilo, Boc = t-butilcarbonilo, Bz bencilo, IPA = alcohol isopropílico, NBS = N-bromosuccinamida, AIBN = azobisisobutironitrilo (también azobisbutilonitrilo) , Pin = pinacolato, Cs2C03 = carbonato de cesio, VIH = virus de inmunodeficiencia humana, RLV = virus de leucemia Raucher, IgE = inmunoglobulina E. Se anota en la presente que, como se utilizan en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el (la)" incluyen la referencia al plural, a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera.
El término "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se defina de otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que se encuentra totalmente saturado, que tiene el número de átomos de carbono designado (i.e., Ci-8 significa de uno a ocho carbonos) . Ejemplos de grupos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y lo similar. El término "alquenilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede encontrarse mono o poliinsaturado, que tiene el número de átomos de carbono designado (i.e., C2-C8 significa de dos a ocho carbonos) y uno o más enlaces dobles. Ejemplos de grupos de alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4 -pentadienilo, 3 - (1 , 4 -pentadienilo) y homólogos más altos e isómeros de los mismos . El término "alquinilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, o combinaciones de los mismos, que puede encontrarse mono o poliinsaturado, que tiene el número de átomos de carbono designados (i.e., C2-C8 significa de dos a ocho carbonos) y uno o más enlaces triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos más altos e isómeros de los mismos. El término "alquileno" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente , significa un radical bivalente derivado de alquilo, como se ejemplifica por -(¾(¾(¾(¾- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, teniendo esos grupos 10 o menos átomos de carbono preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxi" , "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos de alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. De manera similar, el término dialquilamino se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos alquilo unidos que pueden ser el mismo o diferentes . El término "heteroalquilo" , por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se defina de otra matera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste de un número definido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El (los) heteroátomo (s) 0, N y S, pueden encontrarse colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo . El heteroátomo Si puede encontrarse colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo se encuentra unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3í -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. Cuando se utiliza un prefijo tal como (C2-C8) para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de carbonos (2-8 en este ejemplo) pretende incluir también los heteroátomos. Por ejemplo, un grupo heteroalquilo C2 pretende incluir, por ejemplo, -CH20H (un átomo de carbono y un heteroátomo reemplazando un átomo de carbono) y -CH2SH. El término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , significa un radical bivalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica mediante -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también cualquiera o ambas de las terminales de cadena (e.g., alquilenoxi, alquilenodioxi , alquilenoamino, alquilenodiamino y lo similar) . Aún adicionalmente , para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo de enlace. Los términos "cicloalquilo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" , por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se defina de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" , respectivamente. Por tanto, los términos "cicloalquilo" y "anillo heterocíclico" pretenden incluirse en los términos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente.
Adicionalmente, para un anillo heterocíclico, el heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se encuentra unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3 -ciclohexenilo, ciclopentilo y lo similar. Ejemplos de un anillo heterocíclico incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, piperadinilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo, piperazin-l-óxido, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, azepinilo, oxazepan, tiazepan, azocanilo, azocinilo, indolilo, azaindol, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, tetrahidrobenzooxazepinilo, dihidrodibenzooxepin y lo similar. Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se defina de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" , pretenden incluir alquilo sustituido con átomos de halógeno, que pueden ser el mismo o diferente, en un número que fluctúa de uno a (2m' + 1) , en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo Cl-6" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3 -bromopropilo y lo similar. Por tanto, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que fluctúa de dos a (2m' + 1) átomos de halógeno) . El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se defina de otra manera, alquilo sustituido con (2m' + 1) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término perhaloalquilo Cl-6", pretende incluir trifluorometilo, pentacloroetilo, 1, 1, 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo y lo similar. El término "arilo" significa, a menos que se defina de otra manera, un sustituyente de hidrocarburo poliinsaturado típicamente aromático que puede ser de un anillo único o anillos múltiples (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se enlazan covalentemente . El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se encuentran opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno se encuentra (n) opcionalmente cuaternizado (s) . Un grupo heteroarilo puede encontrarse unido al resto de la molécula mediante un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de los grupos arilo y heteroarilo, incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3 -pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenilo-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2 -bencimidazolilo, - indolilo, lH-indazol, carbazol, alfa-carbolina, beta-carbolina, gamma-carbolina, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo . En algunas modalidades, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo que se encuentra no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo o quinolilo que se encuentra no sustituido o sustituido. Por brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (e.g., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) , incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definió anteriormente. Por tanto, el término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se encuentra unido a un grupo alquilo (e.g., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y lo similar) incluyendo aquellos grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (e.g., un grupo metileno) se ha reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (e.g., fenoximetil, 2-piridiloximetil , 3 -( 1-naftiloxi ) propilo y lo similar). Cada uno de los términos anteriores (e.g., "alquilo", "heteroalquilo" , "arilo" y "heteroarilo") pretende incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado, a menos que se indique de otra manera. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Los sustituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo (así como aquellos grupos referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo) pueden ser una diversidad de grupos seleccionados de: -OR' , =0, =NR' , =N-OR' , -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', C(0)R', -C02R' , -CO R'R", -0C(0) R'R", - R"C(0)R', -NR' -C (0) NR' ' R' ' ' , -NR' -S02- R"R" ' , -NR"C02R', -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -SONR'R" . -NR''S02R, -CN y -N02, en un número que fluctúa de cero a tres, siendo aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes particularmente preferidos. R' , R' ' y R' ' ' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo Ci-6 no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o trioalcoxi, o grupos aril-Ci_ 6alquilo. Cuando R' y R' ' se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendrá de cero a tres sustituyentes, teniendo esos grupos dos o menos sustituyentes siendo preferidos en la presente invención. Más preferentemente, un radical de alquilo o heteroalquilo se encontrará no sustituido o mono sustituido. Más preferentemente, un radical de alquilo o heteroalquilo se encontrará no sustituido. A partir de lo tratado anteriormente de los sustituyentes, el experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos tales como trihaloalquilo (e.g., -CF3 y -CH2CF3) . En algunas modalidades, los sustituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo se seleccionan de: -0R' , =0, - R'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CO R'R", -0C (O)NR'R' ' , -NR"C(0)R', -NR''C02R', - R' -S02NR"R' " , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R'', -NR''S02R, -CN y -N02, en donde R' y R' ' son como se definió anteriormente, en algunas modalidades, los sustituyentes se seleccionan de: -0R' , =0, -NR'R'', halógeno, -0C(0)R', -C02R' , -CONR'R'', -0C(0)NR'R'', -NR''C(0)R', -NR''C02R', -NR' -S02NR' ' R' ' ' , S02R' , -S02NR'R'', -NR''S02R, -C y -N02. De manera similar, los sustituyentes para los grupos de arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de: halógeno, -0R' , -0C(0)R', -NR'R'', -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R'', -C(0)R', -0C (O) NR' R' ' , -NR''C(0)R', NR''C(0)2R', -NR' -C (O)NR' 'R' ' ' , -NH-V (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S (O) 2NR' R' ' , -N3, -CH(Ph)2, perfluoroC1-6alcoxi , y perfluoroC1-6alquilo, en un número que fluctúa de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R' , R' ' y R' ' ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 y heteroalquilo, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido) -alquilo Ci-6 y (arilo no sustituido) oxi-alquilo Ci_ s.
Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -0-, -CH2-, o un enlace único, y q es 0, 1 o 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r~B- , en donde A y B son independientemente -CH2-, -0-, -NH- . -S-, -S(0)-f -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace único, y r es 1, 2 o 3. Uno de los enlaces dobles del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t- , en donde s y t son independientemente enteros de desde 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y -S0(0)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci-6 no sustituido. De otra manera, R' es como se definió anteriormente . Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicona (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea cerca de o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea cerca de o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico o fosforoso, y lo similar, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y lo similar. También se encuentran incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y lo similar (ver, e.g., Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como acídicas que permiten convertir los compuestos en sales de adición ya sea de base o de ácido. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica son adecuados para la presente invención. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como, la solubilidad en solventes polares, pero, de otra manera, las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la invención. Además de las formas de sal, la invención proporciona compuestos que se encuentran en forma de prodroga. Las prodrogas de los compuestos descritos en la presente son compuestos que experimentan fácilmente los cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la fórmula I que son antagonistas del receptor DP-2. Adicionalmente, las prodrogas pueden convertirse en los compuestos de la invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, las prodrogas pueden convertirse lentamente en los compuestos de la invención, cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Las prodrogas son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que la droga de origen. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral mientras que la droga de origen no. La prodroga puede tener también una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre la droga de origen. Se conocen en la técnica una amplia variedad de derivados de prodroga, tales como aquellos que se basan en el desdoblamiento hidrolítico o en la activación oxidativa de la prodroga. Un ejemplo, sin limitación, de una prodroga sería un compuesto de la invención que se administra como un éster (e.g., en donde R1 es alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquilarilo C0.e o alquilheteroarilo C0-6 la "prodroga") , pero entonces, se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico (e.g., en donde R1 es H, la "entidad activa") . Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no disueltas así como en formas disueltas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas disueltas son equivalentes a las formas no disueltas y pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la invención y pretenden encontrarse dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales pretenden todos encontrarse abarcados dentro del alcance de la invención. Estos isómeros pueden disolverse o sintetizarse asimétricamente utilizando métodos convencionales para hacer los isómeros "ópticamente puros", i.e., sustancialmente libres de sus otros isómeros. Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica preparada se separa y el grupo auxiliar se divide para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino o un grupo funcional acídico, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activa apropiada, seguido por la resolución de los diastereómeros así formados mediante medios de cristalización fraccionaria o cromatográficos muy conocidos en la técnica y la subsecuente recuperación de los enantiomeros puros. Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, e.g., agentes terapéuticos para el cáncer, reactivos de investigación, e.g., reactivos para análisis de DP-2 y agentes diagnósticos, e.g., agentes de visualización in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, ya sea radiactivas o no, pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la invención. Un "antagonista" o "inhibidor" se refiere a un agente o molécula que inhibe o se enlaza a, bloquea, parcial o totalmente, la estimulación o la actividad, disminuye, cierra, evita, retarda, la activación o la actividad enzimática, inactiva, desensibiliza o sub-regula la actividad de un receptor de la invención. Como se utiliza en la presente, "antagonista" incluye también un agonista de reversa o inverso. Un "agonista" o "activador" se refiere a un agente o molécula que se enlaza a un receptor de la invención, estimula, incrementa, abre, activa, facilita, mejora la activación o la actividad enzimática, sensibiliza o sobre-regula la actividad de un receptor de la invención. "Moduladores" de la actividad se utiliza para referirse a "ligandos", "antagonistas" y "agonistas" identificados utilizando análisis in vivo para la actividad y sus homólogos y miméticos. Los moduladores incluyen ligandos de origen natural y sintéticos, antagonistas, agonistas, moléculas y lo similar. Los análisis para identificar antagonistas y agonistas incluyen, e.g., aplicar compuestos moduladores putativos a las células en presencia o ausencia de un receptor de la invención y después determinar los efectos funcionales en un receptor de la actividad de la invención. Las muestras o análisis que comprenden un receptor de la invención, tratados con un activador, inhibidor o modulador potencial, se comparan con las muestras de control sin el inhibidor, activados o modulador para examinar el grado de efecto. A las muestras de control (no tratadas con moduladores) se asigna un valor de actividad relativa de 100%. La inhibición se logra cuando el valor de actividad de un receptor de la invención con relación al control es de aproximadamente 80%, opcionalmente 50% o 25-1%. La activación se logra cuando el valor de la actividad de un receptor de la invención en relación con el control es de 110%, opcionalmente 150%, opcionalmente 200-500% o 1000-3000% mayor . Los términos "tratado" , "tratar" , "tratamiento" y variaciones gramáticas de los mismos, como se utilizan en la presente, incluyen retardar, aliviar, mitigar o reducir parcial o completamente la intensidad de uno o más de los síntomas de un trastorno o condición y/o aliviar, mitigar o impedir una o más causas de un trastorno o condición. Los tratamientos, de acuerdo con la invención, pueden aplicarse de manera preventiva, profiláctica, paliativa o curativa. Los términos "previene" , "prevenir" "prevención" y variaciones gramáticas de los mismos, como se utilizan en la presente, se refieren a un método para retardar o evitar parcial o completamente el inicio u ocurrencia de un trastorno o condición y/o uno o más de sus síntomas o para impedir que un sujeto adquiera o re-adquiera un trastorno o condición o para reducir el riesgo en un sujeto de adquirir o re-adquirir un trastorno o condición o uno o más de sus síntomas . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto sujeto que emitirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, doctor en medicina y otro médico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye esa cantidad de un compuesto que, al administrarse, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar hasta cierto grado, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se trata. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, el trastorno o condición y su severidad, y la edad, peso, etc., del mamífero que se trata. La frase "selectivamente" o "específicamente" al referirse al enlace a un receptor, se refiere a una reacción de enlace determinante de la presencia del receptor, frecuentemente en una población homogénea de receptores y otros biológicos. Por tanto, bajo las condiciones designadas, los compuestos se enlazan a un receptor particular a al menos dos veces el fondo y más típicamente a mas de 10 a 100 veces el fondo. El enlace específico de un compuesto bajo tales condiciones requiere un compuesto seleccionado por su especificidad para un receptor particular. Por ejemplo, las moléculas orgánicas pequeñas pueden cribarse para obtener solamente aquellos compuestos que se enlazan específica o selectivamente a un receptor seleccionado y no con otros receptores o proteínas. Puede utilizarse una variedad de formatos de análisis para seleccionar compuestos que son selectivos para un receptor particular. Por ejemplo se utilizan rutinariamente análisis de detección de alto rendimiento para seleccionar compuestos que son selectivos para un receptor particular. El "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (e.g., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y lo similar. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. Como se utiliza en la presente, el término "DP-2" se refiere a una proteína receptora DP-2 (RefSeq No. de acceso NP-007469) o una variante de la misma, que es capaz de mediar una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Las variantes de DP-2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a DP-2 nativo, i.e., proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de aminoácido de origen natural o no natural (e.g., derivados de DP-2, homólogos y fragmentos) . La secuencia de aminoácidos de la variante de DP-2 es preferentemente al menos 80% idéntica a un DP-2 nativo, más preferentemente al menos aproximadamente 90% idéntica y más preferentemente al menos aproximadamente 95% idéntica. Como se utilizan en la presente, los términos "otro receptor de PGD2" , "otro receptor de PGD2" y lo similar, se refieren a una proteína del receptor prostanoide diferente a DP-2, o una variante del mismo, que es capaz de mediar una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Otro receptor de PGD2 puede ser selectivo para PGD2, e.g., DP-1 (RefSeq No. de acceso NP- 000944) o también puede interactuar con uno o más prostanoides diferentes (e.g., EP1, EP2 , EP3 y EP4 , FP, IP y TP) . Otras variantes del receptor de PGD2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a un receptor de prostanoide nativo correspondiente diferentes al DP-2, i.e., proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de origen natural o no natural (e.g., derivados, homólogos y fragmentos de otro receptor de PGD2) . La secuencia de aminoácidos de otras variantes del receptor de PGD2 es preferentemente al menos aproximadamente 80% idéntica a los otros receptores de PGD2 nativos correspondientes, más preferentemente al menos aproximadamente 90% idéntica y más preferentemente al menos aproximadamente 95% idéntica. Preferentemente, otro receptor de PGD2 es DP-1. Como se utiliza en la presente, el término "DP-1" se refiere a una proteína del receptor de DP-1 (RefSeq No. de acceso NP- 000944) o una variante de la misma, que es capaz de mediar una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Las variantes DP-1 incluyen proteínas sustancialmente homólogas al DP-1 nativo, i.e., proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de origen natural o no natural (e.g., derivados de DP-1, homólogos y fragmentos) . La secuencia de aminoácidos de la variante de DP-1 es preferentemente al menos aproximadamente 80% idéntica a un DP-1 nativo, más preferentemente al menos aproximadamente 90% idéntica y más preferentemente al menos aproximadamente 95% idéntica. Como se utiliza en la presente, el término "TP" se refiere a una proteína TP (RefSeq No. de acceso NP-963998) o una variante de la misma, que es capaz de mediar una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Las variantes de TP incluyen proteínas sustancialmente homologas a la TP nativa, i.e., proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de origen natural o no natural (e.g., derivados de TP, homólogos y fragmentos) . La secuencia de aminoácidos de la variante de TP es al menos aproximadamente 80% idéntica a la TP nativa, más preferentemente al menos aproximadamente 90% idéntica y más preferentemente al menos aproximadamente 95% idéntica. Los términos "modular", "modulación" y lo similar, se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función y/o la expresión de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, e.g., DP-1, en donde tal función puede incluir la actividad reguladora de transcripción y/o el enlace a la proteína. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulación, como se describe en la presente, incluye la inhibición, antagonismo, antagonismo parcial, activación, agonismo o agonismo parcial de una función o característica asociada con DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, ya sea directa o indirectamente, y/o la sobre-regulación o sub-regulación de la expresión de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, ya sea directa o indirectamente. En una modalidad preferida, la modulación es directa. Los inhibidores o antagonistas son compuestos que, e.g., se enlazan a, bloquean total o parcialmente la estimulación, disminuyen, evitan, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o sub-regulan la transducción de señal . La capacidad de un compuesto para inhibir la función de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, puede demostrarse en un análisis bioquímico, e.g., un análisis de enlace o un análisis en base a células, e.g., un análisis de transfeccion transitoria. Como se utiliza en la presente, el término "condición o trastorno que responde a la modulación de PGD2 o de un receptor de PGD2" y términos y frases relacionados, se refiere a una condición o trastorno asociado con la actividad inapropiada, e.g., menor que o mayor que la normal, de un receptor de PGD2 y que responde al menos parcialmente a, o se afecta por la modulación de un receptor de PGD2 (e.g., un antagonista o agonista del receptor de PGD2 da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional inapropiada de un receptor de PGD2 puede surgir como el resultado de la expresión de un receptor de PGD2 en células que normalmente no expresan el receptor, una producción mayor que la normal de PGD2 o una inactivación o eliminación metabólica más lenta que la normal de PGD2 o sus metabolitos activos, una expresión incrementada de un receptor de PGD2 o del grado de activación intracelular (que conduce, e.g., a trastornos y condiciones inflamatorias y relacionadas con la inmunidad) o una expresión disminuida de un receptor de PGD2. Una condición o trastorno asociado con un receptor de PGD2 puede incluir una "condición o trastorno mediado por DP-2" . Como se utilizan en la presente, las frases "condición o trastorno que responde a la antagonización de un receptor de DP-2" y frases y términos relacionados, se refiere a una condición o trastorno caracterizado por una actividad inapropiada, e.g., mayor que la normal, de DP-2. La actividad funcional inapropiada de DP-2 puede surgir como resultado de la expresión de DP-2 en células que normalmente no expresan DP-2 o una expresión incrementada de DP-2 o un grado de activación intracelular (que conduce a, e.g., trastornos y condiciones inflamatorios y relacionados con la inmunidad) . Una condición o trastorno que responde a la antagonizacion de un receptor de DP-2 puede ser completa o parcialmente mediado por una actividad funcional de DP-2 inapropiada. Sin embargo, una condición o trastorno que responde a la antagonizacion de un receptor de DP-2 es uno en el cual la modulación de DP-2 da como resultado algún efecto en la condición o trastorno subyacente (e.g., un antagonista de DP-2 da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes) . Modalidades de la Invención Se ha descubierto una clase de compuestos que antagonizan el DP-2. Dependiendo del ambiente biológico (e.g., tipo celular, condición patológica del huésped, etc.), estos compuestos pueden antagonizar DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes (e.g., enlace de ligando) . Al antagonizar el DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, los compuestos encontrarán su uso como agentes terapéuticos capaces de modular trastornos y condiciones que responden a la modulación de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes y/o mediados por DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes. Ejemplos de tales condiciones y trastornos se proporcionan a continuación. Aunque se cree que los compuestos de la invención ejercen sus efectos interactuando selectivamente con DP-2, el mecanismo de acción mediante el cual actúan los compuestos no es una modalidad limitante de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden interactuar con subtipos del receptor de PGD2 diferentes a DP-2. Sin embargo, como se anota en la presente, la presente invención contempla específicamente la actividad de los compuestos descritos para antagonizar selectivamente el receptor DP-2 sobre, e.g., un receptor DP-1, y/o otros receptores prostanoides , e.g., el receptor TP. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos ejemplares proporcionados en la presente. Compuestos de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la estructura general (I) : (í) A es un anillo heterocíclico de 5-14 miembros fusionado o enlazado al anillo de fenilo B que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el anillo heterocíclico, monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R . Q1 se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, alquileno C1-C4, heteroalquileno C3.-C4, -C0- , -NH-, -0-, -S0q-, -C(0)0-, -0C(0)-, -CONH-, -NHCO- , -NHCONH- , -NHSOq-, -SOqNH- y -C0CH2HNS0q. Cada R1, R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, alquilarilo C0.6 y alquilheteroarilo C0-6; en donde las porciones arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidas con alquilo Ci-6, CN, OR, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci_s, NR2/ N02, halo, C(0)R, C02R, C0NR2, SOqR, S0qNR2, 0C(0)0R, 0C(0)R, 0C(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC (O) R y NRC(0)OR. Cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6 , alquilarilo C0-6, alquilheteroarilo C0-6 oxo, alquilo Ci-6, CN, OR, haloalquilo Ci-S, heteroalquilo C1-6, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, C0NR2, SOqR, SOqNR2, 0C(0)0R, 0C(0)R, 0C(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)0R. Cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6, alquilo C0-4 cicloalquilo C3-i0, alquilarilo C0-4, alquilheteroarilo C0-4/ alquenilarilo C2_4, alquinilarilo C2-4/ alquilheterociclilo C0-4 CN, amino, NHCOR1, hidroxi, alcoxi C1-6í OCÍOjR1, -O-alquilarilo CO-4, O-alquilheteroarilo CO-4, -O-alquilC0-4cicloalquilo C3-10, 0-alquilC0-4C3-i0heterocicloalquilo, O-alquilC0-4NR8, nitro, halo y haloalquilo Cl-6; o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo o heterociclilo que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde las porciones de alquilo, arilo y heterociclilo se encuentran cada una opcionalmente sustituidas con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcoxi Ci-6, halo, haloalquilo Cl-6 y SOqR1. R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilarilo C0-4# alquenilarilo C2- / alquinilarilo C2-4, alquilheteroarilo C0-4, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R9. Cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6, CN, OR, oxo, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci-e, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, OC(0)R, 0C(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR. Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, alquilheteroarilo C0-4/ heterociclilo C0-4/ cicloalquilo C3-8 y alquilarilo C0-4 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse para formar un anillo de 5-8 miembros que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.
El subíndice n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. El subíndice o es independientemente 0 o 1; Cada subíndice q es independientemente 0, 1 o 2. En otra modalidad, la presente invención proporciona derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad, A se fusiona al anillo de fenilo B. en otra modalidad, A se enlaza al anillo de fenilo B. En otra modalidad, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6 y alquilarilo C0-6 · En una modalidad, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, CH3 y fenilo. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R2 y R3 son H. En otra modalidad, A tiene la estructura (II) : Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2/ N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice p es independientemente O, 1 o 2; cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado; la línea ondulada indica el punto de unión a Q1 y la línea en guiones indica el punto de unión al anillo de fenilo B. En otra modalidad, A tiene la estructura (II) : (?) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado ; la línea ondulada indica el punto de unión a Q1 y la línea en guiones indica el punto de unión al anillo de fenilo B. En otra modalidad, A se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, pirrolilo, piperadinilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo, piperazin-l-óxido, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, azepinilo, oxazepan, tiazepan, azocanilo, azocinilo, indolilo, azaindol, tetrahidroquinolinilo y decahidroquinolinilo . En otra modalidad, A tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: m es un entero de 0 a 3 ; y la línea en guiones indica el punto de unión a Q1 y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo de fenilo B. En otra modalidad, A tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: m es un entero de 0 a 3 ; y la línea en guiones indica el punto de unión a Q1 y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo de fenilo B. En otra modalidad, Q1 se selecciona de un enlace, alquileno Ci-C4, heteroalquileno Ci-C4, -C0- , -NH- , -0-, -S0q-, -C(0)0-, -0C(0)-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq- , -SOqNH- y -COCH2HNSOq. En otra modalidad, Q1 es un enlace. En otra modalidad, Q1 es alquileno C1-C4. En otra modalidad, Q1 es heteroalquileno Ci-C4. En otra modalidad, Q1 es -C0- . En otra modalidad, Q1 es un -NH- . En otra modalidad, Q1 es un -0- . En otra modalidad, Q1 es -S0q- . En otra modalidad, Q1 es -C(0)0-. En otra modalidad, Q1 es -0C (0) - . En otra modalidad, Q1 es -CONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHCO- . En otra modalidad, Q1 es -NHCONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHSOq- . En otra modalidad, Q1 es -S0qNH- . En otra modalidad, Q1 es -C0CH2HNS0q. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura {III) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, 0, NO y S0q; son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0 , 1 , 2 o 3 ; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado . En otra modalidad, A se fusiona al anillo de fenilo B. En otra modalidad, A se encuentra enlazado al anillo de fenilo B. En otra modalidad, Y es CH2 y p es 0. En otra modalidad, el compuesto es ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético o ácido 2- (2- (1-tosilpiperidin-4-il) fenil) acético. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura (IV) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3 ; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado . En otra modalidad, Y es CH2 y p es 0. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura general (IVa) : (IVa).
En otra modalidad, Q1 es -CO- . En otra modalidad, el compuesto es ácido {3 - [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-3 -il] -fenil } acético . En otra modalidad, Q1 es -SOq- . En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin-2 -il] -fenil }acético; Ácido 2- (3- (1-metilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético ; Ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (metilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (tiofen-2-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (tiofen-3-ilsulfonil) piperidin-3- il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (5-bromotiofen-2-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (benzofuran-2-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (piridin-3-ilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (bencilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido (E) -2- (3- (1- (estirilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; ácido {3- [1- (tolueno-4-sulfonil) -decahidro-quinolin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-3 - il] fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; ácido 2- (3- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético; ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido (2- (3- (1- (2 , 3-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-nitrofenilsulfonil) piperidin-3- il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (naftalen-l-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -6-metil-piperidin-3-il] fenil }acético; Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acetato; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acético; Metil éster de ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-metil-piperidin-3-il] fenil}acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-metil-piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2-metil-piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -6-metil-piperidin-3 -il] fenil}acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-clorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Metil 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) iperidin-3 -il) fenil) acetato; Ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (2-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) 2-metilfenil) acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil)piperidin-3-il] -5-hidroxi-fenil }acético; Ácido {3-benciloxi-5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- (4-cloro-benciloxi) -5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3-il] fenil }acético; ácido {3,4-dicloro-5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil ) piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3-amino-5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) iperidin-3-il] fenil } acético ; Ácido {3- [4-ciclohexil-l- (4-fluoro-bencenosulfonil) iperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-fenil-piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-fenil- piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido { 3 -acetilamino-5- [1- (4-fluoro bencenosulfonil) piperidin-3 -il] fenil } acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3 il] -5-fenoxi-fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 il) -4-metilfenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 il) -5-metoxifenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 il) -5-hidroxifenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 - fluorofenilsulfonil ) piperidin-3 il) -5-metilfenil) acético; Ácido 2- (5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 il) -2 -metilfenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-cianofenilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-ter-butilfenilsulfonil) piperidin 3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (2 , 4-diclorofenilsulfonil) piperidin 3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -metoxifenilsulfonil ) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (o-tolilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (2-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-etilfenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (fenetilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (2-cloro-4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (butilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4- (metilsulfonil ) fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (3 , 4 -diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluoro-2-metilfenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (3-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1-m-tolilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; metil 2 - (3 - (1 - (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-4 -il) fenil) acetato; y Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-il) fenil) acético . En otra modalidad, Y es un enlace y p es 0. En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) - lH-pirrol -3 -il) fenil) acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-fenil-lH-pirrol-3-il] fenil }acético; Ácido [3- (l-bencenosulfonil-lH-indol-3-il) fenil] acético; Ácido [3- (l-metanosulfonil-lH-indol-3-il) fenil] acético; Ácido {3- [1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -lH-indol-3-il] fenil}acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil-lH-indol-3-il] fenil}acético; Ácido {3- [1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-3-il] fenil }acético; y Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2-metil-lH-indol-3-il] fenil }acético . En otra modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de N, O, NO y SOq. En otra modalidad, Q1 es -CONH- . En otra modalidad, el compuesto es ácido {3-[l-(4-fluoro-fenilcarbamoil) -piperidin-3-il] fenil }acético . En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura (V) : (V) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3 ; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado . En otra modalidad, Q1 es un enlace. En otra modalidad, Q1 es alquileno Ci-C4. En otra modalidad, Q1 es heteroalquileno C!-C4. En otra modalidad, Q1 es -CO- . En otra modalidad, Q1 es un -NH- . En otra modalidad, Q1 es un -0- . En otra modalidad, Q1 es -S0q- . En otra modalidad, Q1 es -C(0)0-. En otra modalidad, Q1 es -0C(0)-. En otra modalidad, Q1 es -CONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHCO- . En otra modalidad, Q1 es -NHCONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHSOq- . En otra modalidad, Q1 es -SOqNH- . En otra modalidad, Q1 es -COCH2HNSOq. En otra modalidad, el compuesto es ácido {4- [1-tolueno-4-sulfonil) -piperidin-3-il] fenil }acético . En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura (VI) : en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2/ N, 0, NO y S0q; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado . En otra modalidad, Q1 es un enlace. En otra modalidad, Q1 es alquileno Ci-C4. En otra modalidad, Q1 es heteroalquileno C1-C4. En otra modalidad, Q1 es -C0- . En otra modalidad, Q1 es un -NH- . En otra modalidad, Q1 es un -0- . En otra modalidad, Q1 es -S0q- . En otra modalidad, Q1 es -C(0)0-. En otra modalidad, Q1 es -0C(0)-. En otra modalidad, Q1 es -CONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHCO- . En otra modalidad, Q1 es -NHCONH- . En otra modalidad, Q1 es -NHSOg- . En otra modalidad, Q1 es -SOqNH- . En otra modalidad, Q1 es -C0CH2HNS0q. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura general (VII) : en donde R1 es H o alquilo Ci-6; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-4, halo, arilCi-4alcoxi, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; R5 es arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R9; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo y alquilo C1-6. En otra modalidad, el compuesto es ácido 2- (4- (2- (4 -metilfenilsulfonamido) acetil) -2,3,4,5- tetrahidrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-il) acético. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura general (VIII) : (VIII) en donde cada Y2 o Y3 es independientemente CH2 o NQ1R5; el subíndice n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura general (IX) : (IX).
En otra modalidad el compuesto se selecciona del grupo que consiste de metil 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acético; metil 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato; y ácido 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5-il ) acético . En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura general (X) : (X) en donde R1 es H o alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-4, halo, arilCi_4alcoxi , opcionalmente sustituido con 1-3 R7; R5 es arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R9; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de galo y alquilo Ci-6; y el subíndice n es independientemente 0 o 1. En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: metil 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1, 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7-il) acético; y ácido 2- (2- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético. Otras modalidades se describen en la Solicitud de Patente de E.U., Dudler et al., presentada el 9 de Junio de 2006, titulada "Substituted phenyl acetic acids as DP-2 antagonists" (Ácidos fenil acéticos sustituidos como antagonistas de DP-2) minuta del abogado No. 014233-003300US (que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad) . La invención abarca nuevos compuestos, nuevas composiciones farmacéuticas y/o nuevos métodos de uso. Aunque algunos compuestos descritos en la presente se encuentran disponibles de fuentes comerciales, las composiciones farmacéuticas o los métodos para utilizar estos compuestos son nuevos. A menos que se indique de otra manera, se entenderá que la invención incluye aquellos compuestos que son nuevos, así como las composiciones farmacéuticas, diversos métodos (e.g., métodos para tratar o prevenir ciertas condiciones y trastornos mediados por DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes) , y lo similar, que incluyen tanto los nuevos compuestos de la invención como los compuestos que se encuentran comercialmente disponibles. Preparación de Compuestos Las vías sintéticas para los compuestos proporcionados en la presente, se describen también en los Esquemas A-D y en los Ejemplos. El experto en la técnica comprenderás que las vías sintéticas pueden modificarse para utilizar diferentes materiales de inicio y/o reactivos alternos para lograr las transformaciones deseadas. Adicionalmente , el experto en la técnica reconocerá que pueden ser necesarios grupos de protección para la preparación de ciertos compuestos y reconocerán aquellas condiciones compatibles con un grupo de protección seleccionado. Por consiguiente, los métodos y reactivos descritos en la presente se expresan todos como modalidades no limitantes.
Esquema A D En algunas modalidades, como se muestra en el Esquema A, puede obtenerse un triflato A tratando un heterociclo oxo sustituido con anhídrido tríflico o N-fenil triflimida en un solvente anhidroso tal como THF en presencia de una base tal como LDA o nBuLi , a temperaturas que fluctúan de -78 °C a temperatura ambiente. El triflato puede entonces acoplarse de manera cruzada con un boronato éster de arilo en presencia de una fuente de paladio (0) , y una base tal como Na2C03 en un sistema de solvente tal como DME/agua o, alternativamente, bajo condiciones anhidrosas tales como DME o DMF, y una base tal como carbonato de sodio Na2C03, o K2P04, opcionalmente en presencia de CsF a temperaturas que varían de 40-100°C durante 1-6 horas. El ácido carboxílico B se esterifica entonces utilizando trimetil silil diazometano en un solvente tal como hexanos. El retiro del grupo de protección se presenta bajo condiciones estándar utilizando, por ejemplo, TFA en un solvente tal como DCM a temperatura ambiente durante 1-6 horas. La alquilación o acilación con un compuesto tal como haluro Q1R5X, bajo condiciones básicas tales como Et3N o DIEA en un solvente tal como DCM, o alternativamente utilizando piridina como solvente o como base, durante un período de 5-12 horas a temperatura ambiente, conduce al heterociclo sustituido C. la saponificación con una base tal como KOH o NaOH en un sistema de solvente tal como metanol : agua, durante un período de 1-6 horas a temperaturas de entre 35-65°C seguida por una suave hidrogenación con un catalizador tal como, por ejemplo, catalizador de Pearlman, o paladio al 10% en óxido de carbono o platino a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de 50 psi, en un solvente tal como metanol, conduce a un ácido carboxílico de la fórmula D.
Esquema B En algunas modalidades, como se muestra en Esquema B, un ácido aril benzoico E puede convertirse en un fenil acetato G utilizando una reacción Arndt-Eistert . El acoplamiento cruzado del aril haluro con un ácido borónico heterocíclico o estanano en presencia de una fuente de paladio (0) tal como paladio tetrakis trifenil fosfina, en un sistema de solvente mezclado tal como D E/agua, y una base tal como fluoruro de cesio de 1 a 6 horas, a temperaturas que fluctúan entre 25 y 80°C. El metil éster heterocíclico H puede reducirse opcionalmente utilizando condiciones de hidrogenación tales como óxido de platino, en un solvente como metanol, a temperatura ambiente bajo una presión que fluctúa de 10-50 psi durante 1 a 9 horas y se convierte en el heterociclo sustituido I al tratamiento con un agente de acilación o alquilación tal como haluro Q1R5X, bajo condiciones descritas en el Esquema A, seguido por saponificación descrita también en el Esquema A. Esquema C En algunas modalidades, como se muestra en el Esquema C, se obtuvo aldehido J mediante un tratamiento con NBS y AIBN en un solvente tal como tetracloruro de carbono, seguido por la adición de trimetilamina N-óxido en un solvente tal como CH3CN, a temperaturas que fluctúan desde temperatura ambiente hasta 80 °C durante 15 horas. La oxidación de K con reactivo de Jone en un solvente tal como acetona, seguida por la reacción Arndt-Eistert , conduce a H. El compuesto H se convierte entonces en otros productos utilizando la química descrita en los Esquemas A-B. kjCOj CHjCM 1.2a. Generación En algunas modalidades, como se muestra en el Esquema D, la esterificación del bromuro de arilo E con di-ter-butil dicarbonato en un sistema de solvente mezclado tal como THF/alcohol ter-butílico (tBuOH) , seguida por el tratamiento con bis-pinacolaro diborano en presencia de una fuente de paladio (0) y una base suave tal como acetato de potasio, por ejemplo, en dioxano a temperaturas que fluctúan desde temperatura ambiente hasta 80 °C, conduce al boronato éster M. La amina tri-alquilatada 0 se obturo mediante el tratamiento sucesivo de una amina N con alquil haluros en un sistema de solvente tal como AcCN a temperatura ambiente o en acetona bajo condiciones de reflujo durante un período de tiempo que fluctúa de 3-12 horas en presencia de una base suave tal como K2C03 o Cs2C03. Un acoplamiento cruzado estándar entre el boronato éster M y el alquenil bromuro 0 conduce a la amina P en presencia de una fuente de paladio (0) tal como paladio tetrakis trifenilfosfina en un sistema de solvente tal como DME, una base acuosa tal como carbonato de sodio, a temperaturas que fluctúan de 25 a 90°C durante 2-13 horas. Una ciclización de anillo, facilitada por un catalizador de Grubb de segunda generación, por ejemplo, bencilideno [l,3-bis(2,4, 6-trimetilfenil) -2-imidazolidinilideno] di (cloro (triciclohexilfosfina) rutenio en un solvente tal como DC a temperaturas que varían de 25 a 60 °C durante un período de 1 a 6 horas, conduce a uno de siete miembros. La saponificación bajo condiciones acídicas, utilizando ácido clorhídrico en dioxano durante un período de 2 a 10 horas a temperaturas cercanas a reflujo, conduce al heterociclo Q. Análisis de los Compuestos Aún en otro aspecto, la invención incluye métodos para evaluar los agonistas o antagonistas putativos específicos de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes. Por consiguiente, la invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de análisis de detección para los compuestos que modulan la función de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para imitantes de DP-2 y/o uno o más mutantes de los receptores de PGD2 diferentes, que son excelentes herramientas de detección para potentes compuestos. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos a DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, e.g., mediante inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la evaluación de los moduladores putativos específicos de DP-2 y/o sobre uno o más receptores de PGD2 diferentes. El experto en la técnica apreciará que la completa evaluación de antagonistas específicos de receptores de PGD2 se ha obstruido por la falta de disponibilidad de compuestos específicos no peptidilo (metabólicamente resistentes) con alta afinidad de enlace para estos receptores. Los compuestos proporcionados en la presente son particularmente útiles en este contexto. Los anteriores y otros análisis descritos en la presente se encuentran diseñados para ser dóciles a un formato de alto rendimiento para detectar o cuantificar la presencia, ausencia, cuantificación, u otras propiedades de los compuestos particulares, individualmente o como una biblioteca que contiene un gran número de compuestos terapéuticos potenciales (compuestos moduladores potenciales) . Cualquiera de las etapas del análisis puede automatizarse y pueden proporcionarse al análisis los compuestos a partir de cualquier fuente conveniente. Los análisis se operan típicamente en paralelo (e.g., en formatos en placas de microtitulación en análisis robóticos) . Los análisis preferidos detectan el mejoramiento o la inhibición del DP-2, la función de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes. Los sistemas de detección de alto rendimiento se encuentran comercialmente disponibles (ver e.g., Zymark Corp. Hopkinton Mass.; Air Technical Industries, Mentor Ohio; Beckman Instruments, Inc., Fullerton Calif.; Precisión Systems Inc., Natick Mass.; etc.). Estos sistemas automatizan típicamente procedimientos completos, incluyendo el pipeteado de toda muestra y reactivo, el suministro de líquidos, las incubaciones cronometradas y las lecturas finales de la microplaca en el (los) detector (es) apropiado (s) para el análisis. Estos sistemas configurables proporcionan un alto rendimiento y un arranque rápido así como un alto grado de flexibilidad y adecuación. Los fabricantes de tales sistemas proporcionan protocolos detallados para varios sistemas de alto rendimiento. Por tanto, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que describen sistemas de detección para detectar la modulación de la transcripción del gen, el enlace del ligando, y lo similar. Métodos de Uso La presente invención se refiere a la identificación de derivados de ácido fenilacético y a su uso como antagonistas funcionales del receptor de DP-2 para el tratamiento de condiciones o trastornos mediadas por PGD2/ a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a procesos para su preparación. En particular, los compuestos y derivados de la fórmula general I tienen actividad como moduladores de la actividad del receptor DP-2 y, en consecuencia, pueden utilizarse en el tratamiento de condiciones o trastornos ocasionados por la excesiva, desbalanceada o no regulada expresión de PGD2 y sus metabolitos. El ejemplo no limitante de tales condiciones y trastornos incluye: 1) Condiciones o trastornos del sistema respiratorio tales como enfermedades obstructivas de vías respiratorias tales como: asma, e.g., asma intermitente y persistente, asma extrínseca (alérgica) , asma intrínseca (no alérgica) , asma extrínseca- intrínseca mezclada, asma inducida por el ejercicio, asma nocturna, asma bronquial, asma estacional, asma ocupacional, asma de tos variante, asma crónica severa dependiente de corticoesteroides , asma - - resistente a esteroides, aspergilosis broncopulmonar alérgica, tríada de asma (incluyendo pólipos nasales de asma y sensibilidad a la aspirina) y síndrome alérgico de vías respiratorias; bronquitis, e.g., bronquitis aguda y crónica, rinobronquitis alérgica, bronquitis eosinófila, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)); rinitis, incluyendo rinitis aguda y crónica, rinitis atrófica, rinitis alérgica y no alérgica, estacional (e.g., rinitis nerviosa, rinitis polínica, y rinitis vasomotora) , rinitis perenial y vasomotora, poliposis nasal, congestión nasal, rinitis medicamentosa; sarcoidosis ; enfermedades pulmonares de granja y relacionadas; pulmones fibroides; fibrosis quística; fibrosis intersticial idiopática; tos crónica asociada con la inflamación; y sinusitis, e.g., sinusitis alérgica, aguda, sub-aguda y crónica; 2) Condiciones o trastornos de la piel y los ojos tales como dermatitis, e.g., dermatitis alérgica por contacto, dermatitis atópica (eczema) , dermatitis por contacto (y contacto irritante) , dermatitis excematosa, neurodermatitis , dermatitis perioral, dermatitis seborréica, dermatitis estásica, dermatitis de pañal, dermatitis dishidrótica (pomfolix) , dermatitis numular, dermatitis por autosensibilización, liquen simple crónico y urticaria; conjuntivitis, e.g., conjuntivitis viral, alérgica, bacteriana y química/tóxica; psoriasis; urticaria; eritemas; eosinofilia cutánea; y úlceras crónicas en la piel; 3) Condiciones o trastornos del sistema gastrointestinal tales como alergias inducidas por alimentos (e.g., aquellas que tienen efectos remotos desde el intestino, tales como migraña, rinitis y ezcema) ; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis ; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; síndrome de intestino irritable; enfermedad celiaca; 4) Condiciones o trastornos del sistema nervioso central tales como dolor inflamatorio, dolor neuropático; 5) Condiciones o trastornos relacionados a otros sistemas: e.g., fascitis eosinófila; síndrome hiper IgE; trastorno sistémico de mastocitos; púrpura trombocitopénica idiopática; ateroesclerosis ; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistémico; sepsis; lesión por reperfusión; glomerulonefritis ; nefritis alérgica; síndrome nefrítico; trastornos relacionados con eosinófilos tales como el síndrome Churg-Strauss ; leucocitosis basófila y leucemia basófila y síndrome de inmunodeficiencia adquirida; 6) Condiciones o trastornos relacionados con los sistemas esquelético y de articulaciones, e.g., artritis y condiciones asociadas con la misma, e.g., osteoartritis (OA) , osteonecrosis , artritis psoriática, síndrome re Reiter (artritis reactiva) , tendonitis, bursitis, inflamación del recubrimiento de la articulación, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, artritis infantil, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH) , síndrome Ehlers-Danlos , artritis reumatoide, síndrome de Felty, fibromialgia, gota, pseudo gota, artritis infecciosa, lupus, enfermedad mezclada del tejido conectivo, osteoartritis, enfermedad de Paget, polimialgia reumática, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositis dermatomiositis) , artritis psoriática, fenómeno de Raynoud, y enfermedad de Still; 7) Condiciones o trastornos autoinmunes, e.g., lupus eritematoso sistémico, síndrome anti fosfolípidos , artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, escleroderma, vasculitis sistémica, arteritis de célula gigante (temporal) , arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome Churg-Strauss , poliangiítis microscópica, púrpura Henoch-Schonlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiítis leucocitoclástica cutánea, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, neutropenia autoinmune, diabetes mellitus, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, síndromes poliglandulares autoinmunes, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Behcet, anemia perniciosa, esclerosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, miocarditis autoinmune, síndrome de Goodpasture, nefritis glomerular, y nefritis tubulointersticial ; y 8) Otras condiciones o trastornos asociados con elevados niveles de PGD2 o sus metabolitos. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir un trastorno o condición asociada con DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, administrando a un sujeto, que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En un grupo de modalidades, los trastornos y condiciones, incluyendo condiciones y trastornos crónicos de humanos u otras especies, pueden tratarse con moduladores o antagonistas de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes. Estos trastornos y condiciones incluyen (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica y trastornos de hipersensibilidad, dermatitis atópica, urticaria, alergias a drogas, alergias a piquetes de insectos, alergias a alimentos (incluyendo enfermedad celiaca y lo similar) y mastocitosis , (2) enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis, (3) vasculitis, síndrome de Behcet, (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, patologías cutáneas virales tales como aquellas derivadas de virus de papiloma humano, infección por VIH o VLR, patologías cutáneas bacterianas, por hongos y otras parasitarias, y lupus eritematoso cutáneo, (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y lo similar, (6) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (incluyendo reumatoide y psoriática) , lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad de Grave, glomerulonefritis , escleroderma, incluyendo e.g., escleroderma sistémico, fasciítis, incluyendo, e.g., fasciítis eosinófila (síndrome de Schulman) , síndrome de Sjogren, síndrome hiper IgE, enfermedad del tejido blando, y miopatías inflamatorias y lo similar, (7) rechazo al injerto (incluyendo, e.g., rechazo al xenoinjerto, y enfermedad de injerto contra huésped), e.g., rechazo al injerto de piel, rechazo a transplante de órganos, rechazo al transplante de médula ósea, (8) fiebre, (9) trastornos cardiovasculares tales como falla cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto al miocardio, cardiomiopatía, falla cardiaca congestiva, ateroesclerosis, enfermedad de arteria coronaria, restenosis, trombosis y estenosis vascular, (10) trastornos cerebrovasculares tales como lesión cerebral traumática, apoplejía, reperfusión isquémica y aneurisma, (11) cánceres de mama, piel, próstata, cervix, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (e.g., esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático, (12) fibrosis, enfermedad del tejido conectivo, y sarcoidosis, (13) condiciones genitales y reproductoras tales como disfunción eréctil, (14) trastornos gastrointestinales tales como gastritis, úlceras, náusea, pancreatitis y vómito, (15) trastornos neurologicos, tales como enfermedad de Alzheimer, (16) trastornos del sueño tales como insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome Pickwick, (17) dolor, (18) trastornos renales, (19) trastornos oculares tales como glaucoma, (20) enfermedades infecciosas, infecciones virales tales como VIH, e infecciones bacterianas tales como sepsis, (21) inflamación, (22) escurrimiento y (23) congestión nasal. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado, regulado o influenciado por las células Th2 , eosinófilos, basófilos, plaquetas, células Langerhans, células dendríticas o mastocitos, que comprenden administrar, a un sujeto que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado, regulado o influenciado por PGD2 y sus metabolitos, tales como 13 , 14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15-deoxi- delta ' PGJ2, que comprenden administrar, a un sujeto que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno que responde a la modulación de DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, que comprenden administrar, a un sujeto que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado por DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, que comprenden administrar, a un sujeto que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Aún en otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, que comprenden poner en contacto una célula con uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Dependiendo del trastorno que se trata y de la condición del sujeto, los compuestos de la invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal , inyección o implante subcutáneo), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (e.g., transdérmica, local), y pueden formularse solos o conjuntamente, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación de depósito, en la cual el ingrediente activo se libera durante un período de tiempo definido . En el tratamiento o la prevención de diversas condiciones y trastornos de acuerdo con la invención, asociados con DP-2 y/o uno o más receptores de PGD2 diferentes, un nivel de dosis apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosis sería de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg al día; más preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg al día. Dentro de este rango la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5 o de 0.5 a 5.0 mg/kg al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 150.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que va a tratarse. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente en particular, puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de drogas, la severidad de la condición particular, y el huésped que experimenta la terapia. Composiciones En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para uso farmacéutico que comprenden uno o más compuestos de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El término "composición" como se utiliza en la presente, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidad especificadas, si es indicado) , así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo o excipiente es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al receptor del mismo. La formulación puede mejorar una o más propiedades farmacocinéticas (e.g., biodisponibilidad oral, permeabilidad de membrana) de un compuesto de la invención (referido en la presente como ingrediente activo) . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objetivo activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso, condición o trastorno. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y paladeables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes, por ejemplo, pueden ser diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, en consecuencia, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de E.U. Nos. 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectación pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral paladeable. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o de humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o de humectación adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden encontrarse presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o de humectación adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. la preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3 -butano diol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando fijado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran su uso en la preparación de inyectables. Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal de la droga. Estas composiciones pueden prepararse mezclado la droga con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero es líquido a la temperatura rectal y, en consecuencia, se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales son manteca de cacao y polietileno glicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente, la aplicación tópica también pretende incluir el uso de enjuagues bucales y gárgaras. Administración Pulmonar Polvos Inhalables En algunas modalidades, los agentes de administran directamente al pulmón mediante inhalación. Por consiguiente, los agentes para uso de acuerdo con la invención, pueden formularse como polvos inhalables en mezcla con excipientes adecuados fisiológicamente aceptables (ver Publicación de Patente de E.U. No. 20060034776 que se incorpora en la presente mediante la referencia con respecto a los métodos adecuados para administrar los agentes farmacéuticos mediante inhalación) . Para suministro en aerosol en humanos u otros primates y mamíferos, el aerosol se genera mediante un sistema de nebulizador médico que suministra el aerosol a través de una pieza bucal, máscara facial, etc., desde la cual el huésped mamífero puede introducir el aerosol a los pulmones. Se conocen en la técnica diversos nebulizadores y pueden utilizarse en el método de la presente invención. La selección de un sistema de nebulizador depende de si se desea un suministro alveolar o en vías respiratorias (i.e., tráquea, bronquios primarios, secundarios o terciarios, etc.). La composición se formula a fin de no ser demasiado irritante en la dosis requerida. Los nebulizadores útiles para suministro por vías respiratorias incluyen aquellos típicamente utilizados en el tratamiento del asma. Tales nebulizadores también se encuentran comercialmente disponibles. una cantidad terapéutica del agente es una cantidad suficiente para prevenir, tratar o paliar el asma después de la administración de la composición al pulmón del mamífero huésped, particularmente a los alvéolos o de manera broncopulmonar y al músculo blando de manera bronquiolopulmonar y a las células epiteliales de la tráquea, bronquios, bronquiolos, y alvéolos. Por tanto, una cantidad efectiva del compuesto en aerosol de la invención, es una dosis suficiente para efectuar el tratamiento, es decir, para ocasionar el alivio o la reducción de los síntomas, para inhibir el empeoramiento de los síntomas, para prevenir el inicio de los síntomas y lo similar. Las dosis de las presentes composiciones que constituyen una cantidad efectiva, pueden determinarse en vista de esta descripción por el de experiencia ordinaria en la técnica, efectuando pruebas de rutina con controles apropiados. La comparación de los grupos de tratamiento apropiados con los controles indicará si una dosis particular es efectiva para prevenir o reducir los síntomas particulares. La cantidad total de un compuesto suministrada a un huésped mamífero, dependerá de muchos factores, incluyendo la cantidad total aerosolizada, el tipo de nebulizador, el tamaño de partícula, los patrones de respiración del huésped mamífero, la severidad de la enfermedad pulmonar, la concentración de la composición del compuesto en la solución aerosolizada y la extensión de la terapia de inhalación. A pesar de los factores que interactúan descritos anteriormente, el de experiencia ordinaria en la técnica será capaz de diseñar fácilmente los protocolos efectivos, particularmente si el tamaño de partícula del aerosol se optimiza. En base a estimaciones de la eficiencia del nebulizador, una dosis efectiva suministrada recae comúnmente en el rango de aproximadamente 1 mg/tratamiento a aproximadamente 500 mg/tratamiento, aunque puede encontrarse más o menos efectiva dependiendo del sujeto, el agente, el régimen de dosis, y el resultado deseado. Generalmente, es deseable administrar dosis más altas cuando se tratan condiciones más severas. Si el tratamiento se repite, el huésped mamífero puede monitorearse para asegurar que no existe una respuesta adversa al tratamiento. La frecuencia de los tratamientos depende de un número de factores, tales como la cantidad del agente administrada por dosis así como la salud y la historia del sujeto. Aerosoles para Inhalación Activados con Gas Propulsor Los aerosoles para inhalación que contienen un gas propulsor de acuerdo con la invención, pueden contener los agentes para su uso de acuerdo con la invención, disueltos en un gas propulsor o en forma dispersada. Los gases propulsores que pueden utilizarse para preparar los aerosoles para inhalación de acuerdo con la invención, se conocen de la técnica anterior. Los gases propulsores adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos tales como n-propano, n- butano o isobutano y halohidrocarburos tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano, o ciclobutano. Los gases propulsores mencionados anteriormente pueden utilizarse por si mismos o en mezclas de los mismos. los gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a, TG227, y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación activados con propulsor, de acuerdo con la invención, también pueden contener otros ingredientes tales como cosolventes, estabilizadores, surfactantes , antioxidantes, lubricantes, conservadores y ajustadores de pH. Todos estos ingredientes se conocen en la técnica. Cuando se encuentran en forma dispersada, los agentes, por ejemplo, pueden formularse para tener un tamaño promedio de partícula de hasta 10 mieras o preferentemente de 0.1 a 5 mieras, o de 1 a 5 mieras. Los aerosoles para inhalación activados con propulsor, de acuerdo con la invención, antes mencionados pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos en la técnica, tales como inhaladores de dosis medida. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de aerosoles que contienen gas propulsor como se describió anteriormente, combinados con uno o más inhaladores adecuados para administrar estos aerosoles.
Soluciones o Suspensiones Inhalables Libres de Propulsor Se contemplan soluciones y suspensiones inhalables libres de propulsor de los agentes para uso de acuerdo con la invención. El solvente utilizado puede ser una solución acuosa o alcohólica preferentemente etanólica. El solvente puede ser agua sola o una mezcla de agua y etanol . La proporción relativa de etanol en comparación con el agua, no se limita, pero el máximo es de hasta 70 por ciento por volumen, más particularmente de hasta 60 por ciento por volumen y de mayor preferencia de hasta 30 por ciento por volumen. El resto del volumen se conforma de agua. Terapia de Combinación Las composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se anota en la presente, útiles en el tratamiento del asma, enfermedades alérgicas, condiciones inflamatorias y cáncer y patologías asociadas con las mismas (e.g., enfermedad cardiovascular) u otro adyuvante. En muchos ejemplos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sinergísticos al administrarse. Los compuestos de la invención pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, prevención, supresión, o mejoramiento del trastorno o condición para la cual son útiles los compuestos de la invención, incluyendo condiciones inflamatorias, trastornos inmunes, asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, ateroesclerosis , rechazo al transplante, enfermedad intestinal inflamatoria, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, escurrimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal, urticaria y aquellas patologías anotadas anteriormente. Tales otros agentes o drogas, pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para la misma, simultáneamente o secuencialmente, con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se utiliza contemporáneamente con una o más drogas diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otras drogas además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que contienen también uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos diferentes además de un compuesto de la invención. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de la invención, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticoesteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triamcinoclona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona, y análogos de corticoesteroides tales como budesonida; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®) , tacrolimus (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenolato, e.g., micofenolato mofetil (CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina Hl) tales como bromofeniramina, clorfeniramina , dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenilhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdiazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiliratadina y lo similar; (e) anti-asmáticos no esteroidales tales como antagonistas beta 2 (e.g., terbutalina, metaproterenol , fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol , bitolterol, y pirbuterol) y combinaciones de antagonista beta 2 corticoesteroides (e.g., salmeterol-fluticasona (Advair®) , formoterol-budesonid (Symbicort®) ) , teofilina, cromolin, cromolin sodio, nedocromil, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (e.g., zafirlukast, montelukast, montelukast sodio (Singulari®) , pranlukast, iralukast, pobilikast y SKB-106, 203) , inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (e.g., alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico, y tioxaprofen) , derivados de ácido acético (e.g., indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxipinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin y zomepirac) , derivados de ácido fenámico (e.g., ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenilcarboxilico (e.g., diflunisal y flufenisal) , oxicams (e.g., isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , salicilatos (e.g., ácido acetil salicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (e.g., apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (i) otros antagonistas del receptor de PGD2, especialmente antagonistas de DO-1; (j) analgésicos opioides tales como codeina, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina , butofanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; (k) agentes de disminución de colesterol tales como inhibidores de reductasa H G-CoA (e.g., lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin y otras estatinas) , secuestradores de ácido biliar (e.g., colestiramina y colestipol) , vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico, o niacina) , vitamina B6 (piridoxina) , vitamina B12 (cianocobalamina) , derivados de ácido fíbrico (e.g., gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, nitroglicerina e inhibidores de absorción de colesterol )e.g., beta-sitoesterol e inhibidores de acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida) , inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno sintetasa; (1) agentes antitrombóticos , tales como agentes trombolíticos (e.g., estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa), derivados de heparina, hirudina y warfarina, O-bloqueadores (e.g., atenolol) , agonistas O-adrenérgicos (e.g., isoproterenol) , inhibidores de ACE y vasodilatadores (e.g., nitroprussida de sodio, hidrocloruro de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat) ; (m) agentes anti-diabéticos tales como insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (e.g., gliburida, meglinatida) , biguanidas, e.g., metformina (Glucophage®) , inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa) , compuestos de tiazolidinona, e.g., rosiglitazona (Avandia®) , troglitazona (Rezulino) , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; (n) preparaciones de beta interferón (interferón beta-1 alfa, interferón beta-1 beta) ; (o) compuestos de oro tales como auranofin y aurotioglucosa, (p) inhibidores de TNF, e.g., etanercept (Enbrel®, terapias de anticuerpos tales como ortoclon (0KT3), daclizumab (Zenapax®) , basiliximab (Simulect®) , infliximab (Remicade®) y anticuerpo D2E6 TNF, (q) lubricantes o emolientes tales como petrolato y lanolina, agentes queratolíticos, derivados de vitamina D3 (e.g., calcipotrieno y calcipotriol (Dovonex®) , PUVA, antralina (Dithrocreme®) , atretinato (Tegison®) e isotretinoina; ® agentes terapéuticos para esclerosis múltiple tales como interferón beta-1 beta (Betaseron®) , interferón beta-1 alfa (Avonex®) , azatioprina (Imurek®, Imuran®) , acetato de glatiramero (Capoxone®) , un glucocorticoide (e.g., prednisolona) y ciclofosfamida ; (s) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicilico y prodrogas de los mismos; (t) agentes de alquilatación de ADN (e.g., ciclofosfamida, ifosfamida) , antimetabolitos (e.g., azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, un antagonista de folato y 5-fluoroacilo, un antagonista de pirimidina) , fracturadores de microtúbulo (e.g., vincristina, vinblastina, paclitaxel, colquicina, nocodazol y vinorelbina) , intercaladores de ADN (e.g., doxirubicina, daunomicina y cisplatina) , inhibidores de síntesis de ADN tales como hidroxiurea, agentes de reticulación de ADN, e.g., mitomicina C, terapia hormonal (e.g., tamoxifén y flutamida) , agentes citostásticos, e.g., imatinib (ST157I, Gleevec®) y rituximab (Rituxan®) , inhibidores de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) , e inhibidores de PLA2. La proporción en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se combina con un NSAID, la proporción en peso del compuesto de la invención al NSAID fluctuará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingredientes activos se encontrarán generalmente también dentro del rango antes mencionado, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Diagnóstico de Asma Los métodos para diagnosticar asma y otros trastornos o condiciones inflamatorios respiratorios y obstructivos son muy conocidos para las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, puede utilizarse espirometría para evaluar la función pulmonar. El diagnóstico de asma, en particular, puede efectuarse, en parte, en base a la historia familiar o a la historia personal de un episodio severo y repentino o de episodios recurrentes de silbido, tos o corta respiración que pueden asociarse con la exposición a un alérgeno o exacerbarse o precipitarse por un ejercicio moderado. Típicamente se implica un examen físico para detectar el trastorno o condición. Utilizando un espéculo nasal, la nariz puede examinarse por signos de trastorno o condición alérgica tales como incremento en las secreciones nasales, hinchazón o pólipos que pueden desencadenar el asma. Puede utilizarse un estetoscopio para escuchar los sonidos que producen los pulmones durante la respiración. Los sonidos silbantes son uno de los principales indicadores de las vías respiratorias obstruidas asociados con el asma. Además las condiciones alérgicas tales como eczema o ronchas, se asocian frecuentemente con el asma. Las pruebas de función pulmonar son particularmente útiles para confirmar el diagnóstico de trastornos o condiciones respiratorias. Estas pruebas incluyen espirometría para determinar la capacidad vital, la cantidad máxima de aire que puede inhalarse y exhalarse; la proporción de flujo expiratorio pico, también conocida como la proporción de flujo pico, que es la proporción de flujo máxima que puede generarse durante una exhalación forzada; y el volumen expiratorio forzado, que es la máxima cantidad de aire que puede exhalarse en un segundo. Si las mediciones se encuentran por debajo de lo normal para una persona de su edad, puede administrarse una droga broncodilatadora utilizada en el tratamiento del asma para abrir los pasajes de aire obstruidos y repetir la espirometría. Si las mediciones aumentan significativamente, es probabilidad de asma. Además, el asma puede diagnosticarse probando al individuo con ejercicio o inhalando un químico constrictor de las vías respiratorias o tomando varias respiraciones de aire frío. Después de la prueba con una sustancia o una actividad que produce el síntoma, se re-administra la prueba de espirometría. Si las mediciones de espirometría caen significativamente, se indica asma. Se ofrecen los siguientes ejemplos a modo de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que podrían modificarse para producir resultados esencialmente similares. EJEMPLOS Métodos Generales: La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los compuestos del título y sub-título de los ejemplos y métodos se nombraron utilizando la ChemDraw Ultra (versión 7.0) de Cambridge Soft Inc. La cromatografía de columna instantánea se refiere a la cromatografía de sílice de fase normal. los reactivos y solventes utilizados pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, is., EUA) . Los solventes se secaron con MgS04 o Na2S04. Las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de producción se llevaron a cabo después del retiro de los sólidos residuales tales como agentes secantes, mediante filtración. A menos que se defina de otra manera, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno. Los rendimientos se proporcionan solamente para ilustración y no son necesariamente los máximos obtenibles. Las estructuras de los productos finales de la estructura (I) se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (generalmente protones) (PMR) y técnicas espectrales de masa. Los espectros XH-NMR se registraron en un espectrómetro Varían 400 MHz NMR. Los valores de cambio químico de resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta, delta, en partes por millón (ppm) . Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, única; d, doble; t, triple; q, cuádruple; m, múltiple; br s, única amplia), constante(s) de acoplamiento en Hertz (Hz) y número de protones. Los intermediarios no se caracterizaron completamente en general y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) , cromatografía líquida alto desempeño (BPLC) , espectrometría de masa ( S) , análisis infrarrojo (IR) o NMR. Los espectros de masa se registraron mediante uno de los tres métodos de cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) : Método A: Introducción en un Agilent 1100 HPLC sobre una columna fenomenex Luna C18 de 3 mieras 30 x 2.0 ram id a una proporción de flujo de 0.300 ml/min. La columna, a 35°C, se eluyó con un gradiente comprendido de AcCN en incremento (modificado con ácido fórmico al 0.05%) y agua (modificada con ácido fórmico al 0.05%) como se describe en la tabla siguiente. Los analitos se monitorearon a 214 nm y 254 nm. Los analitos se vaporizaron en una fuente de electroaspersión Agilent cargada a 80V y se detectaron después de pasar a través de un cuadripolo único. Gradiente Tiempo % orgánico Solvente Orgánico 0.0 10 AcCN 0.2 10 AcCN 3.8 95 ACCN 4.1 95 AcCN 4.4 10 AcCN 6.0 10 AcCN Método B : Introducción en un Agilent 1100 HPLC sobre una columna fenomenex Luna C18 de 3 mieras 30 x 2.0 mm id a una proporción de flujo de 0.300 ml/min. La columna, a 35°C, se eluyó con un gradiente comprendido de AcCN en incremento (modificado con ácido fórmico al 0.05%) y agua (modificada con ácido fórmico al 0.05%) como se describe en la tabla siguiente. Los analitos se monitorearon a 214 nm y 254 nm. Los analitos se vaporizaron en una fuente Agilent multi-modo en electroaspersión cargada a 80V y se detectaron después de pasar a través de un cuadripolo único. Gradiente Método C: Introducción en un Agilent 1100 HPLC sobre una columna fenomenex Luna C18 de 3 mieras 30 x 2.0 mm id a una proporción de flujo de 0.300 ml/min. La columna, a 35°C, se eluyó con un gradiente comprendido de metanol en incremento (modificado con ácido fórmico al 0.05%) y agua (modificada con ácido fórmico al 0.05%) como se describe en la tabla siguiente. Los analitos se monitorearon a 214 nm y 254 nm. Los analitos se vaporizaron en una fuente Agilent multi-modo en modo de ionización química atmosférica cargada a 80V y se detectaron después de pasar a través de un cuadripolo único. Gradiente Ejemplos 1-3 Un procedimiento general para la síntesis de series de fenil piperidina se muestra a continuación (Esquema 1) . Esquema 1 fA ????.0 ? ?¾(? 1B, Y4 = N, Vs = CH 1D. Y« = NH. Y* = CHZ 1F, Y* - NS02Rs. 1C. Y4 = CH YS = N lE. Y^ CH^ Y^ NH YS* CH2 1G, Y* = CH2. Y8 = NS02 s Ejemplo 1 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-il) fenil) acético (Compuesto 1G) Metil 2- (3- (piperidin-4-il) fenil) acetato (Compuesto Se agregó ácido 4-piridina borónico (325 mg, 2.64 mol) y tetrakis paladio (140 mg, 0.12 mol) a una solución en agitación de metil 2 - (3 -bromofenil ) acetato (550 mg, 2.4 mol) en dimetoxi etano y 2 M de Na2C03 (mezcla de 2:1, 12 mi) . La suspensión resultante se refluyó durante 3 horas, se enfrió y después se diluyó con etil acetato (EtOAc) (10 mi) . La mezcla se lavó con H20 (20 mi) y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S0 (s) y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo (630 mg) . La cromatografía instantánea (3:1 hexanos/EtOAc) produjo acetato puro 2 (221 mg, 41%) como un aceite claro: ES/MS, calculado para Ci4Hi 02 228.1, encontrado 228.1 (M+H) .
Metil 2- (3- (piperidin-4-il) fenil) acetato (Compuesto ID) Se agregó Pt02 (12 mg, 0.053 mol) y HCl concentrado (2 gotas) a una solución de 2 (120 mg, 0.53 mol) en MeOH (5 mi) . La mezcla resultante se unió a un agitador Parr y se presurizó a 40 psi (H2) y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la suspensión se filtró a través de CELITE y la masa de filtro se lavó con MeOH. La capa orgánica combinada se concentró para proporcionar piperidina cruda ID (76 mg) como un aceite claro. La mezcla cruda se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional: ES/MS, calculado para Ci4H2oN02 234.1, encontrado 234.1 (M+H) . Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-4-il ) fenil ) acetato (Compuesto 1E) .
Se agregó base de Húnig (0.515 mi, 2.96 mol) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonil (210 mg, 1.08 mol) a una solución en agitación de 4 (230 mg, 0.986 mol) en CH2C12 (5 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se templó con NaHC03 saturado (20 mi) después de 15 horas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar un aceite café (337 mg) . La cromatografía (1:1 hexanos/EtOAc) produjo 6a como un aceite claro (155 mg) : ES/MS, calculado para C20H22FNO4 S 391.1, encontrado 391.1 (M+H) . Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-il ) fenil ) acético (Compuesto 1G) Se agregó hidróxido de litio (160 mg, 3.83 mol) a una solución en agitación de IE (150 mg, 0.383 mol) en THF/ eOH/H20 (3:1:1, 5 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró después de 16 horas y después se diluyó de nuevo con H20 (10 mi) . La capa acuosa se lavó con éter y se acidificó con HC1 concentrado (pH > 1) . El precipitado blanco se filtró (143 mg) y se purificó con HPLC para proporcionar IG (29 mg) ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12.28 (1H, bs) 7.86 (2H, m) , 7.52 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.22 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 7.08 (3H, m) , 3.77 (2H, d, J = 9.9 Hz) , 3.15 (2H, s) , 2.5 2.33 (2H, t, J = 9.9 Hz) , 1.81 (2H, d, J = 11.0 Hz) , 1.65 (2H, m) ; ES/MS, calculado para Ci9H2iFN04S 378.1, encontrado 378.1 (M+H) . Ejemplo 2 Ácido metil 2- (2- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 2A) y ácido 2- (2- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 2B) : Los compuestos se prepararon mediante el mismo procedimiento que el ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-il) fenil) acético, Compuesto IG, utilizando cloruro de p-metil fenilsulfonilo; Compuesto 2B XH NMR (400 MHz , CD3CN) delta 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.40 (2H, d, J = 9.3 Hz) , 7.18 (4H, m) , 3.80-5.65 (4H, m) , 2.94 (1H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.30 (3H, m) , 1.78 (2H, m) , 1.65 (1H, m) , 1.42 (1H, m) ; ES/MS, m/z 374.1 (M+H). Ejemplo 3 Metil 2- (2- (l-tosilpiperidin-4-il) fenil) acetato (Compuesto 3A) y ácido 2- (2- (l-tosilpiperidin-4-il) fenil) acético (Compuesto 3B) Los compuestos prepararon mediante el mismo procedimiento que el ácido 2- (2- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético, Compuesto I, utilizando metil 2- (2-bromofenil) acetato; Compuesto 3B ?. NMR (400 MHz, CD3CN) delta 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.44 (2H, d, J = 0.7, 8.6 Hz) , 7.25 (2H, m) , 3.83 (2H, m) , 3.61 (2H, s) , 2.61 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.30 (2H, m) , 2.16 (1H, brs) , 1.74 (4H, m) ; ES/MS, calculado para C20H23 O4S 374.1, encontrado 374.0 (M+H) . Ejemplo 4 Metil 2- (3- (1- (4-fluorobenzoil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 4A) y ácido 2-(3-(l fluorobenzoil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 4B) Esquema 2 A2 B2 C2 Etapa A: Metil 2- (3- (1- (4-fluorobenzoil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 4A) A una solución de 100 mg (0.429 mol, 1.0 equivalentes) de metil 2- (3-piperidin-3-il) fenil) acetato (A2) en AcCN (5 mi) se agregaron 1.1 equivalentes de cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.47 mol, .0565 mi) y 3.0 equivalentes (177.7 mg) de K2C03. La reacción se calentó en el microondas a 150 °C a 300 W de energía durante 5 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua 3 veces. La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar en un RotorVap para producir metil 2-(3-(l-(4-fluorobenzoil ) piperidin-3 -il) fenil ) acetato crudo. S (m/z) 356 (M+H) . Etapa B Ácido 2- (3- (1- (4-fluorobenzoil) iperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 4B) El metil 2- (3- (1- (4-fluorobenzoil) piperidin-3-il ) fenil ) acetato crudo de la etapa A se disolvió en THF (3 mi) y se agregó KOH acuoso (1.0 N, 3 mi) . La reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se acidificó a un pH 2-4 con 1.0 N de HCl acuoso y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta secar. Rendimiento en crudo = 150 mg (0.439 mol, > 100%). El producto final se purificó mediante HPLC utilizando modificador de ácido fórmico al 0.05%. Rendimiento final = 70.37 mg (0.206 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.204 minutos. MS (m/z) 342 (M+H) . Ejemplo 5 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-2-il) fenil) acético (Compuesto 5G) Etapa A: Ter-butil carbamato (Compuesto 5A) A N-Boc valerolactam (0.250 g, 1.25 mol) en 3 mi de THF a -78 °C se agregó bromuro de 3-tolil magnesio (1.0 M, 1.5 mol) . La reacción se agitó aproximadamente por dos horas lentamente calentando a temperatura ambiente. La reacción se templó con NH4C1 saturado (5 mi) y se extrajo en DCM 3X. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. La reacción se filtró, se secó y se pasó sobre sílice eluyendo con EtOAc al % en hexanos produciendo el compuesto del título. LC/MS (Método A) Rt = 4.70 minutos. MS : 292 m/z (M+H) . Etapa B 6-m-tolil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidropiridina (Compuesto 5B) Al ter-butil 5-oxo-5-m-tolilpentil carbamato, Compuesto 5A, (0.30 g, 1.03 mol) en DCM (2 mi) se agregó TFA (0.5 mi) . La reacción se consideró completa mediante LC/MS después de 4 horas. La mezcla se secó y se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (Método A) Rt = 0.99 minutos. MS: 174 m/z (M+H) . Etapa C: 2 -m-tolilpiperidina (Compuesto 5C) Al compuesto 8 (0.050 g, 0.29 mol) en metanol, Compuesto 5B, (1 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.0055 g, 0.145 mol) . La reacción se consideró completa después de 90 minutos mediante LC/MS y se templó en agua. La mezcla se extrajo en DCM 3X, las capas orgánicas se combinaron y se secaron. El material se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (Método A) Rt = 1.37 minutos. MS : 176 m/z (M+H) . Etapa D: 1- (4-fluorofenilsulfonil) -2 -m-tolilpiperidina (Compuesto 5D) Al 2 -m-tolilpiperidina, Compuesto 5C, (0.017 g, 0.097 mol) en 0.5 mi de DCM con DIEA (0.014 g, 0.10 mol) se agregó cloruro de 4-fluoro fenil sulfonilo (0.019 g, 0.10 mol) . La reacción se consideró completa después de 1 hora y se secó. El aceite resultante se purificó sobre sílice eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos . LC/MS (Método A) Rt = 4.30 min. MS : 334 m/z (M+H). Etapa E: 2- (3-bromometil) fenil) -1- (4- fluorofenilsulfonil) piperidina (Compuesto 5E) A la 1- (4-fluorofenilsulfonil) -2 -m-tolilpiperidina, Compuesto 5C (0.090 g, 0.27 mol) en 2 mi de CC14 se agregó AIBN (0.004 g, 0.027 mol) y NBS (0.058 g, 0.32 mol). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 80 °C. se agregaron dos porciones iguales más de NBS durante las siguientes 48 horas. Al final de este tiempo, la reacción se trabajó pasándola sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos . El material se utilizó como una mezcla de las alfa-bromo y tolil fenil piperidinas. LC/MS (Método A) Rt = 4.28 minutos. MS : 410 m/z (M+H) . Etapa F: 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) iperidin-2- il) fenil) AcCN (Compuesto 5F) A la 2- (3- (bromometil) fenil) -1- (4- fluorofenilsulfonil) piperidina (0.035 g, 0.084 mol) en 2 mi de AcCN se agregó K2C03 (0.023 g, 0.168 mol) y NaCN (0.005 g, 0.10 mol) . La mezcla se agitó 16 horas a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. El compuesto del título se purificó mediante HPLC eluyendo con AcCN y agua ambos modificados con ácido fórmico al 0.05%. LC/MS (Método A) Rt = 3.86 minutos. MS : 359 m/z (M+H) . Etapa G: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-2-il) fenil) acético (Compuesto 5G) Al 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-2-il) fenil) AcCN, Compuesto 5F, (0.005 g, 0.014 mol) en 0.25 mi de metanol se agregaron 0.5 mi de 3N de NaOH. La reacción se agitó a 40 °C durante 48 horas, después se concentró in vacuo. La solución básica se acidificó a un pH 1 con 1N de HCl . La capa acuosa se extrajo en DCM 3X. El material secado se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (Método A) Rt = 3.56 minutos. MS : 378 m/z (376 m/z M+H). Ejemplo 6 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 6) Esquema 3 A3B B3B C3B D3B Etapa A: ter-butil 5- (trifluorometilsulfoniloxi ) -3 , 4 -dihidropiridina- 1 - (2H) -carboxilato (Compuesto A3A) y ter-butil 3- (trifluorometilsulfoniloxi) -5, 6-dihidropiridina-l-(2H) -carboxilato (Compuesto A3B) ?p OÍÍ ? A A3A AJB La síntesis de los triflatos A3A y A3B se basó en el procedimiento reportado (Vicart, N et al., Tetrahedron 1996, 52 (27) : 9101-10) con algunas modificaciones: A una solución de LDA (2 M solución de Aldrich, 14.3 mi) en THF (50 mi) a -78 °C, se agregó una solución de N-Boc-3 -piperidona (4 g, 20 mol) en THF (10 mi) por goteo. Después de 15 minutos, se agregó N-feniltriflimida (8.6 g, 24 mol) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de NHC1 saturado (15 mi) a 0°C, la mezcla se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mi) . Los extractos se secaron (Na2S04) , se evaporaron y se cromatografiaron en gel de sílice con 20% EtOAc/hexano . La purificación adicional sobre gel de sílice (5%, 10% y 20% de EtOAc/hexano) proporcionó el triflato A3A (2.6 g, 44%) y A3B (2.1 g, 35.6%) como aceites amarillos. El triflato A3A: XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) delta: 7.15 (1H, bs) , 3.45 (2H, m) , 2.40 (2H, t, J = 5 Hz) , 1.86 (2H, m) , 1.44 (9H, s) . El triflato A3B: XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) delta: 6.12 (1H, m) , 4.0 (2H, b) , 3.39 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 2.26 (2H, m) , 1.41 (9H, s) . Etapa A: Ácido 2 - (3 - (1-ter-butoxicarbonil ) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético (Compuesto B3) A una mezcla desgasificada del triflato A3B (100 mg, 0.34 mol), ácido 2 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil) acético (135 mg, 0.51 mol) en 2M de Na2C03 (ac. 1.1 mi) y DME (1.7 mi) se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo N2 durante 1.5 horas y se diluyó con H20 (10 mi) y se acidificó con KHS04 al 10% a 0°C, seguido por la extracción con EtOAc (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% de MeOH/CH2Cl2 para producir el producto deseado (60 mg, 56%) como un residuo negro. XH MR (300 MHz , DMSO-d6) delta: 12.3 (1H, bs) , 7.28 (3H, m) , 7.17 (1H, m) , 6.25 (1H, m) , 4.19 (2H, b) , 3.57 (2H, s) , 3.46 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 2.25 (2H, m) , 1.42 (9H, s) . Etapa B: Ter-butil 3- (3- (2-metoxi-2-oxoetil) fenil) -5,6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato (Compuesto C3B) A una solución de ácido 2- (3- (1- (ter-butoxicarbonil ) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3 -il ) fenil) acético (60 mg, 0.19 mol) en MeOH (0.42 mi) y C6H6 (1.5 mi) se agregó TMSCHN2 (2M solución en hexano, 0.12 mi, 0.24 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los volátiles se retiraron in vacuo, y los residuos resultantes se co-evaporaron con MeOH para producir el producto deseado (60 mg, 100%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta: 7.30 (3H, m) , 7.18 (1H, m) , 6.26 (1H, m) , 4.19 (2H, b) , 3.70 (2H, s) , 3.62 (3H, s) , 3.46 (2H, t, J = 6 Hz) , 2.25 (2H, m) , 1.43 (9H, s) . Etapa C: Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto D3A) A una solución de ter-butil 3- (3- (2-metoxi-2-oxoetil) fenil) -5 , 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato (60 mg, 0.19 mol) en CH2C12 (1.5 mi) se agregó TFA (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los volátiles se retiraron in vacuo y los residuos resultantes se co-evaporaron con CHC13 dos veces. A una solución de esta amina como una sal de TFA en CH2C12 (2.5 mi) se agregó Et3N (0.066 mi, 0.47 mol), seguido por cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0.044 g, 0.23 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se templó mediante la adición de NaHC03 saturado (15 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora con una cantidad catalítica de DMAP, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N de HCl (15 mi) , NaHC03 saturado (15 mi) y NaCl saturado (15 mi) , después se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secar para producir el producto deseado (63 mg, 85%) como un residuo naranja. MS (m/z) 390.1 (M+H) /Rt = 3.91 minutos . Etapa D: Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acetato (Compuesto D3B) A una solución de metil 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acetato (0.063 g, 0.16 mol) en MeOH (2 mi) se agregó 1 N de NaOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se acidificó con 1N de HCl a 0°C y se evaporó hasta secar. Los residuos resultantes se purificaron mediante HPLC (Columna: Phenomenex 250 x 10 mm, 10 mieras, Luna 10 µ,- Gradiente: 90% : 10% ; 0.05% H20/CH3CN/TFA a 5%/95%/0.05% H20/CH3CN/TFA durante 16 minutos) para obtener el producto del título, 36.7 mg (61%) como un sólido blanco: MS (m/z) 376.1 (M+H) /Rt = 3.43 minutos. Ejemplo 7 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético (Compuesto 7) Esquema 4 ASA Etapas A y B: Ter-butil 5- (3- (2-metoxi-2-oxoetil) fenil) -3,4-dihidropiridina-1- (2H) -carboxilato (Compuesto 7B) A una mezcla desgasificada del triflato A3A (100 mg, 0.34 mol), el ácido borónico (135 mg, 0.51 mol) en 2M de Na2C03 (1.1 mi) y DME (1.7 mi) se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo N2 durante 1.5 horas y se diluyó con H20 (10 mi) y se acidificó con KHS04 al 10% a 0°C, seguido por la extracción con EtOAc (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , y se evaporaron para producir un residuo negro (100 mg) . A una solución de los residuos resultantes en MeOH (0.75 mi) y C6H6 (2.6 mi) se agregó TMSCHN2 (2M solución en hexano, 0.88 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los volátiles se retiraron in vacuo. Los residuos resultantes se co-evaporaron con MeOH, y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 15% EtOAc/hexano para producir el producto deseado (44 mg, 39%) como un residuo incoloro. MS (m/z) 232.1 (M+-Boc+H) /Rt = 4.25 minutos . Etapa C: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,4, 5, 6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético (Compuesto 7C) A una solución de ter-butil 3- (3- (2-metoxi-2-oxoetil) fenil) -5, 6-dihidropiridina-l- (2H) -carboxilato (44 mg, 0.133 mol) en CH2C12 (1.5 mi) se agregó TFA (0.75 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los volátiles se retiraron in vacuo y los residuos resultantes se co-evaporaron con CHC13 dos veces. A una solución de esta amina como una sal de TFA en CH2C12 (2.0 mi) se agregó Et3N (0.047 mi, 0.34 mol) seguido por cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0.031 g, 0.16 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se templó mediante la adición de NaHC03 (10 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora con una cantidad catalítica de DMAP, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N de HC1 (10 mi), NaHC03 saturado (10 mi) y NaCl saturado (10 mi) , después se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secar para producir un residuo (44 mg) . A una solución del residuo resultante en MeOH (1 mi) se agregó 1N de NaOH (0.25 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con 1N de HC1 a 0°C y se evaporó hasta secar. Los residuos resultantes se purificaron mediante HPLC (Columna: Phenomenex 250 x 10 mm, 10 mieras, Luna lOu; Gradiente: 90% : 10% .0.05% H20/CH3CN/TFA a 5%/95%/0.05% H20/CH3CN/TFA durante 16 minutos) para producir el producto del título, 12.9 mg (25.9%) como un sólido blanco: MS (m/z) 376.1 (M++H) /Rt = 3.53 minutos. Ejemplo 8 Ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3- il ) fenil ) acético (Compuesto 8) ß? 68 8C 8D Etapa A: Metil 2- (3- (piridin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 8A) Al ácido 2- (3- (piridin-3-il) fenil) acético (400 mg, 1,878 mol) en MeOH (5 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.205 mi, 2,817 mol), la solución se llevó a reflujo durante 5 horas. El producto (0.426 mg, 100%) se obtuvo después de la concentración. LC/MS Rt = 2.126 minutos. (Método A); MS (m/z) 228 (M+H) . Etapa B: Metil 2- (3- (piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 8B) Al metil éster (280 mg, 1,234 mol) en MeOH (5 mi) se agregó la cantidad catalítica de Pt02. La suspensión se purgó 3 veces y se agitó a 1 atmósfera bajo H2 durante la noche. El catalizador se filtró a través de CELITE. La mezcla se concentró para retirar el solvente, se obtuvo el producto metil 2- (3- (piperidin-3-il) fenil) acetato (Intermediario 1, 287 mg, 100%). Rt = 1.624 minutos. (Método A) ; MS (m/z) 234 (M+H) . Etapas C y D: Ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 8D) Al intermediario 1 (84.8 mg, 0.364 mol) en DCM (2 mi) se agregó DIEA (0.095 mi), 0.546 mol), seguido por la adición de cloruro de fenilsulfonilo (0.056 mi, 0.437 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metil éster (63.6 mg, 47%) se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea con EtOAc/hexanos . El producto se disolvió entonces en THF (1 mi) , y se agregó 1 mi de 1N de NaOH acuoso. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con 1N de HCl (3 x 2 mi) , se secó sobre Na2S0 , y se obtuvo el material deseado (55.4 mg, 93%). LC/MS Rt = 3.486 minutos. (Método A); MS (m/z) 360 (M+H) . Ejemplo 9 Metil 2 - (3 - (1-tosilpiperidin-3 -il ) fenil) acetato (Compuesto 9a) y ácido 2- (3- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 9B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 4-metil-fenil sulfonilo. Compuesto 9B Rt = 3.639 minutos. (Método A) ; MS (m/z) 374 (M+H). Ejemplo 10 Ácido metil 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 10A) y ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 10B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético utilizando cloruro de 4 - fluorofenil sulfonilo. Compuesto 10B Rt = 3.562 minutos. (Método A); MS (m/z) 378 (M+H) . Ejemplo 11 Metil 2- (3- (1- (metilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 11a) y ácido 2-(3-(l-(metilsulfonil) piperidin-3 - il) fenil ) acético (Compuesto 11B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de metil sulfonilo. Rt = 2.895 minutos. (Método A); MS (m/z) 298 (M+H) .
Ejemplo 12 Metil 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (4- fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 12A) y ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 12B) E6 F6 Metil 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (piperidin- il) fenil) acetato (F6) Etapa A: Al 4-hidroxifenil) metil acetato (6.0 g, 36 mol) en DCM (30 mi) se agregó Br2 (2.22 mi, 43.2 mol) a 0°C. después de 30 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 80 mi de DCM y se lavó con H20 (3 x 20 mi) , se secó sobre Na2S04, y se obtuvo 3 -bromo-4 -hidroxifenil metil acetato (8.86 g, 100%). Etapa B: A la mezcla de 3 -bromo-4 -hidroxifenil metil acetato (1.56 g, 6.341 mol) y ácido piridin-3-il-borónico en DME (15 mi) se agregó paladio tetrakis (366 mg, 0.317 mol), seguido por la adición de CsF (2.89 g, 19.0 mol) en agua (5 mi) . La mezcla se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con Na2C03 saturado (3 x 20 mi), y se secó sobre Na2S04. El producto (0.818g, 55%) se obtuvo después de la cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa C: Al 4-hidroxi-3- (piridin-3-il) fenil metil acetato (300 mg, 1.234 mol) en MeOH (2 mi) se agregó 1 mi de 1N de HC1 en Et20, después de agitar durante 5 minutos los solventes se bombearon. El residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó la cantidad catalítica de Pt02. La suspensión se purgó tres veces y se agitó a 1 atmósfera bajo H2 durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de CELITE, se concentró para retirar el solvente, se obtuvo el producto de amina y se disolvió en DCM (4 mi) . Se agregó DIEA (0.644 mi, 3.70 mol) y anhídrido Boc (404 mg, 1.852 mol) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto (223 mg, 50%) se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice. Etapa D: Al producto previo (223 mg, 0.640 mol) en CH3CN (3 mi) se agregó K2C03 y cloruro de clorobencilo (124 mg, 0.768 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. El producto deseado (217 mg, 72%) se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea y se trató con TFA (0.35 mi) en 4 mi de DCM. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el SM había desaparecido, se utilizó el intermediario 2 sin purificación adicional. Rt = 2.553 minutos. (Método A) ; MS (m/z) 374 (M++H) . Etapa E : Al intermediario F6 (56.9 mg, 0.152 mol) en DCM (2 mi) se agregó DIEA (0.133 mi, 0.763 mol), seguido por la adición del cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (35.6 mg, 0.183 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto (80 mg, 99%) se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice. El producto se disolvió entonces en THF (1 mi) , y se agregó 1 mi de 1N de NaOH. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con 1N de HC1 (3 x 2 mi) , se secó sobre Na2S04, y se obtuvo el producto final (73.5 mg, 95%). Rt = 4.209 minutos. (Método A); MS (m/z) 518 (M+H) . Ejemplo 13 Metil 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 13A) y ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il ) fenil ) acético (Compuesto 13B) El material deseado se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de fenil sulfonilo. Compuesto 13B LC/MS Rt = 4.156 minutos. (Método A); MS (m/z) 501 (M+H). Ejemplo 14 Metil 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (metilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 14A) y ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (metilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 14B) El material deseado se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3 - (1- (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil) acético utilizando cloruro de metil sulfonilo. Compuesto 14B LC/MS Rt = 3.699 minutos. (Método A); MS (m/z) 438 (M+H) . Ejemplos 15-20 Ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 15) y análogos Los análogos sustituidos se prepararon de acuerdo con el Esquema 7. Los ácidos benzoicos se homologaron utilizando un protocolo Arndt-Eistert . Los ásteres se acoplaron entonces a un ácido borónico, el cual se redujo y se sulfonilató. Finalmente, el éster se saponificó para producir el ácido libre.
Esquema 7 1, cloruro de oxalilo < <¾«-! OMF 2. TMS-diaiometano, THF Ejemplo 15 Ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4 -fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 15F) Etapa A: 1- (3 -bromo-4 -clorofenil) -2 -diazoetanona (Compuesto 15A) 1, cloruro de oxalilo CHJCIJ, csst D F 2, TMS- diaiome ano.THF Se disolvieron 1.5 g de ácido 3 -bromo-4 - orobenzoico (6.4 mol, 1.0 eq.) en 25 mi de CH2C12 anhidroso y se enfriaron a -5°C (hielo/salmuera) , se agregaron entonces por goteo 831 ul de cloruro de oxalilo (9.6 mol, 1.5 eq.), conjuntamente con 4 gotas de DMF anhidroso. La reacción se calentó a 25°C durante la noche y se concentró hasta secar. El aceite resultante se disolvió entonces en 50 mi de THF anhidroso, y se enfrió a -5°C (hielo/salmuera) , y se agregaron 7.2 mi de TMS-diazometano (2.0 M en hexanos, 2.25 eq.) mediante una jeringa. La reacción se dejó calentar a 25°C durante la noche y se concentró hasta secar. El aceite amarillo resultante se sometió entonces a cromatografía instantánea de sílice (90:10 hexanos: EtOAc) para proporcionar 930 mg de un sólido amarillo brillante, (rendimiento 58% durante dos etapas) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) delta 5.95 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 8.05 (m, 1H) . Etapa B: Metil 2- (3-bromo-4-clorofenil) acetato (Compuesto 15B) Se disolvieron 930 mg de la diazocetona (3.58 mol, 1.0 eq.) en 35 mi de metanol seco; en un matraz de fondo redondo separado, se disolvieron 492 mg de benzoato de plata (2.15 mol, 0.6 eq.) en 8 mi de trietilamina anhidrosa. Esta solución se agregó entonces por goteo a temperatura ambiente a la solución de diazocetona mediante una jeringa. La solución negra resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NHC1 saturado acuoso (x 3) y salmuera (x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 790 mg de un aceite amarillo. (rendimiento 83%). XH N R (400 MHz , CDCl3) delta 3.45 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 7.17 (app d, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) . Etapa C: Metil 2- (4-cloro-3- (piridin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 15C) En un matraz de reacción sellado de 100 mi, se colocaron 390 mg de metil 2- (3 -bromo-4 -clorofenil ) acetato (1.48 mol, 1.0 eq.), 279 mg de ácido 3-piridina borónico (1.9 mol, 1.3 eq.), 790 mg de CsF (5.2 mol, 3.5 eq.), 119 mg de Pd(PPh3)4 (0.12 mol, 0.07 eq.) y 4 mi de dimetoxietano, 2 mi de alcohol isopropílico, y 2 mi de agua destilada. La reacción se selló y se calentó a 115°C (baño de aceite) durante la noche. La reacción se enfrió, se dividió entre EtOAc y salmuera, y se lavó con salmuera (x 2) . Después de secar con MgS04 y concentrar, el aceite resultante se sometió entonces a cromatografía instantánea de sílice (1:1 hexanos : EtOAc) para proporcionar 278 mg de aceite amarillo, (rendimiento 72%). ¾ NMR (400 MHz , CDCl3) delta 3.65 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.4-7.55 (m, 2H) , 7.85 (m, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.78 (m, 1H) . Etapa D: Metil 2- (4-cloro-3- (piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 15D) Se disolvieron 278 mg de metil 2- (4-cloro-3- (piridin-3-il) fenil) acetato (1.06 mol, 1.0 eq.) en 7 mi de metanol anhidroso. Aproximadamente 10 mg de Pt02 se agregaron, conjuntamente con 4 gotas de HC1 concentrado. Se unió un globo de hidrógeno, el fondo redondo se evacuó y se retro-lavó con H2 (x 3) , y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El metanol se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso (x 2) y salmuera (x 2) se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar 265 mg de un aceite claro. (rendimiento 93%) . LC/MS (Método estándar B) . Rt = 1.42 minutos. MS 269.1 (M+H) . Etapa E: Metil 2- (4-cloro-3- (1- (4- fluorofenilsulfonil ) iperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 15E) il) fenil) acetato (0.37 mol, 1.0 eq.) en 7 mi de CH2C12 anhidroso. Se agregaron 77 ul de trietilamina (0.56 mol, 1.5 eq.) y la reacción se enfrió a 0°C y se agregaron 92 mg de cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0.47 mol, 1.25 eq.), y la reacción se dejó calentar a 25 °C durante la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (90:10 hexanos : EtOAc) para proporcionar 112 mg de un aceite claro. (rendimiento 71%) . LC/MS (Método A). Rt = 3.99 minutos. MS = 426.1 (M+H) . Etapa F: Ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 15F) 100 mg del metil éster (0.24 mol, 1.0 eq.) se suspendieron en 5 mi de 1:1 THF/H20 y se agregaron 17 mg de LiOH (0.72 mol, 3.0 eq.), y la reacción se agitó a 25°C durante la noche. El THF se evaporó entonces, la reacción se acidificó (0°C, HCl concentrado) y se extrajo con EtOAc (x 3) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se purificaron mediante HPLC en fase inversa y se liofilizaron para proporcionar 17 mg de un polvo blanco amorfo. LC/MS (Método B) . Rt = 3.59 minutos. MS = 412.1 (M+H) . XH MR (400 MHz, d6-DMSO) delta 1.56-1.85 (m, 4H) , 2.07 (s, 1H) , 2.23-2.40 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 7.16 (d de d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) , 7.81-7.85 (m, 2H) . Ejemplo 16 Metil 2- (3-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 16A) Y ácido 2- (3-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto Los materiales del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido 2 - (4 -cloro-3 - (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, comenzando con ácido 5 -cloro-3 -bromo benzoico. Compuesto 16B. LC/MS. (Método B) . Rt = 3.52 minutos. MS 412.1 m/z (M+H). XE NMR (400 MHz, d6-DMSO) delta 1.55 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.82 (m, 1?) , 3.56 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.47 (app t, 2H) , 7.83 (app d de d 2H) . Ejemplo 17 Metil 2- (2-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 17A) y ácido 2- (2-cloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 17B) Los materiales del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acético, comenzando con ácido 6-cloro-3 -bromo benzoico. LC/MS. (Método B) . Compuesto 17B. Rt = 3.47 minutos. MS 412.1 m/z (M+H) . XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) delta 1.57 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 7.20 (app d de d, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.48 (app t, 2H) , 7.82 (m, 2H) . Ejemplo 18 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) -2 -metilfenil) acetato (Compuesto 18A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -2 -metilfenil) acético (Compuesto 18B) Los materiales del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido 2- (4 -cloro-Sil- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, utilizando ácido 2-metil-3-bromo benzoico. LC/MS. (Método B) . Compuesto 18B. Rt = 3.54 minutos. MS 392.3 m/z (M+H) . E MR (400 MHz , d6-DMS0) delta 1.57 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.85 (1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 2.35 (t, 1H) , 3.05 (t, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 7.06 (app s, 3H) , 7.46 (m, 2H) , 7.83 (m, 2H) . Ejemplo 19 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -4-metilfenil) acetato (Compuesto 19A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) -4-metilfenil) acético (Compuesto 19B) Los materiales del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido 2 - (4 -cloro-3 - (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético, utilizando ácido 4-metil-3-bromo benzoico. LC/MS . (Método B) . Compuesto 19B. Rt = 3.40 minutos. MS 392.3 m/z (M+H) . XH N R (400 Hz, d6-DMSO) delta 1.48-1.1.88 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 3.48 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.47 (app t, 1H) , 7.83 (m, 1H) . Ejemplo 20 etil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) -5-metoxifenil) acetato (Compuesto 20A) y ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) -5-metoxifenil) acético (Compuesto 20B) .
Los materiales del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido 2 - (4 -cloro-3 - (1- (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil ) acético, utilizando ácido 5-metoxi-3 -bromo benzoico. LC/ S (Método B) . Compuesto 20B. Rt = 3.51 minutos. MS 408.1 m/z (M+H). XH NMR (400 MHz, CDCl3) delta 1.55 (br m 2H) , 1.76 (m, 2H) , 2.30 (app t, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.68 (br m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 6.70 (m, 3H) , 7.45 (m, 2H) , 7.82 (m, 2H) . Ejemplo 21 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) -5-hidroxifenil) acetato (Compuesto 21A) y ácido 2-(3-(l- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -5-hidroxifenil) acético (Compuesto 2IB) El metil éster del ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -5-metoxifenil) acético se trató con 3.0 eq. de BBr3 a 0°C en CH2C12. Después de un procedimiento acuoso, el fenol libre se obtuvo como una espuma blanca en un rendimiento de 92%. Este se saponificó como se describió en la Etapa F del ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil) acético para proporcionar el compuesto del título. Compuesto 2IB. LC/MS (Método B) . Rt = 3.20 minutos. MS 394.1 m/z (M+H) . ¾ MR (400 MHz, d6-DMSO) delta 1.57 (br m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 3.30 (v amplio s, Ar-OH) , 3.40 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 6.50 (m, 3H) , 7.46 (m, 2H) , 7.82 (m, 2H) . Ejemplo 22 Metil 2- (3- (benciloxi) -5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 22A) y ácido 2- (3- (benciloxi) -5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 22B) : Se trató el metil 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -5-hidroxifenil) acetato se trató con bromuro de bencilo en presencia de K2C03 (2.0 eq.) en DMF a temperatura ambiente, durante la noche. Se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera (x 3) , se secó sobre MgS04. Al filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida, el material crudo se sometió a hidrólisis con NaOH (1.0 eq.) en THF : agua . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y se sometió a un procedimiento con ácido/base. Al extraerse con EtOAc, se obtuvo el material deseado como una espuma. Compuesto 22B. LC/MS (Método estándar B) . Rt = 3.91 minutos. MS 484.1 m/z (M+H) . XH NMR (400 MHz , CDCl3) delta 1.42 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 6.41 (s, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.31-7.85 (m, 8H) , 7.76 (m, 1H) . Ejemplo 23 Metil 2- (3- (4-clorobenciloxi) -5- (1- (4- fluorofenilsulfonil) iperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 23A) y ácido 2 - (3 - (4 -clorobenciloxi ) -5- ( 1 - (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 23B) Los materiales deseados se obtuvieron utilizando el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2- (3-(benciloxi) -5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, utilizando bromuro de 4-cloro bencilo. Compuesto 23B. LC/ S (Método estándar B) . Rt = 4.2 minutos. MS 516.0 m/z (M+H) . ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) delta 1.51 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 2.78 (m, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 6.77 (m, 3H) , 7.43 (m, 6H) , 7.81 (m, 2H) . Ejemplo 24 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 24A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 24B) Estos compuestos se sintetizaron comenzando con ácido 3 -bromo-5-nitrobenzoico, utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, seguido por una hidrogenación en MeOH utilizando una cantidad catalítica de Pt02, bajo presión reducida. Al filtrarse sobre CELITE, el material se aisló. LC/ S (Método estándar B) . Compuesto 24B. Rt = 3.43 minutos. MS 393.10 m/z (M-H) . XH NMR (400 MHz , d6-DMSO) delta 1.55 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 6.92 (app t, 3H) , 7.43 (app t, 2H) , 7.77 (m, 2H) . Ejemplo 25 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -5-metilfenil) acético (Compuesto 25B) Etapa A: Ácido 3 -bromo-5-metilbenzoico (Compuesto 25A) Se disolvieron 2.0 g de ácido 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoico (8.7 mol, 1.0 eq.) en 45 mi de tolueno y 15 mi de etanol de grado reactivo. La reacción se enfrió a 0°C y se agregaron por goteo 1.5 mi de H2S04 concentrado. Se agregaron en porciones 1.32 g de NaN02 y después se agitó a la misma temperatura durante 35 minutos y finalmente se refluyó durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera y se extrajo (x 3) con EtOAc . Después de combinar los orgánicos, estos se lavaron con 1 M de HCl (x 3) , salmuera (x 3) y se secaron sobre MgS04. Después de filtrar y concentrar, se obtuvieron 910 mg de un sólido amarillo (rendimiento 49%) . LC/MS (Método B) . Rt = 3.24 minutos. MS 215.2 m/z (M+H) . Etapa B: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) -5-metilfenil) acético (Compuesto 25B) El material del título se obtuvo a partir del ácido 3 -bromo-5-metilbenzoico utilizando el procedimiento descrito para el ácido (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético. LC/MS (Método B) . Rt = 3.82 minutos. MS 392.1 m/z (M+H). ? NMR (400 MHz, d6-DMS0) delta 1.42-1.68 (m, 2H) , 1.8 (ra, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 6.85 (m, 3H) , 7.47 (app t, 2H) , 7.85 (m, 2H) . Ejemplo 26 Ácido 2- (5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -2 -metilfenil) acético (Compuesto 26B) Etapa A: Ácido 5-bromo-2-metilbenzoico Se disolvieron 3.75 g de 5-bromo-2-metilbenzonitrilo (19.0 mol, 1.0 eq.) en 175 mi de etanol y se calentaron a 40 °C. Después se agregaron 70 mi de 1N de NaOH acuoso, seguido por 70 mi de H202 al 10%, y se continuó el calentamiento durante 35 minutos. Después de enfriar, la mitad del etanol se evaporó y la reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. Después de un procedimiento y secado estándar, se obtuvo 3.4 g de un sólido amarillo naranja. Este material se calentó entonces a 110 °C en 30 mi de H2S04 concentrado y 60 mi de H20 durante la noche. Después de enfriar, este se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Después de lavar con salmuera y secar sobre MgS0 , se obtuvieron 2.02 g de cristales color crema. (49% sobre dos etapas). ¾ NMR (400 MHz , CDC13) delta 2.53 (s, 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) . 13C NMR (100 MHz, CDCl3) delta 20.57, 129.54, 130.25, 131.41, 132.25, 133.46, 138.00, 167.41. Etapa B: Ácido 2- (5- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) -2-metilfenil) acético (Compuesto 26B) El material del título se obtuvo a partir del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético. LC/MS (Método B) . Rt = 3.46 minutos. MS 392.2 m/z (M+H) . XH NMR (400 MHz, dg-DMSO) delta 1.52 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 7.05 (m, 3H) , 7.46 (m, 2H) , 7.81 (m, 2H) . Ejemplo 27 Ácido 2- (2-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 27B) .
Etapa Ácido 3 -amino-2 -cloreobenzoico (Compuesto 27A) Se disolvieron 2.0 g de ácido 3 -amino-2 -clorobenzoico (11.7 mol, 1.0 eg. ) en 35 mi de H20 y 9 mi de HCl concentrado a 0°C. A esto se agregó una solución de 849 mg de NaN02 (12.3 mol, 1.05 eq.) disueltos en 3 mi de H20 por goteo; esta solución se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se mezclaron 1.8 g de CuBr (12.9 mol, 1.1 eq.) en 10 mi de H20, y se calentaron a 95 °C en un matraz de fondo redondo separado. La solución de la sal de diazonio se agregó entonces mediante pipeta a la mezcla de CuBr por goteo. Después de completar la adición, continuó el calentamiento durante 30 minutos, cuando la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la extracción en EtOAc, el lavado con salmuera el secado dieron una concentración de 2.25 g de una goma café espesa. LC/MS (Método B, modo negativo) . Rt = 2.96 minutos. MS 234.3 m/z (M+H) . Etapa B: Ácido 2- (2-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 27B) El material del título se obtuvo a partir del ácido 3 -amino-2 -clorobenzoico utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético. LC/MS (Método B) . Rt = 3.56 minutos. MS 412.0 m/z (M+H). ¾ NMR (400 MHz , ds-DMSO) delta 1.56-1.85 (m, 4H) , 2.07 (s, 1H) , 2.23-2.40 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H9, 3.73 (m, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.42 (app t, 2H) , 7.83 (m, 2H) . Ejemplo 28 Ácido 2 - (3 -( 1- (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) -5-fenoxifenil) acético (Compuesto 28A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) -5-fenoxifenil) acético (Compuesto 28B) Se disolvió metil 2-(3-(l-(4-dluorofenilsulfonil ) piperidin-3 -il ) -5-hidroxifenil) acetato (400 mg, 0.97 mol, 1.0 eq.) en 10 mi de CH2C12 anhidroso. A esto se agregaron 236 mg de PhB (OH) 2 (1.94 mol, 2.0 eq.), 176 mg de Cu(Oac)2 anhidroso (0.97 mol, 1.0 eq.), 338 ul de diisopropilamina (1.94 mol, 2.0 eq.) y una punta de espátula de tamices moleculares de 4 A. La reacción se agitó entonces bajo Ar a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de filtrar, lavar con salmuera, secar y concentrar, el residuo oscuro resultante se sometió a las condiciones de saponificación generales para proporcionar el compuesto 28B del título. LC/ S (Método B) . Rt = 3.99 minutos. MS 470.10 m/z (M+H) . XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) delta 1.52 (br s, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.77 (s, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.83 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.82 (m, 2H) . Ejemplo 29 Ácido (S) -2- (3- (1. (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 29C) y ácido (R) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 29D) Esquema 8 Etapa A: Ácido 2- (3-piridin-4-il) fenil) acético (Compuesto 29A) A un matraz de 3 cuellos seco se agregó ácido 3-bromofenil acético (1, 10 g, 46.6 mol), bromuro de tetrabutil amino (TBAB, 1.3 g, 4.01 mol), dietil- (3-piridil) borano (6.83 g, 46.4 mol) y tolueno (60 mi) . La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos, después se agregó una solución de K2C03 (19.12 g, 138.4 mol) en H20 (60 mi). Finalmente, se agregó una mezcla de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.36 g, 0.31 mol) en tolueno (5 mi) y la suspensión se calentó en un baño de acierte a 84°C y se dejó refluir 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica (20 mi) se separó, la capa acuosa se lavó con CH2C12 (2 x 100 mi) , se acidificó y se lavó con CH2C12 (2 x 100 mi) y se concentró in vacuo para proporcionar una pasta de sales. Esta se secó completamente, se secó y se extrajo con metanol para proporcionar 9.83 g del producto a su concentración. MS 214.1 m/z (M+H) . Etapa B: (S) -metil-2- (3-piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 29B) El producto crudo del ácido 2- (3-piridin-4-il) fenil acético se absorbió en MeOH (80 mi) y se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno hasta cesar la absorción del gas, la solución amarillo claro se volvió café. MS 228.09 m/z (M+H). El producto de éster se filtró para retirar las sales residuales. La solución se transfirió a una botella de hidrogenación PARR, se agregó un catalizador de óxido Platimun (IV) (300 mg) y se agitó el Parr a 10 psi (H2) durante 12 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se concentró para proporcionar un producto oleoso crudo (8.04 g) . este se absorbió en CH2C12 (300 mi) y se agregó 1.0 M de NaOH (150 mi) para lograr un pH básico. La separación de la capa orgánica, el secado con Na2S04 anhidroso seguido por la concentración in vacuo, produjeron 5.7 g de un producto oleoso ámbar. Se agregó una solución de ácido L-tartárico (1.2 g, 8.02 mol) en eOH (7 mi) a una solución del producto anterior (1.7 g, 7.29 mol) en MeOH (3 mi) y se calentó a 70 °C. Se dejó agitar durante 20 minutos y se forzó hasta una solución clara mediante la adición de H2) (4.5 mi) . Se dejó enfriar lentamente con agitación. Después de 14 horas, los cristales se filtraron en un polvo blanco (1.2 g) . este se recristalizó a partir de 18 mi de MeOH-H20 para proporcionar el producto crudo (411 mg) . 500 mg de este producto se basificaron en forma libre para proporcionar 222 mg del producto 3 (analizado en una columna de LC quiral para proporcionar una pureza de 98.6% ee) . El licor madre se basificó en forma libre y se trató de manera análoga al ácido D-tartárico para proporcionar el enantiómero correspondiente de 99.6% ee de pureza. Etapa C: Ácido (S) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) iperidin- 3 -il) fenil) acético (Compuesto 29C) Se absorbió el (S) metil-2- (3-piperidin-3-il) fenil) acetato (3,222 mg, 0.95 mol) y N,N-diisdopropiletilamina (0.5 mi, 2.85 mol) en CH2C12 (3 mi) y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo. A esto se agregó una solución de 4-fluorofenilsulfonilcloruro (203.7 mg, 1.05 mol) en CH2C1 (1 mi) . Se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas la reacción se diluyó con EtOAc (60 mi) y se lavó con salmuera (30 mi) , se secó (Na2S04) y se concentró en un producto oleoso (366 mg) . Se recristalizó a partir de MeOH caliente en agujas (punto de fusión 100.57°C). LC/MS (método A) MS 393.2 m/z (M+H) . (Rt = 4.023 minutos). El éster cristalino (160 mg, 0.409 mol) y el hidróxido de litio (50 mg, exceso) se suspendieron en una mezcla de THF-H20 (1:2) y se agitaron durante 4 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (60 mi) , se neutralizó con 1.0 M de HCl a un pH < 7 y se lavó con salmuera. La solución se secó entonces y se concentró para proporcionar el producto cristalino (109.7 mg) . LC/MS (Método A) MS m/z 378.1 (M+H), Rt = 3.47 minutos). Ácido (R) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin- 3-il) fenil) acético (Compuesto 29D) El ácido (R) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acético (5) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el enantiómero S (4) , pero sustituyendo el ácido D-tartárico por el ácido S-tartárico en la etapa de formación de sal quiral. LC/MS (Método A). MS m/z 378.1 (M+H) , (Rt = 3.426 minutos). Ejemplo 30 Ácido metil 2-(3-(l-(4-cianofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 30A) y ácido 2 - (3 -( 1 - (4 -cianofenilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 30B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 4-ciano fenilsulfonilo . Compuesto 30B LC/MS (Método A) Rt = 3.467 minutos. MS m/z 385 (M+H). Ejemplo 31 Metil 2- (3- (1- (4-ter-butilfenilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 31A) u ácido 2- (3- (1- (4-ter-butilfenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 31B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil) iperidin-3 -il) fenil) acético utilizando sulfonil cloruro de 4-ter-butil fenilo. LC/ S (Método A) Rt = 4.110 min. MS (m/z) 416 (M+H) . Ejemplo 32 Metil 2- (3- (1- (2 , 4-diclorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 32A) y ácido 2- (3- (1- (2 , 4-diclorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando sulfonil cloruro de 2, 4 -dicloro fenilo. Compuesto 32B LC/MS (Método A) Rt = 3.921 minutos. MS (m/z) 428 (M+H). Ejemplo 33 Metil 2- (3- (1- (4-metoxifenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 33A) y ácido 2-(3-(l-(4- - - metoxifenilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 4-metoxi fenilsulfonilo . Compuesto 33B LC/MS (Método A) Rt = 3.518 minutos. MS (m/z) 390 (M+H) . Ejemplo 34 Metil 2- (3- (1- (o-tolilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 34A) y ácido 2-(3-(l-(o-tolilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 34B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 2-metil fenilsulfonilo . LC/MS (Método A).
Compuesto 34B. Rt = 3.614 minutos. MS (m/z) 374 (M+H). Ejemplo 35 Metil 2- (3- (1- (2 -clorofenilsulfonil ) piperidin-3 - il) fenil) acetato (Compuesto 35A) y ácido 2-(3-(l-(2-clorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 35B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 2 -cloro fenilsulfonilo . Compuesto 35B LC/ S (Método A). Rt = 3.659 minutos. MS (m/z) 394 (M+H) . Ejemplo 36 Metil 2- (3- (1- (4-etilfenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 36A) y ácido 2-(3-(l-(4-etilfenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 36B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético utilizando cloruro de 4-etil fenilsulfonilo . Compuesto 36B LC/MS (Método A). Rt = 3.849 minutos. MS (m/z) 388 (M+H).
Ejemplo 37 Metil 2- (3- (1- (fenetilsulfonil) piperidin-3-il acetato (Compuesto 37A) y ácido 2- (3- (1- (fenetilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 37B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de fenetilo sulfonilo. Compuesto 37B LC/MS (Método A). Rt = 3.628 minutos. MS (m/z) 388 (M+H) . Ejemplo 38 Metil 2- (3- (1- (2-cloro-4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 38A) y ácido 2- (3- (1- (2 -cloro-4 -fluorofenilsulfonil ) piperidin-3 -il ) fenil ) acético (Compuesto 38B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluoro fenilsulfonilo . Compuesto 38B LC/MS (Método A). Rt = 3.696 minutos. MS (m/z) 412 (M+H) . Ejemplo 39 Metil 2- (3- (1- (butilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 39A) y ácido 2-(3-(l-(butilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 39B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3 - (1- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil ) acético utilizando cloruro de 4 -butilsulfonilo . Compuesto 39B LC/MS (Método A) . Rt = 3.454 minutos. MS (m/z) 340 (M+H). Ejemplo 40 Metil 2-(3-(l-(4- (metilsulfonil) fenilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil) acetato (Compuesto 40A) y ácido 2- (3- (1- (4- (metilsulfonil ) fenilsulfonil ) piperidin-3 -il ) fenil) acético (Compuesto 40B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de (metilsulfonil) fenilsulfonilo . Compuesto 40B LC/ S (Método A). Rt = 3.293 minutos. MS (m/z) 438 (M+H) . Ejemplo 41 Metil 2- (3- (1- (3 , 4-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 41A) y ácido 2- (3- (1- (3,4-diclorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3 - (1- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil ) acético utilizando cloruro de 3 , 4 -diclorofenil sulfonilo. Compuesto 41B LC/MS (Método A). Rt = 3.928 minutos. MS (m/z) 428 (M+H). Ejemplo 42 Metil 2- (3- (1- (4-fluoro-2-metilfenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 42A) y ácido 2- (3- (1- (4-fluoro-2-metilfenilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil) acético (Compuesto 42B) .
Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 2-metil-4-fluoro fenilsulfonilo . Compuesto 42B LC/MS (Método A). Rt = 3.686 minutos. MS (m/z) 392 (M+H) . Ejemplo 43 Metil 2- (3- (1- (3 -clorofenilsulfonil) piperidin-3 - il) fenil) acetato (Compuesto 43A) y ácido 2- (3- (1- (3- clorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 3 -cloro fenilsulfonilo . Compuesto 43B LC/MS (Método A). Rt = 3.706 minutos. MS (m/z) 394 (M+H). Ejemplo 44 Metil 2- (3- (1- (m-tolilsulfonil) piperidin-3- il) fenil) acetato (Compuesto 44A) y ácido 2- (3- (1- (m- tolilsulfonil ) iperidin-3 - il) fenil ) acético (Compuesto Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2-(3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético utilizando cloruro de 3-metil fenilsulfonilo . Compuesto 44B LC/MS (Método A). Rt = 3.654 minutos. MS (m/z) 374 (M+H) . Ejemplo 45 Ácido 2- (3- (1- (4 -fluorofenilcarbamoil ) piperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 45B) Etapa A: Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilcarbamoil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 45A) A una solución de 100 mg (0.429 mol, 1.0 equivalentes) de metil 2- (3-piperidin-3-il) acetato (A9) en EtOAc (5 mi) se agregaron 1.2 equivalentes de 1-fluoro-4. isocianatobenceno (0.514 mol, 70.5 mg) y 2.0 equivalentes (0.120 mi) de trietilamina . La reacción se calentó en el microondas a 150°C a 300 W de energía durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua 3 veces. La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar en el RotorVap. Rendimiento = 160 mg de metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilcarbamoil ) piperidin-3-il) fenil) acetato crudo como un aceite naranja. MS (m/z) 371 (M+H) . Etapa B: Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilcarbamoil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 45B) El metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilcarbamoil ) piperidin-3-il) fenil) acetato crudo de la etapa A se disolvió en THF (3 mi) y se agregó KOH acuoso (1.0 N, 3 mi) . La reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se acidificó a un pH 2-4 con 1.0 N de HC1 acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron hasta secar. Rendimiento crudo = 185 mg (0.52 mol, > 100%) . El producto final se purificó mediante HPLC utilizando modificador de ácido fórmico al 0.05%. Rendimiento final = 29.35 mg (0.08 mol).
LC/MS (Método A). Rt = 3.274 minutos. MS (m/z) 357 (M+H) Ejemplo 46 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) metilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 46D) Etapa A: Metil 2- (3- (4-metilpiridin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 46A) Al éster borónico de ácido fenil acético (0.15 g, 0.57 mol) en 0.5 mi de DME y 0.25 mi de agua, se agregó 4-metil 3-bromo piridina (0.119 g, 0.69 mol) carbonato de sodio (0.121 g, 1.14 mol) y tetrakis paladio (0.032 g, 0.028 mol) y se agitó a 90 °C durante 3 horas. La base se filtró y los solventes se retiraron in vacuo. El material resultante se resuspendió en MeOH (5 mi) y se burbujeó HC1 (g) a través del mismo. El solvente se evaporó y el material se absorbió en agua y se extrajo 2 X con DCM. El pH se incrementó a 14 y el acuoso se extrajo 3 X con DCM. Los extractos básicos combinados se secaron y el material resultante se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (Método A). Rt = 1.97 minutos. MS: 242 m/z. (M+H) . Etapa B: Metil 2- (3- (4-metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 46B) Al metil 2- (3- (4-metilpiridin-3-il) fenil) acetato (0.060 g, 0.25 mol) en MeOH (3 mi) se agregó Pt02 catalítico. La mezcla se evacuó 3 X y se lavó con H2. La mezcla se agitó bajo presión de globo durante 16 horas a cuyo tiempo de reacción se consideró completada mediante LC/MS (también se observó una pequeña cantidad de sobre-reducción) . El catalizador se filtró y los solventes se retiraron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo sin purificación adicional . LC/MS (Método A) Rt = 2.01 minutos. MS : 248 m/z (M+H). Etapa C: Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -4- metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 46C) Al metil 2- (3- (4-metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (0.036 g, 0.14 mol) en 1 mi de DCM se agregó DIEA (0.036 g, 0.28 mol) y cloruro de 4-fluoro fenil sulfonilo (0.029 g, 0.15 mol) . La reacción se agitó 16 horas y después se produjo secando y purificando por HPLC eluyendo con AcCN/agua ambos modificados con ácido fórmico al 0.05%. LC/ S (Método A). Rt = 4.11 minutos. MS : 406 m/z (M+H) . Etapa D: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -4-metilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 46D) Al metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -4-metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (0.008 g, 0.02 mol) en 2 mi de MeOH se agrega 1 mi de 3 N de NaOH. La reacción se agitó durante 16 horas. Se acidificó con 1N de HCl hasta un pH de 1 y después se secó. El compuesto del título se extrajo en DCM y se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (Método A). Rt 3.69 minutos. MS : 391 m/z (390 m/z ion negativo). ¾ NMR (300 MHz , CDCl3) 7.8-7.85 (2H, m) ; 7.1-7.3 (6H, m) ; 3.65 (3H, s) ; 3.2-3.35 (2H, m) ; 3.1-3.18 (2H, m) ; 2.95-3.05 (1H, m) ; 1.95-2.05 (1H, m) ; 2.8-2.9 (1H, m) ; 2.6-2.7 (1H, m) ; 0.7 (0.3H, d J = 15 Hz) ; 0.6 (2.7 H, d J = 15 Hz) . Ejemplo 47 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -2-metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 47A) y ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -2 -metilpiperidin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 47B) .
El ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -2-metilpiperidin-3-il) fenil) acético se preparó utilizando la misma metodología utilizada para prepararlo utilizando 2-metil-3-bromo piridina (etapas A-D) . LC/MS (Método A) . Rt 3.64 minutos; MS : 391 m/z (390 m/z ion negativo) . Ejemplo 48 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -6-metilpiperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 48A) y ácido 2-(3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -6-metilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 48B) El ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -6-metilpiperidin-3-il) fenil) acético se preparó utilizando la misma metodología utilizada para preparar el 46D utilizando 6 -metil -3 -bromo piridina (etapas A-D) . LC/MS (Método A) . Rt 3.64 minutos; MS : 391 m/z (390 m/z ion negativo) Ejemplo 49 Esquema 5 Procedimiento general para la etapa A: A una solución de 100 mg (0.429 mol, 1.0 equivalente) de metil 2- (3- (piperidin-3-il) fenil) acetato (A5) en DCM (4 mi) se agregaron 1.2 equivalentes de cloruro de sulfonilo y 2.5-10 equivalentes (150 de trietil amina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secar en RotorVap. El residuo se extrajo en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa como estaba. Procedimiento general para la etapa B El intermediario de la etapa A se disolvió en THF (2-3 mi) y se agregó KOH acuoso (1.0 N, 3 mi) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 12 horas hasta completar la hidrólisis. La reacción se acidificó a un pH de 2-4 con 1.0 N de HCl acuoso y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta secar. Los productos finales se purificaron mediante HPLC. Ejemplo 49 Metil 2- (3- (1- (4-clorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 49A) y ácido 2-(3-(l-(4-clorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 49B) : Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de 4 -cloro fenil sulfonilo. Rendimiento crudo = 81 mg (0.206 mol, 48% sobre 2 etapas) . El producto crudo, compuesto 49B se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 26.1 mg (0.066 mol) LC/MS (Método A) Rt = 3.792 minutos. MS (m/z) 394 (M+H) . Ejemplo 50 Metil 2- (3- (1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 50A) y ácido 2 - (3 - (1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 50B) : Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de 3 , 5-diclorofenilsulfonilo . Compuesto 50B: Rendimiento crudo = 150 mg (0.35 mol, 81.6% sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 15 mg (0.035 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.993 minutos. MS (m/z) 428 (M+H) . Ejemplo 51 Metil 2- (3- (1- (2 , 3 -diclorofenilsulfonil ) piperidin- 3-il) fenil) acetato (Compuesto 51A) y ácido 2- (3- (1- (2 , 3-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 51B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de 3 , 5-diclorofenilsulfonilo . Compuesto 51B: Rendimiento crudo = 180 mg (0.42 mol, 97% sobre 2 etapas). El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 75 mg (0.175 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.870 minutos. MS (m/z) 429 (M+H) . Ejemplo 52 Metil 2- (3- (1- (tiofen-2-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 52A) y ácido 2- (3- (1- (tiofen-2- ilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 52B) Estos compuestos se prepararon utilizando los procedimientos generales para la etapa A y la etapa B excepto que se utilizó cloruro de tiofen-2-ilsulfonil . Compuesto 52B: Rendimiento crudo = 101 mg (0.276 mol, 64.4 % sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de ácido fórmico al 0.05%. Rendimiento final = 49 mg (0.134 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.426 minutos. MS (m/z) 366 (M+H) . Ejemplo 53 Metil 2- (3- (1- (tiofen-3-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenilacetato (Compuesto 53A) y ácido 2- (3- (l-tiofen-3-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 53B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se comenzó con 133 mg del intermediario A5 (0.57 mol) y cloruro de tiofen-3 -ilsulfonilo . Todos los otros reactivos se escalaron de acuerdo a esto. Compuestos 53B: Rendimiento crudo = 185.6 mg (0.35 mol, 61.4% sobre 2 etapas). El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 80.5 mg (0.22 mol): LC/MS (Método A). Rt = 3.374 minutos. MS (m/z) 366 (M+H) . Ejemplo 54 Metil 2- (3- (1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) piperidin -3-il) fenil) acetato (Compuesto 54A) y ácido 2-(3-(l-(5-clorotiofen-2 -ilsulfonil) iperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 54B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- ( fenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de 5-clorotiofen-2-ilsulfonil . Compuesto 54B: Rendimiento crudo = 111 mg (0.277 mol, 65% sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 32 mg (0.08 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.798 minutos. MS (m/z) 400 (M+H) . Ejemplo 55 Metil 2- (3- (1- (5-bromotiofen-2-ilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 55A) y ácido 2- (3- (1- (5-bromotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 55B) .
Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de 5-bromotiofen-2-ilsulfonil . Compuesto 55B: Rendimiento crudo = 124 mg (0.279 mol, 65% sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 50 mg (0.113 mol). MS (m/z) 446 (M+2). Ejemplo 56 Metil 2- (3- (1- (4-nitrofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 56A) y ácido 2-(3-(l-(4-nitrofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 56B) : Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2- (3- (1-(fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de -nitrofenilsulfonil . Compuesto 56B: Rendimiento crudo = 160 mg (0.396 mol, 92% sobre 2 etapas). El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 7 mg (0.017 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.591 minutos. MS (m/z) 405 (M+H) . Ejemplo 57 Metil 2- (3- (1- (benzofuran-2-ilsulfonil)piperidin-3-il ) fenil ) acetato (Compuesto 57A) y ácido 2- (3- (1- (benzofuran-2 -ilsulfonil) piperidin-3 -il ) fenil ) acético (Compuesto 57B) : Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de benzofuran-2-ilsulfonilo . Compuesto 57B: Rendimiento crudo = 66 mg (0.165 mol, 38.5% sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 2 mg (0.0625 mol). LC/ S (Método A). Rt = 3.759 minutos. MS (m/z) 400 (M+H) . Ejemplo 58 Metil 2- (3- (1- (piridin-3-ilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 58A) y ácido 2 - (3 - ( 1 - (piridin-3 -ilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 58B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de piridin-3-ilsulfonil . Compuesto 58B. Rendimiento crudo = 108.5 mg (0.30 mol, 70.2% sobre 2 etapas) . El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = 23 mg (0.064 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.080 minutos. MS (m/z) 361 ( +H) . Ejemplo 59 Metil 2- (3- (1- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 59A) y ácido 2- (3- (1- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 59B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético, excepto que se utilizó cloruro de naftalen-1-ilsulfonil . Rendimiento crudo = 105 mg (0.257 mol, 59.8% sobre 2 etapas). El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de ácido fórmico al 0.05%. Rendimiento final = 60 mg (0.147 mol) . Datos de MS no disponibles. XH NMR (300 MHz, CDC13) delta; 8.76 (d, 1H, aromático); 8.22 (dd, 1H, aromático); 8.07 (d, 1H, aromático); 7.95 (d, 1H, aromático); 7.7-7.51 (m, 3H, aromático); 7.32-7.23 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H, aromático); 7.07 (d, 2H, aromático); 3.97 (m, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 2.87-2.72 (tt, 1H) ; 2.68-2.53 (m, 2H) ; 1.95 (d, 1H) ; 1.88-1.59 (m, 2H) ; 1.56-1.38 (qd, 1H) . Ejemplo 60 Metil {3- [1-naftaleno-2-sulfonil) piperidin-3-il] fenil }acetato (Compuesto 60A) y ácido {3- [1- (naftaleno-2 -sulfonil) piperidin-3 -il] fenil }acético (Compuesto 60B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil ) acético, excepto que se utilizó cloruro de naftalen-1-ilsulfonil . MS m/z 410 (M+H) . Ejemplo 61 Metil 2- ( · - (1- (bencilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 61A) y ácido 2-(3-(l-bencilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 61B) Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético. Rendimiento crudo = 200 mg (0.42 mol, > 100% sobre 2 etapas). El producto crudo se purificó mediante HPLC utilizando modificador de TFA al 0.05%. Rendimiento final = mg (0.175 mol). LC/MS (Método A). Rt = 3.423 minutos. MS (m/z) 374 (M+H) . Ejemplo 62 Metil (E) -2- (3- (1- (estirilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 62A) y ácido (E)-2-(3-(l- (estirilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 62B) : Los compuestos del título se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento experimental general descrito para la etapa A y la etapa B para producir ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil ) piperidin-3 -il ) fenil) acético excepto que se utilizó cloruro de estiril sulfonilo. El producto, después de la etapa A se purificó mediante HPLC utilizando un modificador de TFA al 0.05%. El producto final también se purificó mediante HPLC utilizando el modificador de TFA al - - 0.05%. Rendimiento final = 42 mg (0.109 mol). LC/MS (Método A) Rt = 3.663 minutos. MS (m/z) 386 (M+H) . Ejemplo 63 Metil 2- (3- (l-tosildecahidroquinolin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 63C) y ácido 2-(3-(l-tosildecahidroquinolin-3-il) fenil) acético (Compuesto 63D) : Esquema 10 Etapa A: Metil 2- (3- (quinolin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 63A) Se disolvieron en 2 mi de DME en un reactor de microondas 200 mg (1.0 eq. 0.87 mol) de metil 2- (3-bromofenil) acetato, 180 mg (1.2 eq. , 1.04 mol) de ácido quinolin-3-ilborónico, 2 mi (4.5 eq.) de 2M de carbonato de sodio acuoso, y 48 mg (5 mol %, 0.043 mol) de paladio tetrakis, con el catalizador agregado al último. La reacción se calentó en el microondas a 180 °C a 300 W de energía durante 7 minutos. La reacción se templó con agua, se extrajo con EtOAc, y se concentró hasta secar en un RotorVap. Rendimiento = 413 mg (1.49 mol, > 100%) de metil 2- (3-(quinolin-3-il) fenil) acetato crudo como un aceite amarillo delgado. MS (m/z) 278 (M+H) . Etapa B: Metil 2- (3- (decahidroquinolin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 63B) El metil 2- (3- (quinolin-3-il) fenil) acetato crudo de la etapa A se disolvió en 10 mi de metanol . A esta solución se agregaron cantidades catalíticas de HCl concentrado e hidrato de platino (IV) óxido. El recipiente se cargó a 10 psi en el hidrogenador Parr y se agitó durante 5 horas. La Reacción se filtró a través de un parche de CELITE y el filtrado se concentró hasta secar. Rendimiento = 145 mg (0.5 mol) de metil 2- (3- (decahidroquinolin-3-il) fenil) acetato crudo como un aceite amarillo. MS (m/z) 288 (M+H) . Etapa C: Metil 2- (3- (l-tosildecahidroquinolin-3-il ) fenil ) acetato (Compuesto 63C) El metil 2- (3- (decahidroquinolin-3-il) fenil) acetato crudo (145 mg, 1.0 eq., 0.5 mol) de la etapa B se disolvió en 10 mi de DCM. A esta solución se agregaron 105.8 mg (0.55 mol, 1.1 eq, ) de cloruro de 4-metilbenceno-2-sulfonilo y 0.176 mi (1.26 mol, 2.5 eq.) de trietilamina . La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc 3 veces. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar. Rendimiento = 171 mg (0.38 mol) de metil 2- (3- (l-tosildecahidroquinolin-3-il) fenil) acetato crudo como un aceite amarillo. MS (m/z) 442 (M+H) . Etapa D: Ácido 2- (3- (l-tosildecahidroquinolin-3-il) fenil) acético (Compuesto 63D) El metil 2- (3- (l-tosildecahidroquinolin-3-il) fenil) acetato crudo de la etapa 3 (171 mg) se disolvió en 3 mi de THF y se agregaron 3 mi de 1N de KOH acuoso. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a un pH de 2-4 con 1.0 N de HCl acuoso y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta secar. El producto final se purificó mediante HPLC utilizando modificador de ácido fórmico al 0.05%. Rendimiento final = 9.27 mg (0.021 mol). LC/MS (Método A) Rt = 4.048 minutos. MS (m/z) 428 (M+H). Ejemplo 64 Metil 2- (3,4-dicloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 64C) y ácido 2- (3 , -dicloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 64D) . Esquema 11: Etapa A: l-bromo-2 , 3-dicloro-5-metilbenceno (Compuesto 64A) A una solución de 2-cloro-4-metilanilina (25.2 g, 177.8 mol) comercialmente disponible, en eoH (80 mi) HOAc (26 mi) a 0°C, se agregó por goteo bromuro (9.1 mi, 188.8 mol) en HOAc (80ml) . La mezcla se agitó durante 3 horas antes de agregar NaOH (10%, 100 mi) y agua. La mezcla (pH 5) se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró para proporcionar un sólido café. Una solución del sólido anterior (7.81 g, 35.4 mol) en CH3CN (50 mi) se agregó por goteo en 25 minutos a una solución de CuCl2 (5.71 g, 42.5 mol) y t-butil nitrito (t-BuONO) (6.32 mi, 53.1 mol) a 65°C. Se observó la evolución del gas. Al completar la adición, la evolución del gas cesó y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar una aguja blanca (6.35 g, 75%). MS (Método B) Rt = 4.47 minutos. Etapa B: Ácido 2 - (3 -bromo-4 , 5-diclorofenil) acético (Compuesto 64B) Al l-bromo-2, 3 -dicloro-5-metilbenceno (2.81 g, 11.7 mol) se agregó NBS (2.29 g, 12.8 mol), AIBN (192 mg, 1.17 mol) y CC14 (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 80 °C durante otras 17 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar 3.32 g (89%) de un sólido blanco. A una solución del sólido anterior (674 mg, 2.1 mol) en CH3CN (5 mi) a 0°C se agregó trimetil amina N-óxido (317 mg, 4.2 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y después se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-bromo-4,5- diclorobenzaldehído como un sólido blanco (219 mg) . Al aldehido así obtenido (219 mg, 0.86 mol) se agregó acetona (6 mi) y reactivo de Jone (1.35 mi, -0.7 M) y se agitó durante 40 minutos antes de agregar el MeOH (6 mi) y la mezcla se agitó durante otros 5 minutos. Se agregó CH2C12 y agua y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente proporcionó un sólido blanco (226 mg, 0.837 mol) en un rendimiento del 97%. MS (Método B) Rt = 3.86 minutos (m/z) 268.9 (M+H) . Etapa C: Metil 2- (3 , 4 -dicloro-5- (piridin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 64C) El ácido anterior se disolvió en CH2C12 (8 mi) y se agregó oxalil cloruro (95 ul , 1.09 mol) seguido por una gota de DMF. Después de 16 horas, el solvente se retiró y el residuo se sometió a vacío durante 20 minutos, y se disolvió en THF (8 mi) y se enfrió a 0°C. se agregó entonces DIEA (291 ul, 1.67 mol) seguido por TMSCHN2 (1 mi, 2.09 mol). Después de 2 horas, el solvente se retiró y el residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar 97 mg (39% por 2 etapas) de un sólido blanquecino. A una solución de este sólido (97 mg, 0.33 mol) en eOH (4.6 mi) se agregó por goteo una solución de AgOBz (45 mg, 0.198 mol) en Et3N (0.9 mi). Después de 3 días, el solvente se retiró y el residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar metil 2- (3-bromo-4 , 5-diclorofenil) acetato como un aceite incoloro (34.5 mg) . Al metil éster metilo (34.5 mg, 0.13 mol) así obtenido, se agregó ácido piridin-3-ilborónico (32 mg) , 0.26 mol), Pd(Oac)2 (2 mg, 0.0091 mol), PPh3 (7 mg, 0.027 mol), CsF (69 mg, 0.455 mol), DME (1 mi), alcohol isopropílico (0.5 mi) y agua (0.5 mi) . El vial de reacción se calentó a 95 °C durante 20 horas. La mezcla se purificó directamente sobre gel de sílice para proporcionar metil 2- (3 , 4-dicloro-5- (piridin-3-il) fenil) acetato como un aceite incoloro (11.5 mg, 30% por 2 etapas). MS (Método B) Rt = 3.27 minutos, (m/z) 296 (M+) . Etapa D: Ácido 2- (3 , 4-dicloro-5- (1- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 64D) A una solución de metil 2- (3 , 4-dicloro-5- (piridin-3-il) fenil) acetato (11.5 mg, 0.0388 mol) en MeOH (2 mi), se agregó HCl concentrado (200 ul) y Pt20 (catódico) . La mezcla se agitó bajo H2 (1 atmósfera) durante 1 hora antes de filtrarse a través de un tapón de CELITE® con EtOAc-MeOH. El solvente se retiró para proporcionar un aceite incoloro (18.5 mg) . El producto crudo se retiró para proporcionar un aceite incoloro (18.5 mg) . El producto crudo se disolvió en CH2C12 (3 mi) y se agregó Et3N (43 ul , 0.31 mol), seguido por cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonilo (15 mg, 0.0776 mol). La mezcla se agitó durante 17 horas antes de diluirse con CH2C12 y agua, y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró y el producto crudo se disolvió en THF-agua (2 mi -0.5 mi). Se agregó LiOH-H20 (13 mg, 0.31 mol). Después de 16 horas, la mezcla se acidificó con 1N de HCl y se extrajo con EtOAc . La purificación en HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS (Método B) , Rt = 3.87 minutos, (m/z) 445 (M+H) . XH NMR (DMSO-d6) : ppm 12.4 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.2 (s, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.2 (m, 1H) , 2.3 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) . Ejemplo 65 Ácido {5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3 -il] bifenil-3-il) acético (Compuesto 65) La purificación en HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z 454 (M+H) . Ejemplo 66 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -4-fenilpiperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 66): Etapa D E12 F12 Etapa A: 3-bromo-4-fenilpiridina (B12) A la 3-bromopiridina (2 mi, 20 mol) en THF (25 mi) se inyectó lentamente LDA en THF (12 mi, 24 mol) a -95 °C. La solución resultante se agitó a -95°C durante 30 minutos. En este momento, se agregó por goteo ZnCl2 anhidroso (24 mi, 24 mol) a la temperatura, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente para proporcionar cloruro de 3-bromo-4-piridil zinc. A esta solución, se agregó yodobenceno (2.2 mi, 20 mol) seguido por una solución de Pd(PPh3) 4 (500 mg, 0.43 mol) en solución de THF seco (5 mi), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después del procedimiento acuoso, el producto se obtuvo después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice. LC/MS Rt = 3.578 minutos. LC/MS (Método A) ; MS (m/z) 234.00 (M++H) . Etapa B. 2- (3- (4-fenilpiridin-3-il) fenil) acetonitrilo (C12) A una mezcla de 3-bromo-4-fenil piridina (610 mg, 2.62 mol) y ácido 3 - (cianometil ) fenilborónico (533 mg, 3.31 mol) en DME (10 mi), se agregó Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.131 mol), seguido por la adición de Na2C03 (555 mg, 5.24 mol) en agua (3 mi) . La mezcla se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con Na2C03 saturado (3 x 20 mi), se secó sobre Na2S04. El producto se obtuvo después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Rt = 2.969 minutos. LC/MS (Método A); MS (m/z) 271.1 (M++H) . Etapa C: 2- (3- (l-bencil-4-fenil-1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acetonitrilo (D12) Al intermediario C12 (245.8 mg, 0.91 mol) en CH3CN (5 mi) se agregó bromuro de bencilo (0.13 mi, 1.09 mol), y la solución se refluyó durante 2 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. La sal (150 mg, 0.418 mol) se disolvió entonces en THF (2 mi), y se agregó NaBH4 (32 mg, 0.836 mol) a 0°C. después de 1 hora, la reacción se templó con H20 (0.5 mi) .
Se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con H20 (3 x 3 mi) , se secó sobre Na2S04, y el producto deseado se obtuvo después de retirar el solvente. Rt = 2.564 minutos. LC/MS (Método A); MS (m/z) 365.2 (M++H) . Etapa D: Metil 2- (3- (l-bencil-4-fenil-l, 2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acetato (E12) Al intermediario D12 (152 mg, 0.418 mol) en MeOH (5 mi) se burbujeó un gas de HC1. La solución se refluyó durante la noche. El material deseado se obtuvo después de retirar el solvente. Rt = 2.564 minutos. LC/ S (Método A); MS (m/z) 398.2 (M++H) . A este producto en MeOH (5 mi) se agregó una cantidad catalítica de Pd(OH)2/C al 10%. Después de purgar 3 veces con H2, la reacción se pasó bajo un globo de H2 durante 12 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió entonces en DCM (5 mi) . Se agregó DIEA (0.29 mi, 1.67 mol) seguido por la adición de cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonilo (122 mg, 0.627 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto (73 mg) se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice. Rt = 4.297 minutos. LC/MS (Método A) ; MS (m/z) 468.1 (M++H) . Etapa E: Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) -4-fenilpiperidin-3-il) acético (Compuesto 66) Al intermediario 4 (73 mg, 0.156 mol) disuelto en THF (1 mi) , se agregó 1 mi de 1 N de NaOH acuoso. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con 1N de HCl (3 x 2 mi) , se secó sobre Na2S0 , y se obtuvo el producto final (72.2 mg) . Rt = 3.886 minutos. LC/MS (Método A) ; MS (m/z) 454.1 (M++H) .
Ejemplo 67 Ácido 2- (3- (4-ciclohexil-l- (4-fluorofenilsulfonil ) 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acético (Compuesto 67D) Esquema 13 Etapa C Cf3 D13 Etapa A: Metil 2- (3- (4-ciclohexilpiridin-3-il) fenil) acetato (A13) Al intermediario 2 (135 mg, 0.50 mol) en MeOH (5 mi) se burbujeó gas de HCl . La solución se refluyó durante la noche. Se utilizó LC/MS para monitorear la reacción. Se agregó una cantidad catalítica de Pt02 a la solución. Después de purgar 3 veces con H2, la reacción se pasó bajo un globo de H2 durante 12 horas. El catalizador se filtró a través de CELITE, el producto se obtuvo después del retiro del solvente. Rt = 2.898 minutos. LC/MS (Método A); MS (m/z) 310.2 (M++H) . Etapa B: Metil 2- (3- ( l-bencil-4 -ciclohexil -1 , 2 , 5 , 6-tetreahidropiridin-3-il) fenil) acetato (B13) Mismo procedimiento experimental que para 2-(3-(l-bencil -4 -fenil-1 , 2,5, 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acetonitrilo. LC/MS Rt = 2.849 minutos. (Método A); MS (m/z) 404.2 (M++H) . Etapa C: Metil 2- (3- (4-ciclohexil-l, 2,5, 6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acetato (C13) y Metil 2- (3- (4 -ciclohexilpiperidin-3-il) fenil) acetato (D13) Al intermediario B13 (157 mg, 0.388 mol) en MeOH (5 mi) se agregó una cantidad catalítica de Pd(OH)2/C al 10%. Después de purgar 3 veces con H2, la reacción se pasó bajo un globo de H2 durante 12 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, proporcionando tanto el intermediario C13, LC/MS (Método A), Rt = 2. , 522 minutos; MS (m/z) 314.2 (M++H) como el intermediario D13, LC/MS (Método A), Rt = 2.688 minutos; MS (m/z) 316.2 (M++H) . Etapa D: Ácido 2- (3- (4-ciclohexil-l- (4-fluorofenilsulfonil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético (Compuesto 67D) El intermediario C13 se disolvió en DCM (5 mi) . Se agregó base Hunig (0.20 mi, 1.165 mol) seguido por la adición del cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonilo (91 mg, 0.466 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea. Al producto, en THF (1 mi) , se agregó 1N de NaOH acuoso (1 mi) . La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con 1 N de HCl (3 x 2 mi) , se secó sobre Na2S04, y se obtuvo el producto final (40 mg) . Rt = 4.283 minutos. LC/MS (Método A); MS (m/z) 458.2 (M++H) . XH NMR (300 MHz, CDC13) delta 7.80 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.02 (m, 2H) , 3.67 (s, 4H) , 3.27 (t, 2H) , 2.30 (t, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 1.68-1.52 (m, 3H) , 1.38 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) , 1.06 (m, 3H) . Ácido 2- (3- (4-ciclohexil-l- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 67E) Se siguió el mismo procedimiento experimental descrito para el ácido 2- (3- (4-ciclohexil-l- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acético comenzando con metil 2- (3- (4-ciclohexilpiperidin-3-il) fenil) acetato. Rt = 4.378 minutos. LC/MS (Método A); MS (m/z) 460.2 (M++H) . ¾ NMR (300 CDC13) delta 7.80 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 4.02 (d, 1H) , 3.92 (d, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.09 (s, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.68-0.20 (m, 13H) . Ejemplo 68 Ácido 2- (3- (1- (tosil) -lH-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto 68) Al ácido 3-bromo fenil acético (0.215 g, 1.0 mol) en 2 mi de dimetoxietano y 1 mi de agua, se agregó ácido N-tosil indol 3-borónico (0.315 g, 1.0 mol), paladio tetrakis (0.058 g, 0.05 mol) y carbonato de sodio (0.211 g, 2.0 mol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó durante 18 horas, en cuyo momento la reacción se consideró completa mediante LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc 2 x. La capa acuosa se acidificó a un pH de 1 y se extrajo 3 x con EtOAc . El material seco se purificó sobre HPLC para producir el compuesto del título. MS m/z 406 (M+H) ; LC/MS (Método A), Rt = 4.01 minutos. Ejemplo 69 Ácido 2- (3-hidroxi-5- (1-fenilsulfonil) -lH-indol-3-il)fenil acético (Compuesto 69C) Etapa A: Metil 3-hidroxi-5-trifluorometano sulfonil-fenil acetato (Compuesto 69A) Al metil éster de ácido 3 , 5-dihidroxi fenil acético (5.0 g, 27.0 mol) en 100 mi de DCM a 0°C, se agregó DIEA (4.71 mi, 27.0 mol) y anhídrido tríflico (11.4 mi, 67.5 mol) por goteo. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó 3 días a temperatura ambiente en cuyo momento se consideró completa mediante LC/MS. Ésta se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 315.0 (M+H) : LC/MS (Método A) Rt = 3.50 minutos. Etapa B: Metil 2- (3-hidroxi-5- (1- (fenilsulfonil ) -lH-indol-3- il) fenil) acetato (Compuesto 69B) Los compuestos del título se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2-(3-(l- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-3-il) fenil) acético, comenzando con metil 3-hidroxi-5-trifluorometano sulfoniloxi-fenil acetato. MS m/z 422.0 (M+H); LC/MS (Método A) Rt = 3.94 minutos. Etapa C: Ácido 2- (3-hidroxi-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3- il) fenil acético (Compuesto 69C) Al éster previo (0.016 g, 0.038 mol) en 1 mi de metanol, se agregaron 0.5 mi de 3 N de NaOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción completada se acidificó a un pH 1 y se extrajo en DCM 3 x. Las capas orgánicas combinadas se secaron para producir el compuesto del título sin requerir purificación adicional. MS ,/z 408.0 (M+H) , LC/MS (Método A) Rt = 3.54 minutos. Ejemplos 70-74 Esquema 14 Ejemplo 70 Metil 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 70A) y ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) -lH-indol-3 -il) fenil) acético (Compuesto 70B) . Etapa A: etil 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 70A) .
Se agregó ácido 1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il-borónico (620 mg, 2.07 mol) y Pd(PPh3)4 (109 mg, 0.0939 mol) a una solución en agitación de metil 2- (3-bromofenil) acetato (430 mg, 1.88 mol) en dimetoxi etano/2 M de Na2C03 (2:1, 12 mi) . La solución resultante se refluyó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (10 mi) . La capa orgánica se lavó con H20 (10 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el material crudo (1.13 g) como un aceite verde. Una cromatografía de columna sobre gel de sílice (3:1, hexanos/EtOAc) produjo el material puro (760 mg, 99%) como un aceite turquesa claro.
Etapa B: Ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto 70B) .
Se agregó LiOH sólido (227 mg, 5.43 mol) a una solución en agitación de metil 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -1H-indol-3-il) fenil) acetato (220 mg, 0.543 mol) en THF/MeOH/H20 (5 mi, 3:1:1) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla resultante se templó con 1 N de HCl (< pH 1) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar ácido crudo (260 mg) como un aceite café claro. La purificación por HPLC produjo el compuesto puro: ES/MS 392.1 (M+H) ; LC/MS (Método B) Rt = 3.849 minutos. Ejemplo 71 Metil 2- (3- (1- (metilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 71A) y ácido 2- (3- (1- (metilsulfonil) -1H-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto 71B) El material del título se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético, comenzando a partir de ácido 1- (metilsulfonil) -lH-indol-3-ilborónico. Compuesto 71B: ES/MS, m/z encontrado 330.1 (M+H); LC/MS (Método B) Rt = 3.285 minutos.
Ejemplo 72 Metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 72A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto El material del título se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético, comenzando a partir de ácido 1- (4-fluorofenilsulfonil) -lH-indol-3-ilborónico, que se sintetizó utilizando el procedimiento descrito en Garg, N.K., et al., J. Am. Chem. Soc . , 2002, 124:1317984. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12.36 (1H, brs) , 8.18 (2H, m) , 8.10 (1H, s) , 8.04 (1H, m) , 7.86 (1H, m) , 7.65-7.60 (2H, m) , 7.48-7.42 (4H, m) , 7.36 (1H, m) , 7.29 (1H, m) , 3.68 (2H, s) ; ES/MS m/z 419.1 (M+H) ; LC/MS (Método A) Rt = 3.909 minutos. Ejemplo 73 Metil 2- (3- (1- (4-metoxifenilsulfonil ) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 73A) y ácido 2- (3- (1- (4-metoxifenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto 73B) El material del título se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético, comenzando a partir de ácido 1-(4 -metoxifenilsulfonil ) -lH-indol-3-ilborónico, que se sintetizó utilizando el procedimiento descrito en Garg, N.K., et al., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124:1317984. Compuesto 73B: ES/MS, m/z 422.1 (M+H) ; LC/MS (Método A) Rt = 3.878 minutos. Ejemplo 74 Metil 2- (3-cloro-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acetato (Compuesto 74A) y ácido 2- (3-cloro-5- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il) fenil) acético (Compuesto 74B) El material del título se obtuvo utilizando e procedimiento descrito para el ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) lH-indol-3-il) fenil) acético, comenzando a partir de ácido 1 (4-fenilsulfonil) -lH-indol-3-ilborónico y metil 2-(3-bromo-5 clorofenil) acetato. Compuesto 74B: ES/MS, m/z 426.1 (M+H) LC/MS (Método A) Rt = 3.97 minutos. Ejemplo 75 Ácido (Z) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -2,5,6,7 tetrahidro-lH-azepin-3-il) fenil) acético (Compuesto 75G) Esquema 15 2CC¾/CH3CN 1. 2a Generación 3 Etapa A: Ter-butil 2- (3 -bromofenil) acetato (Compuesto 75A) A una mezcla del ácido 2 - (3 -bromofenil) acético (10.0 g, 0.046 mol), BuOH (34.0 g, 0.46 mol), di-ter-butil dicarbonato (20.4 g, 0.094 mol) en THF (50 mi), se agregó DMAP (1.7 g, 0.014 mol) en porciones lentamente debido a la efervescencia. La reacción se agitó durante 24 horas después se concentró in vacuo. El residuo se pasó a través de un tapón de sílice (9:1 hexano/EtOAc) y las fracciones se concentraron y el residuo se sometió a destilación al vacío para proporcionar ter-butil 2 - (3 -bromofenil) acetato como un aceite incoloro (9.9 g, 0.036, 78%): b.p. 122°C a 0.05 mmHg; ? MR (300 MHz, CDCl3) 7.45-7.37 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 1.4 (s, 9H) . Etapa B: Ter-butil 2- (3- (4, 4,5,5-tetrametil- 1,3,2 -dioxaborolan-3 -il) fenil) acetato (Compuesto 75B) Una mezcla de ter-butil 2- (3 -bromofenil) acetato - (9.5 g, 0.035 mol), bis (pinacolato) diborano (10.6 h, 0.042 mol) y acetato de potasio (10.6 g, 0.11 mol) en dioxano (270 mi) se purgó con argón durante 30 minutos. A la mezcla se agregó aducto "de DCM de dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (1.2 g, 1.7 mol) y 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.94 g, 1.7 mol) y después se agitó vigorosamente a 80 °C durante 4 horas. La solución se enfrió, se concentró in vacuo a lo cual se agregaron 5 g de carbón activado y 150 mi de hexanos . La mezcla se pasó a través de un tapón de CELITE y el filtrado se concentró in vacuo. Las impurezas volátiles se retiraron con destilación kugelrohr (135°C a 0.02 mmHg) y el residuo resultante se pasó a través de un tapón de sílice (9:1 EtOAc/hexano) para proporcionar ter-butil 2- (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetato como un sólido incoloro (9.1 g, 0.02 mol, 82%); ¾ MR (300 Hz, CDCl3) 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.41-7.30 (m, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.35 (s, 12H) . Etapa C: 4-fluoro-N- (pent-4-enil) bencenosulfonamida (Compuesto 75C) Una mezcla de 4 -fluorobencenosulfonamida (5 g, 0.03 mol), 5-bromopenteno (3.5 mi, 0.03 mol) y K2C03 (4.27 g, 0.31 mol) en acetona (75 mi) se calentó a reflujo durante 14 horas. La suspensión resultante se enfrió y se pasó a través de un tapón de CELITE y se concentró in vacuo. La cromatografía de columna (gel de sílice, 0 - 60% hexano/EtOAc) , produjo 4-fluoro-N- (pent-4-enil) bencenosulfonamida como un aceite incoloro (1.7 g, 6.95 mol, 23%); XH NMR (300 MHz, CDC13) 7.9-7.8 (m, 2H) , 7.25-7.1 (m, 2H) , 5.8-5.6 (m, 1H) , 5.0-4.9 (m, 2H) , 4.6-4.5 (m, 1H) , 2.95 (q, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.6-1.5 (m, 2H) . Etapa D: N- (2 -bromoalil) -4-fluoro-N- (pent-4-enil ) bencenosulfonamida (Compuesto 75D) enil ) bencenosulfonamida (1.7 g, 0.0069 mol), 2 , 3 -dibromoprop-1-eno (1.99 g, 0.01 mol) y Cs2C03 (4.55 g, 0.014 mol) en CH3CN (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de CELITE y se concentró in vacuo. La cromatografía de columna (gel de sílice, 0 - 30% hexano/EtOAc) proporcionó N- (2-bromoalil) -4-fluoro-N- (pent-4-enil) bencenosulfonamida (2.1 g, 0.0058 mol, 84%) como un aceite incoloro; E NMR (300 MHz, CDC13) 7.9-7.8 (m, 2H) , 7.20-7.1 (m, 2H) , 5.9 (s, 1H) , 5.8-5.6 (m, 1H) , 5.6 (d, 1H) , 5.0 (m, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.2-3.1 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.7-1.5 (m, 2H) . Etapa E: Ter-butil 2- (3- (3- (4-fluoro-N- (pent-4-enil) fenilsulfonamido) prop-l-en-2-il) fenil) acetato (Compuesto 75E) A una mezcla de N- (2-bromoalil) -4-fluoro-N- (pent-4-enil) bencenosulfonamida 1.6 g, 4.4 mol) y ter-butil 2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenil) acetato (2.1 g, 6.6 mol), se agregó Na2C03 desgasificado (15 mi, 2 M) , DME desgasificado (30 mi) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (254 mg, 0.22 mol). La solución se agitó vigorosamente a 90 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (30 mi) y las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera (10 mi) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna (gel de sílice, 0 - 60% hexano/EtOAc) , produjo ter-butil 2- (3- (3- (4-fluoro-N- (pent-4-enil) fenilsulfonamido) prop-l-en-2-il) fenil) acetato como un aceite incoloro (1.63 g, 3.4 mol, 78%); XH NMR (300 MHz, CDC13) 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.30-7.1 (m, 6H) , 5.7-5.6 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 5.0-4.9 (m, 2H) , 4.2 (s, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.0-1.85 (m, 2H) , 1.6-1.4 (m, 11H) , 1.4-1.3 (m, 2H) . Etapa F: Ter-butil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-3-il) fenil) acetato (Compuesto 75F) A una solución de ter-butil 2- (3- (3- (4-fluoro-N- (pent-4-enil) fenilsulfonamido) prop-l-en-2-il) fenil) acetato (1.5 g, 0.032 mol) en CH2C12, 330 mi), se agregó bencilideno [1,3 -bis (2,4, 6-trimetilfenil) -2 -imidazolidinilideno] dicloro (triciclohexilfosfina) rutenio (537 mg, 0.63 mol). La solución se calentó a reflujo 4 horas, después se enfrió y se concentró in vacuo. La cromatografía de columna (gel de sílice, 0 - 50% hexano/EtOAc) , produjo (Z) -ter-butil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-3-il) fenil) acetato como un aceite incoloro (1.25 g, 0.028 mol, 88%); H R (300 MHz, CDC13) 7.9-7.7 (m, 2H) , 7.40-7.1 (m, 6H) , 5.9 (t, 1H) , 4.4 (s, 2H) , 3.55-3.34 (m, 4H) , 2.3-2.2 (m, 2H) , 1.9-1.8 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . Etapa G: Ácido (Z)-2-(3-(l- (4-fluorofenilsulfonil) -2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-3-il) fenil) acético (Compuesto 75G) Una mezcla de (Z) -ter butil 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil ) -2,5,6, 7-tetrahidro-lH-azepin-3 -il) fenil) acetato (1.25 g, 0.028 mol), AcOH (4 mi), dioxano (40 mi) y HCl (15 mi, 2 M) , se calentó a 80°C durante 4 horas, se enfrió y después se concentró in vacuo. La cromatografía de columna (gel de sílice 0 - 10% CH2Cl2/metanol) , produjo ácido (Z) -2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -2,5,6, 7-tetrahidro-lH-azepin-3-il ) fenil ) acético como un sólido incoloro (0.9 g, 0.023 mol, 82%); LC/MS (Método A) Rt = 3.681 minutos, MS m/z 390 (M+H) . Ejemplo 76 Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)pirrolidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 76A) y ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) -lH-pirrol-3-il) fenil) acético (Compuesto 76B) Esquema 16 Al6 B16 C16 Etapa A: Metil 2- (3- (lH-pirrol-3-il) fenil) acetato (B16) A la mezcla de metil 2 - (3 -bromofenil ) acetato (400 mg, 1.747 mol) y ácido 1- (triisopropilsilil) -lH-pirrol-3-ilborónico (467 mg, 1.747 mol) en DME (4 mi) se agregó paladio tetrakis (100 mg, 0.087 mol) seguido por la adición de CsF (796 mg, 5.24 mol) en agua (1 mi) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó con H20 saturada (3 x 10 mi), se secó sobre Na2S0 . El producto, intermediario 3, (0.232 g, 64%) se obtuvo después de la cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa B: Metil 2- (3- (lH-pirrolidin-3-il) fenil) acetato (C16) Al intermediario B16 (92.7 mg, 0.43 mol) en MeOH (2 mi) se agregó 1 mi de 1 N de HCl en Et20, después de agitarse durante 5 minutos los solventes se bobearon. El residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó una cantidad catalítica de Pt02. La suspensión se purgó 3 veces y se agitó a 1 atmósfera bajo H2 durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de CELITE®, se concentró para retirar el solvente, y se obtuvo el intermediario 4 (94.2 mg, 100%). Rt = 0.545 minutos (Método A) ; MS (m/z) 220 (M+H) . Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil)pirrolidin-3-il ) fenil ) acético (Compuesto 76A) Al intermediario C16 (66.4 mg, 0.302 mol) en DCM (2 mi) se agregó base de Hunig (0.21 mi, 1.207 mol), seguido por la adición del cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (117 mg, 0.604 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se obtuvo después de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice. El producto se disolvió entonces en THF (1 mi) . Se agregó 1 mi de 1N de NaOH acuoso. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 mi) se lavó con 1N de HCl (3 x 2 mi) , se secó sobre Na2S0 , y se obtuvo el producto final (18.5 mg) después de la HPLC. Rt = 3.358 minutos. (Método A); MS (m/z) 364 (M+H) . Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -lH-pirrol-3-ilfenil) acético (Compuesto 76B) Al intermediario B16 (42.5 mg, 0.198 mol) en DCM (2 mi) se agregó NaOH (40 mg, 0.989 mol), seguido por la adición del cloruro de 4 -fluorofenilsulfonilo (46 mg, 0.604 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregaron 0.5 mi de H20 a la mezcla, el producto se obtuvo después de HPLC (3.2 mg) . MS (m/z) 360 (M+H); XH NMR (300 MHz, CDC13) delta 7.93 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.35 (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 6.63 (s, 1H) , 3.68 (s, 2H) . Ejemplo 77 Ácido 2- ($- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético (Compuesto 77) - - Se preparó ácido 2-(4-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético utilizando la misma metodología utilizada para preparar el ácido 2- (3-(1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético utilizando éster de ácido metil-4-bromo fenil acético (etapas A-D) . LC/MS (Método A) Rt = 3.54 minutos; MS : 378 m/z (376 m/z ion negativo) . Ejemplo 78 Ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acético (Compuesto 78) Esquema 17 Etapa A. Preparación de isoquinolin-5-ilmetanol (Compuesto 78A) A una solución de isoquinolina-5-carbaldehído (808 mg, 5.1 mol) comercialmente disponible, en EtOH (10 mi) a 0°C se agregó NaBH4 (194 mg, 5.1 mol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas antes de agregar una solución de NaOH al 10%. Ésta se agitó durante 18 horas adicionales. El solvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla se extrajo con CH2C12. La mezcla cruda se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar un aceite amarillento pálido (690 mg, 4.3 mol). MS (m/z) 160.1 (M++H) . Etapa B. Preparación de 5- (clorometil) isoquinolona (Compuesto 78B) Al isoquinolin-5-ilmetanol se agregó el aceite así obtenido, CH2C12 (10 mi), S0C12 (2.52 mi, 34.6 mol), y piridina (1.4 mi, 17.3 mol) . La mezcla se agitó durante 20 horas antes de enfriarse a 0°C y se templó con H20. la mezcla se basificó con NaOH al 10% y se extrajo con CH2C12 y se secó sobre Na2S04. El cloruro crudo se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco opaco (464 mg, 2.61 mol). MS (m/z) 178.6 (M++H) . Etapa C: Preparación de 2- (isoquinolin-5-il) acetonitrilo (Compuesto 78C) A 5- (clorometil) isoquinolina (174 mg, 0.98 mol) se agregó el cloruro así obtenido (174 mg, 0.98 mol), se agregó NaCN (98 mg, 2 mol) y DMF (6 mi) . La mezcla se calentó a 70 °C durante 1.5 horas y se purificó directamente utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco opaco (194 mg, 1.15 mol). MS (m/z) 169.2 (M++H) . Etapa D Preparación de hidrocloruro de metil 2- (isoquinolin-5-il) acetato (Compuesto 78D) Se disolvió 2- (isoquinolin-5-il) acetonitrilo en MeOH (5 mi) y se burbujeó HCI (g) durante 6 minutos (exotérmico) . La solución clara resultante se agitó durante 3 horas. El solvente se retiró y la sal de hidrocloruro cruda se utilizó en la siguiente etapa como estaba. MS (m/z) 202.2 (M++H) . Etapa E Preparación de hidrocloruro de metil 2- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato (Compuesto 78E) Al hidrocloruro de metil 2- (isoquinolin-5-il) acetato (125 mg, 0.618 mol) se agregó Pt20 (catódico) y MeOH (4 mi) , y se hidrogenó bajo un globo de H2 durante 19 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de CELITE y se lavó con MeOH. El retiro del solvente proporcionó hidrocloruro de metil 2 - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato como un sólido blanco opaco (125 mg, 0.51 mol) . MS (m/z) 206.2 (M++H) . Etapa F Preparación de metil 2 (2- (4-fluorofenilsulfonil ) - 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato (Compuesto 78F) Se disolvió hidrocloruro de metil 2- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato (59 mg, 0.24 mol) en CH2C12 (4 mi). Se agregó entonces TEA (134 ul , 0.96 mol) seguido por cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonilo (71 mg, 0.36 mol). La mezcla se agitó durante 19 horas antes de diluirse con CH2C12 y H20. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y la mezcla cruda se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco (48 mg, 0.13 mol). MSA (m/z) 364.4 (M++H) . Etapa G Preparación de ácido 2- ( "- (4-fluorofenilsulfonil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acético (Compuesto 78G) Al metil 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato se agregó THF-H20 (2 mi -0.5 mi) y LiOH-H20 (45 mg, 1.06 mol). Este se agitó durante 16 horas antes de retirar el THF y la mezcla se acidificó con 1 N de HCl . Se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente proporcionó 46 mg (100 %) del compuesto del título ácido 2- (2- (4 -fluorofenilsulfonil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acético como un sólido blanco. LC/MS (m/z) 350.00 (M++H) ; Rt = 3.13 minutos.
Ejemplo 79 Ácido 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acético (Compuesto 79G) Esquema 18 Etapa A Preparación de metil 2- (2- (2- (ter butoxicarbonilamino) acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato (Compuesto 79A) Al hidrocloruro de metil 2- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato previamente obtenido (66 mg, 0.272 mol) se agregó Boc-glicina (95 mg, 0.544 mol), CH3CN (4 mi), DIEA (237 ul, 1.36 mol) y HATU (207 mg, 0.544 mol) . La mezcla se agitó durante 18 horas antes de retirar el solvente y la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 (saturado) y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró para proporcionar un aceite. Se utilizó como estaba en la siguiente etapa. S (m/z) 363.4 ( ++H) . Etapa B Preparación de sal de metil 2- (2- (2 -aminoacetil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato TFA (Compuesto 79B) Al metilo 2 - (2 - (2 - (ter-butoxicarbonilamino) acetil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato crudo anterior, se agregó CH2C12 (2 mi) y TFA (1 mi) y se agitó durante 2.5 horas. El solvente se retiró para proporcionar la sal de TFA amina como un aceite. Esta se utilizó como estaba en la siguiente etapa. MS (m/z) 263.3 (M++H) . Etapa C Preparación de metil 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato (Compuesto 79C) A esta sal de metil 2- (2- (2 -aminoacetil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato TFA cruda se agregó CH2C12 (4 mi) . Se agregó entonces TEA (335 ul , 2.4 mol) seguido por cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (84 mg, 0.43 mol). La mezcla se agitó durante 16 horas antes de diluirse con CH2C12 y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente proporcionó la sulfonamida como un aceite café. Esta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 421.4 (M++H) . Etapa D Preparación de ácido 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 5-il) acético (Compuesto 79D) La hidrólisis subsecuente se condujo en THF-H20 (2 mi, 0.5 mi) y LiOH-H20 (114 mg, 2.72 mol). Esto se agitó durante 3 días antes de templarse con 1N de HCl y se extrajo con EtOAc. La purificación HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título ácido 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il)acético como un sólido blanco. MS (m/z) 407.20 (M++H) ; Rt = 2.73 minutos. Ejemplo 80 Preparación de ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético (Compuesto 80) Esquema 19 Etapa A 2- ( -fluorofenilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato (Compuesto 80A) A 560 mg (2.45 mol) de hidrocloruro de metilo 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato comercialmente disponible se agregó CH2C12 (20 mi) . Se agregó entonces TEA (1.36 mi, 9.8 mol) seguido por cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (718 mg, 3.7 mol). La mezcla se agitó durante 17 horas antes de purificarse directamente con cromatografía de gel de sílice para proporcionar 798 mg (93%) de la sulfonamida como un sólido blanco. MS (m/z) 350.3 (M++H) . Etapa B. Ácido 2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (Compuesto 80B) Al metil 2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato se agregó THF-H20 (8 mi, 2 mi) y LiOH-H20 (765 mg, 18.2 mol). Este se agitó durante 1 día a temperatura ambiente y después se calentó a 60 °C durante 4 horas antes de retirar cuidadosamente el THF soplando una corriente de N2. La mezcla se acidificó con 1N de HCl y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente produjo 760 mg (99%) del compuesto del título ácido 2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico como un sólido blanco. S (m/z) 334.10 (M-H) ; Rt = 3.07 minutos. Etapa C 2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) metanol (Compuesto 80C) al ácido 2- (4-fluorofenilsulfonil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico previamente obtenido (463 mg, 1.38 mol) en THF a 0°C se agregó BH3-THF (4.14 mi, 4.14 mol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas, después a temperatura ambiente durante 4 horas antes de templarse con MeOH. El solvente se retiró y se agregó 1N de HCl y EtOAc y la mezcla se agitó durante la noche. La capa acuosa se basificó con NaOH al 10% a un pH = 9 y se extrajo con CH2C12 y se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente proporcionó 320 mg de un sólido blanco (72%). MS (m/z) 322.3 (M++H) . Etapa D 7- (clorometil) -2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Compuesto 80D) Al (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) metanol se agregó CH2C12 (4 mi), SOCI2 (1 mi) y piridina (2 mi) . La mezcla se agitó durante 18 horas antes de retirar el solvente. La mezcla se basificó con NaOH al 10% y se extrajo con CH2C12 y se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 60 mg de un sólido blanco (18%). MS (m/z) 340.8 (M++H) . Etapa E 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetonitrilo (Compuesto 80E) Al 7- (clorometil) -2- (4-fluorofenilsulfonil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina se agregó NaCN (18 mg, 0.36 mol) y DMF (2 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas y se purificó directamente utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 37 mg de un sólido blanco (65%). MS (m/z) 331.3 (M++H) . Etapa F 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato (Compuesto 80F) Se disolvió 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetonitrilo en MeOH (4 mi) y EtOAc (3 mi) . Se burbujeó HC1 (g) durante 1 minuto (exotérmico) . La solución clara resultante se agitó durante 35 minutos. El solvente se retiró y el producto crudo se utilizó como estaba. MS (m/z) 364.4 (M++H) . Etapa G Ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético (Compuesto 80G) Al metil 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato se agregó THF-H20 (2.5 mi, 0.5 mi) y LiOH-H20 (149 mg, 3.56 mol). Este se agitó durante 18 horas antes de acidificarse con 1N de HCl . Se extrajo con EtOAc . La purificación HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético como un sólido blanco. MS (m/z) 350.05 (M++H) ; Rt = 3.08 minutos. Ejemplo 81 Ácido 2- (2- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético (Compuesto 81) Esquema 20 Etapa A 2-ter-butil 7-metil-3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 , 7- (1H) dicarboxilato (Compuesto 81A) A 616 mg (2.7 mol) de hidrocloruro de metil 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato se agregó THF-?20 (16 mi, 4 mi), NaHC03 (1.36 g) y Boc20 (1.18 g) . La mezcla se agitó durante 17 horas y se extrajo con EtOAc . La cromatografía de gel de sílice proporcionó un aceite incoloro (100%). MS (m/z) 293.3 (M++H) . Etapa B Ter-butil 7- (hidroximetil) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato (Compuesto 81B) Se disolvió 2-ter-butil 7-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 , 7- (1H) -dicarboxilato en THF (30 mi) y se enfrió a 0°C. se agregó DIBAL-H (8.1 mi, 8.1 mol), 1 M en THF) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de agregar una solución de Na-K y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporcionó 294 mg del alcohol deseado (41%) así como éster de inicio recuperado (320 mg, 41%) . MS (m/z) 265.3 (M++H) . Etapa C Ter-butil 7- (yodometil) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato (Compuesto 81C) Al ter-butil 7- (yodometil) -3 , 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato en THF (10 mi) a 0°C, se agregó PPh3 (441 mg, 1.68 mol), imidazol (190 mg, 2.8 mol) y I2 (426 mg, 1.68 mol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas más . El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el yoduro deseado (16%) así como el alcohol de inicio recuperado (116 mg, 40%) . MS (m/z) 375.2 (M++H) . Etapa D 7- (cianometil) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato (Compuesto 81D) Al ter-butil 7- (yodometil) -3 , 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato se agregó NaCN (17 mg, 0.34 mol) y DMF (2 mi) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se purificó directamente utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 41 mg de un aceite incoloro (89%). MS (m/z) 274.3 (M++H) . Etapa E Hidrocloruro de metil 2- (1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato (Compuesto 80E) Se disolvió ter-butil 7- (cianometil) -3 , 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato en MeOH (3 mi) y se burbujeó HCl (g) durante 20 segundos (exotérmico) . La solución clara resultante se agitó durante 16 horas. El solvente se retiró y el producto crudo se utilizó como estaba. MS (m/z) 206.2 (M++H) . Etapa F Ácido 2- (2- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) - 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético (Compuesto 81F) Al hidrocloruro de 2- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato se agregó Ts-glicina (15 mg, 0.065 mol), CH3CN (2 mi), DIEA (45 ul, 0.26 mol) y HATU (33 mg, 0.0868 mol). La mezcla se agitó durante 3 días antes de agregar THF-H20 (2 mi, 0.5 mi) seguido por LiOH-H20 (40 mg, 0.95 mol). Esta se agitó durante 3 días antes de acidificarse con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La purificación HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título ácido 2- (2- (2- (4 -metilfenilsulfonamido) acetil) - 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético como un sólido blanco. MS (m/z) 403.10 (M++H) ; Rt = 2.80 minutos. Ejemplo 82 Ácido 2- (4- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) - 2.3.4.5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepin-7-il) acético (Compuesto 82) Esquema 21 Etapa A. Metil 2- (4-hidroxi-3- ( (2 -hidroxietilamino) metil ) fenil) acetato (Compuesto 82A) A 7.82 g (47 mol) de metil 2- (4-hidroxifenil) acetato se agregó etanol amina (2.8 mi, 47 mol), paraformaldehído (1.55 g, 52 mol) y alcohol isopropílico (100 mi). La mezcla se refluyó a 95°C durante 19 horas. El solvente se retiró y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporcionó 1.4 g de un aceite incoloro (12%). MS (m/z) 240.2 (M++H) . Etapa B 2- (3- (ter-butoxicarbonil (2-hidroxietyl) amino) metil) -4 -hidroxifenil) acetato (Compuesto 82B) A 252 mg de metil 2- (4-hidroxi-3- ( (2-hidroxietilamino) metil) fenil) acetato se agregó THF-H20 (8 mi, 2 mi) , NaHC03 (441 mg) y Boc20 (345 mg) . La mezcla se agitó durante 18 horas y se extrajo con EtOAc . La cromatografía de gel de sílice proporcionó 214 mg de derivado N-Boc como un sólido blanco (60%). MS (m/z) 340.3 (M++H) . Etapa C Ter-butil 7- (2-metil-2-oxoetil) -2 , 3 -dihidrobenzo [f] [1 , 4] oxazepina-4 (5H) -carboxilato (Compuesto 82C) A 115 mg de metil 2 - (3 - ( (ter-butoxicarbonil (2 -hidroxietul) amino) metil) -4-hidroxifenil) acetato en THF (3.5 mi) se agregó PPh3 (267 mg, 1.02 mol) y DIAD (197 ul , 1.02 mol, adición lenta en 14 minutos). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se templó con NaHC03 (saturado) y se extrajo con EtOAc. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 44 mg del producto ciclado como un aceite incoloro (40%). MS (m/z) 322.3 (M++H) . Etapa D Ácido 2- (4- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) - 2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepin-7-il) acético (Compuesto 82D) .
Al aceite anterior se agregó CH2C12 (2 mi) y TFA (1 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se retiró. A esta sal de hidrocloruro se agregó Ts-glicina (47 mg, 0.2 mol), CH3CN (4 mi), DIEA (120 ul , 0.685 mol) y HATU (104 mg, 0.27 mol) . La mezcla se agitó durante 6 horas antes de retirar el solvente y se agregó THF-H20 (4 mi, 0.8 mi), seguido por LiOH-H20 (86 mg, 2.06 mol). Esta se agitó durante 20 horas antes de insuflar cuidadosamente el THF mediante una corriente de N2. La mezcla se acidificó con 1N de HCl y se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. El retiro del solvente proporcionó 37 mg del compuesto del título ácido 2- (4- (2- (4 -metilfenilsulfonamido) acetil) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [f] [1 , 4] oxazepin-7-il) acético como un sólido blanco (64%). S (m/z) 419.10 (M++H) ; Rt = 2.69 minutos . Datos Farmacológicos : Análisis de Interacción del Receptor Cultivo celular: Células humanas Jurkat transfectadas con DP-2, DP-1 o receptores TP se mantuvieron en cultivo en una atmósfera humidificada a 37°C (C02 al 5%) en medio RPMI 1640 (Gibco®, Invitrogen, EUA) con suero fetal bovino al 10% (Hyclone, Logan, UT, EUA) más penicilina - estreptomicina (Gibco®, L-glutamina (Gibco®, piruvato de sodio y 100 ug/ml de G418. Las células se cultivaron en matraces T225 (Corning® y se cosecharon mediante centrifugación. Los gránulos celulares se recolectaron a partir de una suspensión celular de aproximadamente 200 mi, se granularon mediante centrifugación y se almacenaron a -20 °C hasta procesarse en membranas.
Preparación de membranas celulares: Los gránulos de células Jurkat congelados que expresaron ya sea DP-2, DP-1 o TP, se descongelaron en hielo. Cada gránulo se suspendió en amortiguador de membrana (25 mM de Hepes®, pH 7.2 , 6 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA) mas tabletas cóctel del inhibidor de proteasa Complete® (Roche Mannheim, Alemania) . Los gránulos se homogenizaron y se centrifugaron a 1900 rpm durante 10 minutos en una centrífuga de mesa superior (Beckman Coulter Allegra® 6R) . Los sobrenadantes se recolectaron y los gránulos se resuspendieron en 10 mi de amortiguador de membrana, se homogenizaron de nuevo y se centrifugaron como en lo anterior. Los sobrenadantes se vaciaron y se centrifugaron en una centrifuga Beckman J2-21M utilizando un rotor JA20 a 20,000 rpm durante 1.5 horas a 4°C. Los sobrenadantes se descartaron y los gránulos de membrana se suspendieron en amortiguador de membrana y se vaciaron. La concentración de proteína se determinó y las membranas se ajustaron a aproximadamente 1.5 mg/ml. Análisis de enlace de DP-2: Las interacciones del compuesto con los receptores de DP-2 se determinaron por medio de análisis competitivos de enlace de radioligando utilizando las membranas preparadas a partir de células que expresan DP-2 (preparadas como en lo anterior) y 3 [H] PGD2 (166 Ci/mol) como un rastreador radiactivo. Los análisis se llevaron a cabo en un volumen - - .nal de 150 ul de amortiguador de análisis (10 mM de Hepes®, 10 mM de MnCl2, 1 mM de EDTA y DMSO al 1%) . El artículo de prueba diluido en serie en amortiguador de análisis se incubó con 1 nM de rastreador radiactivo y 10 ug/pozo de las membranas preparadas a partir de células que expresan DP-2 en una placa de 96 pozos durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió entonces a una placa de filtro de fibra de vidrio Millipore (Bedford, MA) MultiScreen® , FC MAFCNOB. La placa se aspiró al vacío y se lavó dos veces con 200 ul de amortiguador de enlace aspirando al vacío entre cada lavado. La placa se dejó secar y se agregó un cóctel de escintilación de 50 ul de Optiphase "Super Mix" ( allac OY Turku, Finlandia) a cada pozo. La placa se contó en un contador de escintilación líquida micro beta de Wallac™ (Wallac Oy Turku, Finlandia) . Análisis de Quimiotaxis de DP-2 La capacidad de los compuestos de la invención para antagonizar la función del receptor de DP-2 se examinó en análisis de quimiotaxis utilizando células Jurkat transíectadas con DP-2. Los compuestos se diluyeron en serie en medio completo conteniendo 1 nM de PGD2 como quimioatrayente, y 600 ul de esta mezcla se transfirieron en los pozos de fondo de una placa Costar Transwell® (tamaño de poro 8 um) . Las células Jurkat transíectadas con DP-2 se cosecharon, se resuspendieron a 7.5 x 106/ml de medio completo, y 100 ul de esta suspensión celular se agregaron en los insertos del filtro de poro. Después de equilibrar todos los componentes a 37 °C en un incubador celular durante 15 minutos, la quimiotaxis se inició mediante transferencia de los insertos de filtro sobre los pozos inferiores. Después de 2 horas de incubación en un incubador a 37 °C, los insertos de filtro se retiraron, el medio con las células se recolectó de los pozos inferiores y se transfirió a tubos FACS . Las células en cada muestra se enumeraron entonces en un FACScan utilizando software CellQuest. Análisis de selectividad Análisis de enlace de DP-1 Los análisis de enlace de DP-1 se llevaron a cabo de manera sustancialmente idéntica al análisis de enlace de DP-2, excepto que se utilizaron membranas celulares transfectadas con DP-1. Análisis de enlace de TP humano La interacción del receptor de TP se evaluó en análisis de enlace de competición utilizando membranas de células transfectadas con receptor TP (preparadas como en lo anterior) y 3[H]SQ29,548 (48.2 uCi/mol) como un rastreador selectivo de TP. Los análisis se llevaron a cabo en un volumen final de 150 ul de amortiguador de enlace (10 mM Hepes, 10 mM de MnCl2, 1 mM de EDTA y DMSO al 1%. Muestras duplicadas del compuesto de prueba diluido en serie se incubaron con 10 ug/pozo de membranas TP en presencia de 3 nM de 3 [H] SQ29 , 548. Después de una incubación de una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a una placa de filtro de fibra de vidrio Millipore® (Bedford, MA) MultiScreen®, FC MAFCNOB. La mezcla se aspiró al vacío, y se lavó 2 veces con 200 ul de amortiguador de enlace aspirando al vacío entre cada lavado. Después de secar al aire se agregaron 50 ul del cóctel de escintilacion Optiphase Super Mix ™ (Wallac Oy Turku, Finlandia) a cada pozo y se cuantificó la radiactividad en un contador de escintilacion líquida micro beta 1450 Wallac™ (Wallac Oy Turku, Finlandia) . Todos los compuestos de ácido de los Ejemplos que se probaron en el análisis, exhibieron valores IC50 menores que 10 uM, por ejemplo, los compuestos de ácido de los ejemplos, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 69, 70, 71, 72, 73, 76. En algunas modalidades, los compuestos de la invención exhibieron valores IC50 menores que 1 uM. En algunas modalidades los compuestos de la invención exhibieron valores IC50 menores que 0.1 uM. Todos los compuestos de ácido de los Ejemplos que se probaron en el análisis de enlace de ligando antes descrito exhibieron un valor IC50 promedio que fue al menos 2 veces más bajo para DP-2 sobre DP-1 o TP, por ejemplo, los compuestos de ácido de los ejemplos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 64, 69 y 76. En algunas modalidades, los compuestos de ácido de la invención exhibieron un valor IC50 promedio que fue al menos 10 veces menor para DP-2 sobre DP-1 o TP, por ejemplo, los compuestos de ácido de los ejemplos, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 52, 53, 54, 55, 57, 59, 63, 64, 69 y 76. En algunas modalidades, los compuestos de ácido de la invención exhibieron un valor IC50 promedio que fue 50 veces menor para DP-2 sobre DP-1 o TP, por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 59, 64, 69 y 76. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente mediante la referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente incorporada mediante la referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo por propósitos de claridad y comprensión, será fácilmente aparente para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden realizarse ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. compuesto que tiene la estructura (i) en donde A es un anillo heterocíclico de 5-14 miembros fusionado o enlazado al anillo de fenilo B que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el anillo heterocíclico, monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8. Q1 se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, alquileno Ci-C4/ heteroalquileno Ci-C4, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(0)0-, -OC(O)-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- , -NHSOq-, -SOq H- y -COCH2HNSOq. cada R1, R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0.6; en donde las porciones arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidas con alquilo Ci-6/ CN, OR, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-e, NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, OC(0)R, OC(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR. cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 , alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6 , alquilarilo C0-s/ alquilheteroarilo C0-6, oxo, alquilo Ci-6 / CN, OR, haloalquilo Ci-6 , heteroalquilo Ci- 6 , NR2, N02, halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2> OC(0)OR, OC(0)R, OC(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 , alquilo C0-4 cicloalquilo C3 -i0 , alquilarilo C0-4, alquilheteroarilo C0-4, alquenilarilo C2_4, alquinilarilo C2-4/ alquilheterociclilo C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidroxi, alcoxi Ci- 6 , OCÍOJR1, -O-alquilarilo C0-4, O-alquilheteroarilo C0-4, -O-alquilC0-4cicloalquilo C3-10, O-alquilC0-4heterociclilo C3-10, O-alquilC0-4NR8, nitro, halo y haloalquilo C1-6; o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo o heterociclilo que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde las porciones de alquilo, arilo y heterociclilo se encuentran cada una opcionalmente sustituidas con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6 , CN, CONHR1, C02R1, amino, alcoxi Ci-6 , halo, haloalquilo Ci_6 y SOqR1. R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquilarilo C0-4, alquenilarilo C2-4, alquinilarilo C2- , y alquilheteroarilo C0-4, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R9. cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6, CN, OR, oxo, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, NR2, N02; halo, C(0)R, C02R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(0)OR, OC(0)R, OC(0)NR2, NRC(0)NR2, NRC(0)R y NRC(0)OR. cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, alquilheteroarilo C0-4, heterociclilo C0-4, cicloalquilo C3-8 y alquilarilo C0-4 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse para formar un anillo de 5-8 miembros que tiene heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. el subíndice n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; el subíndice o es independientemente 0 o 1 ; cada subíndice q es independientemente 0, 1 o 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A tiene la estructura (II) : en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2/ N, 0, NO y S0q; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado; la línea ondulada indica el punto de unión a Q1 y la línea en guiones indica el punto de unión al anillo de fenilo B.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A tiene la estructura (II) : en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, 0, NO y S0q; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado; la línea ondulada indica el punto de unión al anillo de fenilo B y la línea en guiones indica el punto de unión a Q1.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura (III) : (III) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3 ; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado .
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de: ácido 2-(2-(l- tosilpiperidin-3-il) fenil) acético; y ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-4-il) fenil) acético .
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura (IV) : (IV) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3 ; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado .
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, que tiene la estructura general (IVa) : (IVa).
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación seleccionado del grupo que consiste de: Ácido {3- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-3 il] fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin 2-il) -fenil) }acético; ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-2 -il] -fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (metilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1 (metilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (tiofen-2-ilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (tiofen-3-ilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (5-clorotiofen-2 ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (5-bromotiofen-2 ilsulfonil) piperidin-3 - il ) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (benzofuran-2 - ilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (piridin-3-ilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (bencilsulfonil) piperidin-3 il) fenil) acético; Ácido (E) -2- (3- (1- (estirilsulfonil) iperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido {3- [1- (tolueno-4-sulfonil) -decahidro-quinolin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il] fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; ácido 2- (3- (l-tosilpiperidin-3-il) fenil) acético; ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2 - (3 - (1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido (2- (3- (1- (2, 3 -diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -nitrofenilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin- 3-il] fenil }acético; metil 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3 -il) fenil) acetato; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -fluorofenilsulfonil ) -1,4,5,6- tetrahidropiridin-3-il) fenil) acético ,- Metil éster de ácido {3- [1- (4-fluoro bencenosulfonil) -4-metil-piperidin-3-il] fenil } acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-metil piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2-metil piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -6-metil piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido 2- (4- (4-clorobenciloxi) -3- (1- (4 fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -clorofenilsulfonil ) iperidin-3 il) fenil) acético; metil 2- (4-cloro-3- (1- (4 fluorofenilsulfonil ) iperidin-3 -il ) fenil ) acetato; Ácido 2- (4-cloro-3- (1- (4 fluorofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3-cloro-5- (1- (4 fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (2-cloro-5- (1- (4 fluorofenilsulfonil) piperidin-3 - il ) fenil) acético; y Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) iperidin-3 il) -2 -metilfenil) acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3 il] -5-hidroxi-fenil }acético; Ácido {3-benciloxi-5- [1- (4-fluoro bencenosulfonil) piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- (4-cloro-benciloxi) -5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil)piperidin-3-il] fenil }acético; ácido {3,4-dicloro-5- [1- (4 -fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3-amino-5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3- [4-ciclohexil-l- (4-fluoro-bencenosulfonil) piperidin-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-fenil-piperidin-3 -il] fenil }acético; ácido {3- [4-bencil-l- (4-fluoro-bencenosulfonil ) piperidin-3 -il] fenil }acético; Ácido {3-acetilamino-5- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil ) piperidin-3 -il] fenil}acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil ) piperidin-3-il] -5-fenoxi-fenil }acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) -4-metilfenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -5-metoxifenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) -5-hidroxifenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -fluorofenilsulfonil ) piperidin-3 -il) -5-metilfenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-3 - il) -4 -metilfenil ) acético; Ácido 2- (5- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) -2 -metilfenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-cianofenilsulfonil) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -ter-butilfenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2 - (3- (1- (2 , 4-diclorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4 -metoxifenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (o-tolilsulfonil ) iperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (2 -clorofenilsulfonil ) piperidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-etilfenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (fenetilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (2-cloro-4-fluorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (butilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2-(3-(l-(4-(metilsulfonil) fenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (3 , 4-diclorofenilsulfonil ) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluoro-2-metilfenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (3-clorofenilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (m-tolilsulfonil) piperidin-3-il) fenil) acético; metil 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-4-il) fenil) acetato; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-il) fenil) acético. Ácido 2- (3- (1- (4 -fluorofenilsulfonil) irrolidin-3 -il) fenil) acético; Ácido 2- (3- (1- (4-fluorofenilsulfonil) -lH-pirrol-3 -il) fenil) acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-fenil-lH-pirrol-3-il] fenil }acético; Ácido [3- (l-bencenosulfonil-lH-indol-3-il) fenil] acético; Ácido [3- (l-metanosulfonil-lH-indol-3-il) fenil] acético; Ácido {3- [1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -lH-indol-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil-lH-indol-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-3-il] fenil }acético; Ácido {3- [1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2-metil-lH-indol-3-il] fenil}acético; y Ácido {3- [1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -piperidin-3 -il] fenil }acético .
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura (V) : (V) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre s£ para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3; el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado .
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura: ácido {4- [1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il] fenil Jacético .
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura (VI) : en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CH2, N, O, NO y SOq; R10 y R11 son H o se combinan entre sí para formar un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 o 3 ,- el subíndice p es independientemente 0, 1 o 2 ; y cada enlace de anillo en guiones indica independientemente la presencia de un enlace único, doble o normalizado .
  12. 12. Un compuesto de la reivindicación 11, que tiene la siguiente estructura: ácido 2- (4- (2- (4-metilfenilsulfonamido) acetil) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-il) acético; metil 2 - (2 - (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acetato; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolin-5-il) acético; metil 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acetato; ácido 2- (2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-5-il) acético; metil 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acetato; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético; y ácido 2- (2- (2- (4 -metilfenilsulfonamido) acetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) acético.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo, excipiente, diluyente o sistema de suministro farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un método para antagonizar un receptor DP-2 que comprende poner en contacto un receptor DP-2 con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  15. 15. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para tratar o prevenir un trastorno o condición que responde a la modulación de PGD2 o de un receptor de PGD2.
  16. 16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para tratar o prevenir un trastorno o condición que responde a la antagonización de un receptor de PGD2.
  17. 17. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para tratar o prevenir un trastorno o condición asociada con niveles elevados de PGD2 o de un metabolito del mismo.
  18. 18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el trastorno o condición se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades obstructivas de vías respiratorias; bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; rinitis, pulmón fibroide; fibrosis cística, fibrosis intersticial idiopática; tos crónica asociada con inflamación; y sinusitis; dermatitis; conjuntivitis; psoriasis; urticaria; eritemas; eosinofilia cutánea; úlceras de piel crónicas; alergias inducidas por alimentos; gastroenteritis eosinofílica ; mastocitosis ; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; síndrome de intestino irritable; enfermedad celiaca; dolor inflamatorio; dolor neuropático; fascitis eosinófila; síndrome hiper IgE; trastorno de mastocitos sistémico; púrpura trombocitopénica idiopática; ateroesclerosis ; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistémico; sepsis; lesión por reperfusión; glomerulonefritis ; nefritis alérgica; síndrome nefrítico; trastornos relacionados con eosinófilos tales como el síndrome Churg-Strauss ; leucocitosis basófila y leucemia basófila; síndrome de inmunodeficiencia adquirida; artritis y condiciones asociadas con las mismas y otras condiciones o trastornos asociados con niveles elevados de PGD2 o sus metabolitos .
  19. 19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en donde dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.
  20. 20. El uso de la reivindicación 19 en donde dicho segundo agente terapéutico es útil para prevenir o tratar un trastorno o condición seleccionada del grupo que consiste de: asma, rinitis, síndrome alérgico de vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón de granjero, pulmón fibroide, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia compleja de SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal , demencia de cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome Guillain-Barre, poliradiculoneuropatía desmielinante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis , panencefalitis , degeneración cerebelar, trauma del SNC, migraña, apoplejía, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, bursitis, síndrome de túnel carpiano, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, dermatomiositis , síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) , fibromialgia, dolor, osteoartritis (OA) , osteonecrosis , artritis psoriática, síndrome de Reiter (artritis reactiva) , sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjogren, enfermedad de tejido blando, enfermedad de Still, tendonitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositis dermatomiositis) , gota, ateroesclerosis , lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (SLE) , diabetes tipo 1, diabetes sistémica, síndrome nefrítico, glomerulonefritis, falla renal aguda y crónica, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, sepsis, apoplejía séptica, lesión por reperfusión isquémica, rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped, eczema, psoriasis, fiebre, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, escurrimiento, inflamación, congestión nasal, urticaria, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , alergias por alimentos, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, acné, colitis ulcerosa, pruritis, angioderma, dermatidas excematosas, eritema, eosinofilia cutánea, úlceras de piel crónicas, enfermedad celiaca, trastorno de mastocitos sistémico; púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome Churg-Strauss , leucocitosis basófila, leucemia basófila y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) .
  21. 21. El uso de la reivindicación 19, en donde dicho segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de: un corticoesteroide, un análogo de corticoesteroide , una antihistamina, un agonista beta 2, una cromolina, un antagonista de leucotrieno, una terapia de anticuerpos anti-IgE, un anti-infeccioso, un anti-hongos, un inmunosupresor, un antagonista de PGD2 o de DP, un inhibidor de PDE 4, un modulador de citosina, un agonista PPAR-gamma, un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de FLAP, y un inhibidor de PLA2.
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