ES2671748T3

ES2671748T3 - Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas

Info

Publication number: ES2671748T3
Application number: ES12815055.4T
Authority: ES
Inventors: Yong Xu; Benjamin Gary BRENNING; Steven G. Kultgen; Xiaohui Liu; Michael Saunders; Koc-Kan Ho
Original assignee: Tolero Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Tolero Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2018-06-08
Anticipated expiration: 2032-07-20
Also published as: JP6105578B2; US10047093B2; US10875864B2; EP3409278B1; US20200102313A1; PT3409278T; US20190071446A1; CY1123626T1; ES2834093T3; US20170002014A1; US10392392B2; HUE052198T2; EP3409278B8; DK3409278T3; US20210238183A1; HK1198360A1; US20250129085A1; US9416132B2; US20250320217A1; EP3812387A1

Abstract

Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras (I-D, (II-D) o (III-D):**Fórmula** o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N(R8)- u -O-; W es**Fórmula** R es H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, -N(R8)2, o -CN; R3, R4, R7, R8, R9, R10 y R11 son, en cada caso, independientemente H o alquilo; R5 es halo, haloalquilo o haloalcoxilo; R6 es H, -OH, alquilo o alcoxilo; R12 es -OH, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; e y es 1.

Description

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DESCRIPCION

Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas Antecedentes de la invención Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, a compuestos que inhiben la actividad de proteína quinasas, y a composiciones y métodos relacionados con la misma.

Descripción de la técnica relacionada

El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por proliferación celular descontrolada. Esta pérdida del control normal de la proliferación celular a menudo parece ocurrir como resultado del daño genético a las vías celulares que controlan el progreso a lo largo del ciclo celular. El ciclo celular consiste en la síntesis de ADN (fase S), división celular o mitosis (fase M), y periodos no sintéticos denominados intervalo 1 (G1) e intervalo 2 (G2). La fase M se compone de mitosis y citocinesis (separación en dos células). Todas las etapas del ciclo celular están controladas por una cascada ordenada de fosforilación de proteínas y varias familias de proteína quinasas están involucradas en la realización de estas etapas de fosforilación. Además, la actividad de muchas proteína quinasas aumenta en tumores humanos en comparación con el tejido normal y esta mayor actividad puede deberse a muchos factores, que incluyen mayores niveles de una quinasa o cambios en la expresión de proteínas coactivadoras o inhibidoras.

Las células tienen proteínas que regulan la transición de una fase del ciclo celular a otra. Por ejemplo, las ciclinas son una familia de proteínas cuyas concentraciones aumentan y disminuyen a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas activan, en el momento apropiado, diferentes proteína quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) que fosforilan sustratos esenciales para la progresión a través del ciclo celular. La actividad de CDKs específicas en momentos específicos es esencial tanto para el inicio como para el progreso coordinado a lo largo del ciclo celular. Por ejemplo, CDK1 es el regulador del ciclo celular más destacado que coordina las actividades de fase M. Sin embargo, se han identificado algunas otras proteína quinasas mitóticas que participan en la fase M, que incluyen miembros de las familias polo, aurora, y NIMa (nunca en mitosis A) y quinasas implicadas en puntos de control mitótico, salida de mitosis, y citocinesis.

Las Pim quinasas (por ejemplo, Pim-1 quinasa, Pim-2 quinasa, Pim-3 quinasa) son una familia de serina/treonina quinasas oncogénicas. Se sabe que la Pim-1 quinasa está implicada en varias rutas de señalización por citoquinas como un efector aguas abajo. Una vez activada, la Pim-1 quinasa provoca la progresión del ciclo celular, la inhibición de la apoptosis y la modulación de otras vías de transducción de señales, incluida la propia. También se sabe que la Pim-1 quinasa efectúa la activación de factores de transcripción tales como NFAT, p100, c-Myb y Pap-1, y la inhibición de otros tales como HP1. La expresión normal de Pim-1 quinasa se observa en células de origen hematopoyético, tales como hígado fetal, timo, bazo y médula ósea. Además, se observa expresión en células epiteliales prostáticas y orales. Se cree que la Pim-1 quinasa está implicada en la iniciación o progresión de la transformación maligna que conduce a tumores malignos que incluyen el linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer oral y linfomas difusos de células grandes, entre otros.

Las Pim quinasas también juegan un papel en la regulación inmune. Por ejemplo, se ha observado una expresión mejorada de Pim en una variedad de estados inflamatorios. La Pim-2 también está implicada en el crecimiento y supervivencia de las células T inducidas por citoquinas. Una publicación reciente (Jackson et al., Cell Immunology, 2012, 272, 200-213) demostró la eficacia in vivo para un inhibidor dual de PIM-1 y PIM-3 en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria de ratón. Por tanto, las PIM quinasas son dianas atractivas para diversas enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias.

Sobre la base de su implicación en una serie de tumores malignos humanos, existe la necesidad del diseño racional de inhibidores específicos y selectivos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades que están mediadas y/o asociadas con proteínas Pim quinasas. La presente invención satisface estas necesidades y ofrece otras ventajas relacionadas.

Compendio breve

La presente invención se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas como se define en las reivindicaciones.

Estos compuestos de la presente invención tienen utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y pueden usarse para tratar enfermedades tales como cáncer y diversas enfermedades inflamatorias, que están mediadas, al menos en parte, por la actividad proteína quinasa. En consecuencia, en un aspecto de la invención, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan como composiciones farmacéuticamente aceptables para la administración a un sujeto en necesidad de ello.

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En otro aspecto, la invención proporciona usos medicinales como se reivindican.

El documento WO2009/060197 describe inhibidores de proteína quinasa diferentes de la presente invención. El documento 2008/058126 describe inhibidores de Pim quinasas diferentes de la presente invención. Bullock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 7604-7614 y Kevin et al., Journal of Medivcinal Chemistry 2009, 1814-1827 son artículos científicos de referencia en el campo de los inhibidores de Pim quinasas.

Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes por referencia a la siguiente descripción detallada y a las figuras adjuntas. Con ese fin, se citan en esta memoria ciertos documentos de patente y otros para exponer de forma más específica diversos aspectos de esta invención.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo celular de un compuesto representativo Las Figuras 2A y 2B ilustran la tasa de crecimiento celular en cultivo celular.

Las Figuras 3A y 3B presentan datos de regresión tumoral y peso corporal.

Las Figuras 4A, 4B y 4C muestran datos de crecimiento de colonias.

Las Figuras 5A y 5B son gráficos que muestran datos de la regresión tumoral y peso corporal.

La Figura 6 presenta datos de cribado de cáncer hematológico.

Las Figuras 7A y 7B muestran datos de regresión tumoral y peso corporal.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con un aspecto general de la presente invención, se proporcionan compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas y composiciones y métodos relacionados con los mismos. Los compuestos de la invención tienen estructuras descritas en las reivindicaciones.

A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados que se describen a continuación:

“Alquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, de uno a seis átomos de carbono (es decir, C1-C6), preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ventilo, hexilo, y similares, preferiblemente metilo, etilo, propilo, o 2-propilo. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, y similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclohexilo, y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CH2-ciclohexenilo, y similares. Los alquilos cíclicos se denominan también en esta memoria “cicloalquilo”. Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados “alquenilo” o “alquinilo”, respectivamente). Los alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2- butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, y similares.

“Alquileno” significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares, preferiblemente metileno, etileno, o propileno.

“Cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico saturado de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

“Alcoxilo” significa un radical -ORa en donde Ra es un alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, y similares.

“Halo” significa fluoro, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente fluoro y cloro.

“Haloalquilo” significa alquilo sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, haloátomos iguales o diferentes, por ejemplo -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, y similares.

“Haloalcoxilo” significa un radical -ORb en donde Rb es un haloalquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo trifluorometoxilo, tricloroetoxilo, 2,2-dicloropropoxilo, y similares.

“Acilo” significa un radical -C(O)Rc en donde Rc es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo como se ha definido en la

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presente memoria, por ejemplo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, butanoílo, y similares.

“Tautómero” se refiere a un compuesto que resulta de la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañado por un intercambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente. Por ejemplo, la forma enólica y cetónica de un compuesto son tautómeros entre sí.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en que el evento o circunstancia ocurre y casos en que no ocurre. Por ejemplo, “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo” significa que el alquilo puede no estar presente, y la descripción incluye situaciones en que el grupo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en que el grupo heterocíclico no está sustituido con el grupo alquilo.

La presente invención se dirige a un compuesto que tiene una estructura según la estructura (I-D) o la estructura (II- D) a continuación:

imagen1

(l-D)

(ll-D)

o a un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N(RV u -O-;

W es

imagen2

R es H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, -N(R8)2, o -CN;

O A ~7 O Q -in -i-i

R, R, R, R, R, R y R son, en cada caso, independientemente H o alquilo;

R5 es halo, haloalquilo o haloalcoxilo;

R6 es H, -OH, alquilo o alcoxilo;

R12 es -OH; m es 1,2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; e y es 1.

En ciertas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), R6 es H, y en otras realizaciones R es H o metilo. En otras realizaciones más, R5 está en la posición meta, y el compuesto tiene una de las estructuras siguientes (I-Da) o (II-Da):

imagen3

(I-Da) (ll-Da)

En algunas realizaciones de las estructuras (I-Da) o (II-Da), R6 es H, y en otras realizaciones R es H o metilo.

En algunas otras realizaciones, m es 3 ó 4, por ejemplo en algunas realizaciones m es 4. En ciertas realizaciones en donde M es 4, el compuesto tiene una de las estructuras siguientes (IDb) o (IIDb):

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(l-Db)

o

imagen5

En diversas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), R7 es H. En otras diversas realizaciones, n es 0 ó 1, por ejemplo en algunas realizaciones específicas de cualquiera de los anteriores, n es 0.

En otras diversas realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), al menos uno de R3 o R4 es H, por ejemplo en ciertas realizaciones cada uno de R3 y R4 es H.

5

En algunas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), R es -OCF3, -CF3, Cl o F. Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones R5 está en la posición meta y R6 es H.

En otras realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (I-D) or (II-D), R12 es -OH, -CN o -OCH3. En algunas realizaciones R9 es H y en otras realizaciones R9 es metilo. En otras realizaciones más, al menos uno de

10 11 j 1011

R o R es metilo, por ejemplo en algunas realizaciones cada uno de R y R es metilo. En algunas realizaciones y es 0 ó 1.

En algunas otras realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), la W es -O-, -S(O)2-, - CH(OH)-, -CH(CN)-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)- o -CH[C(CH3)2OH]-. En otras realizaciones X es -NH-, y en algunas otras realizaciones X es -O-.

En otras realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (I-D) o (II-D), R1 se selecciona de una de las estructuras siguientes:

imagen6

Otras realizaciones más incluyen compuestos de estructura (I-D) o (II-D) en donde el compuesto tiene una actividad IC50 de hERG de 10 |iM o más, por ejemplo 30 |iM o más.

En otras realizaciones más de las estructuras (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C) o (II-C) anteriores, R2 es

imagen7

3 4 10 11

en donde A representa un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido y R, R, R , R , n e y son como se han definido anteriormente.

En otras realizaciones de lo anterior, n es 0, y en otras realizaciones y es 0 ó 1. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R3 o R4 es H. En algunas otras realizaciones, R3 y R4 son cada uno H. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R o R es metilo. En algunas otras realizaciones, R y R son cada uno metilo. En otras realizaciones más, A es un anillo carbocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido y R2 tiene la estructura siguiente:

imagen8

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En algunas otras realizaciones de lo anterior, al menos uno de R10 o R" es metilo. En algunas otras realizaciones, R10 y R11 son cada uno metilo. En algunas realizaciones, y es 0 y en otras realizaciones y es 1.

En realizaciones más específicas, R2 tiene una de las estructuras siguientes:

imagen9

Incluso en otras realizaciones, R2 tiene una de las estructuras siguientes:

imagen10

imagen11

En otras realizaciones más del compuesto de estructura (III), R2 es

R3 R4

imagen12

y la presente invención se dirige a un compuesto que tiene una estructura según la estructura (III-D) a continuación:

imagen13

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N(R8)- u -O-;

W es

^C(R9)[(CR10R11)yR12]

R es H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, -N(R8)2, o R3, R4, R7, R8, R9, R10 y R11 son, en cada caso, independientemente H R5 es halo, haloalquilo o haloalcoxilo;

R6 es H, -OH, alquilo o alcoxilo;

R12 es -OH, m es 1,2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1,2, 3 ó 4; e y es 1.

En ciertas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (III-D) o (II-D), R6 es H, y en otras realizaciones R es H o metilo. Aún en otras realizaciones, R5 está en la posición meta, y el compuesto tiene la estructura siguiente (III-Da):

-CN; o alquilo;

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En algunas realizaciones de la estructura (III-Da), R6 es H, y en otras realizaciones R es H o metilo.

En algunas otras realizaciones, m es 3 ó 4, por ejemplo en algunas realizaciones m es 4. En ciertas realizaciones en donde M es 4 el compuesto tiene la estructura siguiente (MI-Db):

imagen15

En diversas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (III-D), R7 es H. En otras diversas realizaciones n es 0 ó 1, por ejemplo en algunas realizaciones específicas de cualquiera de los anteriores n es 0.

En otras diversas realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (III-D), al menos uno de R3 o R4 es

H, por ejemplo en ciertas realizaciones cada uno de R3 y R4 es H.

En algunas realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (III-D), R5 es -OCF3, -CF3, Cl o F. Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones R5 está en la posición meta y R6 es H.

En otras realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (III-D), R12 es -OH, -CN o -OCH3. En algunas

9 9 1011

realizaciones R es H y en otras realizaciones R es metilo. En otras realizaciones más, al menos uno de R o R es metilo, por ejemplo en algunas realizaciones cada uno de R10 y R11 es metilo. En algunas realizaciones y es 0 ó

I.

En algunas otras realizaciones de los compuestos anteriores de estructura (III-D), la W es -O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)- o -CH[C(CH3)2OH]-. En otras realizaciones X es -NH-, y en algunas otras realizaciones X es -O-.

En otras realizaciones más de los compuestos anteriores de estructura (III-D), R1 se selecciona de una de las siguientes estructuras:

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Otras realizaciones más incluyen compuestos de estructura (III-D) en donde el compuesto tiene una actividad IC50 de hERG de 10 |JM o más, por ejemplo 30 |JM o más.

En otras realizaciones más de estructuras (III), (III-A), (III-B) o (III-C) anteriores, R2 es

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3 4 10 11

en donde A representa un anillo carbociclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido y R, R, R , R , n e y son como se han definido anteriormente.

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En otras realizaciones de lo anterior, n es 0, y en otras realizaciones y es 0 ó 1. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R3 o R4 es H. En algunas otras realizaciones, R3 y R4 son cada uno H. En algunas otras

1 n 11 J 1 n 11

realizaciones, al menos uno de R o R es metilo. En algunas otras realizaciones, R y R son cada uno metilo. En otras realizaciones más, A es un anillo carbocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido y R2 tiene la estructura siguiente:

imagen18

En algunas otras realizaciones de lo anterior, al menos uno de R10 o R11 es metilo. En algunas otras realizaciones, R10 y R11 son cada uno metilo. En algunas realizaciones, y es 0 y en otras realizaciones y es 1.

En realizaciones más específicas, R2 tiene una de las estructuras siguientes:

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Incluso en otras realizaciones, R2 tiene una de las estructuras siguientes:

imagen20

En otras realizaciones más de las estructuras (III), (III-A), (III-B) o (III-C) anteriores, R2 es un anillo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros y tiene una de las estructuras siguientes:

imagen21

o a h n H H

en donde R , R , R , R , n e y son como se han definido anteriormente.

En otras realizaciones de lo anterior, n es 0, y en otras realizaciones y es 0 ó 1. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R3 o R4 es H. En algunas otras realizaciones, R3 y R4 son cada uno H. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R o R es metilo. En algunas otras realizaciones, R y R son cada uno metilo. En aspectos más específicos de la estructura (I) anterior, se proporcionan compuestos que tienen las estructuras indicadas en la Tabla I a continuación (Compuestos 8-1 a 8-45 y 8-70 a 8-93).

En aspectos más específicos de la estructura (II) anterior, se proporcionan compuestos que tienen las estructuras indicadas en la Tabla II a continuación (Compuestos 8-46 a 8-69 y 8-95 a 8-98).

En aspectos más específicos de la estructura (III) anterior, se proporcionan compuestos que tienen las estructuras indicadas en la Tabla III a continuación (Compuestos 8-99 a 8-113).

Tabla I. Inhibidores de Pim ilustrativos. *dentro del alcance de las reivindicaciones

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-1: H O-oc, 8-2 r^VN W^ocf3

8-3: H 6-, 8-4 CxX¡5 o-»*

8-5: HOvi—i H C^OOP3 8-6 h°tOh n'n W^OCF3

8-7: rT'^N^N'N^ W^-ocf3 8-8 h2n*.^ í^Vn H o-*

8-9: W/^OCF3 8-10 ho'J * Aax» w)^ocf3

8-11: h3co^-\ H O-, 8-12 C^,XXf H O—

8-13: aa jyvKm1 C>ocF3 8-14 c> °=s^| r^VN\ W^0CF3

8-15: ay [—N'V'A °5,SY A 0 \^/^OCF3 8-16 Y 'OvO? O-™

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-17: F W^-OCF 8-18 cr« vi W^ocf3

8-19: oCr«XvNi W^ocf3 8-20 r^Y\

8-21: co LL O o <yO ZI b 9° Q 8-22 /n-^J H b\ V-^/^OCF

8-23: i^n) ■9^ o™. 8-24 f^r\ h2nJ\A0 ¿k Wí/~'OCF3

8-25: í^r\ H2N-QAn'nY 8-26 “xxw H o-

8-27: r^Y\ ho-^nJj h \^/~~ ocf3 8-28 Y>\ [-^Y^o^n'n v

8-29: U'N^N-Í'f> H 8-30 h°^xxy H 6-

8-31: HoJ . o-> 8-32 HsCtixy H o-

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-33: CU» " 6- 8-34 °/J H X 0 W^cf3

8-35: H CK, 8-36 HO'VA H o-

8-37: h0A^\ * ^-n-^n'n'Y H o- 8-38 W^ci

8-39: cu» " 6- 8-40 rr^ b-■

8-41: W^0CF3 8-42 fy>\ H3C0^0An,n-^ CA-,

8-43: hnAn'nY xy o^°cf3 HjCcr^^ 8-44 A>NX HN^N'NHf [!j O-0CF, o cr

8-45: HN N v. -n-vCJ ^ocf- 1 o 8-68 ¿jíí^-N O-e.

8-70: H,.aK^ 8-71 rrN,

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-72: °TXX*> H 6-c, 8-73 nc,„I*íSSvN UANÍ O-o,



: 8-75 ”>A ry\ * U,sV-(^

8-76: HO"| W-A'CI 8-77 HOj •AAA O-

8-78: H >fXxXs> H o- 8-79 K, P-'Y-s C^ci

8-80: H H o- 8-81 o H2N^ii H O-c,

8-82: «kxX# * H o- 8-83 H ADj» H 6-c,

8-84: H rrYVi H o- 8-85 NC*y-\ AA-A H tA

8-86: NC^ r^VN U-A-A H O-* 8-87 nc^AA UAvA CAc,

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-88: NC^ H O'C, 8-89 H YXXX4 H 6-,

8-90: H Vr'] fV\ H O- 8-91 H vri 0"/> ’O^OCFj

8-92: U.KVV H o- 8-93 NH h’nAUXX> H 6-c,

Tabla II. Inhibidores de Pim ilustrativos.*dentro del alcance de las reivindicaciones

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-46: hoY-, r^N- H \___ W/"OCF3 8-47 d"C\ rrt * h CJ^OCFs

8-48: H WT-OCFj 8-49 H3CO^^. ^-n-N H Cj^OCFg

8-50: WvV H CJY0CF3 8-51 f^N'N. °lP'-J H 0 \==-/~-OCF3

8-52: 8-53 r^N'N H2N"r^N-^N^( \^/~~OCF 3

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-54: H°T1 6"N'> H a- 8-55 HCW^j r^N'^ H CX,

8-56: ^n'N * H° [ 1 f O H . .. W^~CF3 8-57 H3C°Y^ H Y^^ W^~cf3

8-58: H )__, 0-CP3 8-59 0 W/~-cf3

8-60: rrS o=s^J ¿K ° W/"CF3 8-61 hoYX X'vA ‘^'•nAn>=( H L 6-*

8-62: ho1^ J^!l3 H N o- 8-63 HVi rrx * H 6-c,

8-64: H3CO*Y^ r^N'1! H Y^^ X/'Ci 8-65 axx H 6-c,

8-66: r^N'N. H f~\ 0 WZ'CI 8-67 jcr^L



: 8-69 H!N"axx H 6-c,

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-95: H O-o, 8-96 C3^c|

8-97: °Y^ i^n-a H O~o, 8-98 l nh2 "Vi iM * H ^ W/^OCFa

Tabla III. Inhibidores de Pim ilustrativos

EJ.: Estructura EJ. Estructura

8-99: HaCO^—^ N U,BXJ> C>ocf3 8-100 ho-v^ fy>\ H O-oc*

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EJ.: Estructura EJ. Estructura

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En ciertas realizaciones, el compuesto de estructura (I-D) o (II-D) tiene una de las estructuras siguientes:

imagen22

Claims

REIVINDICACIONES

5

10

15

20

1. Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras (I-D, (II-D) o (III-D):

imagen1

o

imagen2

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N(R8)- u -O-;

W es

imagen3

R es H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, -N(R8)2, o -CN;

R3, R4, R7, R8, R9, R y R" son, en cada caso, independientemente H o alquilo;

R5 es halo, haloalquilo o haloalcoxilo;

R6 es H, -OH, alquilo o alcoxilo;

R12 es -OH, m es 1,2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; e y es 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6es H.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R5 está en la posición meta y el compuesto tiene una de las estructuras siguientes (I-Da), (II-Da) o (IIIDa):

imagen4

o

5

10

imagen5
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde m es 3 ó 4, o en donde m es 4.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el compuesto tiene una de las estructuras siguientes (IDb), (IIDb) o (IIIDb):

imagen6

o

imagen7
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde n es 0 ó 1, o en donde n es 0.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R5 es -OCF3, -CF3, Cl o F.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde cada uno de R6 7 8 9 10 y R11 es metilo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde X es -NH- u -O-.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto tiene una de las estructuras

siguientes:

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

5
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12
12. La composición de la reivindicación 11 para usar en un método para tratar un cáncer que expresa Pim-quinasa, 10 una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria,

en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de células en avena, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, dermatofibrosarcoma protuberans, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer colo-rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos, enfermedad de Hodgkin, 5 cáncer hepatocelular, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, sarcomas de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, hipereosinofilia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, neoplasias pediátricas, neoplasias del sistema nervioso central, enfermedad cutánea neoplásica, o una neoplasia hematológica, preferiblemente en donde la neoplasia hematológica es leucemia mieloide aguda.

imagen13

FIG. 2A FIG. 2B

Viabilidad celular (x 106)

imagen14

imagen15

33

3

Viabilidad celular (x 105)

o

O OI OI co

imagen16

imagen17

22RV-1/ NIH-3T3/

22RV-1 PIM-1 NIH-3T3 PIM-2

Volumen tumoral (mm3) Volumen tumoral (mm3)

imagen18

FIG.

Días

imagen19

FIG. 3B

Días

) cjl aroproc oseP ) g[l aroproc oseP

imagen20

imagen21

Días

Expresión relativa

r

A

imagen22

l shRNA shRNA#1 no-diana de PIM-1

**

imagen23

shRNA #2 de PIM-1

imagen24

shRNA shRNA #1 shRNA #2 no-diana de PIM-1 de PIM-1

imagen25

shRNA shRNA #1 shRNA #2

no-diana de PIM-1 de PIM-1

FIG. 4 A

53

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O

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i

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% Control

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-U

Lszi

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FIG. 5A

imagen33

Días

imagen34

Días

imagen35

Días

Carcinoma de vejiga

AML (FLT3-ITD) AML (FLT3-WT) Mieloma múltiple DLBCL

MCL

Otros linfomas de células B Linfoma de células T Neoplasias mieloides

UM-UC-3

MV-4-11 MOLM-13

ML-2

GDM-1

PL-21

RPMI-8226

NCI-H929

Pfeíffer

SU-DHL-6

Toledo

Z-138 Jeko-1 Mgver-1 Mino

MC116

JM-1

SupT1

U937

K562

0,5

1,5

2,5

3,

FIG.6

ECm (MM)

FIG. 7B

A.

_A_

Volumen tumoral (mm3)

imagen36

Peso tumoral (g)

Volumen tumoral (mm3)

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5T5

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Peso corporal (g)

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Peso corporal (g)

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3200