JP2013530199A

JP2013530199A - キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物

Info

Publication number: JP2013530199A
Application number: JP2013517331A
Authority: JP
Inventors: マシュー・バーガー; ユ・ディング; ハン・ウソク; ミカ・リンドヴァル; ジゼル・エイ・ニシグチ; アリス・リコ; アーロン・スミス; ヒュー・タナー; ワン・リーフォン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-04
Publication date: 2013-07-25
Also published as: WO2012004217A1; EP2590968A1; US20130109682A1; CN103080106A

Abstract

本発明は、さらに本明細書に詳述する式(Ｉ)：

の化合物およびその薬学的に許容される塩類を提供する。また提供されるのは、式(Ｉ)の化合物を含む製剤およびモロニーモロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬのプロウイルス組込みが仲介する疾患または状態を処置するためのこのような化合物の使用方法である。

Description

発明の分野
本発明は、タンパク質キナーゼ類の阻害剤である新規化合物および新規化合物、その互変異性体および立体異性体および薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物またはプロドラッグおよび新規化合物と薬学的に許容される担体の組成物に関する。本発明はまた、癌を含む種々の障害の予防または処置における、新規化合物の単独でのまたは少なくとも１種の併用治療剤と組み合わせた使用にも関する。

背景
タンパク質キナーゼ類は、細胞の多様なシグナル伝達過程を担う構造的に関連する酵素群の大ファミリーを構成する。(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995参照)。タンパク質キナーゼ類はその構造および触媒機能の保存により、共通祖先遺伝子から発生したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼ類は、類似の２５０〜３００個のアミノ酸からなる触媒ドメインを含む。キナーゼ類は、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類できる(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの個々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253,407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70,419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73,585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361参照)。

一般に、タンパク質キナーゼ類は、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸基転移を行うことにより細胞内シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御できる分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に多様な細胞外および他の刺激に応答して引き金をひかれる。このような刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナルを含む(例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素およびＨ_２Ｏ_２)、サイトカイン類(例えば、インターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)、サイトカイン類(例えば、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、マクロファージコロニー刺激因子因子(ＧＭ−ＣＳＦ)および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ))。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成制御および細胞周期制御に関する１種以上の細胞応答に影響し得る。

多くの疾患が、上記のタンパク質キナーゼ仲介事象により引き金を引かれる異常細胞応答に関連する。これらの疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけるために、医薬品化学で相当な努力がなされている。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３(ＧＳＫ３)はセリン／スレオニンキナーゼであり、２個のアイソフォーム、αおよびβが同定されている。Woodgett, Trends Biochem. Sci., 16:177-81 (1991)。ＧＳＫ３のアイソフォームはともに、静止細胞で構成的に活性である。ＧＳＫ３は、元々、直接リン酸化によりグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして同定された。インスリン活性化により、ＧＳＫ３は不活化され、それによりグリコーゲンシンターゼおよび恐らく他のインスリン依存性事象、例えばグルコース輸送を活性化させる。その後、ＧＳＫ３活性はまた、インスリンのように、受容体チロシンキナーゼ類(ＲＴＫｓ)を介してシグナル伝達する増殖因子により不活化されることも示されている。このようなシグナル伝達分子の例はＩＧＦ−１およびＥＧＦを含む。Saito et al., Biochem. J., 303:27-31 (1994); Welsh et al., Biochem. J. 294:625-29 (1993);およびCross et al., Biochem. J., 303:21-26 (1994)。

ＧＳＫ３活性を阻害する薬物は、ＧＳＫ３活性により仲介される障害の処置に有用である。加えて、ＧＳＫ３の阻害は増殖因子シグナル伝達経路の活性化を模倣し、その結果ＧＳＫ３阻害剤は、このような経路の活性が不十分である疾患の処置に有用である。ＧＳＫ３阻害剤で処置できる疾患の例を以下に記載する。

糖尿病は、慢性的に上昇した血糖値(高血糖)の存在により定義される重篤な代謝性疾患である。高血糖のこの状態は、ペプチドホルモンであるインスリンの活性の相対的なまたは絶対的な欠如の結果である。インスリンは膵臓β細胞で産生され、分泌される。インスリンはグルコース利用、タンパク質合成ならびにグリコーゲンとしての炭水化物エネルギーの形成および貯蔵を促進すると報告されている。グルコースは体内に重合化グルコースの形態であるグリコーゲンとして貯蔵され、それは代謝必要量に見合うようにグルコースに逆変換され得る。正常な状態では、インスリンは基底の割合およびグルコース刺激後の高い割合で分泌され、全てグルコースのグリコーゲンへの変換により代謝恒常性を維持するためである。

用語糖尿病は、数種の異なる高血糖状態を包含する。これらの状態は１型(インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭ)および２型(非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ)糖尿病を含む。１型糖尿病の個体に存在する高血糖は、生理的範囲内に血糖値を維持するのに不十分である、インスリンレベルの欠乏、低下または非存在と関連する。慣習的に、１型糖尿病は、一般的に非経腸経路での補充量のインスリンの投与により処置される。ＧＳＫ３阻害がインスリン依存性過程を刺激するため、それは、結果として１型糖尿病の処置に有効である。

２型糖尿病は加齢に伴い頻度が増加する疾患である。最初はインスリン感受性の低下および代償性の循環インスリン濃度の増加により特徴付けられ、後者は正常血糖値の維持に必要である。高いインスリンレベルは膵臓ベータ細胞からの分泌増加によりもたらされ、結果としての高インスリン血症は、糖尿病の心血管合併症と関連する。インスリン抵抗性が悪化するに連れて、膵臓ベータ細胞に対する要求は、膵臓がもはや適切なレベルのインスリンを提供できなくなるまで着実に増え続け、血中のグルコースレベルの増加を起こす。最終的に、顕性の高血糖および高脂血症が起こり、心血管疾患、腎不全および失明を含む糖尿病と関連する壊滅的な長期の合併症に至る。２型糖尿病を起こす正確な機構は未知であるが、不適切なインスリン応答に加えて、骨格筋へのグルコース輸送障害および肝臓グルコース産生増加に至る。食習慣の改善はしばしば無効であり、それ故、患者の大多数は最終的に本疾患の合併症を予防および／または進行遅延の目的での薬剤使用を必要とする。多くの患者は、インスリン分泌を高めるために、スルホニルウレア類を含む利用可能な多くの経口抗糖尿病剤の１種以上で処置できる。スルホニルウレア剤の例は、肝臓グルコース産生抑制のためのメトホルミンおよびインスリン抵抗性改善剤であるトログリタゾンを含む。これらの薬剤を使用しても、糖尿病性の３０〜４０％は、これらの医薬では適切に管理されず、皮下インスリン注射を必要とする。さらに、これらの治療の各々には関連する副作用がある。例えば、スルホニルウレア類は低血糖を起こす可能性があり、トログリタゾンは重篤な肝毒性を起こす可能性がある。現在、前糖尿病および糖尿病患者の処置のための新規で改善された薬物に対する要求がある。

上記のとおり、ＧＳＫ３阻害はインスリン依存性過程を刺激し、その結果２型糖尿病の処置に有用である。リチウム塩類を使用して得た最近のデータは、この概念の証拠を提供している。リチウムイオンは、最近、ＧＳＫ３活性を阻害することが報告されている。Klein et al., PNAS 93:8455-9 (1996)。１９２４年から、リチウムは、血漿グルコースレベル低下、グリコーゲン取り込み増加、インスリン増強、グルコースシンターゼ活性上方制御を含む抗糖尿病性効果を有し、皮膚、筋肉および脂肪細胞でグリコーゲン合成を増加することが報告されている。しかしながら、恐らく、ＧＳＫ３以外の分子標的への効果が報告されているため、ＧＳＫ３活性阻害のための使用にリチウムは広く受け入れられていない。またＧＳＫ３阻害剤であるプリンアナログ５−ヨードツベルシジンは、同様に、ラット肝臓細胞においてグリコーゲン合成を刺激し、グルカゴンおよびバソプレッシンによるグリコーゲンシンターゼの不活性化に拮抗する。Fluckiger-Isler et al., Biochem J 292:85-91 (1993);およびMassillon et al., Biochem J 299:123-8 (1994)。しかしながら、この化合物はまた他のセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ類を阻害することも示されている。Massillon et al., Biochem J 299:123-8 (1994)。

糖尿病患者の管理の一つの主要なゴールは、できるだけ正常に近い血糖値の達成である。一般に、正常な食後血糖値の達成は、空腹時高血糖の正常化よりも困難である。さらに、いくつかの疫学的研究は、食後高血糖(ＰＰＨＧ)または高インスリン血症が、糖尿病の大血管合併症の発症の独立した危険因子であることを示唆する。近年、異なる薬力学的プロファイルを有する数種の薬物がＰＰＨＧを標的として開発されている。これらは、インスリンリスプロ、アミリンアナログ、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびメグリチニドアナログを含む。インスリンリスプロは、通常のヒトインスリンと比較して速い作用発現と短い作用時間を有する。臨床試験において、インスリンリスプロの使用は、ＰＰＨＧのコントロール改善および低血糖発作の発生低減と関連している。メグリチニドアナログであるレパグリニドは短時間作用型向インスリン製剤であり、食前に与えたとき、内因性インスリン分泌を刺激し、食後の血糖急上昇を抑制する。インスリンリスプロおよびレパグリニドの両者は食後高インスリン血症に使用される。対照的に、アミリンアナログは、胃内容排出および栄養分の腸吸収表面への移送を遅延させることによりＰＰＨＧを軽減する。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ミグリトールおよびボグリボースもまた主に炭水化物消化酵素群を阻害し、グルコース吸収を遅延することによりＰＰＨＧを軽減する。Yamasaki et al., Tohoku J Exp Med 1997 Nov; 183(3):173-83。本発明のＧＳＫ阻害剤は、単独でまたは上記の薬剤との組合せで、食後高血糖の処置および空腹時高血糖の処置に有用である。

ＧＳＫ３はまたアルツハイマー病(ＡＤ)に関連する生物学的経路にも含まれる。ＡＤの特徴的病理学的所見は、アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)、いわゆるβ−アミロイドペプチド(β−ＡＰ)の異常に処理された形態の細胞外プラークおよび主として高リン酸化タウタンパク質から成る螺旋状細線維対(ＰＨＦ)を含む細胞内神経原線維塊の生成である。ＧＳＫ３は、インビトロでＰＨＦタウに特徴的な異常部位でタウタンパク質をリン酸化することが判明した多くのキナーゼ類の一つであり、これを生存細胞内および動物体内で行うことが証明された唯一のキナーゼである。Lovestone et al., Current Biology 4:1077-86 (1994)；およびBrownlees et al., Neuroreport 8: 3251-3255 (1997)。さらに、ｔｈｅＧＳＫ３キナーゼ阻害剤であるＬｉＣｌは、細胞でタウ高リン酸化を阻止する。Stambolic et al., Current Biology 6:1664-8 (1996)。それ故、ＧＳＫ３活性は神経原線維塊の産生に、そしてその結果として疾患の進行に関与している可能性がある。最近、ＳＫ３βがＡＤ病因の他の重要なタンパク質であるプレセニリン１(ＰＳ１)と関連することが示されている。Takashima et al., PNAS 95:9637-9641 (1998)。ＰＳ１遺伝子の変異はβ−ＡＰの産生増加をもたらすが、著者等はまた変異体ＰＳ１タンパク質がより緊密にＧＳＫ３βと結合し、ＰＳ１の同じ領域に結合するタウのリン酸化を増強することも証明している。

興味深いことに、他のＧＳＫ３基質であるβ−カテニンがＰＳ１に結合することも示されている。Zhong et al., Nature 395:698-702 (1998)。細胞質β−カテニンは、ＧＳＫ３のリン酸化による分解の標的であり、β−カテニン活性低下は神経細胞のβ−ＡＰ誘発神経細胞アポトーシスに対する感受性増加と関連する。その結果、ＧＳＫ３βと変異体ＰＳ１の結合増加が、ＰＳ１変異体ＡＤ患者の脳で観察されるβ−カテニンレベル低下および神経細胞死の疾患関連増加の原因である可能性がある。これらの観察に一致して、ＧＳＫ３センスではなく、ＧＳＫ３アンチセンスの注射が、インビトロで神経細胞に対するβ−ＡＰの病理学的効果を阻止し、細胞死発現の２４時間遅延をもたらすことが示されている。Takashima et al., PNAS 90:7789-93. (1993)。これらの最近の研究で、細胞死に対する効果より前に細胞内ＧＳＫ３活性が倍増し(β−ＡＰ投与３〜６時間以内)、遺伝的機構に加えて、それがＧＳＫ３活性を増加させ得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ３の役割のさらなる証拠は、ＧＳＫ３のタンパク質発現レベル(しかし、この場合、特異的活性ではない)が、正常脳組織に対して、ＡＤのシナプトソーム後(postsynaptosomal)上清で５０％増加するとの観察により提供される。Pei et al., J Neuropathol Exp 56:70-78 (1997)。

さらに近年、ＧＳＫ３阻害剤として知られるリチウムの治療濃度が、アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)開裂を妨害することによりβ−ＡＰの産生を阻止することが示されている。Phiel et al., Nature 423(22): 435-438 (2003)。ＧＳＫ３はまた神経原線維塊の主成分であるタウタンパク質をリン酸化するため、ＧＳＫ３の阻害はアミロイドプラークおよび神経原線維塊をともに低減させ、アルツハイマー病の処置に有用である。

上記のリチウムの効果に加えて、双極性障害(躁鬱症候群)の処置におけるリチウムの使用の長い歴史がある。リチウムに対するこの臨床応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ３活性の関与を恐らく反映しており、そうであれば、ＧＳＫ３阻害剤はこの疾患の適応として適切であり得る。この概念を支持するものとして、最近、双極性障害の処置に一般的に使用されるもう一つの薬物であるバロプロエートもＧＳＫ３阻害剤であることが示された。Chen et al., J. Neurochemistry 72:1327-1330 (1999)。リチウムおよび他のＧＳＫ３阻害剤が双極性障害の処置に有効に作用し得る機序は、神経伝達物質であるグルタメートによって異常に高レベルな興奮を誘導された神経細胞の生存性の向上である。Nonaka et al., PNAS 95: 2642-2647 (1998)。グルタメート誘導神経興奮毒性もまた急性損傷、例えば脳虚血、外傷性脳傷害および細菌感染と関連する神経変性の主原因と考えられる。さらに、過剰のグルタメートシグナル伝達は、アルツハイマー、ハンチントン、パーキンソン、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)および多発性硬化症(ＭＳ)のような疾患で見られる慢性神経損傷のひとつの因子である。Thomas, J. Am. Geriatr. Soc. 43: 1279-89 (1995)。その結果、ＧＳＫ３阻害剤はこれらのおよび他の神経変性障害の処置に有用であると考えられる。

ＧＳＫ３は転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、カルシニューリンの作用とは逆に、その核からの排出を促進する。Beals et al., Science 275:1930-33 (1997)。それ故、ＧＳＫ３はＮＦ−ＡＴを介する初期免疫応答遺伝子活性化を阻止し、ＧＳＫ３阻害剤は免疫応答の活性化を可能にするまたは持続させる傾向にある可能性がある。それ故、ＧＳＫ３阻害剤は、ある種のサイトカイン類の免疫賦活性効果を持続し、増強すると考えられ、その効果は、これらのサイトカイン類の腫瘍免疫療法または事実免疫療法全般に対する効果を増強し得る。

リチウムはまた他の生物学的効果を有する。それはインビトロおよびインビボで造血の強力な刺激因子である。Hammond et al., Blood 55: 26-28 (1980)。イヌで、炭酸リチウムは再発性好中球減少症を完治させ、他の血球数を正常化する。Doukas et al. Exp Hematol 14: 215-221 (1986)。リチウムのこれらの効果がＧＳＫ３阻害を介するものであるならば、ＧＳＫ３阻害剤の適用はさらに広がり得る。

モロニー(Maloney)レトロウイルスの感染と、宿主細胞ゲノムへのゲノム組込みは、マウスでリンパ腫を発生させる。モロニーキナーゼ(ＰＩＭ−キナーゼ)のプロウイルス組込みは、このレトロウイルス組込み事象により転写的に活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つであると同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region,” Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas” EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、それ故、このキナーゼの過発現とその発癌能の間の相関が確立された。配列相同性解析により、３種の高度に相同性のＰｉｍ−キナーゼ類(Ｐｉｍ１、２および３)が存在することが証明され、Ｐｉｍ１がレトロウイルス組込みにより元々同定されていた癌原遺伝子であることが証明された。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過発現するトランスジェニックマウスは、Ｔ細胞リンパ腫(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice” Nature 340(6228):61-3 (1989))の発症増加を示し、一方ｃ−ｍｙｃを伴った過発現はＢ細胞リンパ腫の発症に関連する(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。それ故、これらの動物モデルは、造血器腫瘍におけるＰｉｍ過発現と発癌の強い相関を証明する。これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過発現は多くの他のヒト悪性腫瘍で報告されている。Ｐｉｍ１、２および３過発現は多くの造血器腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias,” PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma,” Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status,” Leukemia 20:1774−1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer,” Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma,” J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))で頻繁に観察され、一方Ｐｉｍ３の過発現は肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines,” Int J Cancer 114:209−218 (2005))および膵癌(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines,” Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))で頻繁に観察される。

Ｐｉｍ１、２および３は、通常増殖因子およびサイトカイン類に応答して造血細胞の生存および増殖に機能するセリン／スレオニンキナーゼ類である。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を介してシグナル伝達するサイトカイン類は、Ｐｉｍ遺伝子の転写および該タンパク質合成を活性化させる。さらなる翻訳後修飾はキナーゼＰｉｍ活性に必要ではない。それ故、下流シグナル伝達は主に転写／翻訳およびタンパク質ターンオーバーレベルで制御される。Ｐｉｍキナーゼ類の基質はアポトーシスのレギュレーター、例えばＢｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤ(Aho T et al., “Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site,” FEBS Letters 571: 43-49 (2004))、細胞周期レギュレーター、例えばｐ２１^{ＷＦＡ１/ＣＩＰ１}(Wang Z, et al., “Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase,” Biochem Biophys Acta 1593:45- 55 (2002))、ＣＤＣ２５Ａ(1999)、Ｃ−ＴＡＫ(Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint,” J Biol Chem 179:48319-48328 (2004))およびＮｕＭＡBhattacharya N, et al., “Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis,” Chromosoma 111(2):80-95 (2002))およびタンパク質合成レギュレーター４ＥＢＰ１(Hammerman PS et al., “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival,” Blood 105(11):4477-83 (2005))を含む。これらのレギュレーターにおけるＰｉｍの効果は、アポトーシスからの保護と細胞増殖および成長促進の役割りに一致する。それ故、癌におけるＰｉｍの過発現は、癌細胞の生存および増殖の促進に役割を有し、それ故、その阻害は、それらが過発現されている癌の処置に有用であるはずである。事実、いくつかの報告が、ｓｉＲＮＡを用いたＰｉｍ発現のノックダウンが、増殖の阻害と細胞死をもたらすことを示す(Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells,” Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006)。さらに、造血器腫瘍における数種の既知癌遺伝子の変異による活性化は、その効果を、少なくとも一部、Ｐｉｍを介して発揮すると考えられる。例えば、ｐｉｍ発現の標的下方制御は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬにより形質転換された造血細胞の生存を障害する(Adam et al. 2006)。それ故、Ｐｉｍ１、２および３の阻害剤は、これらの悪性腫瘍の処置に有用である。

癌処置および骨髄増殖性疾患における有望な役割に加えて、このような阻害剤は、他の病的状態、例えば自己免疫性疾患、アレルギー性応答および臓器移植拒絶症候群における免疫細胞の増殖制御に有用である。この概念は、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αによるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化が、Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２の発現を引き起こすとの発見により支持される(Aho T et al., “Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation,” Immunology 116: 82-88 (2005))。さらに、Ｐｉｍ発現は、免疫抑制性ＴＧＦ−βによりこの両方の細胞型で阻害される(Aho et al. 2005)。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼ類が自己免疫性疾患、アレルギー性反応および組織移植拒絶における免疫学的応答と協調するヘルパーＴ細胞の初期分化過程に関与することを示唆する。最近の報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が炎症および自己免疫性疾患の動物モデルで活性を示すことを証明している。JE Robinson “Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,” for the Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches,” San Diego, CA (Conf. April 2011; 要旨はオンラインで前もって公表)参照。従って、Ｐｉｍキナーゼ類を阻害する化合物は、クローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患のような自己免疫性障害の処置に有用であることが予期される。

毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、癌を処置し、細胞周期停止を調節しおよび／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３のような分子を阻害する化合物およびこのような化合物を含む製剤および医薬の必要性は続いている。このような化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要とする患者または対象に投与する方法に対する必要性もある。

毛細血管は、人体のほとんど全ての組織に到達し、組織に酸素および栄養分を供給し、同時に廃棄物を除去する。典型的条件下で、成人では毛細血管を裏打ちする内皮細胞は分裂せず、毛細血管は、それ故、通常数や大きさは増えない。しかしながら、例えば組織が損傷したときまたは月経周期のある部分の間のようなある正常な条件下では、毛細血管は急速に増殖し始める。既に存在している血管からの新規毛細血管のこの形成は、血管形成または血管新生として知られる。Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996)参照。創傷治癒の間の血管形成は、成人期の病態生理学的血管新生の例である。創傷治癒の間、併用毛細血管が酸素および栄養分を供給し、組織の顆粒化を促進し、廃棄物除去を助ける。治癒過程終了後、この毛細血管は通常消失する。Lymboussaki, A. “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors” Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999)。

血管形成はまた癌細胞増殖において重要な役割を有する。癌細胞の巣が一定サイズ、大まかに直径１〜２mmに到達したとき、癌細胞は、拡散では癌細胞に十分な酸素および栄養分が供給できないため、腫瘍をより大きく成長させるために血管を発達させる必要があることは知られている。それ故、血管形成阻害は、癌細胞増殖を遅延または停止させることが期待される。

受容体チロシンキナーゼ類(ＲＴＫ)は、発育的細胞増殖および分化および生体組織のリモデリングおよび再生を制御する膜貫通型ポリペプチドである。Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994)。増殖因子またはサイトカイン類として知られるポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達は、リガンド結合およびその二量体化に至る受容体の外部ドメインの高次構造のシフトに関与する。Lymboussaki, A. “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors” Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990)。リガンドのＲＴＫへの結合は特異的チロシン残基での受容体トランスリン酸化および続く細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメイン類活性化をもたらす。

ＲＴＫの２種のサブファミリーが血管内皮に特異的である。これらは、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)サブファミリーおよびＴｉｅ受容体サブファミリーを含む。クラスIII ＲＴＫはＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３を含む。Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992)。

ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管透過性および内皮細胞増殖を誘発できることが記載されており、さらに血管形成および脈管形成の主インデューサーでとして同定されている。Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997)。ＶＥＧＦはＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993)。ＶＥＧＦはインビトロおよびインビボで内皮細胞の遊走および増殖を刺激し、血管形成を誘発する。Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989)。

血管形成が癌の増殖に重要であり、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫにより制御されていることが知られているため、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのアンタゴニストであり、それにより血管形成を阻止または遅延し、望むべくは腫瘍増殖を妨害または停止する治療剤の開発に相当な努力がなされている。

リン脂質およびカルシウム依存性タンパク質キナーゼＣは、多様な形態で細胞中で生じ、種々の基礎的工程、例えばシグナル伝達、増殖および分化およびまたホルモン類および神経伝達物質の放出に酸化する。この酵素の活性化は、細胞膜のリン脂質の受容体仲介加水分解またはある動員促進活性物質との直接相互作用により起こる。本細胞の受容体仲介シグナル伝達に対する感受性は、タンパク質キナーゼＣ(シグナルトランスミッターとして)の活性の修飾に実質的に影響され得る。タンパク質キナーゼＣの活性に影響を与え得る化合物は、腫瘍阻害、抗炎症、免疫調節および抗細菌活性成分として使用でき、アテローム性動脈硬化症および心血管系および中枢神経系の障害に対する薬物としての価値もある可能性がある。

フィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の特徴であり、ＢＣＲ遺伝子のＮ末端エクソンとＡＢＬ遺伝子の主要Ｃ末端部分(エクソン２−１１)を含むハイブリッド遺伝子である。この遺伝子は２１０kDタンパク質であるｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌをコードし、そのＡｂｌ配列は、野生型ｃ−Ａｂｌは厳しく制御されているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質では構成的に活性なＡｂｌチロシンキナーゼドメインを含む。この脱制御チロシンキナーゼが複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、細胞の形質転換および脱制御された増殖に至る(Lugo et al., Science 247, 1079, 1990)。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の変異体形態も同定されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異体形態の詳細なレビューは公表されている(Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299)。Ａｂｌ、特に変異体形態の活性の影響を与え得る化合物は、腫瘍阻害剤として使用できる。

発明の概要
本発明は、式(Ｉ)：

〔式中、
Ｘ^１はＣＲ^１またはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^２またはＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４はＣＲ^４またはＮであり；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の最大２個までがＮであり得て；
Ｙはヘテロシクロ−アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ−アルキルから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_３Ｈおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロ−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである)およびハロゲンから選択され；あるいはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個がそれらが結合している炭素原子または原子と一体となってＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき、それは、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである)およびハロゲンから選択される最大２個までの基で置換されていてよく；またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個は、同じ炭素に結合しているとき、環外メチレン(＝ＣＨ_２)を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｄ、Ｃ_１−４−アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、−ＯＣ_１−４−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、ＸはＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロである)および−ＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体およびその薬学的に許容される塩類を提供する。

これらの化合物は上記キナーゼ類の１種以上、特に１種以上のＰｉｍキナーゼ類を阻害する。従って、これらの化合物はＰｉｍキナーゼが仲介する状態、例えばここに記載する癌および自己免疫性障害の処置に有用である。

好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、Ｙは環状エーテル、例えば、環員として１個または２個の酸素原子を含む５〜６員環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランなどである。

本発明の他の面は、モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物またはここに記載するこのタイプの種々の化合物のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である方法を提供する。

本発明のさらに別の面は、その最も広く、好ましい態様において式ＩＡ、ＩＢ、ＩＡ’、ＩＢ’、IIの化合物およびここに開示する他のその変異形態を含む式(Ｉ)の化合物を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的に無菌である少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む。この面の好ましい態様は、その最も広く、好ましい態様で式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで該医薬組成物は、癌の処置のためのさらなる薬剤を含む。この面のさらに好ましい態様は、さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される
医薬組成物を提供する。

本発明の好ましい面は、次の式(II)の構造を有する式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する：

〔式中、
Ｙはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ピリジン基、チアゾール基、ピリミジン基、ピリダジン基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕

本発明の他の面は、モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みにより状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である、方法を提供する。

本発明の他の面は、式(II)の化合物を含む医薬組成物を提供し、好ましい医薬組成物は式(II)の化合物および癌の処置のためのさらなる薬剤を含む。さらに好ましい態様において、さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される医薬組成物を提供する。

他の面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるモロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)のプロウイルス組込みが関連する障害の処置方法であって、対象に、対象におけるＰＩＭ活性阻害に有用な量の式(Ｉ)または(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

さらに別の面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＰＩＭ関連障害の処置方法であって、該対象に、対象における腫瘍増殖を抑制または予防する有効量の式(Ｉ)または(II)の化合物を、癌の処置のための少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

本発明の他の面は、少なくとも１個の式(Ｉ)または(II)の化合物を、癌治療で一般的に用いられるように、癌の処置用の１種以上のさらなる薬剤と組み合わせて含む、治療組成物を提供する。

本発明の化合物は、造血器腫瘍、癌腫(例えば、肺、肝臓、膵臓、卵巣、甲状腺、膀胱または結腸)、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺腫(例えば、腸絨毛腺腫)、肉腫(例えば、骨肉腫)を含む癌、自己免疫性疾患、アレルギー性応答および臓器移植拒絶症候群の処置に有用である。

本発明は、さらに、本発明の詳細な記載に記載する、組成物、使用方法および製造方法を提供する。

詳細な記載
本発明の一つの面は、式(Ｉ)：

〔式中、
Ｘ^１はＣＲ^１またはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^２またはＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４はＣＲ^４またはＮであり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の最大２個までがＮであり得て；
Ｙはヘテロシクロ−アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ−アルキルから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_３Ｈおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロ−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである)およびハロゲンから選択され；あるいはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個がそれらが結合している炭素原子または原子と一体となってＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき、それは、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキル)およびハロゲンから選択される最大２個までの基で置換されていてよく；またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個は、同じ炭素に結合しているとき、環外メチレン(＝ＣＨ_２)を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｄ、Ｃ_１−４−アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、−ＯＣ_１−４−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、ＸはＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロである)および−ＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物およびその立体異性体、互変異性体およびその薬学的に許容される塩類を提供する。

典型的に、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、残りは上記のとおり場合により置換されていてよい炭素原子である。あるいは、これらの環員の２個がＮであり得る。典型的に、残りの２個または全３個はＣＨである。

一つの態様で提供されるのは、Ｘ_１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である式(Ｉ)の化合物。好ましい態様は、Ｘ_２がＮおよびＸ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である式(Ｉ)の化合物を提供する。さらに別の好ましい態様は、Ｘ_３がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^４がＣＲ^４である式(Ｉ)の化合物を提供する。他の好ましい態様において提供されるのは、Ｘ_４がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^３である、式(Ｉ)の化合物である。さらに別の好ましい態様は、Ｘ_１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＮであり、Ｘ^４がＣＲ^４である式(Ｉ)の化合物を提供する。他の態様は、Ｘ^１がＣＲ^１であり；Ｘ^２がＣＲ^２であり；Ｘ^３がＣＲ^３であり；Ｘ^４がＣＲ^４である式(Ｉ)の化合物を提供する。他の態様は、Ｘ^１がＣＲ^１であり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３がＣＲ^３であり；Ｘ^４がＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。

最も好ましい態様において、Ｘ_２がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である。

いくつかの態様において、存在するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々がＨである。いくつかの態様において、存在するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個がハロ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＨであり、他方がＨである。

好ましい態様において、Ｙが環状エーテル、例えば一部または完全に飽和された非芳香族性ピランまたはフラン環である。

さらに好ましい態様は、Ｙがテトラヒドロピラン、ジオキサン(特に１,３−ジオキサン)、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｙがテトラヒドロピラン、特に２−テトラヒドロピラニルである化合物が最も好ましい。典型的に、ＹがＯＨ、ＮＨ_２およびＣ_１−４アルキル、例えばＭｅ、Ｅｔまたはプロピルから選択される少なくとも２個、好ましくは３〜５個の基で置換されている。例えば、ＯＨもＮＨ_２も、テトラヒドロピランの２位または６位またはテトラヒドロフランの２位または５位に結合しないのが典型的である。

他の好ましい態様は、Ｒ^５がピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、ピリドン、ピリダジノンおよびチアゾールから選択され、ここで各該Ｒ^５基が、ここに記載するとおりＲ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。典型的に、Ｒ^５がアリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されており、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；Ｒ^１８、Ｒ^１９またはＲ^２０として存在できる適当なヘテロアリール基はチアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンおよび二環式基、例えばアザインドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどを含む。Ｒ^５についての適当なアリール基はフェニルまたはフェニル環を介してＲ^５に結合しているときの縮合環系、例えばインドール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾールまたはベンズイミダゾールを含む。これらのヘテロアリールおよびアリール基は、場合により１個以上の、典型的に１〜３個の、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３で置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ^５が２−ピリジル、４−ピリミジニル、２−ピラジニルおよび４−チアゾリルから選択され；ここでの環の番号付けは、式(Ｉ)に示すＲ^５のカルボニルへの結合点を反映し、Ｒ^５に存在し得る他の置換基(例えば、Ｒ^１９およびＲ^２０)は考慮していない。

特に好ましいのは、Ｒ^５がフェニル基で置換され、該フェニル基がここで記載する最大３個の基で置換されている化合物であり；Ｒ^５はさらにハロ、シアノおよび／またはアミノで置換され得る。Ｒ^５に結合したフェニル環上の置換基として選択される好ましい基はハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ_１−４アルキルまたはアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニルなどを含む。

さらに別の好ましい面は、Ｒ^７がＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｄ、フルオロ、メチルまたはエチルである式(Ｉ)の化合物を提供する。典型的にこれらの態様において、Ｒ^７が、式(Ｉ)中の環原子としてＸ^１〜Ｘ^４を含む環に結合しているＹ基の環炭素に結合する。これらの化合物のいくつかの態様において、式(Ｉ)中の環原子としてＸ^１〜Ｘ^４を含む環に結合しているＹ基の環炭素は、テトラヒドロピラン環の２位である。

本発明のさらに別の好ましい面は、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレン、シアノおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、式(Ｉ)の化合物を提供する。いくつかの態様において、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも２個、好ましくは３個がヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ハロ(Ｆ、Ｃｌ)およびＣ_１−４ハロアルキルから選択される。

本発明のさらに好ましい面は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、ヒドロキシ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−４−シクロアルキルまたはＣ_３−４−ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該フェニル基、ピリジン基、チアゾール基、ピリミジン基、ピラジン基、ピリダジン基、アミノ基、Ｃ_３−６−シクロアルキル基またはＣ_３−６−ヘテロシクロアルキル基およびＣ_１−４−アルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−４分枝アルキル、ＯＣ_１−２−アルキルおよびＯＣ_１−２−ハロアルキルから選択され；または場合により、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の２個が、一体となって、環員として１個または２個のＯ、ＮまたはＳを含んでよく、オキソ、ハロ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択される１〜２個の基で置換されていてよい５〜６員環を形成できる、式(Ｉ)の化合物を提供する。

他の面において、本発明は式ＩＡまたはＩＢ：

〔式中、
Ｚ^１はＮまたはＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＮＨ_２、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｚ^２はＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２０はＨ、ハロ、ＯＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０はＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ^７はＨ、ＭｅまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^８およびＲ^９は独立してＨ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＭｅまたはＦであり；またはＲ^８およびＲ^９は一体となって＝Ｏ(オキソ)であり：
またはＲ^７およびＲ^８は、一体となって、それらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦであり；またはＲ^１０およびＲ^１１は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１０およびＲ^１１は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦであり；またはＲ^１２およびＲ^１３は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１２およびＲ^１３は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦであり；またはＲ^１４およびＲ^１５は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ_２であり；
そして場合によりＲ^１２は、Ｒ^１１またはＲ^１４のいずれかと一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含み、場合により＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨまたはＮＨ_２で置換されていてよい５〜６員環を形成し；
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここでＡｒは場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲ、−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲから選択される最大４個の基で置換されていてよく、
ここで、各ＲはＨまたはＣ_１−４アルキルである。〕
の化合物(これらの化合物の互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩類を含む)を提供する。

これらの式ＩＡまたはＩＢの化合物のいくつかの態様において、Ｚ^１がＮであり；別の態様において、Ｚ^１がＣ−Ｙであり、ここで、Ｙは典型的にＨ、ＦまたはＣＮである。Ｚ^１がＣ−Ｙであるとき、Ｚ^２がＮであることもある。Ｚ^１がＮであるとき、Ｚ^２が典型的にＣＨである。

式ＩＡまたはＩＢの化合物において、Ｒ^２０が好ましくはＨまたはＮＨ_２である。
式ＩＡまたはＩＢの態様において、Ｒ^３０が好ましくはＨである。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ａｒが好ましくはフェニルである。このような態様のいくつかにおいて、Ａｒが非置換である。他のこのような態様において、Ａｒが１個または２個のＦ(フッ素)基で置換され、Ａｒの好ましい態様は非置換フェニル、２−フルオロフェニルおよび２,６−ジフルオロフェニルを含む。いくつかの態様において、Ａｒが２−フルオロフェニルまたは２,６−ジフルオロフェニルであり、それは少なくとも１個の、そして場合により２個のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲまたは式−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲの基から選択される基で置換されておりまたは２個のこのような基が一体となってＡｒに縮合した５〜６員環を形成するとき、場合により環員として１個または２個のＮ、ＯまたはＳを含んでよく、場合によりここに記載されたとおりに置換されていてよく；
ここで、各ＲがＨまたはＣ_１−４アルキルであり、同じまたは隣接原子上の２個のＲは、一体となって、環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成できる。

式ＩＡまたはＩＢの化合物の前記の多くの態様において、Ｒ^７がＨである。別の態様において、Ｒ^７がＣＦ_３である。

前記式ＩＡまたはＩＢの化合物のいくつかの態様において、Ｒ^８がＨおよびＲ^９がＨ、ＯＨ、ＦおよびＭｅから選択される。多くの態様において、Ｒ^８およびＲ^９がともにＨである。

式ＩＡおよびＩＢの化合物のいくつかの態様において、少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の１個が−ＯＨ、ＮＨ_２およびＣ_１−４アルキルから選択される。好ましい態様において、少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個が−ＯＨ、ＮＨ_２、ＭｅおよびＥｔから選択される。多くのこのような態様において、少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の３個が−ＯＨ、ＮＨ_２、ＭｅおよびＥｔから選択される。好ましくは、少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個がＨである。いくつかの好ましい態様において、化合物がこれらの式：

〔式中、Ｒ^１０がＯＨまたはＮＨ_２であり；Ｒ^２０がＨまたはＮＨ_２であり；Ｒ^３０がＨであり；Ｒ^１２がＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはプロピルであり；Ｒ^１４がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、プロピルおよび−(ＣＨ_２)_１−３−Ｘ(式中、ＸがＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅまたはハロ(特にＦまたはＣｌ)である)から選択され、Ｒ^１５がＨまたはＭｅであるか；またはＲ^１４およびＲ^１５が一体となってスピロシクロプロパン環を形成し；残りの可変基(Ａｒ、Ｚ^１、Ｚ^２など)が上記で式ＩＡおよびＩＢについて定義したとおりである。〕
のいずれかである。式ＩＡ’およびＩＢ’中の点線は、場合により存在する炭素−炭素二重結合を意味し、すなわち、点線を含む結合により表される結合は単結合または二重結合である。

好ましい態様において、式ＩＡ’およびＩＢ’の化合物はテトラヒドロピラン環の１個の立体異性体、ジアステレオマーまたは光学異性体が富化されており、主異性体は次の立体化学：

〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｚ^１およびＺ^２およびＡｒは上記式ＩＡ’およびＩＢ’について定義したとおりである。〕
を有する。

好ましくは、これらの化合物は、テトラヒドロピラン環上の置換に関して単一のジアステレオマーで使用され；場合により、それらは単一の光学異性体(エナンチオマー)として使用される。‘単一のジアステレオマー’または‘単一の光学異性体’は、他の異性体が、少量で存在する可能性はあるが、実質的に除去されていることを意味するのは当然である。典型的に、本化合物は少なくとも９０％が一異性体、好ましくは少なくとも９５％が一異性体である。

本発明の他の面は、モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＫＣ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(Ｉ)の化合物(ＩＡ、ＩＢ、ＩＡ’およびＩＢ’および開示するその変異体を含む)を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である、方法を提供する。

本発明のさらに別の面は、その最も広く、好ましい態様で式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。この面の好ましい態様は、その最も広く、好ましい態様で式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで該医薬組成物は癌の処置のためのさらなる薬剤を含む。この面のさらに好ましい態様は、さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される医薬組成物を提供する。

本発明の好ましい面は、式(II)の構造またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を有する次の式(Ｉ)の化合物を提供する：

〔式中、
Ｙはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ピリジン基、チアゾール基、ピリミジン基、ピリダジン基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕

この態様の好ましい面は、
Ｙがテトラヒドロピランまたはジヒドロ−ピランであり、ここで、該Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
式(II)の化合物を提供する。

本発明のさらに別の好ましい面は、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる；
Ｒ^５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基が、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基がさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、式(II)の化合物を提供する。

本発明のさらに別の好ましい態様は、
Ｙがジオキサンまたはジオキソランであり、ここで、各Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、式(II)の化合物を提供する。

この態様の好ましい面は、
Ｒ^５がチアゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基が、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基がさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択されている、式(II)の化合物を提供する。

さらに好ましい面は、
Ｙがテトラヒドロフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンであり、ここで、各Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、式(II)の化合物を提供する。

この面のさらに好ましい態様は、
Ｒ^５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基が、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基がさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、式(II)の化合物を提供する。

本発明の他の面は、モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である方法を提供する。

本発明の他の面は、式(II)の化合物を含む医薬組成物を提供し、好ましい医薬組成物は式(II)の化合物および癌の処置のためのさらなる薬剤を含む。さらに好ましい態様において、さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される医薬組成物が提供される。

本発明の化合物は、造血器腫瘍、癌腫(例えば、肺、肝臓、膵臓、卵巣、甲状腺、膀胱または結腸の)、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺腫(例えば、腸絨毛腺腫)、肉腫(例えば、骨肉腫)を含む癌、自己免疫性疾患、アレルギー性応答および臓器移植拒絶症候群の処置に有用である。

本発明のさらに別の面において、モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置するための医薬の製造のための、式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。本発明のこの面の好ましい態様において、状態は、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である。

他の面において、本発明は、対象におけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＫＣ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３およびｃＡＢＬ３１５Ｔから成る群から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害するまたは処置を必要とするヒトまたは動物におけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３、ＰＫＣおよびｃＡＢＬ３１５Ｔの少なくとも一種が仲介する生物学的状態を処置する方法であって、該対象に、対象における該キナーゼの阻害に有効量の少なくとも１種の式(Ｉ)または(II)の化合物を投与することを含む、方法に関する。治療用化合物は、このような阻害剤を必要とする患者(例えば、異常セリン／スレオニンキナーゼ受容体シグナル伝達が仲介する疾患を有する患者)の処置に有用である。

次の列挙した態様は、本発明の具体的具現化を開示する：

１. 式(Ｉ)

〔式中、
Ｘ^１はＣＲ^１またはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^２またはＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４はＣＲ^４またはＮであり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の最大２個までがＮであり得て；
Ｙはヘテロシクロ−アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ−アルキルから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_３Ｈおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピラゾール、ピリダジノン、ピリドンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロ−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２およびハロゲンから選択され；あるいはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個がそれらが結合している炭素原子または原子と一体となってＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき、；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、Ｄ、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、アミノ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、Ｄ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
またはその薬学的に許容される塩の化合物。
特に興味深い具体的態様は、表１に記載する特定の化合物の各々を含む。

２. Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、態様１の化合物。

３. Ｘ^２がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、態様１の化合物。これは、特に、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が各々Ｈであるとき、好ましい態様である。

４. Ｘ^３がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、態様１の化合物。

５. Ｘ^４がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^３である、態様１の化合物。

６. Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＮであり、Ｘ^４がＣＲ^４である、態様１の化合物。

７. Ｘ^１がＣＲ^１であり；
Ｘ^２がＣＲ^２であり；
Ｘ^３がＣＲ^３であり；
Ｘ^４がＣＲ^４である、
態様１の化合物。

８. Ｙがテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されている、態様１−７のいずれかに記載の化合物。しばしば、Ｙはテトラヒドロピラン環である。この態様の好ましい化合物において、Ｙはテトラヒドロピランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン、例えば２−テトラヒドロピランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルであり、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよび−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ(ここで、Ｘはハロ、アミノ、ＣＮ、シクロプロピル、ヒドロキシまたはメトキシである)から選択される少なくとも２個の基で置換されている。

９. Ｒ^５がピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジンおよびチアゾールから選択され、特に２−ピリジニルまたは４−ピリミジニルまたは２−チアゾリルであり(ここで、式(Ｉ)中に示されるカルボニルは、挙げた環にそれぞれ２位、４位または２位で結合する)、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されている、態様１、２、３、４、５、６,７または８の化合物。この態様の特に好ましい化合物において、Ｒ^５がピリジン、ピリミジンまたはチアゾールであり、場合によりＮＨ_２またはハロまたは両者で置換されていてよい。

１０. Ｒ^７がＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｄ、フルオロ、メチルまたはエチルである、態様１、２、３、４、５、６、７または８または９の化合物。Ｒ^７は、これらの態様において、好ましくは式(Ｉ)のＸ^１−Ｘ^４を含む環に結合している環Ｙの炭素原子に位置する。例示的化合物は次の構造：

を有し、式(Ｉ)で記載したとおりさらに置換されていてよい。

１１. Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレン、シアノおよびシアノ−メチルから選択されるか；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる。好ましくは、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の基の２個、３個または４個はＨ以外であり、残りは全てＨである。一般にＲ^７はＨである。しばしば、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個、３個または４個はアミノ、ヒドロキシ、メチルおよびエチルから選択され、これらの少なくとも１個がヒドロキシまたはアミノである、態様１、２、３、４、５、６、７、８または９または１０の化合物。

１２. Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６−シクロアルキルまたはＣ_３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−４分枝アルキル、ＯＣ_１−２−アルキルおよびＯＣ_１−２−ハロアルキルから選択される。この態様の好ましい化合物において、Ｒ^１８およびＲ^１９はＨ、ハロおよびアミノから選択され；Ｒ^２０は場合により置換されていてよいフェニルである。好ましくは、フェニル基は１個または２個のフルオロ置換基および場合によりＣ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−４分枝アルキル、ＯＣ_１−２−アルキルおよびＯＣ_１−２−ハロアルキルから選択されるさらなる基で置換される、態様１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０または１１の化合物。
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０はＲ^５の置換基である；典型的にこれらの１個は上に挙げたものから選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり、好ましくはこれらの１個はフェニルであり、それ自体Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されている。Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０の残り２個は典型的にＨ、アミノまたはＦであり、好ましくはそれらが、ともにＨでない限り、互いに異なる。いくつかの好ましい態様において、一方がＨであり、他方がＦである；他の好ましい態様において、これらの一方がＨであり、他方がＮＨ_２である。

１３. 式ＩＡまたはＩＢ：

〔式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここでＡｒは場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲ、−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲ(ここで各ＲはＨまたはＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−５シクロアルキルである)から成る群から選択される最大４個の基で置換されていてよく；
Ｚ^１はＮまたはＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＮＨ_２、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｚ^２はＣＨまたはＮでありであり；
Ｒ^２０はＨ、Ｄ、ハロ、ＯＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０はＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ^７はＨ、Ｄ、ＭｅまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^８およびＲ^９は独立してＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＭｅまたはＦであるか；またはＲ^８およびＲ^９は一体となって＝Ｏ(オキソ)であり：
またはＲ^７およびＲ^８は、一体となって、それらが結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦ；またはＲ^１０およびＲ^１１は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１０およびＲ^１１は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦ；またはＲ^１２およびＲ^１３は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１２およびＲ^１３は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦであるか；またはＲ^１４およびＲ^１５は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ_２であり；
そして場合によりＲ^１２は、Ｒ^１１またはＲ^１４のいずれかと一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含み、場合により＝Ｏ(オキソ)、ＣＮ、ハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択される１個または２個の基で置換されていてよい５〜６員環を形成する。〕
の化合物(これらの化合物の互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩類を含む)である、態様１の化合物。
典型的にこれらの化合物において、Ｒ^７はＨである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９は各々Ｈであり、多くの態様においてもまたそうである。あるいは、Ｒ^７およびＲ^８は、一体となって、それらが結合している炭素原子間の炭素−炭素二重結合である。このような化合物において、Ｒ^９は典型的にＨまたはＭｅである。
典型的に、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも２個、好ましくは３個または４個はアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＮ、ハロメチルおよびヒドロキシメチルから選択される；しばしば、これらの基の残りはＨである。
この態様の好ましい化合物において、Ａｒは場合により置換されていてよいフェニルである。このような態様のいくつかにおいて、フェニル基は１個または２個のフルオロ置換基および場合によりＣ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−４分枝アルキル、ＯＣ_１−２−アルキルおよびＯＣ_１−２−ハロアルキルから選択されるさらなる基で置換されている。

１４. Ｚ^１がＮであるか；またはＺ^１がＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＦまたはＣＮである、態様１３の式ＩＡの化合物。典型的に、Ｚ^２がＣＨまたはＮ、好ましくはＣＨである。

１５. Ｒ^２０がＨまたはＮＨ_２である、態様１３または１４の化合物。

１６. Ｒ^３０がＨである、態様１３または１４または１５の化合物。

１７. Ａｒが非置換フェニルであるかまたはＡｒが２−フルオロフェニルまたは２,６−ジフルオロフェニルであり、それは場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲおよび式−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲの基の１個または２個で置換されていてよいかまたはこのような基の２個が一体となって、Ａｒに縮合する５〜６員の場合により置換されていてよく、環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む環を形成でき；
ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり、２個のＲが同じまたは隣接原子にあるとき、一体となって環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成できる、態様１３〜１６のいずれかの化合物。
好ましい態様において、Ｒが基−ＳＯ_２Ｒ中のＭｅである。

１８. 少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個が−ＯＨ、ＮＨ_２、ＭｅおよびＥｔから選択され；典型的に、その０個または１個がＮＨ_２であり、同じ炭素原子上にあるＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個は同時にＯＨまたはＮＨ_２ではない、態様１７の化合物。

１９. 式ＩＡ’またはＩＢ’：

〔式中、
点線は場合により存在する炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ^２０はＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０はＨであり；
Ｒ^１０はＯＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^１２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはプロピルであり；
Ｒ^１４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルおよび−(ＣＨ_２)_１−３−Ｘ(式中、ＸはＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅまたはハロである)およびＲ^１５はＨまたはＭｅから選択され；
またはＲ^１４およびＲ^１５は一体となってスピロシクロプロパン環を形成する。〕
の化合物である、態様１３の化合物。

２０. 式：

である、態様１９の化合物。
これらの化合物において、Ｒ^１０が好ましくはＯＨまたはＮＨ_２であり；Ｒ^１２が好ましくはＨまたはＭｅであり；Ｒ^１４が好ましくはＭｅまたはＥｔであり；Ｒ^１５が好ましくはＨであり；Ｒ^３０が好ましくはＨである。典型的に、Ａｒは非置換フェニルであるかまたはＡｒが２−フルオロフェニルまたは２,６−ジフルオロフェニルであり、場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲおよび式−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲの基から選択される１個または２個のさらなる基で置換されていてよくまたは２個のこのような基は一体となってＡｒに縮合する５〜６員の場合により置換されていてよく、環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む環を形成でき；
ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルおよび２個のＲが同じまたは隣接原子にあるとき、一体となって環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成できる。

２１. 式(II)

〔式中、
Ｙはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノおよびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

２２. Ｙがテトラヒドロピランまたはジヒドロ−ピランであり、ここで、該Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
態様２１の化合物。

２３. Ｙがテトラヒドロピランである、態様２１または２２の化合物。好ましくは、このテトラヒドロピランは、示す式(Ｉ)の芳香環にその２位を介して結合する。

２４. Ｙがジヒドロ−ピランである、態様２１または２２の化合物。好ましくは、このジヒドロピランは、示す式(Ｉ)の芳香環にその２位を介して結合する。

２５. Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、態様２１−２４の化合物。典型的に、これらの基の２〜５個はＭｅ、Ｅｔ、ＯＨおよびＮＨ_２から成る群から選択され、残りは各々Ｈである。

２６. Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、態様２１−２５のいずれかの化合物。
このタイプの好ましい化合物において、Ｒ^５はチアゾール、ピリジンおよびピリミジンから選択され、示す式(II)のカルボニルにチアゾールまたはピリジンの２位またはピリミジンの４位で結合する。

２７. Ｙがテトラヒドロフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン、ここで、各Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、態様２１の化合物。典型的に、これらの基の２〜５個はＭｅ、Ｅｔ、ＯＨおよびＮＨ_２から成る群から選択され、残りは各々Ｈである。

２８. Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、
態様２１または２７の化合物。

２９. 態様１〜２８のいずれかの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して含む、医薬組成物。

３０. 癌の処置のためのさらなる薬剤を含む、態様２９の医薬組成物。

３１. さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、態様３０の医薬組成物。

３２. モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の態様１〜２８のいずれかの化合物または態様２９の医薬組成物を投与することを含む、方法。

３３. 状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、態様３２の方法。

３４. 状態がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される自己免疫性障害である、態様３２の方法。

３５. 癌または自己免疫性障害の処置に使用するための、または医薬として使用するための、態様１〜２８のいずれかの化合物。同様に、この態様は、医薬の製造のための態様１〜２８のいずれかの化合物の使用を含む。

３６. 癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、態様３５の化合物。

３７. 自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、態様３５の化合物。

定義
“ＰＩＭ阻害剤”は、ここでは、ＰＩＭキナーゼ活性について、下記ＰＩＭ涸渇アッセイで測定して、約１００μM以下、より典型的に約５０μM以下のＩＣ_５０を示す化合物を意味する。好ましくは、ここに記載する方法で使用するためにまたは医薬として使用するために、化合物はここに記載する方法で測定して、ＰＩＭキナーゼに関して１μM未満のＩＣ_５０を示す。

ここで使用する句“アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。説明的例は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど。本句はまた直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む。説明的例はＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)、−ＣＨ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２、−Ｃ(ＣＨ_３)_３、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)、−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)_２および−ＣＨ(Ｃ_２Ｈ_５)ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)である。それ故、句‘アルキル基’は、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基はＣ_１−４直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。好ましいアルキル定義はまたＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ(ＣＨ_３)_３、ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２およびＣＨ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２を含むＣ_３−５分枝アルキル基を含む。

用語“アルケニル”は、少なくとも１個所の不飽和がある、すなわち、２個の隣接炭素原子が二重結合で結合しているときの、上に定義したアルキル基を意味する。用語“アルキニル”は、２個の隣接炭素原子が三重結合で毛次男している、アルキル基を意味する。用語“アルコキシ”は−ＯＲ(ここで、Ｒはアルキルである)を意味する。

ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を意味する。“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は、それ故に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどを含む。代表的モノハロアルキル基は−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ(Ｆ)ＣＨ_３、−ＣＨ(Ｃｌ)ＣＨ_３を含む；代表的ジハロアルキル基はＣＨＣｌ_２、−ＣＨＦ_２、−ＣＣｌ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(Ｃｌ)ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２を含む；代表的トリハロアルキル基は−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(Ｃｌ)ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ(Ｆ)ＣＨＦ_２を含む；そして代表的過ハロアルキル基は−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_２ＣＣｌ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３を含む。

“アミノ”はここでは基−ＮＨ_２を意味する。用語“アルキルアミノ”は、ここでは基−ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は各々独立して水素または低級アルキルから選択される)を意味する。用語“アリールアミノ”は、ここでは基−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、ここでは基−ＮＲＲ’(ここで、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。用語シアノは、基−ＣＮを意味する。用語ニトロは、基−ＮＯ_２を意味する。

用語“アルコキシアルキル”は、基−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２(ここで、ａｌｋ_１はアルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ_２はアルキルまたはアルケニルである)を意味する。用語“低級アルコキシアルキル”は、ａｌｋ_１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ_２が低級アルキルまたは低級アルケニルである、アルコキシアルキルを意味する。用語“アリールオキシアルキル”は、基−アルキル−Ｏ−アリールを意味する。用語“アラルコキシアルキル”は、基を意味する−アルキレニル−Ｏ−アラルキル(ここで、アラルキルは低級アラルキルである)を意味する。

用語“アミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２を意味する。“置換アミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ’は水素または低級アルキルである)を意味する。いくつかの態様において、ＲおよびＲ’は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、“ヘテロシクロアルキルカルボニル”基を形成し得る。用語“アリールアミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである)を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである)を意味する。

“カルボニル”は二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。“カルボキシ”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。“アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである)を意味する。“低級アルコキシカルボニル”はエステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(ここで、Ｒは低級アルキルである)を意味する。“シクロアルキルオキシカルボニル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(ここで、Ｒはシクロアルキルである)を意味する。

“シクロアルキル”は、単環式または多環式の、炭素環式アルキル置換基を意味する。カルボシクロアルキル基は、全環原子が炭素であるシクロアルキル基を意味する。典型的シクロアルキル置換基は３〜８個の骨格(すなわち、環)原子を有し、ここで、各骨格原子は炭素またはヘテロ原子である。用語“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、環構造中に１〜５個、より典型的に１〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物に用いる適当なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。代表的ヘテロシクロアルキル基は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。カルボシクロアルキル基は、全環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と関連して使用するとき、用語“多環式”は、ここでは、縮合および非縮合アルキル環状構造を意味する。用語“一部不飽和のシクロアルキル”、“一部飽和したシクロアルキル”および“シクロアルケニル”は、全て、少なくとも１個所の不飽和がある、すなわち、２個の隣接環原子が二重結合または三重結合で結合しているシクロアルキル基を意味する。説明的例はシクロヘキシニル、シクロヘキシニル、シクロプロペニル、シクロブチニルなどを含む。

ここで使用する用語“置換ヘテロ環”、“ヘテロ環式基”または“ヘテロ環”は、少なくとも１個の酸素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含むあらゆる３員または４員環または少なくとも１個の酸素原子を含み、窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される残り２個のヘテロ原子を含んでよい５員または６員環を意味し、ここで、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により４級化されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環または独立して上に定義した他の５員または６員ヘテロ環式環に縮合しているあらゆる二環式基を含む。ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員環を意味し、ここで、該環は二重結合を有しない。例えば、用語ヘテロシクロ−Ｃ_５−アルキルは、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、例えばＮを含む６員環を意味する。それ故に、用語“ヘテロ環”は窒素がヘテロ原子であり、同様に一部または完全に飽和された環を含む。好ましいヘテロ環は、例えば：ジアゼピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニルを含む。前記一覧は、上記変化に基づき変わる。

ヘテロ環式基は非置換でも、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここで、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される種々の置換基で一置換または二置換または三置換されていてもよい。

ヘテロ環式基は、本明細書の開示と併せて、有機および医薬品化学の当業者には当然であるが、種々の位置で結合できる。

代表的ヘテロ環式は、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルを含む。

“アリール”は、３〜１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい単環式および多環状芳香族基を意味し、炭素環式アリール基およびヘテロ環式アリール基の両者を含む。炭素環式アリール基は、芳香環中の全環原子が炭素であるアリール基である。用語“ヘテロアリール”は、ここでは、芳香環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子である、アリール基を意味する。アリール置換基と関連して使用するとき、用語“多環状アリール”は、ここでは、例えば、ベンゾジオキソゾロ(フェニル基に縮合したヘテロ環式構造を有する、すなわち、ナフチルなどのような、少なくとも１個の環状構造が芳香族性である縮合および非縮合環状構造を意味する。本発明の化合物の置換基として用いる例示的アリール基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどを含む。

“場合により置換されていてよい“または“置換”は、１個以上の水素原子の一価または二価基での置換を意味する。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含む。

置換基は、それ自体置換されていてよい。置換基を置換する基はカルボキシル、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒまたはシクロアルキル(式中、Ｒは典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである)である。

置換された置換基が直鎖基を含むとき、置換は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)で起こり得る。置換された置換基は、共有結合により結合した炭素原子またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状形態であり得る。上記定義は許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは理解されるべきである。このような許容されない置換パターンは当業者には周知である。

これも当業者には当然であるが、本発明の化合物またはその立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物およびプロドラッグは、互変異性を構成することがあり、その場合、分子の１個の原子のプロトンが他の原子にシフトし、それらの原子間の化学結合がそれに従って移動して、対応する互変異性形態で存在し得る。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより生じた化合物を意味し、全ての互変異性形態が、それらが存在できる限り、本発明に含まれると理解されるべきである。

本発明の化合物またはそれらの互変異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物およびプロドラッグは、不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学的に、例えば(Ｒ)−または(Ｓ)−形態と定義し得る異なる立体異性形態で存在する本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本発明の化合物の全てのこのような可能な異性体、光学的に純粋な形態の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物(または“ラセミ体“)、ジアステレオマー混合物、ならびに単一のジアステレオマーは本発明に包含される。ここで使用する用語“Ｓ”および“Ｒ”配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義される。用語αおよびβは、環状化合物の環位置について用いる。参照平面のα側は、好ましい置換基が低数位置で存在する側である。参照平面の逆側に存在するこれらの置換基には、β記号を割り当てる。この使用は、“α”が“平面の下”を意味する絶対配置を示し、環状立体異性化合物での表現とは別である。ここで使用する用語αおよびβ配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203により定義される。

ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、式(Ｉ)の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩類を意味する。これらの塩類は、インサイチュで式(Ｉ)または(II)の化合物の最終単離および精製中に、または別に塩基または酸官能基と適当な有機または無機酸または塩基をそれぞれ反応させることにより製造できる。代表的塩類は次のものを含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライド類およびその他で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物を、それにより得る。

薬学的に許容される酸付加塩類の形成に用い得る酸類の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸類およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸類を含む。塩基性付加塩類は、インサイチュで式(Ｉ)の化合物の最終単離および精製中に、または別にカルボン酸基と適当な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアンモニアまたは有機一級、二級または三級アミンを反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類は、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩類など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩類の形成に有用な他の代表的有機アミン類はジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステル類を意味し、ヒト体内で容易に破壊され、親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸由来のものであり、ここで、各アルキル基またはアルケニル基は、有利に６個以下の炭素原子を有する。特定のエステル類の例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルを含む。

ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれ以下の動物の組織と接触させて使用するに際して過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがないものであり、合理的な利益／危険比を有し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。用語“プロドラッグ”は、例えば、血中の加水分解により、インビボで容易に変換して上記式の親化合物を形成する化合物である。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に詳細な記載がなされ、その両者を引用により本明細書に包含させる。

ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(^１４Ｃで)、反応動態試験(例えば^２Ｈまたは^３Ｈ)で)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。

さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち²ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。

同位体標識した式(I)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用しまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。

当業者には当然であるが、本発明の化合物またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグは、インビボで、ヒトまたは動物体内または細胞で代謝されて代謝物を産生する。ここで使用する用語“代謝物”は、親化合物投与後対象内で産生されるあらゆる誘導体を意味する。誘導体は、対象内での、例えば、酸化、還元、加水分解または包摂のような種々の生化学的変換により親化合物から産生され、例えば、オキシド類および脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝物は当分野で知られた慣用法を使用して同定し得る。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式(Ｉ)、式(II)の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグの代謝物である個々の化学化合物は、本発明に含まれると理解されるべきである。

用語“癌”は、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の)、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺腫(例えば、腸絨毛腺腫)および肉腫(例えば、骨肉腫)のような固形癌を含む、Ｐｉｍキナーゼ阻害により有利に処置できる癌疾患を意味する。

合成法
本発明の化合物は、当業者に知られた方法により得ることができる。例えば、スキーム１に示すとおり、Ｄ−グルカールをｔｒｉｓ−トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)化合物(Ｒ_１１およびＲ_１２＝ＯＴＩＰＳ)として保護でき、リチオ化およびホウ酸トリメチルでの反応停止により、ｔｒｉｓＴＩＰＳ−Ｄ−グルカールボロン酸Ｉを得る。続くニトロアリールまたはニトロヘテロアリールハライド類、例えば４−クロロ、３−ニトロピリジンとの鈴木反応により、Ｃ_２炭素修飾グルカールIIを得る。最も立体障害されていない一級ＴＩＰＳ基を選択的に脱保護でき、得られた一級ヒドロキシルまたは酸化アルデヒドIIIを介して修飾して、広範な基(Ｒ_１４)をＣ_６グルカール位置に導入できる。続くニトロまたはニトロ＆アルケン還元、酸カップリングおよび保護基の除去により、本発明の化合物IVを得る。例えば、化合物IVにおいて、Ｒ^１８がハロまたはトリフラートであるならば、例えば、化合物IVをさらに標準方法で修飾して、置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類をＲ^１８に導入できる。例えば、Ｒ^１８がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応により、または対応するボロン酸エステルへの変換とアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラートとの反応により、多様なＲ^１８修飾が可能である。

あるいは、スキーム２に示すとおり、本発明の化合物を、ピラン環のヘテロ−ディールス・アルダー構築に従い得ることができる。ニトロアリールアルデヒド類またはニトロヘテロアリールアルデヒド類、例えば３−ニトロ、イソニコチンアルデヒド(Ｒ_７＝Ｈ)とアルコキシ置換ジエン類(すなわちＲ_１１＝ＯＴＥＳ)の反応によりピランエノールシラン類Ｖを得て、それを酸化して多置換ヒドロキシピラノン類(Ｒ_１３＝ＯＨ)を得るか、または直接加水分解して、多置換ピラノン類(Ｒ_１３＝Ｈ)を得ることができ、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびヘテロアリール基はジエンおよびアルデヒド置換基に由来する。ピラノンカルボニル(Ｒ_１０＝Ｈ)の還元、ヒドロキシル保護およびニトロ還元によりヘテロアリールアニリンVIIを得る。あるいは、スキーム２ａに示すとおり、ピラノンカルボニルの還元的アミノ化、脱ベンジル化およびニトロ還元と続くＢｏｃ基での保護により、ヘテロアリールアニリンVIIａ(Ｒ_１０＝Ｈ、Ｒ_１１＝ＮＨＢｏｃ)を得る。

続くVIIまたはVIIａとヘテロ環式酸類(すなわちＲ_５ＣＯ_２Ｈ)のカップリングおよび保護基の脱保護により、本発明の化合物VIIIおよびVIIIａを得る。続くヘテロ環式酸類(すなわちＲ_５ＣＯ_２Ｈ)とのカップリングおよび保護基の脱保護により、本発明の化合物VIIIを得る。例えば、化合物VIIIにおいて、Ｒ^１８がハロまたはトリフラートであるならば、例えば、化合物VIIIをさらに標準方法で修飾して、置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類をＲ^１８に導入できる。例えば、Ｒ^１８がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応により、または対応するボロン酸エステルへの変換とアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラートとの反応により、多様なＲ^１８修飾が可能である。

エノールシランＶは、多用途の中間体であり、それに、スキーム３に示すとおり置換基をピランＣ_３位置に導入し、ここで、エノールシランＶ(ここで、Ｒ_１１＝ＯＳｉＲ_３およびＲ_１２＝Ｈ)とエッシェンモーザー塩の反応、続くメチル化、脱離およびケトン還元により、環外ピランアルケンIXを得る。アルケンの求電子手段を介する修飾(例えばジヒドロキシル化および続くジオール修飾またはエポキシド化および続く求核性エポキシド開環)ならびにケトンへの酸化および続く求核性修飾は、とりわけピランのＣ_３位置で、エノールシランＶに置換基(スキーム３のＲ_１２およびＲ_１３)を導入する可能な操作である。アルケン修飾、ニトロ還元、酸カップリングおよび保護基脱保護後、本発明の化合物Ｘを得る。例えば、化合物Ｘにおいて、Ｒ^１８がハロまたはトリフラートであるならば、例えば、化合物Ｘをさらに標準方法で修飾して、置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類をＲ^１８に導入できる。例えば、Ｒ^１８がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応により、または対応するボロン酸エステルへの変換とアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラートとの反応により、多様なＲ^１８修飾が可能である。

あるいはスキーム４に示すとおり、環状ケタールニトロアレーン類XIをジオール類とニトロアリールアルデヒド類またはニトロヘテロアリールアルデヒド類、例えば３−ニトロイソニコチンアルデヒドの縮合により得ることができる。続くニトロ還元によりアニリンXIIを得て、それをヘテロ環式酸類とカップリングし、保護基除去により、本発明の化合物XIIIを得ることができる。例えば、化合物XIIIにおいて、Ｒ^１８がハロまたはトリフラートであるならば、例えば、化合物XIIIをさらに標準方法で修飾して、置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類をＲ^１８に導入できる。例えば、Ｒ^１８がＢｒであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応により、または対応するボロン酸エステルへの変換とアリール／ヘテロアリールハライド類またはトリフラートとの反応により、多様なＲ^１８修飾が可能である。

次の実施例に記載するように、好ましい態様の化合物を、ここに記載する方法を使用するか、または当分野で知られた他の方法によって合成できる。

化合物および／または中間体を、下記の二種の装置のいずれかによる高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析した。2695 Separation Module(Milford, MA)付きWaters Milleniumクロマトグラフィーシステム。分析カラムはAlltech(Deerfield, IL)の逆相Phenomenex Luna C18 -5μ、４.６×５０mmであった。勾配溶出を使用し(流速２.５mL／分)、典型的に５％アセトニトリル／９５％水から始まり、１０分間かけて１００％アセトニトリルとした。全溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を２２０nmまたは２５４nmでの紫外線(ＵＶ)吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はEMD Chemicals Inc製であった。もう一方の装置はWatersシステム(ACQUITY UPLCシステム；カラムACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm、２.１×５０mm；勾配：５−９５％アセトニトリルの水溶液と０.０５％ＴＦＡを２分間または１０分間であった；流速１.２mL／分；カラム温度５０℃)。

ある場合には、純度を、例えば、Baker-Flexシリカゲル1B2-Fフレキシブルシートのような、ガラスまたはプラスチックを支持体とするシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で評価した。ＴＬＣの結果は、紫外線下でまたは周知のヨウ素蒸気または他の種々の発色技術を使用することにより容易に検出した。

質量分光学分析をWatersシステム(ACQUITY UPLCシステムおよびZQ 2000系；カラム：ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm、２.１×５０mm；勾配：５−９５％(または３５〜９５％または６５〜９５％または９５−９５％)アセトニトリルの水溶液と０.０５％ＴＦＡで１.５分間かけて；流速１.２mL／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃)により実施した。全ての質量は、プロトン化された親イオンの質量として記録した。

核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、一部の化合物でVarian 400または300 MHz NMR(Palo Alto, CA)で行った。ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトを標準値とした。

分取分離をISCOまたはAnalogix自動化シリカゲルクロマトグラフィーシステムFlash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP-Sil、60A(Biotage, Charlottesville, VA)でまたはシリカゲル(２３０−４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWaters 2767サンプルマネージャー、Waters Sunfire Prep C-18逆相カラム、５μmを使用するＨＰＬＣで行う。ISCOまたはAnalogixシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸である。

エナンチオマーの分取は、Waters Delta Prepシステムを使用して行った。キラルカラムはとりわけＡＤ、ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＡおよびＩＣ(Chiral Technologies Inc. West Chester, PA)。溶出溶媒はヘプタン／ＥｔＯＨまたはヘプタン／ＩＰＡである。

好ましい態様の有機化合物は互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性体形態の一つのみを記載するが、好ましい態様は、記載した構造を含むすべての互変異性体形態を包括すると理解すべきである。

本発明は、ここに説明のために明示する態様に限定されず、上記開示の範囲に入る全ての形態を包含すると理解すべきである。

下記実施例ならびに明細書をとおして、以下の略語は以下の意味を有する。定義しない場合には、その用語は一般的に理解されている意味を有する。

２,６−ジフルオロベンゾチオアミドの合成

２,６−ジフルオロベンズアミド(１当量)およびローソン試薬(０.５当量)のトルエン(０.２Ｍ)溶液を９０℃で１４時間加熱した。冷却して、揮発物を真空で除去し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２,６−ジフルオロベンゾチオアミドを明黄色固体(９９％)として得た。LCMS (m/z):174.1 (MH⁺);LC R_t=2.19 min。

２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成

２,６−ジフルオロベンゾチオアミド(１.０当量)およびブロモピルビン酸エチル(１.０当量)のエタノール(１.０Ｍ)溶液を、マイクロ波により１３０℃で３０分間加熱した。揮発物を真空で除去後、酢酸エチルを添加し、溶液をＮａ_２ＣＯ_３(飽和)、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチル(８４％)として得た。LCMS (m/z):270.1 (MH⁺);LC R_t=3.79 min。

２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成

２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチル(１.０当量)の２：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０.１７Ｍ)に、１.０ＭＬｉＯＨ(２.０当量)を添加した。１６時間静置後、１.０ＭＨＣｌ(２.０当量)を添加し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで濯ぎ、乾燥させて、２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸(８８％)を皮殻状の固体として得た。LCMS (m/z):251.1 (MH⁺);LC R_t=2.68 min。

２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルの合成

２−シアノ−２−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(１当量)の７０mLの水および５６mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に、１０分間かけて、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４(２.８当量)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレン(３００mL×３)で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した(５５％)。LC/MS (m/z):129.0 (MH⁺), R_t:0.25 min。

２−シアノ−２−(２,６−ジフルオロベンズアミド)酢酸エチルの合成

２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル(１当量)の６mLのジクロロメタン溶液に、ピリジン(１.５当量)および２,６−ジフルオロベンゾイルクロライド(１当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)で精製して、表題化合物(８４％)を得た。LC/MS (m/z):269.1 (MH⁺), R_t:0.69 min。

５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸の合成

２−シアノ−２−(２,６−ジフルオロベンズアミド)酢酸エチル(１当量)の１０mLのトルエン溶液に、ローソン試薬を添加した。混合物を９５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)で精製して、５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチルを得て、それを５mLのメタノールおよび５mLのＴＨＦに溶解した。混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム(２当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、精製表題化合物(３４％)を得た。LC/MS (m/z):257.1 (MH⁺), R_t:0.61 min。

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成

２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＨ_２Ｏ(３０mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し、その間にさらに過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。さらに４８時間加熱後、物質をセライト(４cm×２インチ)で濾過し、Ｈ_２Ｏ(１５０mL)で濯いだ。合わせた水性物を１ＮＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル(２００mL)で抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１７％)を白色固体として得た。LCMS (m/z):221.9 (MH+);LC Rt=2.05 min。

２−クロロ−６−フェニルピラジンの合成

２,６−ジクロロピラジン(２.０当量)の３：１ＤＭＥ：２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.１２５Ｍ)に、フェニルボロン酸(１.０当量)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ付加物(０.１当量)を添加した。反応物をマイクロ波により１２０℃で１５分間加熱した。粗製の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ヘプタン〜３０％酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−６−フェニルピラジンを７５％収率で得た。LC/MS (m/z):191.0 (MH⁺), R_t=1.00 min。

６−フェニルピラジン−２−カルボン酸メチルの合成

撹拌子を有するスチール加圧容器に、２−クロロ−６−フェニルピラジン(１当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)、窒素で５分間脱気したトリエチルアミン(１.５当量)を仕込んだ。ＤＩＥＡ(２.５当量)を添加した。Pd(II)R-Binap(０.０１２当量)を添加し、反応容器を密閉し、一酸化炭素雰囲気を７０psiまで添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ヘプタン〜２０％酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−フェニルピラジン−２−カルボキシレートを９９％収率で得た。LC/MS (m/z):215.0 (MH⁺), R_t=0.73 min。

６−フェニルピラジン−２−カルボン酸の合成

６−フェニルピラジン−２−カルボキシレート (１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ溶液(１０当量)を添加し、２日間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで１ＮＨＣｌで酸性化し、濾過した。固体を一夜高真空で乾燥させて全ての水を除去して、６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を６７％収率で得た。LC/MS (m/z):201.0 (MH⁺), R_t=0.62 min。

３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

スチール加圧反応器に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン(１.０当量)、トリエチルアミン(１.６当量)、Ｐｄ(ＢＩＮＡＰ)Ｃｌ_２(０.００１５当量)および無水メタノール(０.４Ｍ溶液)を仕込んだ。１５分間窒素流で脱気後、スチール加圧反応器を閉じ、ＣＯガスを６０psiまで充填した。反応器を１００℃に加熱した。３時間後、さらにＰｄ触媒(０.００１５当量)を添加し、反応混合物を同じ温度で３時間再加熱した。室温に冷却後、褐色沈殿を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、それを水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発物除去後、粗製の黄色生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した(４０％)。LCMS (m/z):271.2 (MH⁺);LC R_t=3.56 min。

３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)のアセトニトリル(０.３Ｍ溶液)溶液に、ＮＢＳ(１.１当量)を２分間かけて、室温で添加した。水で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(２０％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(４１％)として得た。LCMS(m/z):249.1 (MH⁺);LC R_t=2.80 min。

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成

２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＨ_２Ｏ(３０mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し、その間にさらに過マンガン酸カリウム(１.０当量)を添加した。さらに４８時間加熱後、反応混液をセライト(４cm×２インチ)で濾過し、Ｈ_２Ｏ(１５０mL)で濯いだ。合わせた水層を１ＮＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル(２００mL)で抽出し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１７％)を白色固体として得た。LCMS(m/z):221.9 (MH+);LC Rt=2.05 min。

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のメタノール(０.２Ｍ)溶液にＨ_２ＳＯ_４(４.２当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応が完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で徐々に反応停止させた。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチルを白色固体(＞９９％)として得た。LCMS(m/z):233.9/235.9 (MH⁺), R_t=0.69 min。

方法１
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸メチルの合成

３−アミノ−６−ブロモピコリン酸メチル(１.０当量)、２,６−ジフルオロフェニル−ボロン酸(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.１当量)の３：１ＤＭＥ／２ＭＮａ_２ＣＯ_３(０.５Ｍ)溶液を、１２０℃で１５分間のマイクロ波間欠照射に付した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ_２Ｏ(２５mL)で分配し、さらにＮａＣｌ_(飽和)(２５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルプラグを通し、揮発物を真空で除去して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸メチル(４７％)を得た. LCMS(m/z):265.1 (MH⁺);LC R_t=2.70 min。

方法２
３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸の合成

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸メチル(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、１ＭＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。４時間、６０℃で撹拌後、１ＮＨＣｌ(４.０当量)を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ(３×２０mL)で濯いで、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸(９０％)を得た. LCMS(m/z):251.1 (MH⁺);LC R_t=2.1 min。

３−アミノ−５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸メチルの合成

方法１に従い、３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)および２−フルオロ−フェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、３−アミノ−５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸メチルを＞９９％収率で得た。LCMS(m/z):265.0 (MH⁺), R_t=0.77 min。

３−アミノ−５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸の合成

方法２に従い、３−アミノ−５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリナート(１.０当量)およびＬｉＯＨ(５.０当量)を使用して、３−アミノ−５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸を９０％収率で得た。ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：251.1 (MH⁺), R_t=0.80 min。

６−(２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸の合成

方法１および２に従い、６−ブロモピコリン酸メチル(１.０当量)および２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.１当量)を使用して、６−(２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸を得た。LCMS(m/z):303.0 (MH⁺), R_t=0.65 min。

３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸の合成

方法１および２に従い、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル(１.０当量)およびフェニルボロン酸(２.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を２工程で７０％収率で得た。LCMS(m/z):216.0 (MH⁺), R_t=0.67 min。

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピコリン酸メチル(１.０当量)および２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリナートを９４％収率で得た。LCMS(m/z):283.0 (MH⁺), R_t=0.76 min。

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリナート(１.０当量)およびＬｉＯＨ(１.０当量)を使用して、３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７９％収率で得た。LCMS(m/z):269.0 (MH⁺), R_t=0.79 min。

３−アミノ−６−(２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル)フェニル)−ピコリン酸メチルの合成

３−アミノ−６−ブロモピコリン酸メチル(１.０当量)、Ｎ−イソプロピル３−ボロノ−４−フルオロベンズアミド(１.１当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.１５当量)のＤＭＥ／２ＭＮａ_２ＣＯ_３(３：１)溶液を、０.５Ｍ濃度で、１２０℃で１.５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ_２Ｏ(２５mL)で分配し、ＮａＣｌ(飽和)(２５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルプラグを通し、揮発物を真空で除去して、３−アミノ−６−(２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸メチル(６０％)を得た。LCMS(m/z):332.2 (MH⁺);LC R_t=2.9 min。

３−アミノ−６−(２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸の合成

３−アミノ−６−(２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸メチル(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、１ＭＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。４時間、６０℃で撹拌後、１ＮＨＣｌ(４.０当量)を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ(３×２０mL)で濯いで、３−アミノ−６−(２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸(９８％)として得た。LCMS(m/z):318.1 (MH⁺);LC R_t=2.4 min。

２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジンの合成

２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)のＴＨＦおよび水(１０：１、０.２Ｍ)溶液に、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(２.０当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)を添加した。反応物を１０分間脱気し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０５当量)、トリ−ｔ−ブチルホスフィン(０.１当量)を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳにより全出発物質の消失が示された。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＨで０.１Ｍに希釈し、０.５当量のＮａＢＨ_４を添加してｄｂａを還元した。反応物を１時間、室温で撹拌し、水で反応停止させ、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。生成物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチル(０％−１０％酢酸エチル)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ)で精製した。目的フラクションを合わせ、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジンを明黄色油状物として８６％収率で得た。LC/MS=224.0 (M+H), R_t=0.84 min。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

２−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロ−６−メチルピリジン(１.０当量)の水(０.０５Ｍ)溶液に、ＫＭｎＯ_４(２.０当量)を添加し、反応物を一夜加熱還流した。さらに２.０当量のＫＭｎＯ_４を添加し、さらに８時間還流で撹拌した。溶液を室温に冷却し、セライトで濾過し、水で洗浄した。濾液を６ＮＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、白色沈殿を濾過した。濾液をさらにｐＨ＝１まで酸性化し、再び濾過した。濾液を水相から生成物が消失するまで酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、水層をｐＨ＝１に酸性化し、白色結晶を濾過した。生成物を合わせて、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を３２％収率で白色固体として得た。LC/MS=254.0 (M+H), R_t=0.71 min。

３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸メチルの合成

３−アミノ−６−ブロモピコリン酸メチル(１.０当量)、ＴＨＦ中臭化２−チアゾリル亜鉛の０.５Ｍ溶液(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)の溶液を８０℃で１.５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ_２Ｏ(１００mL)で洗浄し、さらにＮａＣｌ_(飽和)(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で結晶化させて、３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸メチル(５１％)として得た。LCMS(m/z):236.1 (MH⁺);LC R_t=2.3 min。

３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸の合成

３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸メチル(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、１ＭＬｉＯＨ(４.０当量)を添加した。４時間、６０℃で撹拌後、１ＮＨＣｌ(４.０当量)を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ(３×２０mL)で濯いで、３−アミノ−６−(チアゾール−２−イル)ピコリン酸(６１％)を得た。LCMS(m/z):222.1 (MH+);LC R_t=1.9 min。

２,４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドの合成

マイクロ波容器に３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド(１当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.５当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.３当量)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０５当量)およびジオキサン(０.３Ｍ)を仕込んだ。１５分間脱気後、酢酸カリウム(４当量)を添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、それをセライトパッドで濾過した。揮発性物質を除去して、粗製の２,４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z):243.8 (２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸のＭＨ＋), R_t=0.42 min。

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)−フェニル)ピコリン酸メチルの合成

マイクロ波容器に、３−アミノ−６−ブロモピコリン酸メチル(７００mg、１当量)、２,４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(２当量)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(０.１当量)、ＤＭＥおよび２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液(３：１、０.１Ｍ溶液)を仕込んだ。反応混合物をＮ_２流で１０分間脱気した。密閉後、反応混合物をマイクロ波により８０℃で１０分間加熱した。２当量のボロン酸エステルをさらに添加後、反応物を同じ条件下でマイクロ波での反応を繰り返した。LCMS(m/z):350.0 (MH+), R_t=0.67 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.14 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−ピコリン酸の合成

３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸メチル(１当量)のＴＨＦおよびＭｅＯＨ(２：１、０.２Ｍ溶液)溶液に、水性ＬｉＯＨ溶液(１Ｍ)(１.５当量)を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液(１.５当量)で中和し、ＥｔＯＡｃで後処理後、粗製の３−アミノ−６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸を６５％収率で得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z):336.9 (MH+), R_t=0.61 min。

方法３
２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成

２−クロロピリミジン−４−カルボン酸(１.０当量)のＤＭＥおよび２ＭＮａ_２ＣＯ_３(３：１、０.２５Ｍ)の溶液に、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)をマイクロ波バイアルで添加した。バイアルを、マイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＮａＯＨを添加した。有機相を分離し、さらに３回１ＮＮａＯＨおよび１回６ＮＮａＯＨで抽出した。合わせた水相を濾過し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を８１％収率で得た。LCMS(m/z):237.0 (MH⁺), R_t=0.54 min。

５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸の合成

方法３に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)および２−フルオロフェニルボロン酸(１.３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、５−フルオロ−６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸を４３％収率で得た。LCMS(m/z):236.1 (MH⁺), R_t=0.72 min。

６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸の合成

方法３に従い、６−ブロモピコリン酸(１.０当量)および２−フルオロフェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、６−(２−フルオロフェニル)ピコリン酸を９３％収率で得た。LCMS(m/z):218.0 (MH⁺), R_t=0.66 min。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸の合成

方法３に従い、６−ブロモピコリン酸(１.０当量)および２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリン酸を３８％収率で得た。LCMS(m/z):236.0 (MH⁺), R_t=0.87 min。

５−フルオロ−６−(２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸の合成

方法３に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)および２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸(１.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＤＣＭ(０.０５当量)を使用して、５−フルオロ−６−(２−フルオロ−５−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピコリン酸を７５％収率で得た。LCMS(m/z):320.9 (MH⁺), R_t=0.67 min。

方法４
５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成

２.６８ＭＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液(３当量)に、２,６−ジフルオロベンズイミドアミド塩酸塩(２当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中の氷冷混合物を添加した。得られた混合物をｒｔに温め、Ｎ_２下で３０分間撹拌した。反応混合物に、ムコブロン酸(１当量)のＥｔＯＨ溶液を添加し、反応物を５０℃油浴で２.５時間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｈ_２Ｏおよび１.０ＮＮａＯＨを添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１.０ＮＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−ブロモ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS(m/z):316.9 (MH⁺). LC:R_t:2.426 min。

ＣｕＳＯ_４(０.１当量)を５−ブロモ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸(１当量)および２８％水酸化アンモニウム水溶液の混合物に、マイクロ波反応容器中で添加した。反応混合物をマイクロ波反応器により１１０℃で２５分間加熱した。反応容器をドライアイスで３０分間冷却し、開封し、真空で濃縮した。得られた固体に１.０ＮＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z):252.0 (MH⁺), R_t=2.0 min。

５−アミノ−２−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成

方法４に従い、５−アミノ−２−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−カルボン酸を２−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LC/MS(m/z):234.0 (MH⁺), R_t:0.70 min。

５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸の合成

方法４に従い、５−アミノ−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸をベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LC/MS(m/z):216.1 (MH⁺)。

６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＨ_２ＳＯ_４(５.０当量)溶液に発煙硝酸(６.０当量)混液を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、白色沈殿の形成を誘発した。沈殿を濾過により回収し、１０分間空気乾燥し、一夜真空で乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８５％収率で得た。LC/MS=298.9 (M+H), Rt=0.67 min. ¹H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 7.45 - 7.68 (m, 1 H), 8.04 - 8.20 (m, 1 H), 8.24 - 8.36 (m, 1 H), 8.46 (td, J=9.00, 5.48 Hz, 1 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１１Ｍ)溶液に、ＲＴで、硫酸(４.２当量)を滴下した。得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３でゆっくり反応停止させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを９９％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 7.10 - 7.24 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 8.18 - 8.32 (m, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 1 H)。

６−(３−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(２,６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)および鉄粉(６.０当量)の酢酸(８.５Ｍ)懸濁液を、ＲＴで１６時間急速に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応停止させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(３−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを６８％収率で得た。LC/MS=283.0 (M+H), Rt=0.61 min. ¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 3.92 - 4.09 (m, 3 H), 6.71 - 6.93 (m, 2 H), 7.56 - 7.72 (m, 1 H), 8.17 - 8.34 (m, 1 H)。

６−(３−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(３−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１０Ｍ)溶液に、ｒｔで、塩化アセチル(２.０当量)。混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応停止させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(３−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを７８％収率で得た。LC/MS=324.9 (M+H), Rt=0.64 min. ¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.93 - 4.08 (m, 3 H), 6.90 - 7.08 (m, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 8.20 - 8.32 (m, 1 H), 8.34 - 8.49 (m, 1 H)。

６−(３−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(３−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(５.５当量)を使用して、６−(３−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９３％収率で得た。LC/MS=310.9 (M+H), R_t=0.56 min. ¹H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 7.22 (t, J=8.61 Hz, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 1 H), 9.82 (s, 1 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−３−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(３−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１０Ｍ)溶液に、ｒｔで塩化イソブチリル(２.０当量)を添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応停止させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロ−３−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを８８％収率で得た。LC/MS=352.9 (M+H), Rt=0.76 min。

６−(２,６−ジフルオロ−３−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−３−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(５.５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS=338.9 (M+H), R_t=0.66 min. ¹H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 6 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 7.22 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 7.87 (td, J=8.80, 6.26 Hz, 1 H), 7.95 - 8.11 (m, 1 H), 8.13 - 8.27 (m, 1 H), 9.55 - 9.77 (m, 1 H)。

方法５
６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

脱気した６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)、２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(２.５当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)のＴＨＦ／水(１０／１、０.１９Ｍ)懸濁液に、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.２当量)およびＰ(ｔＢｕ)_３のトルエン(０.４当量)を添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の物質をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜７５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを８５％収率で得た。LC/MS=298.0 (M+H), Rt=0.89 min。

６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２：１、０.０９Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(１.５当量)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を１ＮＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。LC/MS=284.1 (M+H), Rt=0.76 min。

２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成

１,３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを白色固体として９２％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 6.67 (dd, J=9.39, 0.78 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリナートの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを固体として８５％収率で得た。LC/MS=282.0 (M+H), Rt=0.87 min。

６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリナート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残存水性物を２ＭＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−５−フルオロピコリン酸を明黄色固体として７３.５％収率で得た。LCMS(m/z):268.0 (MH⁺), R_t=0.76 min。

２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成

(３,５−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを９１％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 6.71 (dd, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを７３％収率で得た。LC/MS=313.9 (M+H), Rt=0.90 min。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.２Ｍ)溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ(３.２当量)を添加した。４０分間撹拌後、反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３(水性)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３(飽和)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを５６％収率で得た。LC/MS=345.9 (M+H), Rt=0.69 min。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリナート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(５.５当量、２Ｍ)を添加し、３７℃で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残存水性物を２ＭＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を固体として９１％収率で得た。LCMS(m/z):331.8 (MH⁺), R_t=0.59 min。

ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランの合成

３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)およびイミダゾール(２.２当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。氷浴を除き、３時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランを７３％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 0.23 (s, 6 H) 0.99 (s, 9 H) 6.33 - 6.40 (m, 2 H) 6.44 (tt 1 H)。

ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランの合成

ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシラン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(１当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシランを９１％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 0.21 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 1.37 (s, 12 H) 6.33 (d, J=9.39 Hz, 2 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチル(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(１.７５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを６５％収率で得た。反応物をさらに３０分間、１００℃でマイクロ波により加熱して、ＴＢＤＭＳ基の完全な脱保護に導いた。LC/MS=283.9 (M+H), Rt=0.69 min。

６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)および炭酸カリウム(４.０当量)のＤＭＦ(０.４Ｍ)溶液に、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２当量)を添加した。７２時間、ｒｔで撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを７４％収率で得た。LC/MS=442.1 (M+H), R_t=1.22 min。

６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを使用して、６−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS=428.1 (M+H), R_t=1.13 min。

１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンの合成

３,５−ジフルオロフェノール(１.０当量)、２−メトキシエタノール(３.０当量)およびトリフェニルホスフィン(３.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ＤＩＡＤ(３.０当量)を添加した。ｒｔで１８時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼンを９５％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 6.41-6.47 (m, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3 H)。

２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成

１,３−ジフルオロ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンゼン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.１当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 6.42 (d, 2 H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)および２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７５当量)を、８０℃において１時間油浴中で加熱して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを９５％収率で得た。LC/MS=341.9 (M+H), R_t=0.89 min。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。LC/MS=327.9 (M+H), R_t=0.71 min。

(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成

１−(３,５−ジフルオロフェニル)エタノン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.１５当量)を添加した。４時間撹拌後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ(飽和)の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オールを得た。２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−オールのＣＨ_２Ｃｌ_２(０.１Ｍ)溶液に、０℃で、２,６−ルチジン(６当量)、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(３.０当量)を添加した。３時間、０℃および６時間、ｒｔで撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３(飽和)に分配し、分離し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランを得た。(400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 1.05 - 1.08 (m, 21 H) 1.57 (s, 6 H) 6.63 (s, 1 H) 7.00 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 2 H)。

(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成

(２−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.１５当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシランを９９％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 1.03-1.08 (m, 21 H) 1.24 (s, 12 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および(２−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(１.６当量)を１００℃で３０分間、マイクロ波により使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを９０％収率で得た。LC/MS=325.9 (M+H), Rt=0.81 min. ¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.15 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを使用して、６−(２,６−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。LC/MS=312.0 (M+H), R_t=0.69 min。

２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)アセトアルデヒドの合成

(２−フルオロフェニル)ヒドラジン(１.０当量)の水／ＡｃＯＨ(１／１、０.７７Ｍ)溶液に、４０％グリオキサール水溶液(５.０当量)を３０分間かけてゆっくり添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物を粗フリットガラス漏斗で濾過した。ケーキを水で洗浄し、１時間空気乾燥して、２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)アセトアルデヒドを９７％収率で得た。LC/MS(m/z):166.9 (MH+), R_t=072min. ¹H NMR (CDCl3) δ:9.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 2H), 6.93 - 7.03 (m, 1H)。

５−(２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)エチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンの合成

２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)アセトアルデヒド(１.０当量)を２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１.０当量)のトルエン(０.３３Ｍ)溶液と混合した。１５滴の酢酸、１５滴のジアリルアミンを添加した。混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。固体をフリットガラス漏斗に回収し、ペンタンで洗浄し、空気乾燥させて、５−(２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)エチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンを６７％収率で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ:10.09 (br. s., 1H), 9.56 (br. s., 1H), 8.86 (t, J=10.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.32 (m, 1H), 6.97 - 7.22 (m, 2H), 1.75 (d, J=5.1 Hz, 6H)。

２−(２−フルオロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の合成

５−(２−(２−(２−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)エチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２０Ｍ)に溶解し、ナトリウムメトキシド(１.２当量)を添加した。混合物を１７時間加熱還流した。冷１ＮＨＣｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルと共蒸発させて、２−(２−フルオロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を６７％収率で得た。LC/MS(m/z):234.9 (MH+), R_t=0.59min. ¹H NMR (DMSO) δ:13.63 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 2H), 7.34 - 7.49 (m, 2H)。

６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および２,４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.０当量)を、１００℃で１５分間、マイクロ波中で使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを１００％収率で得た。LC/MS=352.9 (M+H), Rt=0.80 min. ¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 1.15 - 1.33 (m, 16 H), 3.93 - 4.07 (m, 3 H), 4.22 - 4.38 (m, 1 H), 6.37 - 6.57 (m, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 8.24 (td, J=8.80, 6.65 Hz, 1 H), 8.28 - 8.36 (m, 1 H)。

６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(２.０当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９９％収率で得た。LCMS(m/z):338.9 (MH⁺), R_t=0.65 min。

６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)および２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸(１.２当量)をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(１０：１、０.１１Ｍ)に溶解した。混合物を１０分間アルゴン流でバブリングして脱気した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(０.５当量)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.２５当量)およびフッ化カリウム(３.３当量)を添加した。反応物を油浴中８０℃で６０分間加熱した。冷反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル勾配)で精製して、６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを５２％収率で得た。LCMS(m/z):296.0 (MH⁺), R_t=0.80 min。

６−(３−シアノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

６−(２,６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(２.０当量)をギ酸(０.３０Ｍ)に懸濁した。混合物を１００℃で一夜撹拌した。冷反応混合物を濃縮した。０.６Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた水層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を廃棄した。合わせた水層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(３−シアノ−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。LCMS(m/z):279.0 (MH+), Rt=0.68 min。

６−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

脱気した６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)および３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１.５当量)のＤＭＥ／２ＭＮａ_２ＣＯ_３(３：１、０.１７Ｍ)溶液に(ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.１５当量)を添加し、混合物をマイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＭＮａＯＨで希釈し、分離した。有機層を１ＮＮａＯＨで抽出した。合わせた水性を濾紙で濾過し、１２ＭＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を６６％収率で得た。LC/MS(m/z):260.9 (MH+), Rt=0.69 min。

３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成

ジメチルアミン(１.５当量)、アザ−ＨＯＢｔ(２.０当量)、３−ブロモ−２,４−ジフルオロ安息香酸(１.０当量)およびＥＤＣ(２.０当量)のＤＭＦ(０.３０Ｍ)溶液を、ＲＴで１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を得た。粗製物質をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドを８５％収率で得た。LC/MS(m/z):265.8 (MH+), Rt=0.68 min。

２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドの合成

脱気した３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド(１.０当量)、ビスピナコラートボランエステル(２.０当量)、ＫＯＡｃ(２.０当量)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０４５当量)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.２当量)のジオキサン(０.２４Ｍ)溶液をマイクロ波照射下、１２０℃で４０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを１００％収率で得た。油状物をさらに精製することなく、続く鈴木カップリングで使用した。

６−(３−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および２,４−ジフルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.０当量)を使用して、６−(３−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを３４％収率で得た。LC/MS=338.9 (M+H), Rt=0.66 min。

６−(３−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸の合成

方法２に従い、６−(３−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(５.５当量)を使用して、６−(３−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。LCMS(m/z):324.9 (MH⁺), R_t=0.59 min。

３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成

メチルアミン(１.５当量)、アザ−ＨＯＢｔ(２.０当量)、３−ブロモ−２,４−ジフルオロ安息香酸(１.０当量)およびＥＤＣ(２.０当量)のＤＭＦ(０.３０Ｍ)溶液を、ＲＴで１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を得た。粗製物質をさらに１００％ヘプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを９２％収率で得た。LC/MS(m/z):249.8 (MH+), R_t=0.46 min。

２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドの合成

脱気した３−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド(１.０当量)、ビスピナコラートボランエステル(２.０当量)、ＫＯＡｃ(２.０当量)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０４５当量)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.２当量)のジオキサン(０.２４Ｍ)溶液をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを１００％収率で得た。油状物をさらに精製することなく、続く鈴木カップリングで使用した。

６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルの合成

方法５に従い、６−ブロモ−５−フルオロピコリナート(１.０当量)および２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.０当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチルを３９％収率で得た。LC/MS=324.9 (M+H), Rt=0.63 min。

方法２に従い、６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(５.５当量)を使用して、６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリン酸を９６％収率で得た。LCMS(m/z):310.9 (MH⁺), R_t=0.54 min。

２−(４−オキソピリジン−１(４Ｈ)−イル)ピリミジン−４−カルボン酸メチルの合成

Ｋ_２ＣＯ_３(３.５当量)、ピリジン−４−オール(２.０当量)および２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル(１.０当量)のＨ_２Ｏ(０.８０Ｍ)溶液を、９５℃でマイクロ波で１５分間加熱した。１ＭＨＣｌを添加して酸性化し、沈殿を得た。遠心分離し、可溶性部分をピペットで除いた。希ＨＣｌ水溶液中で撹拌し、遠心分離し、水層をピペットで除いた。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦを添加した。遠心分離し、液体をピペットで除いた。高真空下で乾燥させて、２−(４−オキソピリジン−１(４Ｈ)−イル)ピリミジン−４−カルボン酸を１００％収率で得た。LCMS(m/z):218.0 (MH+), Rt=0.32 min。

５−フルオロ−６−フェニルピコリン酸の合成

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)のＤＭＥ(０.１３Ｍ)溶液に、マイクロ波バイアル中、フェニルボロン酸(１.５当量)およびＮａ_２ＣＯ_３(７.５当量)を添加した。Ｎ_２を通気し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(０.０５当量)を添加した。１２０℃で３５分間マイクロ波加熱した。ＤＭＥ可溶性部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、数滴のＥｔＯＡｃで摩砕した。濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、５−フルオロ−６−フェニルピコリン酸を１００％収率で得た。LCMS(m/z):218.0 (MH+), Rt=0.69 min。

５−フルオロ−６−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリン酸の合成

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)のＤＭＥ(０.１３Ｍ)溶液に、マイクロ波バイアル中、４−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(１.５当量)およびＮａ_２ＣＯ_３(７.５当量)を添加した。Ｎ_２を通気し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(０.０５当量)を添加した。１２０℃で３５分間マイクロ波により加熱した。ＤＭＥ可溶性部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、数滴のＥｔＯＡｃで摩砕した。濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、５−フルオロ−６−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリン酸を１００％収率で得た。LCMS(m/z):296.0 (MH+), Rt=0.55 min。

２−クロロ−６−フェニルピラジンの合成

脱気したジクロロピラジン(２.０当量)、フェニルボロン酸(１.０当量)のＤＭＥ(０.２５Ｍ)および２ＭＮａ_２ＣＯ_３(１.０当量)中の混合物に、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ).ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.１当量)(９８mg、２.４４２mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をｉｓｃｏでヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃを用いて精製して、２−クロロ−６−フェニルピラジンを７４％収率で得た。LCMS(m/z):191.0 (MH+), Rt=1.00 min。

６−フェニルピラジン−２−カルボン酸メチルの合成

撹拌子を備えたスチール加圧容器に、２−クロロ−６−フェニルピラジン(１.０当量)、ＭｅＯＨ(０.２Ｍ)、トリエチルアミン(１.０当量)を仕込んだ。窒素で５分間溶液をバブリングし、Pd(II)(R)-Binap(０.１当量)を添加した。容器を密閉し、一酸化炭素(１.０当量)雰囲気を７０psiまで圧入した。反応混合物を油浴に入れ、１００℃で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製して、６−フェニルピラジン−２−カルボン酸メチルを９９％収率で得た。LCMS(m/z):215.0 (MH⁺), R_t=0.81 min。

６−フェニルピラジン−２−カルボン酸の合成

方法２に従い、６−フェニルピラジン−２−カルボン酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(２.０当量)を使用して、６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を６７％収率で得た。LCMS(m/z):201.0 (MH⁺), R_t=0.63 min。

５−(１−ヒドロキシ−２−フェニルエチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンの合成

０℃に冷却中のメルドラム酸(０.９８当量)のＤＣＭ(０.８７Ｍ)溶液に、ピリジン(２.７０当量)、塩化２−フェニルアセチル(１.０当量)を添加した。得られた混合物を撹拌し、４時間かけて室温に温めた。この後反応混合物をＤＣＭ(２.８×内部反応溶媒容積)および１ＮＨＣｌ(２.３×内部反応溶媒容積)で希釈した。有機層を分離し、さらに１ＮＨＣｌ(０.６×内部溶媒容積)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物５−(１−ヒドロキシ−２−フェニルエチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンを油状物として得た(粗製の質量回収＝９８％収率)。本物質をさらに精製することなく使用した。

３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチルの合成

未精製５−(１−ヒドロキシ−２−フェニルエチリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１.００当量)のＥｔＯＨ(０.７４Ｍ)溶液を、１６時間加熱還流(８５℃)した。得られた混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、暗紫色油状物を得た。油状物をさらに０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いたISCO Combi-flash Rfシステムによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチルを黄色油状物として得た(２工程で３０％収率)。LC/MS(m/z):207.0 (MH⁺), R_t=0.82 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 4.17 (q, 2H), 7.19-7.38 (m, 5H)。

４−オキソ−５−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの合成

３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル(１.００当量)のＥｔＯＨ(０.４５Ｍ)溶液に、アルゴン下、室温で１,３,５−トリアジン(１.０５当量)を添加し、エタン酸ナトリウム(１.０５当量、ＥｔＯＨ中２.６８Ｍ)を滴下した。得られた混合物を還流(８５℃)まで加熱し、還流で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、揮発物を真空濃縮により除去した。得られた濃縮物に１ＮＨＣｌ(１×内部溶媒反応容積)を添加して、黄色沈殿を形成させた。沈殿を吸引濾過により回収し、連続的に水、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をさらに高真空で２０時間乾燥させて、所望の生成物４−オキソ−５−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体(５５％収率)として得た。LC/MS(m/z):244.1 (MH⁺), R_t=0.58 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.25 (t, 3 H), 4.27 (q, 2H), 7.23-7.42 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 11.88 (broad s, 1H)。

４−オキソ−５−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

４−オキソ−５−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(１.００当量)のＭｅＯＨ(２.３Ｍ)溶液に、室温で２ＮＮａＯＨ(３.４０当量)を添加した。得られた混合物を還流(６０℃)まで加熱し、還流で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌ(６×当初反応溶媒容積)に注いで、灰白色沈殿を形成させた。沈殿を吸引濾過により回収し、連続的に水、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をさらに高真空で２０時間乾燥させて、所望の生成物４−オキソ−５−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を灰白色固体(９８％収率)として得た。LC/MS(m/z):216.0 (MH⁺), R_t=0.54 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm) 7.35-7.46 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 13.11 (broad s, 1H)。

１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ベンジルの合成

４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.０当量)のＤＭＦ(０.３Ｍ)溶液に、臭化ベンジル(２.０当量)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４.０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏで反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ベンジルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、無色油状物として５１％収率で得た。LCMS(m/z):338.2 (MH⁺), R_t=1.02 min. ¹H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 8H), 7.31 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.33 (s, 2H)。

１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ベンジル(１.０当量)のＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：１、０.３Ｍ)溶液に、ＬｉＯＨ(Ｈ_２Ｏ中１.０Ｍ)(２.０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ＝４−５に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をＥｔ_２Ｏから再結晶して、ベンジルアルコールを除去した。LCMS(m/z):248.0 (MH⁺), R_t=0.65 min. ¹H NMR (400M Hz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 5.40 (s, 2H)。

１−ベンジル−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)および１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.１当量)、ＨＯＡＴ(１.２当量)およびＥＤＣ(１.２当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液を、１２時間、室温撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３に分配し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−ベンジル−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを９９％収率で得た。LCMS(m/z):468.1 (MH⁺), Rt=0.57 min。

４−アミノ−１−ベンジル−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

１−ベンジル−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)を添加した。反応混合物を水素バルーン下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、粗製の物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、精製フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、４−アミノ−１−ベンジル−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドＴＦＡ塩を得た。LCMS(m/z):438.2 (MH⁺), R_t=0.46 min. ¹H NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37- 7.30 (m, 3H), 7.30- 7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 2H), 4.74 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 1.54 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H)。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法５に従い、((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)および(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)ボロン酸(２.５当量)を、１００℃で１５分間、マイクロ波中で使用して、((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを９２％収率で得た。LC/MS=603.2 (M+H), Rt=0.84 min。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素を通気した(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)、チオモルホリン１,１−ジオキシド(１.２当量)、炭酸セシウム(２.０当量)および(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(０.１当量)のジオキサン中の混合物に、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.１当量)を添加した。混合物を１１５℃でマイクロ波中、４０分間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮して、((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％収率で得た。LCMS(m/z):594.0 (MH+), Rt=0.64 min。

４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸メチルの合成

方法５に従い、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)および３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチル(２.５当量)を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で使用して、４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸メチルを１００％収率で得た。LC/MS=631.2 (M+H), Rt=0.89 min。

４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸の合成

方法２に従い、４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸メチル(１.０当量)およびＬｉＯＨ(２.０当量)を使用して、４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸を３１％収率で得た。LCMS(m/z):617.0 (MH⁺), R_t=0.75 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸(１.０当量)、メタンアミン塩酸塩(１.５当量)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１.４当量)のＤＭＦ(０.１０Ｍ)溶液に、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール(２.０当量)およびＮ１−((エチルイミノ)メチレン)−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン塩酸塩(２.０当量)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％収率で得た。LCMS(m/z):629.9 (MH+), Rt=0.69 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(４−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

４−(６−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イルカルバモイル)−３−フルオロピリジン−２−イル)−３,５−ジフルオロ安息香酸(１.０当量)、ジメチルアミン(１.０当量)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１.０当量)のＤＭＦ(０.１０Ｍ)溶液に、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール(２.０当量)およびＮ１−((エチルイミノ)メチレン)−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン塩酸塩(２.０当量)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(４−(ジメチルカルバモイル)−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％収率で得た。LCMS(m/z):644.1 (MH+), Rt=0.76 min。

２−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの合成

(２,４−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(１.０当量)の乾燥ＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１.３当量、１.６Ｍのヘキサン溶液)を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を２時間、−７８℃で撹拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.２当量)を添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを８１％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, <cdcl₃>) δ ppm 1.34 - 1.37 (m, 12 H), 2.38 (s, 3H), 6.79 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=6.26 Hz, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法５に従い、２−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルチオ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５当量)および(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)を、１００℃で３０分間、マイクロ波加熱化に反応させ、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−３−(メチルチオ)フェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０％収率で得た。LC/MS=619.1 (M+H), Rt=0.88 min。

６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成

５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン(１.０当量)、ビス(ピナコールＡＴＯ)ＤＩホウ素(１.５当量)、酢酸カリウム(３.０当量)のジオキサン(０.２７Ｍ)懸濁液に、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(０.１当量)を添加した。溶液を、１１０℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応を１μM ＨＰＬＣフリットで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６’−アミノ−２’,３−ジフルオロ−[２,３’−ビピリジン]−６−カルボキサミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)、６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(１.５当量)、炭酸ナトリウム(２.０当量)のＤＭＥ(０.１８Ｍ)懸濁液に、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(０.０５当量)を添加した。溶液を、１２０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応を１μM ＨＰＬＣフリットで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６’−アミノ−２’,３−ジフルオロ−２,３’−ビピリジン−６−カルボキサミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。LCMS(m/z):571.0 (MH+), Rt=0.68 min。

５−フルオロ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ピコリン酸の合成

６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル(１.０当量)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.５当量)、炭酸ナトリウム(７.５当量)のＤＭＥ(０.１３Ｍ)懸濁液に、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(０.０５当量)を添加した。溶液を、１２０℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を２週間ｒｔで静置した。ＤＭＥ可溶性部分をピペットで除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、数滴の酢酸エチルで摩砕した。有機可溶性部分を廃棄した。残った固体をそのまま次工程で使用して、５−フルオロ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ピコリン酸を得た。LCMS(m/z):258.0 (MH⁺), R_t=0.47 min。

Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)アセトアミドの合成

４−ブロモ−３,５−ジフルオロアニリン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ｒｔで、塩化アセチル(１.８当量)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(２.５当量)を添加した。Ｒｔで２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、および濃縮して、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)アセトアミドを１００％収率で得た。LC/MS=249.8 (M+H), Rt=0.73 min。

Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミドの合成

トリスシクロヘキシルホスフィン(０.２当量)、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)アセトアミド(１.０当量)、ビス(ピナコールＡＴＯ)ＤＩホウ素(２.０当量)、酢酸カリウム(２.０当量)のジオキサン(０.２４Ｍ)懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１当量)を添加した。溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応をＨＰＬＣフリットで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミドを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(４−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法５に従い、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)およびＮ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(２.５当量)を使用して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(４−アセトアミド−２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％収率で得た。LC/MS=630.1 (M+H), Rt=0.78 min。

Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)イソブチルアミドの合成

４−ブロモ−３,５−ジフルオロアニリン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、ｒｔで塩化イソブチリル(１.８当量)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(２.５当量)を添加した。Ｒｔで２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)イソブチルアミドを１００％収率で得た。LC/MS=277.9 (M+H), Rt=0.87 min。

Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イソブチルアミドの合成

トリスシクロヘキシルホスフィン(０.２当量)、Ｎ−(４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)イソブチルアミド(１.０当量)、ビス(ピナコールＡＴＯ)ＤＩホウ素(２.０当量)、酢酸カリウム(２.０当量)のジオキサン(０.２４Ｍ)懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１当量)を添加した。溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応物をＨＰＬＣフリットで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イソブチルアミド。粗製の物質を直接次工程で使用した。

方法５に従い、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)およびＮ−(３,５−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イソブチルアミド(２.５当量)を使用して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロ−４−イソブチルアミドフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％収率で得た。LC/MS=658.3 (M+H), Rt=0.85 min。

３−アミノ−６−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

方法１に従い、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−ブロモピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)および１,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２.０当量)を使用して、３−アミノ−６−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを３０％収率で得た。LC/MS=467.2 (M+H), Rt=0.49 min。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

トリスシクロヘキシルホスフィン(０.７当量)、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−ブロモピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)、ビス(ピナコールＡＴＯ)ＤＩホウ素(２.０当量)、酢酸カリウム(３.０当量)のジオキサン(０.０４Ｍ)懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３当量)を添加した。溶液を、マイクロ波１２０℃で２０分間加熱した。反応を１μM ＨＰＬＣフリットで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。

３−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(ピリダジン−４−イル)ピコリンアミドの合成

方法１に従い、４−ブロモピリダジン−ＨＢｒ塩(２.０当量)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)を使用して、３−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(ピリダジン−４−イル)ピコリンアミドを４７％収率で得た。LC/MS=451.1 (M+H), Rt=0.39 min。

５−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−[２,２’−ビピリジン]−６−カルボキサミドの合成

方法１に従い、２−ブロモ−３−フルオロピリジン(１.０当量)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)を使用して、５−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−[２,２’−ビピリジン]−６−カルボキサミドを１８％収率で得た。LC/MS=468.1 (M+H), Rt=0.49 min。

５−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

方法１に従い、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(３−アミノ−６−ブロモピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)および３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.０当量)を使用して、５−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−カルボキサミド(３８％収率、LC/MS=468.2 (M+H), Rt=0.46 min)および３−アミノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−５−エチル−４,５−ジヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(２１％収率、LC/MS=373.1 (M+H), Rt=0.49 min)を得た。

(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

無水塩化亜鉛(１.２当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、(Ｅ)−(４−メトキシブタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)トリメチルシラン(１.５当量)を窒素雰囲気下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＤＣＭおよびＴＦＡ(６：１、０.２Ｍ)中で２０分間かくはんした。揮発物を真空で除去し、粗製の生成物を酢酸エチルおよびヘプタン(０−６０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ)で精製した。所望のフラクションを濃縮して、(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンをオレンジ色固体として７６％収率で得た。LC/MS(m/z):221.0 (MH⁺), R_t=0.50 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.33 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.64 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (dd 1H)。

ｃｉｓ (＋／−)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、ＣｅＣｌ_３−７Ｈ_２Ｏ(１.０当量)を添加し、反応物を−７８℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を溶液に添加し、反応物を室温に温めた。４時間後、反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS(m/z):223.0 (MH⁺), R_t=0.79 min。上記物質をＤＣＭ(０.２Ｍ)に溶解し、イミダゾール(２.２当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を添加した。反応物を一夜撹拌した。反応完了後、反応物を水の添加により反応停止させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルおよびヘプタン(０−１５％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ)で精製して、ｃｉｓ (＋／−)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを所望の生成物として油状物として８６％収率で得た。LC/MS(m/z):337.3 (MH⁺), R_t=1.26 min. . ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.49 (d, 2H), 5.71 (dd, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 1H), 1.85 (ddd, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。

４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンおよび４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

脱気したｃｉｓ (＋／−)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１５Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応が完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、ｃｉｓ (＋／−)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを定量的収率で白色固体として得た。LC/MS(m/z):309.2 (MH⁺), R_t=0.89 min。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ：９５／０５)で分離して、４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(９９％ｅｅ)および４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(９９％ｅｅ)を得た。

(＋／−)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

ｃｉｓ (＋／−)−４−(６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、０℃で、新たに蒸留したＤＭＤＯのアセトン溶液(１.０当量)を添加した。反応物をＴＬＣでモニターし、２時間後、さらに１.０当量のＤＭＤＯを添加した。２時間、室温後、ＬＣ／ＭＳで反応の完了が示された。揮発物を真空で除去し、粗製の物質をＴＨＦおよび１ＮＨＣｌ(５：４)に溶解した。溶液を３０分間撹拌し、１ＮＮａＯＨで中和した。酢酸エチルを添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを３５％収率で白色固体として得た。LC/MS(m/z):253.0 (MH⁺), R_t=0.50 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.96 (ddd, 1H), 3.63 (m 1H), 3.58 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.56 (d, J=4 Hz, 3H)。

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に、イミダゾール(２.４当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.２当量)を添加した。反応物を室温で反応完了するまで撹拌し(一夜)、水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを白色固体として６６％収率で得た。LC/MS(m/z):367.1 (MH⁺), R_t=1.21 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.35 (dd, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、０℃で固体ナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、揮発物を真空で濃縮した。水性物に酢酸エチルを添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物として得た。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−２５％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを、２個の分離可能なジアステレオマーの２：１比混合物として得た。ジアステレオマーＡ：LC/MS(m/z):369.2 (MH⁺), R_t=1.18 min。ジアステレオマーＢ：LC/MS(m/z):369.2 (MH⁺), R_t=1.19 min。

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)のピリジン(０.４Ｍ)溶液に、Ａｃ_２Ｏ(１４当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、水を添加し、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび酢酸エチル(０−２０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを７５％収率で透明油状物として得た。LC/MS(m/z):411.2 (MH⁺), R_t=1.29 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.59 (d, 1H),5.07 (dd, 1H), 4.87 (ddd, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.33 (t, 1 Hz), 2.50 (ddd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.77-0.81 (m, 9 H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

脱気した(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃ(１：１、０.０９Ｍ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、４時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを透明油状物として９５％収率で得た。LC/MS(m/z):381.1 (MH⁺), R_t=0.98 min。物質をキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン：ＩＰＡ９５：０５)で分離して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(＞９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(＞９９％ｅｅ)を得た。

(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)のピリジン(０.２Ｍ)溶液に、Ａｃ_２Ｏ(２０当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび酢酸エチル(０−３０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを５７％収率で透明油状物として得た。LC/MS(m/z):381.1 (MH⁺), R_t=0.98 min。

脱気した(＋／−)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０６Ｍ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、１５時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを透明油状物として９０％収率で得た。LC/MS(m/z):411.2 (MH⁺), R_t=1.30 min。物質をキラルＨＰＬＣ(ＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９８：０２)で分離して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(＞９９％ｅｅ)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(＞９９％ｅｅ)を得た。

２,２,２−トリフルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタノンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)のＤＭＥ(０.３Ｍ)溶液に、ＣｓＦ(０.１当量)を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(１.１当量)滴下し、反応物を室温に温めた。５時間後、１ＮＨＣｌを添加し、反応物を一夜室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−３０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、油状物として得て、これは静置により固化した。この油状物をＤＣＭ(０.２Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。Dess-Martinペルヨージナン(１.５当量)を反応物に添加し、室温に温めた。３時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２,２,２−トリフルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタノンを８１％収率で白色固体として得た。LC/MS(m/z):239.0 (M+H₂O⁺), R_t=0.52 min。

２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

無水塩化亜鉛(１.５当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、２,２,２−トリフルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタノン(１.０当量)を窒素雰囲気下添加した。ダニシェフスキージエン(１.５当量)を溶液に添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。出発物質が消費されたら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルドール付加物を得た。粗製の物質をＤＣＭおよびＴＦＡ(５：１)に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタン０−２０％、次いで５０％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを７３％収率で得た。LC/MS(m/z):330.1 (MH⁺), R_t=0.70 min。

(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、ＣｅＣｌ_３−７Ｈ_２Ｏ(１.０当量)を添加し、反応物を０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加し、反応物を３０分間、０℃で撹拌した。水、酢酸エチルを添加した。揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS(m/z):291 (MH⁺), R_t=0.66 min。上記物質のピリジン溶液に、酢酸無水物(１：１、０.２Ｍ)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを所望の生成物として透明油状物として６２％収率で得た。LC/MS(m/z):333.0 (MH⁺), R_t=0.85 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.90-5.06 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H)。

(＋／−)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＡｃＯＨ(０.０８Ｍ)溶液に、鉄粉(１０当量)を添加し、反応物を２時間撹拌した。溶液をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS(m/z):303.1 (MH⁺), R_t=0.54 min。

(＋／−)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(＋／−)−４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

脱気した(＋／−)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１８Ｍ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、溶液を水素バルーン下に撹拌した。４時間後、溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を２化合物の２：１比の混合物として得た。LC/MS(m/z):247.1 (MH⁺), R_t=0.51 minおよびLC/MS(m/z):305.0 (MH⁺), R_t=0.55 min。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル)ビス(オキシ)ビス(トリイソプロピルシラン)の合成

Ｄ−グルカール(１.０当量)のＤＣＭ(１Ｍ)溶液に、２,６−ルチジン(６.６当量)を添加し、反応物を窒素雰囲気下０℃に冷却した。ＴｉｐｓＯＴｆ(４.５当量)を添加漏斗で滴下し、完了したら、溶液を室温に温め、一夜撹拌した。溶液のＴＬＣ(１０：１ヘプタンおよび酢酸エチル)は1個の非極性主スポットを示した。反応物をＤＣＭおよび水に分配し、有機相を水(３回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を１００％ヘプタン、次いで１：２ＤＣＭおよびヘプタンで溶出するシリカゲルプラグで精製した。溶液を真空で濃縮して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル)ビス(オキシ)ビス(トリイソプロピルシラン)を黄色油状物として９７％収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 6.36 (d, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.04-4.06 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 1.07 (s, 63H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル)ビス(オキシ)ビス(トリイソプロピルシラン)(１.０当量)の無水ＴＨＦ(０.２Ｍ)に、−７８℃で、窒素雰囲気下ｔ−ＢｕＬｉ(ペンタン中１.７Ｍ溶液、４当量)を添加漏斗で滴下した。明褐色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。ホウ酸トリメチル(１０当量)を０℃で一度に添加し、その温度で３０分間撹拌し、室温に温め、一夜撹拌した。溶液を水の添加により反応停止させ、酢酸エチルで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。脱気した上記粗製物(１.０当量)のＤＭＥおよび２ＭＮａ_２ＣＯ_３(２：１、０.２Ｍ)溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.５当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.１当量)を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−１０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを合わせ、濃縮して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンを８５％収率を暗オレンジ色油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 1.07 (m, 63H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＡｃＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、鉄粉(５当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶液をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として８３％収率で油状物として得た。LC/MS(m/z):707.7 (MH⁺), R_t=0.55 min (95/95 method on UPLC)。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

脱気した４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加し、反応物を室温で、水素バルーン下２日間撹拌した。セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを油状物として定量的収率で得た。LC/MS(m/z):709.8 (MH⁺), R_t=0.58 min (95/95 method on UPLC)。

(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に、０℃でDess-Martinペルヨージナン(１.５当量)を添加し、反応物を時間をかけて室温に温めた。２時間後、ＴＬＣによると反応は完了していた。溶液を水の添加により反応停止させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−２０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドを黄色油状物として５２％収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.66 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.43-5.58 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 1H), 1.03-1.25 (m, 42H)。

４−((２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル−３−ニトロピリジンの合成

メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.２０Ｍ)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.４５当量)を−７８℃でゆっくり添加した。冷却浴を除き、該イリド溶液を１時間撹拌して、反応物を室温に温めた。反応物を−７８℃に再冷却し、(２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド(１当量)のＴＨＦ(１mL)を該イリド溶液に内部温度≧−６０℃を維持しながら添加した。添加後、冷却浴を除き、反応物を２.５時間撹拌した。反応物にＮＨ_４Ｃｌ(飽和)(１０mL)および酢酸エチル(２５mL)を添加した。分離後、有機層をさらにＮＨ_４Ｃｌ(飽和)(３×１０mL)、ＮａＣｌ_(飽和)(１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２４ｇカラム、０−２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１５分ランタイム、３５mL／分)で精製して、４−((２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル−３−ニトロピリジンを所望の生成物として６５％収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.21-6.43 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 5.11-5.27 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 0.93-1.29 (m, 42H)。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

脱気した４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０３Ｍ)溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、３０時間撹拌した。反応完了後、溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを油状物として９５％収率で得た。LC/MS(m/z):551.6 (MH⁺), R_t=1.25 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液に、ＴＢＡＦ(３.３当量)を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノール(１０％ＭｅＯＨ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＴＨＦおよびＭｅＯＨ(５：３)に再溶解し、ＤＯＷＥＸおよびＣａＣＯ_３を添加して、過剰のＴＢＡＦを除去した。１時間、室温で撹拌後、溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを灰白色固体として５２％収率で得た。LC/MS(m/z):269.1 (MH⁺), R_t=0.34 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.３７Ｍ)溶液に、塩化トリチル(１.２当量)を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタン(０−１００％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを６８％収率で灰白色泡状物として得た。LC/MS(m/z):511.4 (MH⁺), R_t=1.01 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン溶液に、Ａｃ_２Ｏ(３.０当量)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、溶液を真空で濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートをさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS(m/z):595.5 (MH⁺), R_t=1.21 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トリチルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(１.０当量)のＤＣＭ(０.６Ｍ)溶液に、酸化鉄(III)(３.０当量)を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応物を水の添加により反応停止させおよびＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートを透明油状物として４７％収率で得た。LC/MS(m/z):353.1 (MH⁺), R_t=0.63 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(１.０当量)のピリジン(０.２Ｍ)溶液に、０℃でＴｓＣｌ(１.１当量)を添加し、反応物を室温に温め、６時間撹拌した。さらに０.５当量のＴｓＣｌを反応物に添加し、溶液を一夜撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−３０％〜５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートを透明油状物として７３％収率で得た。LC/MS(m/z):507.2 (MH⁺), R_t=0.92 min。

(２Ｒ,３Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・アセテートおよび(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートの合成

脱気した(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(１.０当量)のＥｔＯＨおよび酢酸エチル(１：１、０.０４Ｍ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、１２時間撹拌した。上に示す２生成物の混合物がＬＣ／ＭＳにより同定された。反応物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、(２Ｒ,３Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・アセテートおよび(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートを２生成物の混合物として９５％収率で得た。LC/MS(m/z):479.2 (MH⁺), R_t=0.69 minおよび421.2 (MH⁺), R_t=0.67 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートおよび(２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・アセテートの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(１.０当量)のＤＭＦ(０.１９Ｍ)溶液に、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.２当量)、ＥＤＣＩ(１.２当量)およびＨＯＡｔ(１.２当量)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水および酢酸エチルの添加により反応停止させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートおよび(２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・アセテートを褐色泡状物として２生成物の混合物として６０％収率で得た。LC/MS(m/z):656.3 (MH⁺)および714.3(MH⁺) R_t=0.87 min。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネートおよび((２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネートの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートおよび((２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トシルオキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・アセテート１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０８Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(５当量)を添加し、反応物を６０℃で一夜撹拌した。反応完了後、反応物を真空で濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−１００％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネート(３１％収率、LC/MS(m/z):630.4 (MH⁺) R_t=0.73 min)および ((２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネート（２２％収率、LC/MS(m/z):613.6 (MH⁺) R_t=0.77 min)を得た。

５−シアノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−４,５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミドの合成

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.０６Ｍ)溶液に、ＫＣＮ(１０当量)を添加し、反応物を７０℃で一夜加熱した。溶液をＰＴＦＥＨＰＬＣフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。精製フラクションを数日間凍結乾燥させて、５−シアノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−４,５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミドを白色綿状粉末として、２１％収率(ＴＦＡ塩)で得た。LC/MS(m/z):492.3 (MH⁺) R_t=0.55 min。

Ｎ−(４−((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドおよび５−シアノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミドの合成

((２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−６−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル・４−メチルベンゼンスルホネート(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.０５Ｍ)溶液に、ＫＣＮ(１０当量)を添加し、反応物を５０℃で３時間加熱した。反応をＬＣ／ＭＳで確認したところ、２生成物の形成が確認された。加熱を４０℃に下げ、反応を一夜進行させた。溶液を室温に冷却し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。精製フラクションを数日間凍結乾燥させて、Ｎ−(４−((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(１６％収率(ＴＦＡ塩)、LC/MS(m/z):469.1 (MH⁺) R_t=0.65 min)および５−シアノ−Ｎ−(４−((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(２６％収率(ＴＦＡ塩)、LC/MS(m/z):476.1 (MH⁺) R_t=0.61 min)で得た。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦ中０.１５Ｍ溶液を氷浴で冷却した。濃塩酸(５当量)を滴下した。混合物を環境温度で４.５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび０〜１０％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを５０％収率で得た。LC/MS(m/z):581.3 (MH⁺), R_t=0.62 min (65/95 method). ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 - 1.16 (m, 42 H) 2.44 (dd, 1 H) 3.65 (ddd, 1 H) 4.10 (d, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 4.43 (dd, 1 H) 5.36 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 8.97 (s, 1 H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)の酢酸中０.１０Ｍ溶液に鉄粉(１０.０当量)を添加した。反応物を１時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として１００％収率で得た。LC/MS(m/z):547.5 (MH⁺) R_t=1.09 min (65/95 method)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−エチル−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のエタノール中０.０５Ｍ溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％リンドラー触媒(０.１５当量)を添加し、混合物を水素バルーン下に一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−エチル−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として１００％収率で得た。LC/MS(m/z):549.5 (MH⁺), R_t=1.15 min。

４−((４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−２,３−ジジュウテロ−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−ジジュウテロアミンの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−エチル−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミン(１.０当量)のメタノール−ｄ４中０.０５Ｍ溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％パラジウム炭素(０.１５当量)を添加し、混合物を重水素バルーン下、一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、４−((４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−２,３−ジジュウテロ−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−ジジュウテロアミンを所望の生成物として１００％収率で得た。LC/MS(m/z):554.5 (MH⁺), R_t=1.16 min. ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (t, 3 H) 1.03 - 1.19 (m, 42 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.03 (d, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.57 (t, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(メトキシメチル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンの合成

ナトリウムハイドライド(２.０当量)を((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のＴＨＦ中０.１６Ｍ溶液に添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン(２.１当量)を添加した。反応物を２１時間、５０℃で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(メトキシメチル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンを所望の生成物として１００％収率で得た。LC/MS(m/z):595.6 (MH⁺), R_t=0.74 min。

４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(メトキシメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(メトキシメチル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のエタノール中０.０５Ｍ溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％パラジウム炭素(０.１５当量)を添加し、混合物を水素バルーン下に一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(メトキシメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として１００％収率で得た。LC/MS(m/z):567.5 (MH⁺), R_t=1.04 min。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールおよび((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のエタノール中０.０５Ｍ溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％パラジウム炭素(０.１０当量)を添加し、混合物を水素バルーン下、３日間撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をヘプタンおよび２５−７５％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを４１％収率でおよび((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを４７％収率で得た。LC/MS(m/z):551.4 (MH⁺), R_t=0.92 min. LC/MS(m/z):553.4 (MH⁺), R_t=0.94 min。

４−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(クロロメチル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のピリジン中０.２Ｍ溶液に、トリフェニルホスフィン(３.０当量)および四塩化炭素(１.５当量)を添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンおよび２５−７５％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(クロロメチル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として４５％収率で得た。LC/MS(m/z):569.1 (MH⁺), R_t=0.95 min。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(クロロメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のピリジン中０.２Ｍ溶液にトリフェニルホスフィン(３.０当量)および四塩化炭素(１.５当量)を添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンおよび２５−７５％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(クロロメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを所望の生成物として７０％収率で得た。LC/MS(m/z):571.1 (MH⁺), R_t=0.98 min. ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 42 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.28 (ddd, 1 H) 3.67 - 3.83 (m, 3 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 4.08 (dt, 1 H) 4.60 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルの合成

(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドの水／ＭｅＯＨ(１：５、０.２４Ｍ)溶液を含む丸底フラスコにヒドロキシアミン(２当量)およびナトリウムメタノラート(２.２当量)のＭｅＯＨ溶液を添加した。反応混合物を蓋し、６０℃で油浴中３時間加熱した。揮発物を真空で除去した。残渣をピリジン(０.６Ｍ)に溶解し、溶液をピリジン(８７当量)および酢酸無水物(３４当量)の混合物に滴下した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸(０.１８Ｍ)中粗製の残渣に酢酸ナトリウム(１当量)を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３(飽和)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をｐＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／９)を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルを３工程で４８.６％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.19 (m, 42 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 5.02 (s, 1 H) 5.53 -5.60 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 8.79 - 8.85 (m, 1 H) 9.02 - 9.07 (m, 1 H). LC-MS(m/z):576.4 (MH⁺), R_t=0.55 min. (95/95 method)。

(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルの合成

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルを含む丸底フラスコに、ＡｃＯＨ(０.１Ｍ)および鉄(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３(飽和)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルを９６％収率で得た。LC-MS(m/z):546.2 (MH⁺), R_t=0.90 min (65/95 method)。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルの合成

(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル(１当量)のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１、０.０８Ｍ)溶液を窒素で脱気した。１０％Ｐｄ−Ｃ(０.２当量)を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下、４５時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗製の物質ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(２／３)を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルを６３％収率で得た。LC-MS(m/z):548.2 (MH⁺), R_t=0.97 min (65/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 - 1.33 (m, 42 H) 2.13 - 2.31 (m, 2 H) 4.09 (d, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 4.39 (d, 1 H) 4.63 (dd, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.08 (s, 1 H)。

(Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタンアミンの合成

４−メチル−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＤＭＦ(５.５Ｍ)溶液に１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(１.０当量)を添加し、溶液を１２０℃で１３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、破砕氷に注ぎ、５分間撹拌した。赤色固体を濾過し、冷水で洗浄した。固体を熱ＭｅＯＨから再結晶して、(Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタンアミンを所望の生成物として４５％収率で得た。LC/MS(m/z):194.0 (MH⁺), R_t=0.39 min。

３−ニトロイソニコチンアルデヒドの合成

(Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)エタンアミン(１.０当量)のＴＨＦ／水(１：１)(０.５Ｍ)溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム(３.０当量)を添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で濯いだ。溶液をさらにＥｔＯＡｃ(４００mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和)(３×１５０mL)およびＮａＣｌ(飽和、１５０mL)で洗浄した。合わせた水性をさらにＥｔＯＡｃ(２ｘ２００mL)で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCO Combi-flash Rfシステム(８０ｇカラム、６０mL／分、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ニトロイソニコチンアルデヒドを所望の生成物として５９％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (d, 1 H) 9.10 (d, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H)。

(Ｅ)−３−エチルペント−３−エン−２−オンの合成

３−エチルペント−１−イン−３−オール(１.０当量)のＣＣｌ_４(１.０Ｍ)溶液にNafion-H(SCA 13またはNR 50)(１.０当量)を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を蒸留(ｂ.ｐ.５５−６０℃、５０torr)で精製して、(Ｅ)−３−エチルペント−３−エン−２−オンを所望の生成物として５１％収率で得た。LC/MS(m/z):154.1, 113.0 (MH⁺), R_t=0.67 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (t, 3 H) 1.88 (d, 3 H) 2.27 - 2.34 (m, 5 H) 6.71 (q, 1 H)。

(Ｅ)−(３−エチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)トリメチルシランの合成

ＬｉＨＭＤＳ(１.１当量)のＴＨＦ(０.１５MmL)を−７８℃(内部温度計)に冷却し、Ｎ_２下、(Ｅ)−３−エチルペント−３−エン−２−オン(１.０当量)を塩基溶液に１０分間かけて、内部温度≦−７０℃を維持しながら添加した。５分後、ＴＭＳ−Ｃｌ(２当量)を徐々に添加した。反応混合物を５時間、−７８℃で撹拌した。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３(２５０mL)およびヘプタン(５００mL)に注いだ。混合物を室温に温めて、分離した。有機物をＮａＨＣＯ_３(飽和)(２×２５０ml)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。粗製の液体を蒸留(ｂ.ｐ.７４−７７℃、４０torr)で精製して、(Ｅ)−(３−エチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)トリメチルシランを所望の生成物として８５％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.02-0.04 (m, 9H) 0.83 (t, 3 H) 1.53 (d, 3 H) 2.05 (q, 2 H) 4.08 (s, 1H) 4.27 (s, 1 H) 5.79 (q, 1 H)。

ｃｉｓ (＋／−)−４−(５−エチル−６−メチル−４−(トリメチルシリルキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.５当量)、(Ｅ)−(３−エチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)トリメチルシラン(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.２０Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで、６０℃で窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物を有機層に抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCO Combi-flash Rfシステム(２２０ｇカラム、１５０mL／分、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)のカラムクロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ (＋／−)−４−(５−エチル−６−メチル−４−(トリメチルシリルキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを所望の生成物として４８％収率で得た。LC/MS(m/z):337.0 (MH⁺), R_t=1.27 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.14 - 0.27 (m, 9 H) 1.00 (t, 3 H) 1.35 (d, 3 H) 1.92 (ddd, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.44 - 2.51 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 5.20 (dd, 2.93 Hz, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 8.89 (d, 1 H) 9.23 (s, 1 H)。

(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン＋Ｃ３−エピマー(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−)−４−(５−エチル−６−メチル−４−(トリメチルシリルキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液に、０.５当量の３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液として０℃で添加し、１０分間撹拌した。さらに０.２５当量の３,３−ジメチルジオキソランを添加し、さらに１０分間撹拌した。最後の０.２５当量の３,３−ジメチルジオキソランを添加し、氷浴を除き、反応物をさらに１０分間撹拌した。反応物に１０mLのシクロヘキセンを添加した。反応物を１０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、５mLの２ＭＨＣｌで酸性化し、反応物を１５分間撹拌した。溶液を２ＭＮａＯＨで〜ｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCO Combi-flash Rfシステム(１２０ｇカラム、８５mL／分、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)のカラムクロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ (＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オンを４１％収率で得た。LC/MS(m/z):281.0 (MH⁺), R_t=0.65 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78 (t, 3H) 1.39 (d, 3H) 1.85-1.96 (m, 1H) 2.00-2.12 (m, 1H) 2.56-2.64 (m, 1H) 3.08 (dd, 1H), 3.88 (s, 1H) 5.33 (dd, 1H) 7.88 (d, 1H) 8.90 (d, 1H) 9.23 (s, 1H)。Ｃ−３エピマー(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オンを４７％収率で得た。LC/MS(m/z):281.0 (MH⁺), R_t=0.66 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (t, 3H) 1.37 (d, 3H) 1.62 - 1.72 (m, 1H) 1.84 - 1.95 (m, 1H) 2.76 (s, 1H) 2.86 (dd, 1H) 3.08 (dd, 1H) 4.02 (q, 1H) 5.51 (dd, 1 H) 7.78 (d, 1H) 8.87 (d, 1H) 9.22 (s, 1H)。

(＋／−)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１８Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.２当量)を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、(＋／−)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールをジアステレオマー(６：１)の混合物として収率７１％で得た。LC/MS(m/z):283.1 (MH⁺), R_t=0.56 min。

(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.１５Ｍ)溶液に、酢酸無水物(３.０当量)を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCO Combi-flash Rfシステム(８０ｇカラム、６０mL／分、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを所望の生成物として８７％収率で得た。LC/MS(m/z):325.1 (MH⁺), R_t=0.76 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08 (t, 3 H) 1.30 (d, 3 H) 1.67 - 1.90 (m, 3 H) 2.09 - 2.12 (m, 2 H) 2.41 (ddd, 1 H) 3.60 (q, 1 H) 5.10 (dd, 1 H) 5.23 (dd, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

酢酸(０.１Ｍ)中の(＋／−)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)の溶液を窒素で２０分間脱気した。鉄粉(１０当量)を混合物に添加し、溶液を密閉系で、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよびメタノール(５０mL、１：１)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。有機物をＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ＝７５／２５、１mL／分、ＡＤ−Ｈカラム)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(２１％収率、＞９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(２３％収率、＞９９％ｅｅ)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (d, 1 H) 1.04 - 1.11 (m, 3 H) 1.30 (dd, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 2.11 - 2.17 (m, 5 H) 2.65 (br. s., 1 H) 3.57 (dd, 1 H) 4.21 (br. s., 2 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 5.00 (ddd, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H) 8.06 (d, 1 H)。

(＋／−)−３−エチオール−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１８Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.２当量)を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、(＋／−)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを所望の生成物として７０％収率で得た。さらなる精製は不要であった。LC/MS(m/z):283.1 (MH⁺), R_t=0.54 min。

(＋／−)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル(theyl)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のＤＣＭ(１.０Ｍ)溶液に２,６−ルチジン(２.５当量)およびＴＢＤＭＳＯＴｆ(１.５当量)を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３(飽和)(２５mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(５０mL)に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、１０％ＣｕＳＯ_４(ＣｕＳＯ_４溶液が変化しなくなるまで、約３×５０mL)を添加した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCO Combi-flash Rfシステム(４０ｇカラム、４０mL／分、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを所望の生成物として５４％収率で得た。LC/MS(m/z):397.3 (MH⁺), R_t=1.28 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.12 (s, 3 H) 0.18 (s, 3 H) 0.96 - 0.99 (m, 12 H) 1.17 (d, 3 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 3.98 (t, 1 H) 5.42 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 9.06 (s, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル−２−メチルテトラヒドロ(hysdro)−２Ｈ−ピラン−３−オールおよび(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル−２−メチルテトラヒドロ(hysdro)−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル(theyl)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１５Ｍ)溶液を窒素で２０分間脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下、１６時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ＝９０／１０、１mL／分、ＡＤ−Ｈカラム)で精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１８％収率、９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルキシ)−３−エチル−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１６％収率、９９％ｅｅ)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.09 - 0.14 (m, 3 H) 0.17 - 0.20 (m, 3 H) 0.92 - 1.01 (m, 12 H) 1.15 - 1.21 (m, 3 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 3.98 (s, 1 H) 5.42 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 9.06 (s, 1 H)。

トリエチル((２Ｚ,４Ｅ)−ヘキサ−２,４−ジエン−３−イルオキシ)シランの合成

丸底フラスコに、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ(１.４当量)溶液を室温で添加し、それを−７８℃に冷却した。(Ｅ)−ヘキシ−４−エン−３−オン(１.０当量)のＴＨＦ(２Ｍ)溶液を、１５分間かけて反応混合物にゆっくり添加した。クロロトリエチルシラン(１.５当量)を１５分間かけて添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を冷ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、それをヘプタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させた。粗製の黄色油状物を真空蒸留で精製して、トリエチル((２Ｚ,４Ｅ)−ヘキサ−２,４−ジエン−３−イルオキシ)シラン(８０％)を無色油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 5.85 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.00 (m, 9H), 0.70 (m, 6H)。

(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

トリエチル((２Ｚ,４Ｅ)−ヘキサ−２,４−ジエン−３−イルオキシ)シラン(１.５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)のＣＨＣｌ_３(１.２Ｍ)溶液にＥｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)を添加した。反応混合物を２時間穏やかに還流した。冷却後、揮発物を真空で除去した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(１０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、(＋／−)−４−((２Ｒ、３Ｒ、６Ｒ)−３,６−ジメチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１１.０７ｇ、８７％)を得た。LCMS(m/z):365.1 (MH+), R_t=1.02 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 9.27 (bs, 1H), 8.80 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.00 (m, 9H), 0.76 (m, 3H), 0.73 (m, 6H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよび(２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)、重炭酸ナトリウム(５.０当量)、アセトン(１０.０当量)、水(０.２Ｍ)および酢酸エチル(０.２Ｍ)を室温で激しく撹拌した。これに、ＯＸＯＮＥ(１.０当量)の水(４５mL)溶液を滴下漏斗で１時間３０分間かけて添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗製の反応混合物、(＋／−)−４−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(トリエチルシリルオキシ)−３,７−ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタｎ−４−イル)−３−ニトロピリジンおよび(＋／−)−４−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２,５−ジメチル−６−(トリエチルシリルオキシ)−３,７−ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタｎ−４−イル)−３−ニトロピリジンを１：１比で得た(粗製の生成物の^１Ｈ−ＮＭＲに従う)。粗製の生成物をＴＨＦ(３０mL)およびＭｅＯＨ(１５mL)に溶解し、これに、３ＮＨＣｌ水溶液(１５mL)を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出し、それを塩水(１００mL)で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの混合物(〜１.９から１比、５４.５％)を得た。LCMS(m/z):266.7 (MH+), R_t=0.56分間, 249.0 (MH+-18), R_t=0.59 min。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、ナトリウムボロハイドライド(１.１当量)を０℃で添加した。反応混合物を撹拌し、２時間かけてゆっくり室温にした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分離不可能な粗製の(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの反応混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z):269.0 (MH+), R_t=0.47 minおよび0.48 min。

(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンおよび(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,５−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１当量)の混合物およびイミダゾール(７当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)中の溶液に、ＴＥＳＣｌ(５当量)を０℃で添加した。反応混合物を一夜撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の反応生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンおよび(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(７５％)の混合物として得た。LCMS(m/z):497.3 (MH+), R_t=0.64 min。

(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンおよび(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンおよび(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)の混合物をＭｅＯＨ(０.１Ｍ)に溶解し、窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加し、反応混合物をＨ_２バルーン下に２時間置いた。混合物をセライトで濾過したｐａｄ、ＭｅＯＨで洗浄したおよびＥｔＯＡｃおよび真空で濃縮して、(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンおよび(＋／−)−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,６−ジメチル−４,５−ビス(トリエチルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(９７％)の混合物を得た。LCMS(m/z):467.5 (MH+), R_t=1.35 min. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.93 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.29 (bs, 2H), 4.08 (bs, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.99 (m, 30H), 0.84 (m, 3H), 0.67 (m, 24H), 0.59 (m, 3H)。

４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、エチレングリコール(５.５当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１０当量)のトルエン(０.１５Ｍ)溶液を、ディーン・スターク装置で３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを７８％収率で得た。LCMS(m/z):197.1 (MH⁺), R_t=0.51 min。

４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を室温で５時間、密閉スチール容器中、５０psiの水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを＞９９％収率で得た。LCMS(m/z):167.1 (MH⁺), R_t=0.24 min。

４−((２Ｓ、４Ｓ)−４−(ベンジルオキシメチル)−１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)プロパン−１、２−ジオール(２当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１０当量)のトルエン(０.１５Ｍ)溶液を、ディーン・スターク装置で３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：２)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシメチル)−１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを４３％収率で得た。LCMS(m/z):317.0 (MH⁺), R_t=0.86 min。

４−((２Ｓ、４Ｓ)−４−(ベンジルオキシメチル)−１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｓ、４Ｓ)−４−(ベンジルオキシメチル)−１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下に１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、４−((２Ｓ、４Ｓ)−４−(ベンジルオキシメチル)−１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを＞９９％収率で得た。LCMS(m/z):287.1 (MH⁺), R_t=0.59 min。

４−(１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１当量)、３−プロパンジオール(３当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１０当量)のトルエン(０.２６Ｍ)溶液を、ディーン・スターク装置で３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４−(１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジンを７８％収率で得た。LCMS(m/z):211.9 (MH⁺), R_t=0.71 min。

４−(１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−(１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジンのメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を室温で１２時間、密閉スチール容器中、５０psiの水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−(１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−アミンを９８％収率で得た。LCMS(m/z):181.0 (MH⁺), R_t=0.28 min

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メタノールの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、２−(ヒドロキシメチル)プロパン−１,３−ジオール(２.３当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１０当量)のトルエン(０.５Ｍ)溶液を、ディーン・スターク装置で１２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メタノールを８６％収率で得た。LCMS(m/z):241.0 (MH⁺), R_t=0.46 min。

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ(２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートの合成

(２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メタノール(１.０当量)のピリジン(０.５Ｍ)溶液に酢酸無水物(１.５当量)を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートを１００％収率で得た。LCMS(m/z):283.0 (MH⁺), R_t=0.71 min。

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−アミノピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートの合成

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ(２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテート(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.５当量)を添加し、反応混合物を室温で水素バルーン下、１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−アミノピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートを５８％収率で得た。LCMS(m/z):253.1 (MH⁺), R_t=0.38 min

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートの合成

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−アミノピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテート(１.０当量)および６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.１当量)、ＨＯＡＴ(１.２当量)およびＥＤＣ(１.２当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液を１２時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３に分配し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル・アセテートを６６％収率で得た。LCMS(m/z):488.2 (MH⁺), R_t=0.76 min。

Ｔｒａｎｓ／Ｃｉｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ (２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−５−イル)酢酸メチル(１.０当量)のメタノール／ＴＨＦ(１：２、０.２Ｍ)溶液に１ＮＬｉＯＨ(２当量)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮＨＣｌ溶液で中和後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを１００％収率で得た。LCMS(m/z):467.2 (MH⁺), R_t=0.70 min。

ＴｒａｎｓＮ−(４−(５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドおよびＣｉｓＮ−(４−(５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成

ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(１.０当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液にイミダゾール(１.３当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、２個のジアステレオマー(相対的立体化学を任意に割当て)：ｔｒａｎｓＮ−(４−(５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(LCMS(m/z):560.2(MH⁺), Rt=1.11 min)およびｃｉｓＮ−(４−(−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(LCMS(m/z):560.2(MH⁺), R_t=1.14 min)を得た。

ｔｒａｎｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

ｔｒａｎｓＮ−(４−(５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドのＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にＴＢＡＦ(１.０当量)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで後処理後、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ_２ＣＯ_３に添加し、分離し、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基のｔｒａｎｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS(m/z):446.1(MH⁺), R_t=0.67 min。

ｃｉｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

ｃｉｓＮ−(４−(５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にＴＢＡＦ(１.０当量)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで後処理後、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ_２ＣＯ_３に添加し、分離し、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基のｃｉｓ６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(５−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを得た。LCMS(m/z):446.0 (MH⁺), R_t=0.65 min。

((２Ｒ、４Ｒ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−４−イル)メタノールの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１当量)、(Ｒ)−ブタン−１,２,４−トリオール(４当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１０当量)のトルエン(０.０５Ｍ)溶液を、ディーン・スターク装置で１２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、((２Ｒ,４Ｒ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−４−イル)メタノールを９５％収率で得た。LCMS(m/z):241.0 (MH⁺), R_t=0.50 min。

４−((２Ｒ、４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

((２Ｒ、４Ｒ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)−１,３−ジオキサン−４−イル)メタノール(１当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)溶液にイミダゾール(２当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.５当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｒ、４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジンを４０％収率で得た。LCMS(m/z):355.1.0 (MH⁺), R_t=1.29 min。

４−((２Ｒ、４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−((２Ｒ、４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.５当量)を添加し、反応混合物を室温で水素バルーン下、１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１,３−ジオキサン−２−イル)ピリジン−３−アミンを８０％収率で得た。LCMS(m/z):325.1 (MH⁺), R_t=0.84 min。

Ｎ−(４−((２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ、６Ｒ)−４、５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(１.０当量)および６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.１当量)、ＨＯＡＴ(１.２当量)およびＥＤＣ(１.２当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液を、１２時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを５０％収率で得た。LCMS(m/z):944.4 (MH⁺), R_t=0.95min. (95/95B-Highmass)。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(ヒドロキシメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドのＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にＨＣｌ(濃)(１０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。３ＮＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１２まで添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(２：３)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(ヒドロキシメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを５０％収率で得た。LC/MS(m/z):788.7 (MH⁺), R_t=1.04 min (65-95%B)。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(フルオロメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(ヒドロキシメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドのジクロロメタン(０.３Ｍ)溶液にＤＡＳＴ(１.１当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止後、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(２：３)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(フルオロメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを１３％収率で得た。LC/MS(m/z):790.8 (MH⁺), R_t=1.24分間, (65-95B)

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ、４Ｒ、５Ｓ、６Ｓ)−６−(フルオロメチル)−４、５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(フルオロメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドのＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液にＴＢＡＦ(１.０当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、精製フラクションを凍結乾燥させて、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ、４Ｒ、５Ｓ、６Ｓ)−６−(フルオロメチル)−４、５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドをＴＦＡ塩として得た。LC/MS(m/z):478.1 (MH⁺), R_t=0.62 min。

(±)(２Ｒ、６Ｒ)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムアイオダイド(２当量)のＤＣＭ(０.４Ｍ)溶液に(±)４−((２Ｒ、６Ｒ)−６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンのジクロロメタン溶液を室温で添加し、反応混合物を３日間撹拌した。１ＮＨＣｌ水溶液(２当量)を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌後、反応混合物を３ＮＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ＝１２まで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(±)(２Ｒ、６Ｒ)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを１００％収率で得た。LCMS(m/z):294.1(MH⁺), R_t=0.41 min。

(±)(２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

粗製の(±)(２Ｒ、６Ｒ)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンのＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液にＭｅＩ(２当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、室温で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、幾分かのＴＨＦを真空で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：４)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(±)(２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを１０％収率で得た。LC/MS(m/z):249.0 (MH⁺), R_t=0.68 min。

(±)(２Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成

(±)(２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンをメタノール(０.２Ｍ)溶液に塩化セリウム(III)７水和物(１.１当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ_４(１.１当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏで反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、(±)(２Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを９４％収率で得た。LC/MS(m/z):251.1 (MH⁺), R_t=0.61 min。

(±)(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(±)(２Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−３−メチレン−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールのアセトン／Ｈ_２Ｏ(４：１、０.０５Ｍ)溶液に四酸化オスミウム(Ｈ_２Ｏ中４％)(０.０４当量)およびＮ−メチルモルホリンオキシド(２当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムおよびＮａＨＣＯ_３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、(±)(２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ,６Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを次工程反応に使用した。LC/MS(m/z):285.0 (MH⁺), R_t=0.41 min。

(±)(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(±)(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液にイミダゾール(５当量)、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(３.５当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３で反応停止後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(１：２)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(±)(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを５７％収率で得た。LC/MS(m/z):513.2 (MH⁺), R_t=0.49 min (95/95 method)。

(±)(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(±)(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のメタノール(０.３Ｍ)溶液を窒素で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下、１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、(±)−(２Ｒ、３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを９９％収率で得た。LC/MS(m/z):483.4 (MH⁺), R_t=0.23 min。(±)(２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールをキラル分割に付して、２個のエナンチオマー、(２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(R_t=8.90 min(ＩＣカラム。１mL／分、ヘプタン／ＩＰＡ＝９５／５))および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(R_t=10.59 min(ＩＣカラム、１mL／分、ヘプタン／ＩＰＡ＝９５／５))を得た。

４−ヨード−３−ニトロピリジンの合成

４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＡＣＮ(０.１１８Ｍ)溶液にヨウ化ナトリウム(１８.０当量)を添加した。混合物を３０分間撹拌した。ｕｎｄｅｒＮ_２。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ヨード−３−ニトロピリジンを８７％収率で得た。LC/MS(m/z):250.9 (MH⁺), R_t=0.62 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03 (d, 1 H) 8.35 (d, 1 H) 9.03 (s, 1 H)。

４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンの合成

[２−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラニル)]ジメチルシラノール(１.２当量)をＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(２.０当量)に溶解し、１０分間撹拌した。４−ヨード−３−ニトロピリジン(１.０当量)および[アリルＰｄＣｌ]_２(０.０２５当量)を添加した。懸濁液を２０分間撹拌し、[２−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラニル)]ジメチルシラノール(２.０当量)、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(２.０当量)および[アリルＰｄＣｌ]_２(０.０２５当量)を添加し、反応物を１.５時間撹拌した。反応混合物をRedisepカラムに充填し、０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジンを４３.６％収率で得た。LC/MS(m/z):207.0 (MH⁺), R_t=0.73 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.93 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 2 H) 4.04 - 4.10 (m, 2 H) 5.39 (t, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 8.71 (d, 1 H) 8.90 (s, 1 H)。

(＋／−) ４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。Ｐｄ／Ｃ(１０％degussa type 101 NE/W)(０.５当量)を添加し、混合物をＨ_２バルーン下、４時間撹拌した。混合物を１.０μM PTFE ACRODISC CRフィルターを通し、真空で蒸発させて、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを７１％収率で得た。LC/MS(m/z):179.2 (MH⁺), R_t=0.40 min。

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

トリエチル(ペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シラン(２.７当量)、３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(１.３１５Ｍ)に、火炎乾燥した丸底フラスコ中で溶解し、６０℃でアルゴン下、４５分間撹拌した。加熱を止め、反応１６時間、室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をRedisepカラムに負荷し、０−３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、Ｃｉｓ (＋／−) ４−(６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを８４％収率で得た。LC/MS(m/z):351.1 (MH⁺), R_t=1.33 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.70 (m, 6 H) 1.00 (t, 9 H) 1.30 (d, 3 H) 2.18 (m, 1 H) 2.48 (m, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 5.26 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。

Ｃｉｓ (＋／−) ２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液にＨＣｌ(１.０Ｍ)(１.１６当量)を添加した。反応物を１時間撹拌した。ＮａＯＨ(１.０Ｍ)(１.１６当量)を添加し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃｉｓ (＋／−) ２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを８０％収率で得た。LC/MS(m/z):237.0 (MH⁺), R_t=0.60 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (d, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 5.35 (dd, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。

(＋／−) Ｎ−ベンジル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの合成

(＋／−) ２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)にＮ_２下溶解し、フェニルメタンアミン(２.０当量)を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウム(ＴＨＦ中２.０Ｍ)(１.１当量)を滴下した。冷却浴を除き、反応物を２時間撹拌し、室温に温めた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(＋／−) Ｎ−ベンジル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを８２％収率で得た。LC/MS(m/z):328.1 (MH⁺), R_t=0.59 min。

(＋／−) Ｎ−ベンジル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、高真空で脱気してＡｒに置換した。水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、混合物をＨ_２バルーン下に２０時間置いた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.８当量)を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を１μM PTFE ACRODISC CRフィルターで濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで０−１００％(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のＤＣＭ溶液で溶出するRedisepカラムで精製して、(＋／−) ２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４５％収率で得た。LC/MS(m/z):328.1 (MH⁺), R_t=0.61 min。物質をキラルＨＰＬＣ(ＡＤ−Ｈカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９０：１０)で分離して、(２Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(＞９９％ｅｅ)および(２Ｒ,４Ｓ,６Ｒ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(＞９９％ｅｅ)を得た。

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ４−(６−メチル−４−(トリエチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)をＤＣＭ(０.２Ｍ)に、火炎乾燥した丸底フラスコ中で溶解した。３,３−ジメチルジオキソラン(０.１Ｍのアセトン溶液)(０.５当量)(Chem. Ber. 124 (1991) 2377のとおり製造)を添加し、反応物を蓋し、氷浴で撹拌し、１.５時間かけて室温に温めた。３,３−ジメチルジオキソラン(０.１Ｍのアセトン溶液)(０.５当量)を〜１５℃で添加し、反応物を１時間撹拌した。３,３−ジメチルジオキソラン(０.１Ｍのアセトン溶液)(０.２当量)を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。シクロヘキセン(５.０当量)を添加し、溶液を２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ(０.１Ｍ)に再溶解した。ＨＣｌ(１.０Ｍ)(２.０当量)を添加し、溶液を１５分間撹拌した。ＮａＯＨ(１.０Ｍ)溶液をｐＨ〜９まで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを４３％収率で得た。LC/MS(m/z):253.0 (MH⁺), R_t=0.48 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (d, 3 H) 2.61 (t, 1 H) 3.15 (dd, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.96 (d, 1 H) 5.36 (dd, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 9.24 (s, 1 H)。

(＋／−) ４−(ベンジルアミノ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンＵ−をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)にＮ_２下に溶解し、フェニルメタンアミン(２.０当量)を添加した。反応物を２時間撹拌して−７８℃にＮ_２下に冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウム(２.０Ｍ)(１.１当量)を滴下した。冷却浴を除き、反応物を２時間撹拌し、室温に温めた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(＋／−) ４−(ベンジルアミノ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを４３％収率で得た。LC/MS(m/z):344.2 (MH⁺), R_t=0.52 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.68 (br. s., 1 H) 2.49 (d, 1 H) 3.19 (d, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.74 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 4.13 (d, 1 H) 5.33 (d, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 7.38 (t, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.85 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.23 (s, 1 H)。

(＋／−) Ｎ−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの合成

(＋／−) ４−(ベンジルアミノ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＤＭＦ(０.８Ｍ)に溶解した。１Ｈ−イミダゾール(１０.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(５.０当量)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) Ｎ−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを３８％収率で得た。LC/MS(m/z):458.2 (MH⁺), R_t=0.94 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.01 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.21 (d, 3 H) 1.44 - 1.53 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 3.12 (d, 1 H) 3.49 (dd, 1 H) 3.63 (d, 1 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 5.75 (d, 1 H) 7.24 - 7.43 (m, 5 H) 7.83 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。

(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−) Ｎ−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、混合物を、Ｈ_２バルーン下に２時間撹拌した。Ｈ_２を真空で除去し、混合物をＮ_２下に置き、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.０当量)を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を１μM PTFE ACRODISC CRフィルターで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８５％収率で得た。LC/MS(m/z):338.2 (M-Boc+H⁺), R_t=0.62 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.12 (d, J=4.30 Hz, 6 H) 0.92 (s, 9 H) 1.28 (d, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.56 (d, 1 H) 3.52 (dd, 1 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 2 H) 4.70 (d, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。物質をキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９５：０５)で分離して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(＞９９％ｅｅ)および(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(＞９９％ｅｅ)を得た。

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４−(トリメチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

(Ｅ)−トリメチル(３−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シラン(２.７当量)、３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(１.１３Ｍ)に、火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、アルゴン下、６０℃で１.５時間撹拌した。加熱を止め、反応一夜室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、赤色液体を０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、Ｃｉｓ (＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４−(トリメチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを６８％収率で得た。LC/MS(m/z):251.0 (M- SiMe₃+H⁺), R_t=0.73 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.20 (s, 9 H) 1.32 (d, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.46 (d, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 5.21 (dd, 1 H) 7.83 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。

(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４−(トリメチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦ(０.２８Ｍ)溶液に１ＮＨＣｌ(１.０当量)を添加した。１時間撹拌後、１ＮＮａＯＨ(１.０当量)を添加し、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３(飽和)に分配し、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し_、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(少量の副ジアステレオマーを除去するため)で精製して、(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを７３％収率で得た。LC/MS(m/z):251.2 (MH⁺), R_t=0.72 min。

(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成

(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０５Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。氷浴で６０分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ(飽和)に分配し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィー(２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配)で精製して、２,４,６ｃｉｓ−(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを７５％収率で得た。LC/MS(m/z):253.0 (MH⁺), R_t=0.64分間。ジアステレオマー−(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールも２０％収率で単離した。LC/MS(m/z):253.0 (MH⁺), R_t=0.65 min。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン＋エナンチオマーの合成

(＋／−)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液勾配)で精製して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン＋エナンチオマーを得た。LC/MS(m/z):367.2 (MH⁺), R_t=1.38 min。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン＋エナンチオマーの合成

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン＋エナンチオマー(１.０当量)をＥｔＯＨ(０.０５Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。パラジウム炭素(０.１当量)を添加し、混合物Ｈ_２バルーン下に１６時間置いた。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィー(０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配)で精製して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン＋エナンチオマーを７５％収率で得た。LC/MS(m/z):337.1 (MH⁺), R_t=0.98分間。物質はキラルクロマトグラフィーで分割できた(分析的条件、９０／１０ｎ−ヘプタン／イソプロピルアルコール、１mL／分、ＩＣカラム、R_t=7.24および8.98 min)。

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４−(トリメチルシリルオキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)を、ＤＣＭ(０.２Ｍ)に火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解した。３,３−ジメチルジオキソラン(０.１Ｍのアセトン溶液)(０.５当量)(Chem. Ber. 124 (1991) 2377のとおり製造)を添加し、反応物を蓋し、氷浴で撹拌し、１.５時間かけて室温に温めた。３,３−ジメチルジオキソラン(０.１Ｍのアセトン溶液)(０.５当量)を〜１５℃で添加し、反応物を１時間撹拌した。シクロヘキセン(５.０当量)を添加し、溶液を２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ(０.１Ｍ)に再溶解した。ＨＣｌ(１.０Ｍ)(２.０当量)を添加し、溶液を１５分間撹拌した。ＮａＯＨ(１.０Ｍ)をｐＨが〜９になるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−)(３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを６２％収率で得た。LC/MS(m/z):267.0 (MH⁺), R_t=0.55 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 (d, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 2.77 (dd, 1 H) 2.92 (dd, 1 H) 3.69 (q, 1 H) 5.27 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.93 (d, 1 H) 9.16 (s, 1 H)。

(＋／−) ２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１当量)をエタノール(０.２Ｍ)に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(１.２当量)を添加し、反応物を２時間撹拌し、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを６７％収率で得た。LC/MS(m/z):269.1 (MH⁺), R_t=0.46 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.27 (d, 3 H) 1.51 (q, 1 H) 2.38 (ddd, 1 H) 3.51 (q, 1 H) 3.90 (dd, 1 H) 5.18 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)をＤＭＦ(０.８Ｍ)に溶解した。１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを８６％収率で得た。LC/MS(m/z):383.1 (MH⁺), R_t=1.17 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.11 (s, 3 H) 0.15 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.23 (s, 3 H) 1.27 (d, 3 H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 2.26 (m, 1 H) 3.53 (q, 1 H) 3.84 (dd, 1 H) 5.14 (dd, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。

(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、混合物Ｈ_２バルーン下に２時間置いた。混合物を１μM PTFE ACRODISC CRフィルターで濾過し、濃縮して、６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを８４％収率で得た。LC/MS(m/z):353.2 (MH⁺), R_t=0.81 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.11 (d, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 1.22 (s, 3 H) 1.27 (d, 3 H) 1.89 (ddd, 1 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 2.14 (br. s., 1 H) 3.51 (q, 1 H) 3.78 (dd, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 4.53 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。物質をキラルＨＰＬＣ(ＯＪ−Ｈカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９５：０５)で分離して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)を得た。

ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シランの合成

内部温度計および磁気撹拌棒を備えた２ツ口丸底フラスコに、４−メチルペント−３−エン−２−オン(１.０当量)、ＴＨＦ(２.０Ｍ)およびトリエチルアミン(１.５当量)を仕込んだ。混合物を０℃に冷却したＮ_２下におよびジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)を〜３０分間かけて添加漏斗により添加した。反応物を撹拌して２時間かけて室温に温め、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の液体を蒸留して(１１０℃／１０mmHg)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シランを７１％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.18 (s, 6 H) 0.95 (s, 9 H) 1.78 (s, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 4.17 (s, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H)。

(＋／−) ４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シラン(２.０当量)、３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(１.１３Ｍ)に火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、６０℃でアルゴン下に１時間撹拌した。加熱を止め、反応物を一夜室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をｐ０−２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを７０％収率で得た。LC/MS(m/z):365.1 (MH⁺), R_t=1.32 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.18 (d, 6 H) 0.93 (s, 9 H) 1.31 - 1.39 (m, 6 H) 2.13 (ddd, 1 H) 2.42 (dd, 1 H) 4.90 (d, 1 H) 5.42 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 9.24 (s, 1 H)。

Ｔｒａｎｓ (＋／−)(３Ｓ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

内部温度計を備えた３ツ口丸底フラスコに、重炭酸ナトリウム(５.０当量)、水(０.２４Ｍ)、アセトン(１０.０当量)および酢酸エチルに溶解した(＋／−) ４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(０.２４Ｍ)を仕込んだ。水(０.２４Ｍ)に溶解したオキソン(１.０当量)を、内部温度を〜２０℃に維持しながら１時間かけて滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、有機層を真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ(０.１Ｍ)に再溶解した。ＨＣｌ(１.０Ｍ)(２.０当量)を添加し、溶液を１５分間撹拌した。ＮａＯＨ(１.０Ｍ)をｐＨが〜９になるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、Ｔｒａｎｓ (＋／−)(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを３６％収率で得た。LC/MS(m/z):267.0 (MH⁺), R_t=0.57 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 1.54 (s, 3 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 3.08 (dd, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 4.14 (d, 1 H) 5.52 (dd, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.89 (d, 1 H) 9.19 (s, 1 H)。

(＋／−) ２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)をエタノール(０.２Ｍ)に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド(１.２当量)を添加し、反応物を２時間撹拌し、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のオレンジ色残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを９３％収率で得た。LC/MS(m/z):269.0 (MH⁺), R_t=0.46 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.70 (ddd, 1 H) 1.99 - 2.06 (m, 1 H) 3.20 (br. s., 1 H) 3.96 (d, 1 H) 4.78 (d, 2 H) 5.34 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 8.83 (d, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)をＤＭＦ(０.８Ｍ)に溶解した。１Ｈ−イミダゾール(５当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応物を環境温度で１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを７７％収率で得た。LC/MS(m/z):383.2 (MH⁺), R_t=1.17 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.09 (d, 6 H) 0.92 (s, 9 H) 1.19 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.94 (ddd, 1 H) 3.25 (dd, 1 H) 4.06 (d, 1 H) 4.88 (d, 1 H) 5.38 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.07 (s, 1 H)。

(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、アルゴンで脱気した。水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、混合物Ｈ_２バルーン下に２時間置いた。混合物を１μM PTFE ACRODISC CRフィルターで濾過し、濃縮して、(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを７４％収率で得た。LC/MS(m/z):353.1 (MH⁺), R_t=0.86 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.07 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.18 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.70 - 1.76 (m, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 3.25 (dd, 1 H) 3.32 (s, 1 H) 4.08 (d, 1 H) 4.78 (d, 1 H) 4.84 (d, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。物質をキラルＨＰＬＣ(ＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン：ＩＰＡ９０：１０)で分離して、(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)および(３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)を得た。

(＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４,５−ビス(トリメチルシリルオキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)を、乾燥ＴＨＦ(０.０５４Ｍ)に、火炎乾燥３ツ口丸底フラスコ中、Ｎ_２下で溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(１０.０当量)を添加した。ＫＨＭＤＳ(０.５Ｍのトルエン)(３.０当量)を内部温度を＜−４５℃に維持しながら添加した。反応物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物を反応はＴＬＣ(４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)によると完了した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、冷却浴を外し、混合物を室温に温まるに任せて１時間撹拌した。ヘプタンを添加し、混合物を水、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４,５−ビス(トリメチルシリルオキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを９１％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.16 (s, 9 H) 0.18 (s, 9 H) 1.26 (d, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 3.82 (q, 1 H) 4.75 (d, 1 H) 5.81 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 8.81 (d, 1 H) 9.16 (s, 1 H)。

(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４,５−ビス(トリメチルシリルオキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンをＣＨ_２Ｃｌ_２(０.２Ｍ)を、０℃でＤＭＤＯで全てのＳＭがＬＣ／ＭＳ解析で判断して消費されるまで処理した。この時点でシクロヘキセンを添加して残った酸化剤を消費させ、揮発物を真空で除去した。残渣を３：１ＴＨＦ／１ＮＨＣｌに溶解した。Ｒｔで１時間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３(飽和)_、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し_、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のヒドロキシルケトンをピリジンＮ−オキシド副産物と共に得た。残渣をＤＭＦに溶解し、イミダゾール(５当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(２.２当量)で処理した。１８時間静置後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ(３ｘ)、ＮａＣｌ_(飽和)で洗浄し_、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(２０％)を得た。LC/MS(m/z):397.1 (MH⁺), R_t=1.08 min。

(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０５Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。氷浴で１０分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ(飽和)に分配し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを９５％収率で得た。LC/MS(m/z):399.2 (MH⁺), R_t=0.99 min。

(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)をＥｔＯＨ(０.０５Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。パラジウム炭素(０.１当量)を添加し、混合物Ｈ_２バルーン下に１６時間置いた。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して、(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを９９％収率で得た。LC/MS(m/z):369.3 (MH⁺), R_t=0.60 min。

(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ４−(５,６−ジメチル−４,５−ビス(トリメチルシリルオキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)を乾燥ＡＣＮ(０.２４Ｍ)にＮ_２下に溶解し、１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンテトラフルオロボレート(２.０当量)を一度に添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを８２％収率で得た。LC/MS(m/z):357.1 (MH⁺), R_t=1.10 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.20 (s, 9 H) 1.31 (d, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 5.01 - 5.17 (m, 1 H) 5.28 (dd, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.10 (s, 1 H)。

(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを酢酸(０.１５Ｍ)溶液に鉄粉(６.０当量)を添加した。溶液を１時間激しく撹拌し、その時点でそれをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａ_２ＣＯ_３(飽和)に分配し_、分離し、さらにＮａ_２ＣＯ_３(飽和)_、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し_、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(９０％)を得た。LC/MS(m/z):327.2 (MH⁺), R_t=0.78 min。

(＋／−) ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−(トリメチルシリルオキシ)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量) をＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２：１)(０.２Ｍ)に溶解し、ＨＣｌ(６Ｍ)(７.５当量)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−) ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを９６％収率で得た。LC/MS(m/z):285.0 (MH⁺), R_t=0.59 min。

(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−) ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(１.２当量)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−５０％(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のＤＣＭ溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを３６％収率で得た。LC/MS(m/z):287.1 (MH⁺), R_t=0.51 min。

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)をＤＭＦ(０.８Ｍ)に溶解した。１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応を１６時間撹拌した。１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応物を７２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを８７％収率で得た。LC/MS(m/z):401.3 (MH⁺), R_t=1.17 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.06 (s, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 5.27 (dd, 1 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 4.05 (t, 1 H) 3.82 (dd, 1 H) 3.64 (q, 1 H) 1.25 - 1.29 (m, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 0.92 (s, 9 H) 0.15 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H)。

(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウム(０.２当量)を添加し、混合物Ｈ_２バルーン下に２時間置いた。混合物を１μM PTFE ACRODISC CRフィルターで濾過し、濃縮して、(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを３６％収率で得た。LC/MS(m/z):371.3 (MH⁺), R_t=0.82分間。物質をキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９５：０５)で分割して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−フルオロ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(＞９９％ｅｅ)を得た。

(＋／−)−３−ニトロ−４−(７−(トリメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジンおよび(＋／−)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

(３−シクロプロピリデンプロプ−１−エン−２−イルオキシ)トリメチルシラン(１.５当量)、３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(１.４Ｍ)に、火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、６０℃でアルゴン下、２時間撹拌した。冷却後、揮発物を真空で除去し、物質を０−８０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−３−ニトロ−４−(７−(トリメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジンを２７％収率で(＋／−)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを３９％収率で共に得た。シリルエノールエーテル生成物について、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.30 (ddd, 1H), 1.16-1.22 (m, 1H), 0.85-0.91 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 1H), 0.58-0.63 (m, 1H)。ケトン生成物について、LC/MS(m/z):249.1 (MH⁺), R_t=0.66 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.00 (ddd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.08-1.14 (m, 1H), 0.80-0.84 (m, 1H), 0.67-0.84 (m, 1H), 0.57-0.61 (m, 1H)。

Ｃｉｓ (＋／−) ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールの合成

(＋／−)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０５Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。氷浴で１０分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ_(飽和)に分配し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、Ｃｉｓ (＋／−) ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールを９０％収率で得た。LC/MS(m/z):251.1 (MH⁺), R_t=0.59 min。

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジンの合成

(＋／−) ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オール(１.０当量)をＤＭＦ(０.８Ｍ)に溶解した。１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加し、反応物を４時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、Ｃｉｓ (＋／−) ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジンを６９％収率で得た。LC/MS(m/z):365.3 (MH⁺), R_t=1.34 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.10 (d, 6 H) 0.44 (ddd, 1 H) 0.56 - 0.63 (m, 1 H) 0.67 - 0.75 (m, 1 H) 0.89 (dt, 9 H) 0.91 - 0.96 (m, 1 H) 1.37 (dd, 1 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 2.17 (t, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 5.08 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 8.79 (d, 1 H) 9.17 (s, 1H)。

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)ピリジン−３−アミンの合成

Ｃｉｓ (＋／−) ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)をＡｃＯＨ(０.１３Ｍ)に溶解し、鉄(５.０当量)を添加した。混合物を３時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過してＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃｉｓ (＋／−) ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジンを７０％収率で得た。LC/MS(m/z):335.3 (MH⁺), R_t=0.91min。

(±)−(５Ｒ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムアイオダイド(２当量)および(＋／−)−３−ニトロ−４−(７−(トリメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.４Ｍ)溶液を、室温で３日間撹拌した。１ＮＨＣｌ水溶液(２当量)を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌後、反応混合物を３ＮＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ＝１４まで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(±)−(５Ｒ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを９０％収率で得た。LCMS(m/z):306.1(MH⁺)/324.1 (M+H₃O⁺), R_t=0.45 min。

(±)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

(±)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オン(１.０当量)のＣＨＣｌ_３(０.２５Ｍ)溶液にＭｅＩ(５当量)をｒｔで添加した。反応混合物室温で２６時間撹拌し、その時点でさらにＭｅＩ(１.０当量)を添加し、溶液をさらに７時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を１：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(０.１Ｍ)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３(５当量)を添加した。２.５時間撹拌後、溶液をヘキサンおよびＮａＣｌ(飽和)に分配し、分離した。水性物をさらにヘキサン(１００mL)で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(±)−(Ｒ)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを得た。LC/MS(m/z):261.0 (MH⁺), R_t=0.73 min。

(±)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールの合成

(±)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンのメタノール(０.１Ｍ)溶液に、０℃で塩化セリウム(III)７水和物(１.２当量)、ＮａＢＨ_４(１.２当量)を添加した。５分間撹拌後、反応物をＨ_２Ｏで反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ_(飽和)に分配し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、ｃｉｓ−(±)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールを３４％収率((±)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンから)で得た。LC/MS(m/z):263.1 (MH⁺), R_t=0.67 min。

ｃｉｓ (＋／−) − ４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチレン−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジンの合成

ｃｉｓ−(±)−８−メチレン−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オール(１.０当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量)を添加した。５４時間撹拌後、溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、ｃｉｓ (＋／−)−４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチレン−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジンを８５％収率で得た。LC/MS(m/z):377.2 (MH⁺), R_t=1.38 min。

ｃｉｓ (＋／−)−４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチレン−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)ピリジン−３−アミンの合成

(＋／−)−４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチレン−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＡｃＯＨ(０.１３Ｍ)溶液に鉄(５.０当量)を添加した。混合物を３時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過してＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ (＋／−)−４−(７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８−メチレン−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−５−イル)ピリジン−３−アミンを８７％収率で得た。LC/MS(m/z):347.1 (MH⁺), R_t=0.99分間。物質をキラルＨＰＬＣ(ＩＣカラム、ヘプタン：ＩＰＡ８０：２０、Ｒ_ｔ’ｓ＝３.８７および５.４２ｍｉｎ)で分割した。

(＋／−)３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)を乾燥ＤＣＭ(０.２Ｍ)にＮ_２下に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。２,６−ジメチルピリジン(４.０当量)、ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.０当量)を添加した。反応物を０℃で室温に温めながら１７時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を１０％硫酸銅水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０−７０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で輸出するカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを７０％収率で得た。LC/MS(m/z):381.1 (MH⁺), R_t=1.30min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 5.33 (dd, 1 H), 3.72 (q, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 1.36 (d, 3 H) 1.43 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.21 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H)。

(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(１.５当量)溶液に、火炎乾燥丸底フラスコ中、窒素下で(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１４Ｍ)を−７８℃で３０分間かけて添加した。さらに１時間、−７８℃で撹拌後、フェニルセレニルブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製後、(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを２４％収率で得た。LC/MS(m/z):535.0および537.0 (MH⁺), R_t=0.96min. ¹H NMR (400 MHz, CDCL₃-d) δ ppm 0.18 (s, 3 H) 0.25 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.30 (d, 3 H) 1.54 (s, 3 H) 3.70 (q, 1 H) 4.63 (d, 1 H) 5.25 (d, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 3 H) 7.32 (d, 1 H) 8.45 (d, 1 H) 8.81 (s, 1 H)。

(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンをＴＨＦ／水(４：１)(０.１Ｍ)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(４.０当量)を一度に添加した。反応物を５時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(１Ｍ)を添加し、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この物質を０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを７６％収率で得た。LC/MS(m/z):379.1 (MH⁺), R_t=1.34min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.15 (s, 3 H) 0.24 (s, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 1.30 (s, 3 H) 1.40 (d, 3 H) 4.42 (q, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 8.90 (d, 1 H) 9.14 (s, 1 H)。

(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

(＋／−) ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンをＴＨＦ(０.２Ｍ)に四回し、ＨＣｌ(６Ｍ)(１０.０当量)を添加した。反応物を６０℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製後、(＋／−) ３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを７９％収率で得た。LC/MS(m/z):265.0 (MH⁺), R_t=0.59min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 4.45 (q, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 1.44 (d, 3 H), 1.31 (s, 3 H)。

(＋／−) ２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１当量)をＥｔＯＨ(０.１Ｍ)に溶解し、塩化セリウム(III)７水和物(１.２当量)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(１.２当量)を添加し、反応室温で３０分間撹拌し、水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾捨し、濃縮して、(＋／−) ２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを定量的収率で得た。LC/MS(m/z):267.1 (MH⁺), R_t=0.50min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.33 (d, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 4.44 (br. s., 1 H) 5.27 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 8.95 (s, 1 H)。

(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−) ２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール)(１.０当量)を１Ｈ−イミダゾール(５.０当量)と混合し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.０当量) ＤＭＦ(０.８Ｍ)を添加し、反応を１６時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−) ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを８６％収率で得た。LC/MS(m/z):381.0 (MH⁺), R_t=1.12 min。

(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＡｃＯＨ(０.１３Ｍ)に溶解し、鉄(５.０当量)を添加した。混合物を３時間激しく撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−) ６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール７８％収率で得た。LC/MS(m/z):351.1 (MH⁺), R_t=0.80 min。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールの合成

４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(１.０当量)のＴＨＦ溶液に、０℃で濃ＨＣｌ(５.０当量)を滴下した。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。さらに５当量のＨＣｌを室温で添加し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくり添加して注意深く中和し、溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルで摩砕し、沈殿を濾別した。濾液を濃縮し、０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを白色固体として合わせた収率４０％で得た。LC/MS(m/z):553.2 (MH⁺) R_t=0.29 min (6595 method)。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(ヨードメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のベンゼン(０.０７Ｍ)溶液にイミダゾール(１.５当量)、トリフェニルホスフィン(１.５当量)およびヨウ素(１.３当量)を添加した。反応物は褐色に変わり、それを室温で２時間撹拌した。さらに０.５当量のイミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を添加し、さらに３時間撹拌した。反応完了後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサン(０−５０％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(ヨードメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを白色泡状物として８２％収率で得た。LC/MS(m/z):663.3 (MH⁺) R_t=1.18 min (6595 method)。

２−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルの合成

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(ヨードメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(１.０当量)のＤＭＳＯ(０.０６Ｍ)溶液にＫＣＮ(５当量)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリルを所望の生成物として９６％収率で得た。LC/MS(m/z):562.4 (MH⁺) R_t=0.92 min (6595 method)。

Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成

２−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アセトニトリル(１.０当量)のＤＭＦ(０.１４Ｍ)溶液に６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.５当量)、ＥＤＣＩ(１.５当量)およびＨＯＡｔ(１.５当量)を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。水を添加し、沈殿を濾別して、Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを白色固体として７３％収率で得た。LC/MS(m/z):797.4 (MH⁺) R_t=1.25 min (6595 method)。

Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４,５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドの合成

Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(シアノメチル)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(１.０当量)を３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ(０.０４Ｍ)溶液に溶解した。反応物を室温で４時間撹拌した。アセチル化生成物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水相をＮａＯＨで塩基性化し、クロロホルムでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＨおよび炭酸カリウム(５当量)中で撹拌し、６０℃に加熱した。脱保護完了後、反応物を水の添加により反応停止させ、揮発物を真空で除去し、溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋フラクションを数日間凍結乾燥させて、Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４,５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミドを白色綿状粉末として得た。LC/MS(m/z):503.1 (MH⁺) R_t=0.52 min。

(Ｅ)−３−メチルヘキシ−３−エン−２−オンの合成

−７８℃に冷却した(Ｅ)−２−メチル−２−ペンテン酸(１.０当量)のＴＨＦ(０.０８Ｍ)溶液に、シリンジを介してＭｅＬｉ(Ｅｔ_２Ｏ中１.６Ｍ、１.０当量)を急速に添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応混合物を０℃(ドライアイスアセトン浴を氷／水浴に変えた)に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０.１２ＭＨＣｌ(１５０ml)へのカニューレを介した移動により反応停止させた。有機相を分離し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液(５０ml、ｘ２)、塩水(５０ml)で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、大気圧蒸留で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。容積を約５mlまで減らし、を約５mlまで減らし、バルブ−ツー−バルブ蒸留装置に移した。粗製の油状物をさらに大気圧でバルブ−ツー−バルブ蒸留で精製して、所望の生成物(Ｅ)−３−メチルヘキシ−３−エン−２−オンを薄黄色油状物として得た(収率＝７３％)。LC/MS(m/z):112.8 (MH⁺), R_t=0.78 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.09 (t, 3 H, J=7.6 Hz) 1.76 (s, 3 H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 6.62 (t, 1H, J=6.4 Hz)。

(Ｅ)−トリエチル((３−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランの合成

０℃に冷却した(Ｅ)−３−メチルヘキシ−３−エン−２−オン(１.０当量)およびトリエチルアミン(１.２当量)のＥｔ_２Ｏ(０.２４８Ｍ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(１.１当量)を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３(１０ml)で反応停止させ、水層を分離し、Ｅｔ_２Ｏ(１０ml)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−トリエチル((３−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランを無色油状物(収率＝９９％)として得て、それをヘテロ−ディールス・アルダー反応にさらに精製せずに使用した。

ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.５当量)、(Ｅ)−トリエチル((３−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シラン(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.１６３Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、６０℃で窒素雰囲気下に４時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを無色油状物(５７％収率)として得た。LC/MS(m/z):379.1 (MH⁺), R_t=1.01 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.63 - 0.72 (m, 6 H), 0.92 - 1.03 (m, 9 H), 1.60 (m, 3 H) overlapping with 1.54-1.64 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 4.21 (broad s, 1H), 5.22 (dd, 1H), 7.85 (d, 1 H) 9.02 (d, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

０℃に冷却したｃｉｓ−(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液に、３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.１７当量)として添加し、３０分間撹拌した。反応物に１０mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(０.０５Ｍ)に室温で取り込み、５mLの１ＭＨＣｌ(５.０当量)で酸性化し、反応物を１５分間撹拌した。溶液を２ＭＮａＯＨで〜ｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを無色油状物として得た(５８％収率)。LC/MS(m/z):281.0 (MH⁺), R_t=0.68 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02 (t, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.72 (dd, 1 H) 3.06 (dd, 1 H). 3.35 (dd, 1 H), 3.85 (s, 1H), 5.33 (dd, 1 H), 7.85 (d, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 9.23 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.１当量)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、Ｃ４エピマー混合物(分析的ＵＰＬＣで決定して９：１)を得た。油状物をさらに０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを無色油状物として得た(９３％収率)。LC/MS(m/z):283.0 (MH⁺), R_t=0.57 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01 (t, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 1 H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.18 (dd, 1 H) 3.88 (dd, 1 H), 5.16 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.16 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.１５Ｍ)溶液に、室温で酢酸無水物(５.０当量)を添加した。反応混合物を１９時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを無色油状物(７６％収率)として得た。LC/MS(m/z):324.9 (MH⁺), R_t=0.74 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.42 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.71 (dd, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 5.06 (dd, 1H), 5.21 (dd, 1H), 7.75 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。

(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび (２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１８３Ｍ)をアルゴンで２０分間脱気した。室温でアルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、１８時間室温で撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルＳＦＣ(ＣＯ_２／ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝６０／４０、１５mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(２０％収率、９９％ｅｅ)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１８％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):295.1 (MH⁺), R_t=0.43 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (t, 3 H), 1.26 (s, 3H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H), 1.70 (broad s, 2H), 1.81-1.94 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.55 (broad s, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.56 (1H, dd), 4.98 (1H, dd), 6.94 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。

３−ニトロ−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジンの合成

−７８℃に冷却したエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.１７３Ｍ)溶液に、ＫＨＭＤＳ(１.４５当量)を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に温め、さらに１時間撹拌して、明オレンジ色溶液を形成させた。溶液を−７８℃に冷却し、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド(１.０当量)のＴＨＦ(０.３５Ｍ)溶液を滴下した。反応混合物を一夜室温に温めた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの混合物で反応停止させ、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油状物をさらに０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いる ISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物３−ニトロ−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジンを無色油状物として得た(４２％収率)。LC/MS(m/z):591.3 (MH⁺), R_t=1.26 min (65/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.02 - 1.10 (m, 42H), 1.70 (dd, 3H), 4.03 (d, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 5.04 - 5.12 (m, 1 H), 5.29 - 5.38 (m, 1 H), 5.57 - 5.69 (m, 1 H), 5.96 (ddd,1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.73 (d, 1H), 8.93 (s, 1 H)。

４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−プロピル−４,５−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

３−ニトロ−４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−((Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)ピリジン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０９Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の化合物４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−プロピル−４,５−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを白色固体(８０％収率)として得た。LC/MS(m/z):565.4 (MH⁺), R_t=1.28 min。

((１−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシランの合成

−７８℃(内部温度計)に冷却したＬｉＨＭＤＳ(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、Ｎ_２下に、１−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)エタノン(１.０当量)のＴＨＦ(１.０Ｍ)溶液を５０分間かけて、内部温度≦−７０℃を維持しながら滴下した。得られた溶液を−７１℃で３０間撹拌し、内部温度＜−６３℃を維持しながらＴＥＳ−Ｃｌ(１.１０当量)を滴下した。冷却浴を除き、溶液を１.５時間かけて室温に温めた。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３(４００mL)およびＥｔ_２Ｏ(１０００mL)に注いだ。水層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し(２ｘ２５０ml)、塩水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物((１−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシランを無色油状物として得た(９９％収率)。油状物をさらに精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.72 (q, J=7.83 Hz, 6 H) 1.00 (t, J=7.83 Hz, 9 H) 1.54 - 1.71 (m, 4 H) 2.11 - 2.17 (m, 4 H) 4.19 (s, 1 H) 4.33 (s, 1 H) 6.24 - 6.27 (m, 1 H)。

ｃｉｓ (＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,８ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル)ピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、((１−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシラン(１.６当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.６５７Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、５５℃で窒素雰囲気下に１時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,８ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル)ピリジンを無色油状物として得た(９７％収率)。LC/MS(m/z):391.1 (MH⁺), R_t=1.02 min (65/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 0.67 (q, J=7.83 Hz, 6 H) 0.95 - 1.01 (m, 9 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.73 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 5.20 (dd, J=10.56, 3.13 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４(３Ｈ)−オンの合成

０℃に冷却したｃｉｓ−(＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,８ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル)ピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に、３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.００当量)として添加し、２時間撹拌した。反応物に５mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でＴＨＦ(０.０５Ｍ)に溶解し、５mLの１ＭＨＣｌ(５.０当量)で酸性化し、反応物を３０分間撹拌した。溶液を２ＭＮａＯＨで〜ｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４(３Ｈ)−オンを無色油状物として得た(５８％収率)。LC/MS(m/z):293.0 (MH⁺), R_t=0.68 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47-1.51 (m, 1 H), 1.64-1.80 (m, 4 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.81 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H), 9.22 (s, 1H)。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４,４ａ−ジオールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１３５Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、５分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物を主に単一のジアステレオ異性体(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４,４ａ−ジオールを無色油状物(８９％収率)として白色固体として得た。LC/MS(m/z):295.1 (MH⁺), R_t=0.57分間。得られた固体を続く変換にさらに精製せずに使用した。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４,４ａ−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.１５Ｍ)溶液に、室温で酢酸無水物(５.０当量)を添加した。反応混合物を１５時間、室温で撹拌し、その後混合物を真空で濃縮した。反応物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機物をＣｕＳＯ_４(１０％水性)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを白色固体(６０％収率)として得た。LC/MS(m/z):337.0 (MH⁺), R_t=0.76 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50-1.68 (m, 6H), 1.69-1.86 (m, 3 H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.68 (broad s, 1H), 3.52 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 7.79 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。

(２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,８ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル・アセテートおよび(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ(１：１、０.０８１Ｍ)輸液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で５時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、白色固体を得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン)＝４０／６０、１５mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(３７％収率、９９％ｅｅ)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(３８％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):307.1 (MH⁺), R_t=0.44 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (t, 3 H), 1.26 (s, 3H), 1.46 - 1.59 (m, 2 H), 1.60-1.72 (m, 4H), 1.73-2.04 (m, 3H), 2.10 (s, 3H) overlapping with 2.11-2.25 m, 1H), 2.51 (broad s, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.58 (1H, dd), 4.97 (1H, dd), 6.93 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。

方法６
((１−(シクロペント−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシランの合成

−７８℃(内部温度計)に冷却したＬｉＨＭＤＳ(１.０当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、Ｎ_２下に１−(シクロペント−１−エン−１−イル)エタノン(１.０当量)のＴＨＦ(１.０Ｍ)溶液を５０分間かけて、内部温度≦−７０℃を維持しながらゆっくり添加した。得られた溶液を−７１℃で３０間撹拌し、内部温度＜−６３℃を維持しながらＴＥＳ−Ｃｌ(１.１０当量)を滴下した。冷却浴を除き、溶液を１.５時間かけて室温に温めた。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３(４００mL)およびＥｔ_２Ｏ(１０００mL)に注いだ。水層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３(飽和)(２ｘ２５０ml)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物((１−(シクロペント−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシランを無色油状物として得た(９９％収率)。油状物をさらに精製せずに使用した。¹H NMR (クロロホルム-d) δ:6.01 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.44 (t, 3H), 1.94 (quin, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 6H), 0.66 - 0.78 (m, 9H)。

ｃｉｓ (＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,７ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−２−イル)ピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)、((１−(シクロペント−１−エン−１−イル)ビニル)オキシ)トリエチルシラン(１.６当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.６５Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、５０℃で窒素雰囲気下に１時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,７ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−２−イル)ピリジンを無色油状物として得た(８７％収率)。LC/MS(m/z):377.1 (MH⁺), R_t=0.89 min (65/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.67 (q, 6 H), 0.96 - 1.02 (m, 9 H), 1.48 - 1.70 (m, 2 H), 1.75 - 1.88 (m, 1 H), 2.06 - 2.28 (m, 3 H), 2.47 - 2.63 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 5.34 (dd, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オンの合成

０℃に冷却したｃｉｓ−(＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,７ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−２−イル)ピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に、３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.００当量)として添加し、２０分間撹拌した。反応物に５mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でＴＨＦ(０.０５Ｍ)に溶解し、５mLの１ＭＨＣｌ(５.０当量)で酸性化し、反応物を３０分間撹拌した。溶液を２ＭＮａＯＨで〜ｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オンを白色固体(７６％収率)として得た。LC/MS(m/z):279.0 (MH⁺), R_t=0.58 min。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４,４ａ−ジオールの合成

(２Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、５分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物を主に単一のジアステレオ異性体(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４,４ａ−ジオール(８１％収率)を白色固体として得た。LC/MS(m/z):281.1 (MH⁺), R_t=0.47 min. ¹H NMR (DMSO-d₆)δ ppm:9.10 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.89 - 4.93 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.93 (ddd, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.14 (ddd, 1H), 1.97 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 2H), 1.41 - 1.59 (m, 3H)。得られた固体を続く変換にさらに精製せずに使用した。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４,４ａ−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.２０Ｍ)溶液に、室温で酢酸無水物(５.０当量)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後混合物を真空で濃縮した。反応物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機物をＣｕＳＯ_４(１０％水性)で洗浄し、塩水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテートを白色固体(７６％収率)として得た。LC/MS(m/z):323.0 (MH⁺), R_t=0.67 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:9.17 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.15 (dd, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.44 (ddd, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 4H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.57 - 1.70 (m, 1H)。

(２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテートおよび(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で２.５時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、白色固体を得た。キラルＳＦＣ(ＣＯ_２／ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝５０／５０、１５mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテート(３６％収率、９９％ｅｅ)および(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル・アセテート(３８％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):293.0 (MH⁺), R_t=0.39 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:8.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.17 (br. s., 2H), 3.85 (d, 1H), 2.04 - 2.30 (m, 5H), 1.75 - 1.98 (m, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 1H)。

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オンの合成

ｃｉｓ (＋／−)−３−ニトロ−４−((２Ｒ,７ａＲ)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−２−イル)ピリジン(１.０当量)のＴＨＦ／１ＭＨＣｌ(４：１、０.１Ｍ)溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶液を１ＭＮａＯＨで中和し、ＴＨＦを真空で除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−(２Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オンを９３％収率で得た。
LC/MS(m/z):263.1 (MH⁺), R_t=0.73 min。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−Ｎ−ベンジル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−アミンの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ溶液にベンジルアミン(３.０当量)を添加し、反応物をｒｔで２時間撹拌した。−７８℃に冷却し、２ＭＬｉＢＨ_４(ＴＨＦ溶液、１.１当量)を滴下した。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−Ｎ−ベンジル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−アミンを９２％収率で得た。LC/MS(m/z):354.1 (MH⁺), R_t=0.62 min。

((２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

脱気した(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−Ｎ−ベンジル−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−アミン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１Ｍ)溶液にＰｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、１７時間撹拌した。溶液に窒素を通気し、Ｂｏｃ_２Ｏ(２.０当量)を添加し、ｒｔで２時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒濃縮後、(＋／−)−((２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン：ＥｔＯＨ＝８０／２０、１５mL／分、ＩＣカラム)で精製して、溶出順に((２Ｓ,４Ｓ,４ａＳ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１８％収率、＞９９％ｅｅ)および((２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６％収率、＞９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):334.2 (MH⁺), R_t=0.66 min。

(Ｅ)−４−シクロプロピルブト−３−エン−２−オンの合成

シクロプロパンカルボアルデヒド(１.０当量)およびアセトン(１９.６３当量)のＤＭＳＯ(０.１７４Ｍ)溶液に、ＲＴで(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸(２５mol％)を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの添加により反応停止した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を連続的に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(ｘ２)、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(Ｅ)−４−シクロプロピルブト−３−エン−２−オンを１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘプタン中の溶液として得て、をさらに操作することなく続く変換に使用した。LC/MS(m/z):110.9 (MH⁺), R_t=0.57 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm:6.28 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 1H), 0.91 - 1.07 (m, 2H), 0.57 - 0.74 (m, 2H)。

(Ｅ)−((４−シクロプロピルブタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成

０℃に冷却した(Ｅ)−４−シクロプロピルブト−３−エン−２−オン(１.０当量)およびトリエチルアミン(１.４当量)のヘプタン：Ｅｔ_２Ｏ(１０：１、０.０８Ｍ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(１.０当量)を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、水層を分離し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−トリエチル((３−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランを無色油状物(収率＝８４％)として得て、それをヘテロ−ディールス・アルダー反応にさらに精製せずに使用した。

ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.５当量)、(Ｅ)−トリエチル((３−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シラン(１.０当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.１６Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで、６０℃で窒素雰囲気下に１時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−３０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタンと１％Ｅｔ_３Ｎで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを無色油状物として得た(３工程で６３％収率)。LC/MS(m/z):377.2 (MH⁺), R_t=1.36 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 - 0.39 (m, 1 H), 0.41 - 0.51 (m, 1 H), 0.51 - 0.67 (m, 2 H), 0.74 (q, 6 H), 0.88 (t, 1 H) 1.04 (t, 9 H) 1.17 - 1.35 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.54 -2.66 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 9.46 - 9.70 (m, 1H) 9.82 - 10.09 (m, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

ｃｉｓ−(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＥｔＯＡｃ：水１：１(０.０８Ｍ)溶液に、アセトン(１０.０当量)、ＮａＨＣＯ_３(５.００当量)をＲＴで添加した。得られた溶液に、オキソン(１.００当量)の水(０.１６Ｍ)溶液を、内部反応温度を２０℃以下に維持しながら注意深く添加漏斗で滴下した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、シクロヘキセン(５ml)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でＴＨＦ(０.０５Ｍ)に溶解し、１ＭＨＣｌ(１.５当量)で酸性化し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ(飽和)。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−２３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを無色油状物として得た(３５％収率)。LC/MS(m/z):279.0 (MH⁺), R_t=0.59 min (0/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.46 - 0.55 (m, 1 H), 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.65 - 0.78 (m, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 4.18 (d, 1H), 5.28 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.２１Ｍ)溶液に、０℃でナトリウムボロハイドライド(１.１当量)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、Ｃ４エピマー混合物(分析的ＵＰＬＣで決定して９：１)を得た。油状物をさらに０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを無色油状物として得た(４６％収率)。LC/MS(m/z):281.1 (MH⁺), R_t=0.50 min (0-95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.40 (dq, J=5.72, 5.53 Hz, 1 H), 0.45 - 0.56 (m, 2 H), 0.57 - 0.69 (m, 1 H), 1.02 - 1.15 (m, 1 H), 1.55 (q, 1 H), 2.39 - 2.53 (m, 1 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.83 - 3.98 (m, 2 H), 5.07 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.１９５Ｍ)溶液に、室温で酢酸無水物(６.０当量)を添加した。反応混合物を７時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た(未精製質量回収＝９９％)。油状物をさらに精製せずに使用した。

(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(１.０当量)のＡｃＯＨ(０.１１６Ｍ)溶液に、ＲＴで鉄粉(１０.０当量)を添加した。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。この後反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。さらにキラル分割および精製をキラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ＝８５／１５、１mL／分、ＯＪ−Ｈカラム)で行って、溶出順に((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(４３％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジイル・ジアセテート(４３％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):335.1 (MH⁺), R_t=0.53 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.27 - 0.42 (m, 2 H), 0.50 - 0.63 (m, 2 H), 0.98 (td, 1 H), 2.01 - 2.22 (m, 7 H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 2.80 (t, 1 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.48 (dd, 1 H), 5.05 - 5.17 (m, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４ａ−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,７ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４(４ａＨ)−オンのＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を一夜ＲＴに温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４ａ−オールを白色固体(５８％収率)として得た。LC/MS(m/z):370.1 (MH⁺), R_t=0.56 min. ¹H NMR (クロロホルム-d₆) δ ppm:9.18 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.32 -7.36 (m, 4H), 7.24 -7.30 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.54 (ddd, 2H), 2.09 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.19 - 1.34 (m, 1H)。

((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４ａ−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)懸濁液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で１７時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(２.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン＝４０／６０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３２％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３３％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):350.2 (MH⁺), R_t=0.50 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:8.04 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.39 (br. s.,1H), 4.19 (s, 2H), 4.10 (dt, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.06 (ddd, 1H), 1.71 - 1.99 (m, 5H), 1.57 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンのＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を一夜ＲＴに温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを白色固体(９９％収率)として得た。LC/MS(m/z):358.1 (MH⁺), R_t=0.56 min. ¹H NMR (クロロホルム-d₆) δ ppm:9.16 (s, 1H), 8.80 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.32 -7.35 (m, 3H), 7.23 -7.30 (m, 2H), 5.14 (dd, J=11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.98 (m, 2H), 3.49 (q, J=6.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=11.9, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J=12.8, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H)。

((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ(４：１、０.２Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で１７時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(２.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン＝４０／６０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):338.1 (MH⁺), R_t=0.48 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:1.14 (s, 3 H) 1.27 (d, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.80 - 2.02 (m, 2 H) 3.53 (q, 1 H) 3.82 (ddd, 1 H) 4.28 (br. s., 2 H) 4.36 (br. s., 1 H) 4.56 (dd, 1 H) 4.96 (d, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンのＭｅＯＨ(１.０Ｍ)溶液に、ＲＴで４Åモレキュラー・シーブ(５０mg)、ベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、−７８℃に冷却して、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、溶出順に所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを白色固体(２４％収率)として得た。LC/MS(m/z):372.1 (MH⁺), R_t=0.60 min. ¹H NMR (クロロホルム-d₆) δ ppm:9.17 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.30 -7.41 (m, 5H), 5.15 (dd, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.45 - 2.54 (dt, 1H),1.77 - 1.90 (m, 2H), 1.39 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (q, 2H) overlapping with 1.27 (d, 3H), 1.06 (t, 3H)。他の還元的アミノ化後、ジアステレオ異性体、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(２２％収率)を得た。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−３−エチル−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ(４：１、０.２Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で１９時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(２.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＥｔＯＨ／ヘプタン＝２５／７５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,７ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２０％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,７ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１８％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):352.2 (MH⁺), R_t=0.59 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ :8.04 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.49 (br. s.,1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.67 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.06 (t, 3H)。

(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−４ａ−ヒドロキシ−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４(３Ｈ)−オンのＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、−７８℃に冷却して、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を一夜ＲＴに温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ−オールを白色固体(５７％収率)として得た。LC/MS(m/z):384.1 (MH⁺), R_t=0.60 min. ¹H NMR (クロロホルム-d₆) δ ppm:1.27 - 1.38 (m, 1 H) 1.42 - 1.81 (m, 8 H) 1.89 (dd, 1 H) 2.54 (ddd, 1 H) 2.73 (s, 1 H) 2.80 (dd, 1 H) 3.42 (s, 1 H) 3.72 (d, 1 H) 3.94 (d, 1 H) 5.14 (dd, 1 H) 7.24 -7.30 (m, 1 H) 7.30 -7.37 (m, 4 H) 7.81 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。

((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,８ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(３−ニトロピリジン−４−イル)オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ(４：１、０.２Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で２０時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(２.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＩＰＡ／ヘプタン＝２５／７５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４１％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,８ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３９％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):364.2 (MH⁺), R_t=0.55 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:1.44 (s, 9 H) 1.49 - 1.77 (m, 6 H) 1.87 - 2.06 (m, 3 H) 2.21 (br. s., 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.56 (dd, 1 H) 4.78 (d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.03 (s, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,４Ｒ／Ｓ)４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンのＭｅＯＨ(０.２１Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、−７８℃に冷却して、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。未精製残渣のＮＭＲ解析は、還元的アミノ化ジアステレオ異性体の２：１混合物を示した。未精製反応混合物を続く変換にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):370.3 (MH⁺), R_t=0.55および0.59 min。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,４Ｒ／Ｓ)４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＤＣＭ(０.１８３Ｍ)溶液にイミダゾール(１０.０当量)、ＴＢＳＣｌ(３.００当量)を室温で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３、塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、溶出順に(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(４６％収率)(LC/MS(m/z):484.3 (MH⁺), R_t=0.98 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ :0.00 (6H, s), 0.21-0.44 (m, 5H), 0.82 (s, 9 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 2.33 (d, 1H) overlapping with 2.27 (broad s, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.96 (d,1 H), 5.59 (d, 1 H), 7.21 -7.33 (m, 5H), 7.69 (s, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 9.04 (s, 1 H))、続いて(＋／−)−２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール・カルバメート(２２％収率)(LC/MS(m/z):370.1 (MH⁺), R_t=0.60 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ :0.28 - 0.42 (m, 1 H), 0.43 - 0.55 (m, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 1 H), 0.97 - 1.17 (m, 2 H), 1.30 (m, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 1 H), 2.78 - 2.94 (m, 2 H), 3.35 (t, 1 H), 3.75 (d, 1H), 3.92 (d, 1 H), 4.10 (dd, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 7.13 7.38 (m, 5 H), 7.74 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H))を得た。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−((トリエチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの合成

０℃に冷却した(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)およびトリエチルアミン(２.５当量)のＤＣＭ(０.１２Ｍ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(２.４当量)を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−((トリエチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを無色油状物として得て、それを続く変換にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):484.3 (MH⁺), R_t=1.01 min。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−((トリエチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−((トリエチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−シクロプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３−((トリエチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１.０当量)のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ(１：１、０.１Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(１０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を室温で、大気分圧の水素ガス(バルーン)下に一夜撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(１.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＩＰＡ／ヘプタン＝１０／９０、２０mL／分、ＡＤ−Ｈカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２９％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,４Ｓ,４ａＲ,８ａＳ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３１％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):364.2 (MH⁺), R_t=0.72 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ:0.27 - 0.37 (m, 1 H), 0.47 (m, 1 H), 0.51 - 0.64 (m, 2 H), 0.69 (q, 6 H), 0.91 - 1.12 (m, 10 H), 1.42 - 1.51 (s, 9 H), 1.86 (dd,1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.99 (m, 1H), 3.41 (m, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 2 H), 4.38 - 4.48 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。

(３−オキソブタン−２−イル)ホスホン酸ジエチルの合成

ヨウ化ナトリウム(１.０当量)のＭｅＣＮ(１.３４Ｍ)懸濁液に、ＲＴで、３−クロロブタン−２−オン(１.０当量)を滴下し、得られた混合物を還流(８３℃)まで加熱し、亜リン酸トリエチル(１.００当量)を滴下し、８３℃で１４時間加熱を続けた。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、赤色油状物として得た。油状物をさらに１７０−１８０℃での減圧下バルブ−−ツ−−バルブ蒸留により精製して、所望の生成物(３−オキソブタン−２−イル)ホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た(収率＝６５％、亜リン酸トリエチル混入で８０％純度)。LC/MS(m/z):209.1 (MH⁺), R_t=0.48 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm:1.20 - 1.36 (m, 7 H) 2.28 (d, 3 H) 3.06 - 3.25 (m, 1 H) 3.97 - 4.22 (m, 6 H)。

(Ｅ)−４−シクロプロピル−３−メチルブト−３−エン−２−オンの合成

ＮａＨ(２.００当量、ペンタンで洗浄した鉱油中６０％懸濁)のＴＨＦ(０.２４３Ｍ)溶液に、０℃で、(３−オキソブタン−２−イル)ホスホン酸ジエチル(２.０当量)を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、シクロプロパンカルボアルデヒド(１.００当量)のＴＨＦ(０.８６Ｍ)溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を撹拌を４時間続けながらＲＴに温めた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、水層を分離し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−２０％Ｅｔ_２Ｏ／ペンタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(Ｅ)−４−シクロプロピル−３−メチルブト−３−エン−２−オンを１：１Ｅｔ_２Ｏ：ペンタン(０.０９Ｍ)中の溶液として得た。LC/MS(m/z):125.0 (MH⁺), R_t=0.67 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57 - 0.68 (m, 2 H) 0.96 - 1.05 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 5.94 (d, 1H)。

方法７
(Ｅ)−((４−シクロプロピル−３−メチルブタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成

０℃に冷却した(Ｅ)−４−シクロプロピル−３−メチルブト−３−エン−２−オン(１.００当量)およびトリエチルアミン(２.００当量)のヘプタン：Ｅｔ_２Ｏ(１：１０.０８Ｍ)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(１.３４当量)を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、水層を分離し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−((４−シクロプロピル−３−メチルブタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシランを無色油状物として得て(収率＝８２％)、それをヘテロ−ディールス・アルダー反応にさらに精製せずに使用した。

方法８
ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.２０当量)、(Ｅ)−((４−シクロプロピル−３−メチルブタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシラン(１.００当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.１８Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで６０℃で、窒素雰囲気下に１時間撹拌し、さらに３時間、ＲＴで撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−３０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタンと１％Ｅｔ_３Ｎで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを赤色油状物として得た(３工程で９３％収率)。LC/MS(m/z):391.1 (MH⁺), R_t=1.39 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.35 - 0.50 (m, 2 H) 0.55 (dd, 1 H) 0.63 - 0.77 (m, 7 H) 0.90 - 1.08 (m, 10 H) 1.71 - 1.81 (m, 3 H) 2.30 - 2.47 (m, 1 H) 2.49 - 2.65 (m, 1 H) 3.51 (d, 1 H) 5.25 (dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 9.22 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。

方法９
(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

ｃｉｓ−(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−シクロプロピル−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＥｔＯＡｃ：水１：１(０.１５Ｍ)溶液にアセトン(１５.０当量)、ＮａＨＣＯ_３(７.５０当量)をＲＴで添加した。得られた溶液にオキソン(１.４０当量)の水(０.４２Ｍ)溶液を、内部反応温度を２０℃以下に維持しながら注意深く添加漏斗で滴下した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、シクロヘキセンで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(０.３２Ｍ)に室温で溶解し、４ＭＨＣｌ(１.５当量)で酸性化し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ(飽和)。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを無色油状物として得た(５４％収率)。LC/MS(m/z):293.1 (MH⁺), R_t=0.63 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.46 - 0.56 (m, 2 H) 0.57 - 0.66 (m, 2 H) 1.21 (m, 1 H) 1.56 (s, 3 H) 2.74 (dd, 1 H) 3.05 (dd, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 5.27 (dd, 1 H) 7.81 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.２０Ｍ)溶液に、０℃で、ナトリウムボロハイドライド(１.０当量)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを無色油状物として得て(収率＝９９％)、それを続く反応にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):295.1 (MH⁺), R_t=0.52 min。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)のピリジン(０.１８２Ｍ)溶液に、室温で、酢酸無水物(６.０当量)を添加した。反応混合物を７時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ジアセテートを無色油状物として得た(未精製質量回収＝３３％)。油状物を続く反応にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):337.1 (MH⁺), R_t=0.70 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＡｃＯＨ(０.１７８Ｍ)溶液に、ＲＴで鉄粉(１０.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。この後反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た。油状物をさらに０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。さらにキラル分割および精製をキラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ＝８５／１５、２０mL／分、ＡＤカラム)で行って、溶出順に(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(３７％収率、９９％ｅｅ)および(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(４０％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):307.1 (MH⁺), R_t=0.42 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.36 (m, 1 H) 0.47 - 0.69 (m, 3 H) 1.03 - 1.15 (m, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 2.01- 2.19 (m, 2 H) overlapping with 2.14 (s, 3H), 2.88 (d, 1 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.52 (dd, 1 H) 4.99 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。

(Ｅ)−４,４−ジメチルペント−２−エン酸の合成

火炎乾燥フラスコに、不活性アルゴン雰囲気下、Ｎｉ(ＣＯＤ)_２(０.９１当量)、ＴＨＦ(０.１２６Ｍ)を仕込み、得られたフラスコを排気し、アルゴンガスを再充填した。反応混合物を不活性雰囲気から離し、０℃に冷却した。反応容器を排気し、ＣＯ_２ガス(３回)で再充填し、大気分圧のＣＯ_２ガス(バルーン)下に置き、３,３−ジメチルブト−１−インのＴＨＦ(０.１２６Ｍ)溶液を９０分間かけて滴下した。反応混合物を０.５ＮＨＣｌ(ＴＨＦの内部容積の０.７７当量)の滴下により反応停止させた。反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭＨＣｌ(ＴＨＦの初期容積の０.７７当量)を添加し、溶液を酸性化して、ＤＣＭを添加した。水層を分離し、ＤＣＭ(×２)で抽出した、合わせた有機物を塩水で洗浄した。有機層をさらに０.１ＭＮａＯＨ(×３)で抽出した。水層を１ＭＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−４−シクロプロピル−３−メチルブト−３−エン−２−オンを白色固体(収率＝７８％)を得た。LC/MS(m/z):128.9 (MH⁺), R_t=0.64 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 5.75 (d, 1 H), 7.18 (d, 1H)。

(Ｅ)−５,５−ジメチルヘキシ−３−エン−２−オンの合成

−７８℃に冷却した(Ｅ)−４,４−ジメチルペント−２−エン酸(１.００当量)のＴＨＦ(０.０８Ｍ)溶液に、ＭｅＬｉ(２.００当量、Ｅｔ_２Ｏ中１.６Ｍ)を急速に添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、さらに１時間かけて０℃に温めた。反応混合物を０.１２ＮＨＣｌ(内部ＴＨＦ容積の０.５当量)のカニューレ輸送、Ｅｔ_２Ｏにより反応停止させた。水層を分離し、さらに１ＭＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−５,５−ジメチルヘキシ−３−エン−２−オンをＤＣＭ溶液として得て、それを続く変換にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):126.9 (MH⁺), R_t=0.73 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.26 (s, 3H), 6.00 (d, 1 H), 6.79 (d, 1H)。

(Ｅ)−((５,５−ジメチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成

(Ｅ)−５,５−ジメチルヘキシ−３−エン−２−オン(１.００当量)のＤＣＭ(２.４Ｍ)溶液に、ＲＴでＤＢＵ(２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド[１,２−ａ]アゼピン、１.００当量)、トリエチルシリルクロライド(１.３４当量)を添加した。得られた混合物をＲＴで１５分間撹拌し、３９℃で４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(Ｅ)−((４−シクロプロピル−３−メチルブタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシランを無色油状物として得て、それをヘテロ−ディールス・アルダー反応にさらに精製せずに使用した。

ｃｉｓ (＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−メチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.４０当量)、(Ｅ)−((５,５−ジメチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)トリエチルシラン(１.００当量)およびトリス(６,６,７,７,８,８,８−ヘプタフルオロ−２,２−ジメチル−３,５−オクタンジアナト)ユーロピウム(０.０５当量)をＣＨＣｌ_３(０.２Ｍ)に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、６０℃で窒素雰囲気下に３時間撹拌し、一夜ＲＴで撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに０−４０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタンと１％Ｅｔ_３Ｎで溶出するRedisepカラムを使用するISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ (＋／−)４−((２Ｒ,６Ｓ)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを無色油状物として得た(５１％収率)。LC/MS(m/z):393.3 (MH⁺), R_t=1.45 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.35 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 8.16 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 2.58 - 2.73 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 0.92 - 1.12 (m, 16H), 0.65 - 0.82 (m, 6H)。

方法１０
(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

０℃に冷却したｃｉｓ−(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｓ)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＤＣＭ(０.２４Ｍ)溶液に、３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.００当量)を添加し、２時間撹拌した。反応物に５mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でＴＨＦ(０.０５Ｍ)に溶解し、１ＭＨＣｌ(５.０当量)で酸性化し、反応物を１時間撹拌した。溶液を１ＭＮａＯＨで〜ｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを無色油状物として得た(７８％収率)。LC/MS(m/z):295.0 (MH⁺), R_t=0.77 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.12 (s, 9H)。

方法１１
(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールおよび(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２８Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、−７８℃に冷却して、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、１０分間かけて０℃に温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３で反応停止させ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣。油状物をさらに０−４０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(３０％収率、LC/MS(m/z):386.0 (MH⁺), R_t=0.71分間, ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 9 H), 1.51 (s, 1 H), 2.45 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 3.73 (d, J=12.52 Hz, 2 H), 4.08 (d, J=12.52 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=10.63, 2.18 Hz, 1 H), 7.29 -7.34 (m, 1 H), 7.34 -7.40 (m, 2 H), 7.41 -7.45 (m, 2 H), 7.80 (d, J=5.24 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=4.95 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H))、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(無色油状物、１８％収率、LC/MS(m/z):386.2 (MH⁺), R_t=0.72分間, ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H), 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.40 (br.s, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.76 (d, 1 H) 8.81 (d, 1 H) 9.20 (s, 1 H))を得た。

方法１２
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１５Ｍ)溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を室温で、大気分圧の水素ガス(バルーン)下に一夜撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(１.００当量)をＲＴで添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＩＰＡ／ヘプタン＝１０／９０、２０mL／分、ＡＤ−Ｈカラム)で精製して、溶出順に((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３５％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２６％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):366.1 (MH⁺), R_t=0.64 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H), 1.85 (d, J=12.13 Hz, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 3.09 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 4.44 (dd, J=11.54, 1.76 Hz, 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 6.92 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)、２０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.１当量)のＭｅＯＨ(０.１４Ｍ)溶液を使用して製造した。ＳＦＣ(ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝２０％、１５mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４８％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４８％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):366.1 (MH⁺), R_t=0.65 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ／Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンのＭｅＯＨ(０.１５Ｍ)溶液に、ＲＴでベンジルアミン(３.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌して、−７８℃に冷却して、ＬｉＢＨ_４(１.１０当量)を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、ＲＴに温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３(×２)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。未精製反応混合物を続く変換にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):384.3 (MH⁺), R_t=0.55 min。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−シクロプロピル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)の溶液をアルゴンで２０分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を大気分圧の水素ガス(バルーン)下、室温で１７時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にＢｏｃ無水物(２.６０当量)をＲＴで添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに０−４５−５５％アセトン／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ(ＩＰＡ／ヘプタン＝１５／８５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):364.2 (MH⁺), R_t=0.54 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ :0.33 (d, 1 H) 0.53 (t, 2 H) 0.62 (d, 1 H) 1.11 (d, 1 H) 1.30 (s, 3H) 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 1.89 (d, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.92 (d, 1 H) 3.79 - 3.90 (m, 1 H) 4.51 (dd, 1H) 6.90 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

方法１１に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)およびベンジルアミン(３.０当量)およびＬｉＢＨ_４(１.１０当量)のＭｅＯＨ(０.１７Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを６１％収率で得た。LCMS(m/z):372.1 (MH⁺), R_t=0.64 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ:0.96 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.27 - 1.34 (m, 1 H), 1.48 (ddd, J=14.16, 10.05, 7.19 Hz, 1 H), 1.80 (ddd, J=14.09, 7.63, 1.76 Hz, 1 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 2.77 (dd, J=12.03, 4.11 Hz, 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.18 (dd, J=9.98, 1.76 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=11.00, 1.91 Hz, 1 H), 7.27 (dt, J=8.44, 4.44 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.40 Hz, 4 H), 7.77 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)および１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.０当量)のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１、０.１５Ｍ)を使用して得た。キラルＨＰＬＣ(エタノール／ヘプタン＝１５／８５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４２％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４２％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):352.3 (MH⁺), R_t=0.54 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.38 - 1.53 (m, 10 H), 1.83 (br. s., 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.99 (dd, J=4.10, 2.82 Hz, 1 H), 3.23 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 3 H), 4.55 (dd, J=11.52, 2.30 Hz, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 6.91 (d, J=4.86 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=4.86 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H)。

(３,３−ジメトキシブタン−２−イリデン)シクロプロパンの合成

ＮａＨ(鉱油中６０％、３.９当量)のＤＭＥ(０.５Ｍ)懸濁液に、(３−ブロモプロピル)トリフェニルホスホニウムブロマイドをｒｔで少しずつ添加した。混合物を７０℃で５時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、３,３−ジメトキシブタン−２−オンを添加した。反応物を７５℃で７２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、氷水に注ぎ、ペンタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色液体。粗製の生成物をバルブ−ツー−バルブ蒸留(９０−１４０°／１０torr)で精製して、透明液体(７５％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.21 (td, J=7.43, 1.57 Hz, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H), 3.13 - 3.19 (m, 6 H)。

３−シクロプロピリデンブタン−２−オンの合成

水(１.０当量)を、撹拌中のシリカゲル(シリカゲル６０、７０−２３０メッシュ、シリカ上１０％水)のＤＣＭ(０.６Ｍ)懸濁液に添加した。５分間後(シリカへの水吸着)、(３,３−ジメトキシブタン−２−イリデン)シクロプロパン(１.０当量)を添加し、反応物をｒｔで１７時間撹拌した。混合物をメッド(med)フリットガラス漏斗で濾過し、ＤＣＭで溶出した。ＤＣＭを真空で除去して、３−シクロプロピリデンブタン−２−オンを７４％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 - 1.57 (m, 2 H), 1.95 (t, J=1.57 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H)。

((３−シクロプロピリデンブト−１−エン−２−イル)オキシ)トリエチルシランの合成

方法６に従い、３−シクロプロピリデンブタン−２−オン(１.０当量)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.０当量)およびトリエチルクロロシラン(１.０５当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)を使用して、((３−シクロプロピリデンブト−１−エン−２−イル)オキシ)トリエチルシランを１００％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.69 - 0.77 (m, 6 H), 0.96 - 1.03 (m, 11 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 1.95 (t, J=1.57 Hz, 3 H), 4.28 (s, 1 H), 4.44 (s, 1 H)。

(＋／−)−(Ｒ)−４−(８−メチル−７−((トリエチルシリル)オキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)−３−ニトロピリジンの合成

方法８に従い、((３−シクロプロピリデンブト−１−エン−２−イル)オキシ)トリエチルシラン(１.０当量)、Ｅｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.００当量)のＣＨＣｌ_３(０.２８Ｍ)を使用して、(＋／−)−(Ｒ)−４−(８−メチル−７−((トリエチルシリル)オキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)−３−ニトロピリジンを６３％収率で得た。LC/MS(m/z):377.1 (MH⁺), R_t=1.31 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.65 - 0.72 (m, 6 H), 0.95 - 1.06 (m, 11 H), 1.42 (dd, J=2.15, 1.37 Hz, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 5.38 (dd, J=10.56, 3.52 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)。

(＋／−)−(５Ｒ、８Ｒ)−８−ヒドロキシ−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

方法１０に従い、(＋／−)−(Ｒ)−４−(８−メチル−７−((トリエチルシリル)オキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)および３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.００当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)を使用して、(＋／−)−(５Ｒ、８Ｒ)−８−ヒドロキシ−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを４５％収率で得た。LC/MS(m/z):279.1 (MH⁺), R_t=0.60 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.63 (ddd, J=3.52, 6.75, 10.08 Hz, 1H), 0.87 - 0.99 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.86 (dd, J=11.54, 14.28 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=3.13, 14.09 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 5.40 (dd, J=2.74, 11.35 Hz, 1H), 7.85 (d, J=5.09 Hz, 1H), 8.89 (d, J=5.09 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)。

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−７−(ベンジルアミノ)−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−８−オールの合成

(＋／−)−(５Ｒ、８Ｒ)−８−ヒドロキシ−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オン(１当量)をＭｅＯＨ(０.３Ｍ)に溶解し、ベンジルアミンをｒｔで添加した。溶液を５時間、ｒｔで撹拌し、−７８℃に冷却し、２ＭＬｉＢＨ_４(１.１当量)を滴下した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０−１００％(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のＤＣＭ溶液で溶出する８０ｇ Redisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−７−(ベンジルアミノ)−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−８−オールを７２％収率で得た。２個のジアステレオマーは分離しなかった。その比率は、１０分間ＵＰＬＣで７４％および２６％であった。LC/MS(m/z):370.1 (MH+), R_t=0.58min。

((５Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、((５Ｓ,７Ｓ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、((５Ｓ,７Ｒ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−７−(ベンジルアミノ)−８−メチル−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−８−オール(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した(３回)。１０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し(３回)、混合物を室温で、Ｈ_２バルーン下１８時間撹拌した。Ｈ_２を真空で除去し、反応物にＮ_２を通気した。Ｂｏｃ_２Ｏ(２.０当量)を添加し、混合物ｒｔで２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過してＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮した。粗製の物質を０−１０％(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のＤＣＭ溶液で溶出する、乾燥充填で４０ｇ Redisepカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、２個のジアステレオマーを７１％収率で得た。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ＝９０／１０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((５Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１９％収率、９９％ｅｅ)、((５Ｓ,７Ｓ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６％収率、９９％ｅｅ)、((５Ｓ,７Ｒ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３％収率、９９％ｅｅ)および((５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):350.1 (MH⁺), R_t=0.52分間。ＨＮＭＲは、ピーク１と３が一組のエナンチオマーであり、２と４がもう一つの組であることを示した。ピーク１− ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 0.76 - 0.82 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 0.98 - 1.09 (m, 1 H), 1.27 (br. s., 3 H), 1.45 - 1.49 (m, 9 H), 2.18 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 2.45 (br. s., 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 4.76 (dd, J=10.56, 2.35 Hz, 1 H),, 5.30 (br. s., 1 H), 7.01 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H)。ピーク２− ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.60 - 0.71 (m, 1 H), 0.76 (dd, J=10.96, 5.09 Hz, 1 H), 0.90 (dd, J=9.98, 6.06 Hz, 1 H), 1.12 (dd, J=9.78, 5.09 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.42 - 1.49 (m, 9 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.14 - 4.22 (m, 2 H), 4.63 (dd, J=10.56, 3.52 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。

(Ｅ)−トリエチル(ヘキサ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シランの合成

方法７に従い、(Ｅ)−ヘキシ−３−エン−２−オン(１.０当量)、ＴＥＳＯＴｆ(１.２当量)およびＥｔ_３Ｎ(１.４当量)のＴＨＦ(０.２５Ｍ)を使用して、(Ｅ)−トリエチル(ヘキサ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シランを１００％収率で得た。

(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

方法８に従い、(Ｅ)−トリエチル(ヘキサ−１,３−ジエン−２−イルオキシ)シラン(１.０当量)、Ｅｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.２当量)のＣＨＣｌ_３(０.２５Ｍ)を使用して、(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを６８％収率で得た。LC/MS(m/z):365.0 (MH⁺), R_t=1.30 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (q, J=7.93 Hz, 6 H), 0.97 - 1.08 (m, 12 H), 1.59 - 1.78 (m, 2 H), 2.25 - 2.38 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.91 (s, 1 H), 5.43 (dd, J=10.57, 2.64 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 9.47 (br. s., 1 H), 9.73 - 10.01 (m, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

方法９に従い、(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)、アセトン(１０.０当量)、ＮａＨＣＯ_３(５.０当量)およびオキソン(１.１当量)のＥｔＯＡｃ：水１：１(０.１３Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−ヒドロキシ−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを４９％収率で得た。LC/MS(m/z):267.0 (MH⁺), R_t=0.55 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (t, J=7.51 Hz, 3 H), 1.78 (dquin, J=14.72, 7.36, 7.36, 7.36, 7.36 Hz, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.15 (dd, J=13.82, 2.40 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 4.04 (d, J=9.61 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=11.26, 2.25 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=5.11 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=5.11 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

方法１１に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−３−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)、ベンジルアミン(３.０当量)および２ＭＬｉＢＨ_４(１.２当量)のＭｅＯＨ(０.２８Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを２１％収率で得た。LC/MS(m/z):358.1 (MH⁺), R_t=0.59 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (t, J=7.36 Hz, 3 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.59 (tt, J=14.79, 7.73 Hz, 1 H), 1.96 (dqd, J=14.53, 7.37, 7.37, 7.37, 2.40 Hz, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 3.13 (t, J=9.31 Hz, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 3.75 (d, J=12.92 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=12.92 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=9.61 Hz, 1 H), 7.28 -7.39 (m, 5 H), 7.76 -7.80 (m, 1 H), 8.79 - 8.83 (m, 1 H), 9.17 - 9.21 (m, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−エチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)および２０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.１当量)のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(４：１、０.１０Ｍ)溶液を使用して得た。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＩＰＡ＝８５／１５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３３％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３４％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):338.2 (MH⁺), R_t=0.48 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.01 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.43 - 1.48 (m, 9 H), 1.90 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.14 (br. s., 1 H), 3.23 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.51 (dd, J=11.50, 1.89 Hz, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.92 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H)。

(Ｅ)−トリエチル((５−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランの合成

方法７に従い、５−メチル−３−ヘキセン−２−オン、ＴＥＳＯＴｆ(１.１当量)およびＥｔ_３Ｎ(２.０当量)のＥｔ_２Ｏ(０.２５Ｍ)を使用して、(Ｅ)−トリエチル((５−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランを１００％収率で得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.72 (t, J=6.85 Hz, 6 H), 0.89 - 1.11 (m, 15 H), 4.22 (br. s., 2 H), 5.78 - 5.88 (m, 1 H), 5.94 - 6.07 (m, 1 H)。

(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−イソプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンの合成

方法８に従い、(Ｅ)−トリエチル((５−メチルヘキサ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シラン(１.０当量)、Ｅｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.４当量)のＣＨＣｌ_３(０.２０Ｍ)を使用して、(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−イソプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジンを６３％収率で得た。LC/MS(m/z):379.1 (MH⁺), R_t=1.40 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.69 - 0.76 (m, 6 H), 0.99 - 1.05 (m, 15 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.61 (dt, J=16.04, 2.74 Hz, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 1 H), 4.92 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=10.56, 3.13 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 9.59 (br. s., 1 H), 9.98 (br. s., 1 H)。

(＋／−)−(２Ｓ、６Ｒ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよび(＋／−)−(２Ｒ、３Ｒ、６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

方法１０に従い、(＋／−)−４−((２Ｒ,６Ｒ)−６−イソプロピル−４−((トリエチルシリル)オキシ)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)および３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.１当量)のＤＣＭ(０.１５Ｍ)を使用して、(＋／−)−(２Ｓ,６Ｒ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１５％収率、LC/MS(m/z):265.0 (MH⁺), R_t=0.77 min)および(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(５０％収率、LC/MS(m/z):281.0 (MH⁺), R_t=0.65分間, ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (dd, J=13.30, 7.04 Hz, 6 H), 2.25 (dtd, J=14.09, 7.04, 7.04, 1.96 Hz, 1 H), 2.59 (ddd, J=13.40, 11.64, 1.17 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=13.69, 2.35 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=10.17, 2.35 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J=11.54, 2.15 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H))を得た。

(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

方法１１に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)、ベンジルアミン(３.０当量)および２ＭＬｉＢＨ_４(１.１当量)のＭｅＯＨ(０.２７Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを２５％収率で得た。LC/MS(m/z):372.0 (MH⁺), R_t=0.63 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.01 (d, J=7.04 Hz, 5 H), 1.20 (t, J=10.96 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J=14.18, 6.80 Hz, 1 H), 2.59 (ddd, J=12.72, 4.11, 1.96 Hz, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 3.27 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=10.96, 1.57 Hz, 1 H), 7.24 -7.39 (m, 5 H), 7.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−４−(ベンジルアミノ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)および２０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.０５当量)のＭｅＯＨ(０.１０Ｍ)溶液を使用して製造した。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＩＰＡ／＝８５／１５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):338.2 (MH⁺), R_t=0.48 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.95 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.46 (s, 10 H), 1.88 (q, J=1.00 Hz, 1 H), 2.12 (ddd, J=12.91, 4.70, 2.35 Hz, 1 H), 2.29 (quind, J=7.04, 7.04, 7.04, 7.04, 1.96 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=9.39, 1.96 Hz, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.49 (dd, J=11.54, 2.15 Hz, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 6.91 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H)。

(＋／−)−(２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの合成

方法１１に従い、(＋／−)−(２Ｓ,６Ｒ)−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)、ベンジルアミン(２.０当量)および２ＭＬｉＢＨ_４(１.１当量)のＭｅＯＨ(０.２８Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを１００％収率で得た。粗製の物質を次工程にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):356.0 (MH⁺), R_t=0.70 min。

((２Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((２Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(２Ｓ,４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−イソプロピル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１.０当量)および２０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.１当量)のＭｅＯＨ(０.１５Ｍ)。ＳＦＣ(ＩＰＡ＋０.１％ＤＥＡ＝２５％、１５mL／分、ＩＣカラム)で精製して、溶出順に((２Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３％収率、９９％ｅｅ)および((２Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−６−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２２％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):336.1 (MH⁺), R_t=0.71 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.96 (t, J=6.99 Hz, 6 H), 1.11 - 1.23 (m, 1 H), 1.39 - 1.52 (m, 9 H), 1.63 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J=12.97, 6.61 Hz, 1 H), 2.04 (dt, J=10.24, 2.00 Hz, 1 H), 2.15 (d, J=12.46 Hz, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 6.93 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H)。

トリエチル((４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランの合成

方法７に従い、４−メチルペント−３−エン−２−オン、ＴＥＳＯＴｆ(１.０当量)およびＥｔ_３Ｎ(１.４当量)のＤＣＭ(０.２４Ｍ)を使用して、トリエチル((４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シランを９９％収率で得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.69 - 0.76 (m, 6 H), 0.96 - 1.01 (m, 9 H), 1.76 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 5.58 (s, 1 H)。

(＋／−)−１−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキシ−４−エン−３−オンの合成

トリエチル((４−メチルペンタ−１,３−ジエン−２−イル)オキシ)シラン(１当量)のＣＨＣｌ_３(０.４８Ｍ)溶液に３−ニトロイソニコチンアルデヒド(２.４当量)およびＥｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)を添加した。溶液を６０℃油浴に沈め、９０分間撹拌した。反応物を油浴から取り、揮発物を真空で除去し、物質を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出する３３０ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、(＋／−)−１−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキシ−４−エン−３−オンを２２％収率で得た。LC/MS(m/z):251.1 (MH⁺), R_t=0.61 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.94 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (dd, J=17.61, 9.10 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J=17.46, 2.20 Hz, 1 H), 4.33 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 5.78 (dt, J=9.17, 2.31 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.91 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)。

(＋／−)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの合成

１−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキシ−４−エン−３−オン(１当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.２５Ｍ)溶液にアンバーリスト−１５酸性樹脂、２０−５０メッシュ、４.７当量Ｈ＋／グラム(１９.８当量)を添加した。ｒｔで４日間撹拌後、樹脂を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、有機物をＮａ_２ＣＯ_３(飽和)およびＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１.５グラムの粗製の物質を得た。生成物が酸性樹脂に粘着するとき、樹脂を１％Ｅｔ_３Ｎ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で濯ぎ、揮発物を真空で除去して、さらに生成物を得た。合わせた粗製の生成物をＩＳＣＯＳｉＯ_２クロマトグラフィー(８０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン中発色するｔｌｃ)を使用して、(＋／−)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを６５％収率(ＵＶによるＵＰＬＣ９１％)で得た。LC/MS(m/z):251.1 (MH⁺), R_t=0.67 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=14.23, 11.30 Hz, 1 H), 2.42 - 2.59 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 5.55 (dd, J=11.30, 2.79 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H)。

(＋／−)−(４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの合成

方法１１に従い、(＋／−)−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０当量)、ベンジルアミン(３.０当量)および２ＭＬｉＢＨ_４(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−(４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを１００％収率で得た。粗製の物質を次工程にさらに精製せずに使用した。LC/MS(m/z):342.1 (MH⁺), R_t=0.60 min。

((４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび((４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

方法１２に従い、(＋／−)−(４Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２,２−ジメチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１.０当量)、２０％パールマン触媒(Ｐｄヒドロキシド)(２０mol％)およびＢｏｃ無水物(１.０５当量)のＭｅＯＨ(０.２Ｍ)を使用した。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ／＝９０／１０、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に((４Ｓ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２０％収率、９９％ｅｅ)および((４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１８％収率、９８％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):322.1 (MH⁺), R_t=0.62 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 12 H), 1.74 - 1.88 (m, 3 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 4.06 (br. s., 1 H), 4.33, (br. s., 2 H), 4.68 (br. s., 1 H), 4.87 (dd, J=9.68, 2.93 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。

４−アセチルヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチルの合成

(Ｅ)−ペント−３−エン−２−オン(１.０当量)のＤＭＩ(１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン)(０.５８Ｍ)溶液に、アクリル酸エチル(１.３当量)およびＤＢＵ(０.２当量)をスチールボンベ中で添加した。反応物を１６５℃で１６時間、１８５℃でさらに２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびエーテルの添加により後処理した。水相をエーテルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を０−４０％エーテル／ペンタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムで精製して、４−アセチルヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチルを４４％収率で得た。LC/MS(m/z):185.1 (MH⁺), R_t=0.64 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 3 H), 1.92 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 2.27 - 2.32 (m, 3 H), 2.35 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 4.11 (m, J=7.04, 7.04, 7.04 Hz, 2 H), 6.80 (q, J=7.04 Hz, 1 H)。

４−(１−((トリエチルシリル)オキシ)ビニル)ヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチルの合成

方法７に従い、４−アセチルヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチル(１.０当量)、ＴＥＳＯＴｆ(１.０当量)およびＥｔ_３Ｎ(２.０当量)のＴＨＦ(０.１７Ｍ)溶液を使用して、４−(１−((トリエチルシリル)オキシ)ビニル)ヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチルを１００％収率で得た。

(＋／−)−３−((２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチルの合成

方法８に従い、４−(１−((トリエチルシリル)オキシ)ビニル)ヘキシ−４−エン酸(Ｅ)−エチル(１.０当量)、Ｅｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.２当量)のＣＨＣｌ_３(０.２５Ｍ)を使用して、(＋／−)−３−((２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチルを３３％収率で得た。LC/MS(m/z):451.3 (MH⁺), R_t=1.37 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.63 - 0.72 (m, 6 H), 1.01 (s, 9 H), 1.27 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 4.15 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 5.17 (dd, J=10.42, 2.79 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)。

３−((２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチルの合成

方法９に従い、(＋／−)−３−((２Ｒ,６Ｒ)−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−((トリエチルシリル)オキシ)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)、アセトン(１０.０当量)、ＮａＨＣＯ_３(５.０当量)およびオキソン(１.３当量)のＥｔＯＡｃ：水１：１(０.１５Ｍ)溶液を使用して、(＋／−)−３−((２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチルを２０％収率で得た。LC/MS(m/z):353.0 (MH⁺), R_t=0.70 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.23 (m, 3 H), 1.37 - 1.44 (m, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 2.79 -2.89 (m, 1 H), 3.07 (dd, J=13.60, 2.66 Hz, 1 H), 3.65 (q, J=6.41 Hz, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 5.33 (dd, J=11.39, 2.51 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=5.03 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=5.03 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)。

(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−１−ベンジル−４ａ−ヒドロキシ−５−メチル−７−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−２(７Ｈ)−オンの合成

(＋／−)−３−((２Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)の１,２−ジクロロエタン(０.１Ｍ)溶液を含む丸底フラスコに、ＡｃＯＨ(１.１当量)およびフェニルメタンアミン(１.２当量)を添加した。不均質反応混合物をｒｔで１６時間で撹拌し、ＬＣ−ＭＳはケトンからイミン(MH+=442.0, Rt=0.68 min)への完全な変換を示した。イミン溶液に０℃で、ＮａＢＨ_４(１.４当量)を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳはまだイミンが存在することを示した。さらに１.４当量ＮａＢＨ_４を溶液に添加し、さらに１時間撹拌した。氷浴を除き、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−１−ベンジル−４ａ−ヒドロキシ−５−メチル−７−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−２(７Ｈ)−オンを３９％収率で得た。LC/MS(m/z):397.9 (MH⁺), R_t=0.68 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.49 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J=14.67, 8.51 Hz, 1 H), 2.16 - 2.28 (m, 1 H), 2.54- 2.65 (m, 2 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 3.29 - 3.38 (m, 1 H), 3.55 (q, J=6.46 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=14.67 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J=10.86, 1.47 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=14.67 Hz, 1 H), 7.29 -7.41 (m, 5 H), 7.75 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=4.99 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。

(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−４ａ−オールの合成

(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−１−ベンジル−４ａ−ヒドロキシ−５−メチル−７−(３−ニトロピリジン−４−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−２(７Ｈ)−オン(１.０当量)のＴＨＦ(０.０８Ｍ)溶液を含む丸底フラスコに、ＲＴで１ＭＢＨ_３−ＴＨＦ(６.６当量)を添加した。ｒｔで９０分間撹拌後、混合物を６０℃で２時間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−４ａ−オールを１００％収率で得た。LC/MS(m/z):354.0 (MH⁺), R_t=0.58 min。

(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−４ａ−オール(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０８Ｍ)溶液に、２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(０.３当量)を添加した。反応混合物をＨ_２を通気させ、Ｈ_２下、１６時間撹拌した。Ｂｏｃ無水物(１.３当量)を添加し、反応物をｒｔでさらに２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCO Combi-flash Rfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(＋／−)−(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３０％収率で得た。LC/MS(m/z):364.1 (MH⁺), R_t=0.55 min。

(４ａＲ,５Ｓ,７Ｓ,８ａＳ)−７−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ＥＤＣ(２.０当量)を(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−アミノピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(２.０当量)およびＨＯＡｔ(２.０当量)のＤＭＦ(０.０３Ｍ)溶液に添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を連続的に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を最初にＩＳＣＯ(５０％−１００％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンで、続いてキラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＩＰＡ＝８５／１５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(４ａＲ,５Ｓ,７Ｓ,８ａＳ)−７−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５％収率および９９％ｅｅ)および(４ａＳ,５Ｒ,７Ｒ,８ａＲ)−７−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−４ａ−ヒドロキシ−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):599.0 (MH⁺), R_t=0.84 min。

(３−シクロプロピリデンプロプ−１−エン−２−イルオキシ)トリエチルシランの合成

方法７に従い、１−シクロプロピリデンプロパン−２−オン(１.０当量)、ＴＥＳＯＴｆ(１.０当量)およびＥｔ_３Ｎ(１.４当量)の１,２−ジクロロベンゼン／ＤＣＭ(２／５、０.２２Ｍ)を使用して、(３−シクロプロピリデンプロプ−１−エン−２−イルオキシ)トリエチルシランを１００％収率で得た。

(＋／−)−(Ｒ)−３−ニトロ−４−(７−(トリエチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジンの合成

方法８に従い、(３−シクロプロピリデンプロプ−１−エン−２−イルオキシ)トリエチルシラン(１.０当量)、Ｅｕ(ｆｏｄ)_３(０.０５当量)および３−ニトロイソニコチンアルデヒド(１.０当量)の１,２−ジクロロベンゼン(０.５７Ｍ)を使用して、(＋／−)−(Ｒ)−３−ニトロ−４−(７−(トリエチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジンを４９％収率で得た。LC/MS(m/z):363.1 (MH⁺), R_t=1.35 min. ¹H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 0.0.59-0. 61 (m, 1 H), 0.69- 0.73 (m, 6 H), 0.85- 0.89 (m, 1 H), 0.97- 1.01 (m, 9 H), 1.15- 1.21 (m, 1 H), 2.29- 2.36 (m, 1 H), 2.57- 2.62 (m, 1 H), 4.6 - 4.62 (m, 1 H), 5.41- 5.44 (m, 1 H), 7.81-7.82 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H)。

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

方法１０に従い、(＋／−)−(Ｒ)−３−ニトロ−４−(７−(トリエチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクト−７−エン−５−イル)ピリジン(１.０当量)および３,３−ジメチルジオキソランをアセトン溶液(０.１Ｍ溶液、１.０当量)のＤＣＭ(０.２０Ｍ)を使用して、(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを２５％収率で得た。LC/MS(m/z):265.0 (MH⁺), R_t=0.57 min。

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンの合成

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オン(１.０当量)およびイミダゾール(４.５当量)のＤＭＦ(１.１３Ｍ)溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ(２.２当量)を添加した。溶液を蓋し、ＲＴで４８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オンを５４％収率で得た。LC/MS(m/z):379.1 (MH⁺), R_t=1.26 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.05 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 0.83 - 0.99 (m, 22 H), 2.61 (ddd, J=14.09, 11.35, 1.17 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=14.09, 2.74 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 5.38 (dd, J=11.54, 2.54 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H)。

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールの合成

撹拌中の(＋／−)−(５Ｒ,８Ｒ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.２０Ｍ)溶液に、−１０℃で、ＮａＢＨ_４(１.２当量)を添加した。反応物を１０分間撹拌し、水で反応停止させた。揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オールを９９％収率で得た。LC/MS(m/z):381.1 (MH⁺), R_t=1.23分間。生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。

(＋／−)−(５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(５Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−オール(１.０当量)のピリジン(０.１５Ｍ)溶液に、Ａｃ_２Ｏ(５.０当量)を添加した。反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(＋／−)−(５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテートを３９％収率で得た。LC/MS(m/z):423.1 (MH⁺), R_t=1.35 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.07 - 0.12 (m, 6 H), 0.82 - 0.91 (m, 13 H), 1.58 - 1.68 (m, 2 H), 2.05 - 2.08 (m, 3 H), 2.65 (ddd, J=12.52, 5.09, 1.96 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 5.03 (ddd, J=10.96, 9.00, 5.09 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J=11.35, 1.96 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H)。

(５Ｓ,７Ｓ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテートおよび(５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテートの合成

(＋／−)−(５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテート(１.０当量)の脱気したＥｔＯＨ(０.１８Ｍ)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加した。反応物を１気圧のＨ_２中、一夜、ＲＴで撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製した。キラルＨＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＨ)＝９５／０５、２０mL／分、ＡＤカラム)で精製して、溶出順に(５Ｓ,７Ｓ,８Ｒ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテート(２５％収率、９９％ｅｅ)および(５Ｒ,７Ｒ,８Ｓ)−５−(３−アミノピリジン−４−イル)−８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−オキサスピロ[２.５]オクタン−７−イル・アセテート(２６％収率、９９％ｅｅ)を得た。LC/MS(m/z):393.3 (MH⁺), R_t=0.94 min。

５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンの合成

大マイクロ波バイアルで、５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−アミン(１.０当量)、２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.０当量)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスホフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(０.１当量)をＤＭＥ(０.２Ｍ)に溶解した。反応物をマイクロ波で１００℃で１２分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルに融合させた。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンを９０％収率で得た。LC/MS(m/z):207.1 (MH⁺), R_t=0.43 min。

(＋／−)−２−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−４−アミンの合成

丸底フラスコで、５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミン(１.０当量)をＭｅＯＨ(０.１２Ｍ)に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)のＭｅＯＨ(０.０５Ｍ)懸濁液を添加し、反応物を水素雰囲気下に置き、一夜室温で撹拌した。反応をセライトパットで濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを回転蒸発してＭｅＣＮを除去し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(＋／−)−２−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−４−アミンを透明、無色油状物として１１％収率で得た。LC/MS(m/z):209.1 (MH⁺), R_t=0.66 min。

５−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンの合成

５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−アミン(１.０当量)、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルボロン酸(１.５当量)および水性(２Ｍ)Ｎａ_２ＣＯ_３(３.０当量)のＤＭＥ(０.２５Ｍ)中の混合物をＡｒを５分間通気することにより脱気した。ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ).ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.１当量)を添加し、混合物を９０℃で一夜撹拌した。冷反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、５−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンを４０％収率で得た。LC/MS(m/z):737.5 (MH⁺), R_t=1.10 min (95/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97-1.17 (m, 63H) 3.68 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 4.33 - 4.50 (m, 2 H), 5.05 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H)。

５−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンの合成

５−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミン(１.０当量)をＥｔＯＨ(０.０４Ｍ)に溶解した。溶液をＡｒを５分間通気することにより脱気した。１０％パラジウム炭素(０.５当量)を添加した。フラスコを水素で２回排気および通気した。反応物を水素雰囲気下で３日間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していないことを示した。さらに０.２５当量のパラジウムを添加し、混合物をＨ_２下、３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよびメタノールで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、５−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−６−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−２−メトキシピリジン−４−アミンを３５％収率で得た。LC/MS(m/z):739.6 (MH⁺), R_t=0.79 min (95/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02-1.15 (m, 63H) 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.50 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.84 - 3.87 (m, 3 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジンの合成

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルボロン酸(１.０当量)、４,６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン(１.０当量)、炭酸ナトリウム(３.０当量)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(０.０２当量)のトルエン／水(５／４、０.５５Ｍ)中の混合物を、アルゴン下、９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ｒｅＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物として得た。油状物をさらにヘプタン：酢酸エチル勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジンを４９％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 63H), 3.84 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 4.39 (m, 1 H), 6.44 - 6.54 (m, 1 H), 8.93 (s, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１５Ｍ)溶液に３７％塩酸(６.０当量)を添加した。混合物を環境温度で７時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを５０％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 - 1.14 (m, 42H), 3.57 - 3.70 (m, 1 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 4.12 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 6.54 (dd, J=5.48, 1.57 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H)。

(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)をＤＣＭ(０.１３Ｍ)に溶解した。Dess-Martinペルヨージナン(１.５当量)を環境温度で添加した。計３時間反応を進行させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。１０分間撹拌後、混合物をセライトで濾過した。濾液層を分離した。フィルターケーキをさらにＤＣＭで濯いだ。水相を２回目の濾液で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドを５５％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00-1.16 (m, 42H), 4.25 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 6.66 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H)。

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジンの合成

カリウムＴＥＲＴ−ブトキシド(１.５当量)のＴＨＦ(０.２７Ｍ)溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)を環境温度で添加した。黄色混合物を５０℃で２０分間撹拌し、環境温度に戻した。(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド(１.０当量)のＴＨＦ(０.３６Ｍ)溶液を滴下した。３０分間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジンを３０％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 42H), 4.09 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 4.25 (br. s., 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 5.10 - 5.28 (m, 2 H), 6.03 - 6.19 (m, 1 H), 6.56 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H)。

４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリミジン−５−アミンの合成

脱気した４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−６−クロロ−５−ニトロピリミジン(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.０３Ｍ)溶液に１０％パラジウム炭素(０.３０当量)を添加した。フラスコを２回水素で排気および通気した。反応物を水素バルーン下、２日間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＤＣＭおよびセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、４−((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−６−エチル−４,５−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリミジン−５−アミンを３５％収率で得た。LC/MS(m/z):552.3 (MH⁺), R_t=0.64 min (95/95 method)。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールの合成

４−((２Ｒ、３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−２−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１１Ｍ)溶液を氷−水浴で冷却した。３７％塩酸(５.０当量)を滴下した。混合物を４.５時間撹拌し、環境温度にした。反応混合物を氷−水浴で冷却した、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを４８％収率で得た。LC/MS(m/z):581.3 (MH⁺), R_t=0.61 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.11 (m, 42 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 5.36 (dd, J=5.67, 1.37 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノール(１.０当量)のピリジン(０.１７Ｍ)溶液に酢酸無水物(５.０当量)を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルを１００％収率で得た。LC/MS(m/z):623.2 (MH⁺), R_t=0.73 min (95/95 method)。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルの合成

脱気した((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチル(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１７Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、４０時間撹拌した。反応をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルを９３％収率およびさらに精製せずに次工程に使用した。LC/MS(m/z):595.2 (MH⁺), R_t=1.06 min。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチル(１.０当量)のＤＣＭ(０.１６Ｍ)溶液にｂｏｃ−無水物(２.７当量)およびＤＭＡＰ(０.１当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水の添加により反応停止させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(１０分間で０−５０％酢酸エチル傾斜)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチルを４７％収率で得た。LC/MS(m/z):795.5 (MH⁺), R_t=0.53 min (95/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 42 H), 1.31 - 1.47 (m, 9 H), 1.70 (ddd, J=13.60, 10.86, 7.24 Hz, 1 H), 1.98 - 2.08 (s, 3H), 2.30 (ddd, J=13.30, 5.48, 3.91 Hz, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.82 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 4.28 (dd, J=11.54, 6.06 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=11.35, 3.91 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=10.56, 3.52 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−メタノールの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)酢酸メチル(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.１５Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(２.０当量)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。水相をＤＣＭで２回、生成物が水相からなくなるまで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−メタノールを７９％収率で得た。LC/MS(m/z):753.5 (MH⁺), R_t=0.50 min (95/95 method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 42 H), 1.40 (d, J=5.87 Hz, 18H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 2.28 (ddd, J=13.40, 5.18, 3.33 Hz, 1 H), 2.79 (t, J=6.65 Hz, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.67 (dd, J=10.96, 3.13 Hz, 1 H), 7.23 -7.32 (m, 1H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。

((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−カルボキサルデヒドの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−メタノール(１.０当量)のＤＣＭ(０.１１Ｍ)溶液に、０℃で、重炭酸ナトリウム(２.０当量)およびＤＭＰ(１.５当量)を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル−０−３０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯ)で精製して、((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−カルボキサルデヒドを黄色油状物として７８％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 42H), 1.34 (s, 9H) 1.37 - 1.42 (m, 9H), 1.75 (dd, J=14.09, 10.17 Hz, 1H), 2.33 -2.43 (m, 1H), 4.17 - 4.33 (m, 3H), 5.20 (dd, J=9.98, 6.06 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.09 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.09 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチレンの合成

メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１.５当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.５当量)を０℃でゆっくり添加した。冷却浴を除き、イリド溶液を１時間撹拌して、反応物を室温に温めた。反応物を０℃に再冷却し、((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−カルボキサルデヒド(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液をイリド溶液に添加した。添加後、冷却浴を除き、反応物を２時間撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加により反応停止させ、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−３０％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチレンを５７％収率で得た。LC/MS(m/z):749.4 (MH⁺), R_t=0.70 min (95/95 method)。

４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−６−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンの合成

((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−((ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチレン(１.０当量)のＤＣＭ(０.０４Ｍ)溶液にＴＦＡ(１６０.０当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−((２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−４,５−ビス((トリイソプロピルシリル)オキシ)−６−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミンを１００％収率で得た。LC/MS(m/z):549.3 (MH⁺), R_t=1.20 min (65/95 method)。粗製の物質をさらに最適化せずに次工程に使用した。

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アクリル酸(Ｅ)−エチルの合成

６０％ナトリウムハイドライド(２.０当量)のＤＭＥ(０.０７Ｍ)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(２.１当量)を添加した。ｒｔで１時間撹拌後、混合物を氷浴で冷却した。(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド(１.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ酢酸のメタノール溶液の添加により反応停止させた。５分間撹拌後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アクリル酸(Ｅ)−エチルを黄色油状物として９９％収率で得た。LC/MS(m/z):649.4 (MH⁺), R_t=0.83 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 42 H) 1.27 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 4 H) 4.88 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=15.65, 1.17 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=15.85, 6.85 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H)。

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルの合成

脱気した３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)アクリル酸(Ｅ)−エチル(１.０当量)のＥｔＯＨ(０.１５Ｍ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を添加し、反応物を水素バルーン下、２２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、反応物を１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)のＥｔＯＨ(０.０８Ｍ)中、水素バルーン下に置いた。一夜撹拌後、反応は完了し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルを油状物として７６％収率で得た。LC/MS(m/z):623.3 (MH⁺), R_t=1.16 min。

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルの合成

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)のＤＣＭ(０.１２Ｍ)溶液にＤＭＡＰ(０.１当量)およびＢｏｃ無水物(２.５当量)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで反応を確認し、少量の生成物があるものの、大部分出発物質であった。さらに１.５当量のＢｏｃ_２Ｏおよびさらに０.１当量のＤＭＡＰを添加し、一夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇカラム、５分間の酢酸エチルおよびヘプタン０−３０％酢酸エチル傾斜、３０％に５分間維持で溶出)で精製した。フラクションを濃縮して、３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルをオレンジ色油状物として７２％収率で得た。LC/MS(m/z):823.6 (MH⁺), R_t=0.53 min (95/95method). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 - 1.15 (m, 42 H), 1.20 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 2.51 (ddd, J=15.85, 9.59, 5.87 Hz, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.59 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 4.07 (qd, J=7.11, 1.76 Hz, 2 H), 4.54 (dd, J=10.76, 3.33 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.52 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０８Ｍ)溶液に、室温で、ＴＢＡＦ(２.５当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＵＰＬＣで判断して完了後、反応物を水の添加により後処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(ＩＳＣＯ、２４ｇカラム、５分間０−１００％酢酸エチル勾配、１００％に５分間維持で溶出)。純粋フラクションを濃縮して、３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルを黄色泡状物として７６％収率で得た。LC/MS(m/z):511.1 (MH⁺), R_t=0.69 min。

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルの合成

３−((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)のＤＭＦ(０.１３Ｍ)溶液に、０℃で、イミダゾール(２.１当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.２当量)を添加した。反応物を０℃で窒素下撹拌し、一夜室温に温めた。さらに１.０当量のＴＢＳＣｌを添加し、さらに６時間撹拌した。水の添加により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出)で精製して、３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルを８０％収率で得た。LC/MS(m/z):625.0 (MH⁺), R_t=1.17 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.07 (s, 3 H) 0.12 (s, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 1.22 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) 1.41 (s, 9 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.05 (ddd, J=13.21, 4.99, 2.15 Hz, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 3.16 - 3.37 (m, 2 H) 3.67 (ddd, J=11.15, 8.02, 5.09 Hz, 1 H) 4.10 (qd, J=7.11, 0.98 Hz, 2 H) 4.46 (dd, J=11.54, 1.76 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。

３−((２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルの合成

３−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)のＤＣＭ(０.１０Ｍ)溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム(３.０当量)、ＤＭＰ(１.５当量)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水の添加により反応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０−３０％酢酸エチル傾斜、生成物溶出まで３０％で維持)で精製して、３−((２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチルを７８％収率で得た。LC/MS(m/z):623.4 (MH⁺), R_t=1.26 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 1.22 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 2.24 (dtd, J=14.87, 7.53, 7.53, 4.50 Hz, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.53 (ddd, J=13.30, 7.04, 1.96 Hz, 1 H), 3.98 - 4.17 (m, 3 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 4.93 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.28 Hz, 1 H)。

(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンおよび(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンの合成

３−((２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(３−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)プロパン酸エチル(１.０当量)のＭｅＯＨ(０.０８Ｍ)溶液に酢酸アンモニウム(４０.０当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(１０.０当量)を添加した。反応物を室温で７時間撹拌した。反応物を真空下の溶媒除去により後処理し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％)で溶出し)で精製して、分離不可能な(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンおよび(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンを１：１混合物で７５％収率で得た。LC/MS(m/z):578.3 (MH⁺), R_t=1.02 min。

(２Ｓ,４Ｒ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンの合成

(２Ｒ,４Ｒ,４ａＲ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンおよび(２Ｒ,４Ｒ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(３−[ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル)]−アミノピリジン−４−イル)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オン(１.０当量、１：１混合物)のＤＣＭ溶液(０.０６Ｍ)溶液にＴＦＡ(５５.０当量)を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加により反応停止し、さらにＤＣＭで希釈し、有機相を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、分離不可能な(２Ｓ,４Ｒ,８ａＲ)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−６(７Ｈ)−オンを１：１混合物で９８％収率で得た。LC/MS(m/z):378.1 (MH⁺), R_t=0.66, 0.69分間。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣで最終生成工程で分割した。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールの合成

４−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス(トリイソプロピルシリルオキシ)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−３−ニトロピリジン(１.０当量)をＴＨＦ(０.１３Ｍ)に溶解した。ＴＢＡＦの１.０ＭＴＨＦ溶液(３.０当量)を環境温度で添加した。混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオールを５８.３％収率で得た。LC/MS(m/z):265.0 (MH⁺), R_t=0.49 min. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.81 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.70 Hz, 1 H), 5.92 - 6.02 (m, 1 H), 5.50 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 5.24 (t, J=1.56 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 5.19 - 5.21 (m, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H)。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジオール(１.０当量)およびイミダゾール(２.０当量)をＤＭＦ(０.３５Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１.１当量)を添加した。混合物を４４時間撹拌し、ｒｔにした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを８２％収率で得た。LC/MS(m/z):379.1 (MH⁺), R_t=1.13 min。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネートの合成

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール(１.０当量)をＤＣＭ(０.１０Ｍ)に溶解し、氷浴で冷却した。ピリジン(４.０当量)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(２.０当量)を滴下し、ＤＭＡＰ(０.２当量)を添加した。混合物を２.５時間、０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネートを５７％収率で得た。

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネートの合成

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−ビニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)をＥｔＯＡｃ(０.０４Ｍ)に溶解した。アルゴンで混合物を５分間通気した。１０％パラジウム炭素(０.２５当量)を添加した。反応容器を２回排気し、水素で充填した。反応物を水素バルーン下、一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配＋１％トリエチルアミン)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネートを８％収率で得た。LC/MS(m/z):485.1 (MH⁺), R_t=1.09 min。

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルの合成

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル・トリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)をＤＭＦ(０.１９Ｍ)に溶解した。ナトリウムシアニド(５.０当量)を添加した。混合物を８０℃で９０分間撹拌した。冷反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルを１００％収率で得た。LC/MS(m/z):362.1 (MH⁺), R_t=0.41 min。

(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートの合成

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン(１.２当量)を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に(＋／−)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のＴＨＦ(０.１７Ｍ)およびピリジン(５当量)を添加した。反応物はほとんど直ぐに明オレンジ色に変わった。３０分間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムの添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに１ＮＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートを８４％収率で得た。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。LC/MS(m/z):538.3 (MH⁺) R_t=0.98 min。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドおよび６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテート(１.０当量)のエタノール(０.０５Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(５当量)を添加し、反応物を６０℃で一夜撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−５０％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を４６％収率および８０％純度で得た。この物質をさらにヘプタン／エタノール(７５／２５、ＩＣカラム)で溶出するキラルＨＰＬＣで精製して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを９９％ｅｅ(LC/MS(m/z):496.1 (MH⁺) R_t=0.97 min)でおよび６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを９９％ｅｅ(LC/MS(m/z):496.1 (MH⁺) R_t=0.97 min)で得た。

(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリン酸(１.０当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液に１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン(１.２当量)を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に(＋／−)−２−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(＋／−)−４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−アミン(１.０当量)のＴＨＦ(０.１７Ｍ)溶液ピリジン(５当量)を添加した。反応物はほとんど直ぐに明オレンジ色に変わった。３０分間後、反応物を飽和炭酸ナトリウムの添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに１ＮＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートよび(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを９０％収率で混合物として得た。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。LC/MS(m/z):540.3 (MH⁺) R_t=0.96 minおよびLC/MS(m/z):482.2 (MH⁺) R_t=0.93 min。

６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド、(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドおよび(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドの合成

(＋／−)−２−(３−(６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド)ピリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・アセテートおよび(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(１.０当量)のエタノール(０.０５Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(５当量)を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタン(０−１００％酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((＋／−)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドを３６％収率で得た。本物質をさらにヘプタン／エタノール(７５／２５、ＩＣカラム)で溶出するキラルＨＰＬＣで精製して、６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(＞９９％ｅｅ)(LC/MS(m/z):498.3 (MH⁺) R_t=0.81 min)および６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(＞９９％ｅｅ)(LC/MS(m/z):498.3 (MH⁺) R_t=0.81 min)を得た。化合物(＋／−)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミドも２５％収率で得た。本物質をさらにヘプタン／エタノール(８０／２０、ＩＣカラム)で溶出するキラルＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(＞９９％ｅｅ)(LC/MS(m/z):482.2 (MH⁺) R_t=0.92 min)および(Ｒ)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド(＞９９％ｅｅ)(LC/MS(m/z):482.2 (MH⁺) R_t=0.92 min)を得た。

方法１３
１当量の各アミン、カルボン酸、ＨＯＡＴおよびＥＤＣのＤＭＦ中の不均質溶液を、０.５Ｍ濃度で、２４時間静置し、その時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の保護されたアミド生成物を得た。あるいは粗製の反応混合物を直接ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、保護されたアミド生成物のＴＦＡ塩を得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ_２ＣＯ_３に添加し、分離し、ＮａＣｌ_(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥後、濾過し、揮発物を真空で除去し、保護されたアミド生成物を遊離塩基として得た。あるいは、粗製の反応混合物を脱保護工程にさらに精製せずに使用した。

Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミンが存在するならば、それを過剰の４ＭＨＣｌ／ジオキサンで１４時間処理することによりまたは２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で２時間処理することにより除去した。揮発物を真空で除去後、物質をＲＰＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥し、アミド生成物をＴＦＡ塩として得た。あるいは、ＨＰＬＣフラクションをＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ_２ＣＯ_３に添加し、分離し、ＮａＣｌ_(飽和)で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥後、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基を得た。ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解し、１当量の１ＮＨＣｌを添加し、凍結乾燥して、アミド生成物のＨＣｌ塩を得た。

ＯＡｃ基が存在するならば、アセテート基をＫ_２ＣＯ_３(２.０当量)のエタノール溶液で、０.１Ｍ濃度で２４時間処理することにより除去できた。
ＴＢＤＭＳまたはＴＩＰＳエーテルが存在するならば、６ＮＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール(１：２：１)で室温または６０℃で１２−２４時間処理することにより脱保護できた。あるいは、ＴＢＤＭＳまたはＴＩＰＳエーテル基はテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはテトラメチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液で、ｒｔまたは５０−６０℃で処理することにより除去できた。

ＯＢｎ基が存在するならば、それを１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)で水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール(１：２)中処理することにより脱保護できた。完了後、反応をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。

次の本発明の化合物(表１)は、上記のとおりまたは方法１３の手段により製造した。表１は化合物の構造、その分子量(計算値および実測値の両方)および保持時間(分)を記載する。

表２は表１の全化合物の化学名および表１の化合物のいくつかの^１ＨＮＭＲデータを記載する。

キナーゼＧｌｏＰｉｍ１ＡＴＰ涸渇アッセイ
ＰＩＭ１の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するＡＴＰ涸渇を定量するためのルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに直接０.５μl／ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、１０μlの５nM Ｐｉｍ１キナーゼおよび８０μM ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)含有アッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.５、５mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)を各ウェルに添加する。１５分間後、１０μlの４０μM ＡＴＰ含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は２.５nM ＰＩＭ１、２０μM ＡＴＰ、４０μM ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。反応を、ＡＴＰの約５０％が涸渇するまで行い、２０μ KinaseGlo Plus(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。前記実施例化合物をＰｉｍ１ＡＴＰ涸渇アッセイで試験して、下記表３に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。最大阻害濃度の半分であるＩＣ_５０は、その標的をインビトロで５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。

キナーゼＧｌｏＰｉｍ２ＡＴＰ涸渇アッセイ
ＰＩＭ２の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するＡＴＰ涸渇を定量するためのルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに直接０.５μl／ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM Ｐｉｍ２キナーゼおよび２０μM ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)含有アッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.５、５mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)を各ウェルに添加する。１５分間後、１０μlの８μM ＡＴＰ含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は５nM ＰＩＭ２、４μM ＡＴＰ、１０μM ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。反応を、ＡＴＰの約５０％が涸渇するまで行い、２０μl KinaseGlo Plus(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。前記実施例化合物をＰｉｍ２ＡＴＰ涸渇アッセイで試験して、下記表３に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

キナーゼＧｌｏＰｉｍ３ＡＴＰ涸渇アッセイ
ＰＩＭ３の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するＡＴＰ涸渇を定量するためのルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに直接０.５μl／ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM Ｐｉｍ３キナーゼおよび２００μM ＢＡＤペプチド(ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)含有アッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.５、５mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ)を各ウェルに添加する。１５分間後、１０μlの８０μM ＡＴＰ含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は５nM ＰＩＭ１、４０μM ＡＴＰ、１００μM ＢＡＤペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。反応を、ＡＴＰの約５０％が涸渇するまで行い、２０μl KinaseGlo Plus(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。前記実施例化合物をＰｉｍ３ＡＴＰ涸渇アッセイで試験して、下記表３に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

ＫＤＲキナーゼ阻害アッセイ
LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出である。ＴＲ−ＦＲＥＴをキナーゼ活性のアッセイに適用することは、Mathis (1995)に最初に記載された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用してＫＤＲキナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomek FX液体操作ワークステーションに流した。５０nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレートに、一般的濃度のＡＴＰ(２μM ｆ.ｃ.)を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)をウェルあたりに添加し、一般的濃度のｐｏｌｙＥＡＹ(５０nM ｆ.ｃ.)、ＫＤＲキナーゼおよび二価カチオンを含む４.５μLの緩衝液Ｂ(緩衝液Ａ中４μM ＡＴＰ)を添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は：[ＫＤＲキナーゼ]＝０.３８nM、[Ｍｇ]＝１０mM、[Ｃａ]＝１mMであった。１時間インキュベーション後、キナーゼ応答を４.５μLの停止溶液Ｄ(５０mM ＥＤＴＡ、２０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、０.０４％ＮＰ−４０)の添加により停止させ、直後にＴｂ標識Ｐ−２０抗体を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)を添加して、最終検出容積を１８μLとした。暗所で４５分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した(終点測定)。前記実施例化合物をＫＤＲＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験して、下記表３および表４に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

ＰＫＣαおよびｃＡＢＬＴ３１５キナーゼノギスアッセイ
アッセイを３８４ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイプレートは試験化合物の８点連続希釈、ならびに対象化合物としてのスタウロスポリンの２個の１６点連続希釈と、１６の高および１６の低対照を含んだ。液体操作およびインキュベーション工程は、Innovadyne Nanodrop Expressを備えたThermo CatXワークステーションで行った。ピペット輸送工程の間、チップを洗浄緩衝液を使用した洗浄サイクルで浄化した。キナーゼ応答が停止したプレートをノギスLC3000ワークステーションに移し、読み取った。リン酸化および非リン酸化ペプチドをノギス微小流体移動度シフト法を使用して分離し、キナーゼ活性を形成されたホスホ−ペプチド量から計算した。

キナーゼ応答を、次の配列で３８４低容積プレートに調製した：
１. ０.０５μl化合物(９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ_２Ｏ中１.８mMから開始)
２. ＋４.５μl ２×ペプチド／ＡＴＰ溶液
３. ＋４.５μl ２×酵素溶液
４. ６０分間、３０℃でインキュベート
４. ＋１６μl停止／ラン緩衝液

キナーゼに関係なく、全応答を５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２％ＢＳＡおよび０.６％ＤＭＳＯで行った。ｃＡＢＬＴ３１５について、アッセイ特定の詳細は次のとおりである：[ｃＡＢＬＴ３１５キナーゼ]＝２.４nM、[ＡＴＰ]＝１０μM、[ペプチド]＝２μM、[Ｍｇ]＝１０mM。ＰＫＣα、アッセイ特定の詳細は次のとおりである：[キナーゼ]＝０.０１２nM、[ＡＴＰ]＝１７μM、[ペプチド]＝１μM、[Ｍｇ]＝７mM、[Ｃａ]＝０.２mM。前記実施例化合物をＰＫＣαおよびｃＡＢＬＴ３１５キナーゼノギスアッセイで試験して、下記表３および表４に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

ＧＳＫ３βＡＴＰ涸渇アッセイ
ＧＳＫ３βの活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するＡＴＰ涸渇を定量するためのルシフェラーゼ−ルシフェリンに基づくＡＴＰ検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに直接０.５μl／ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM ＧＳＫ３Ｂキナーゼおよび２０μM ビオチニル化ＣＲＥＢペプチド(ＳＧＳＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ(ｐＳ)ＹＲ−ＮＨ_２)のアッセイ緩衝液(５０mM トリスｐＨ７.５、１５mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡ)を各ウェルに添加する。１５分間後、１０μlの２μM ＡＴＰ含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は５nM ＧＳＫ３Ｂ、２μM ＡＴＰ、１０μM ｂ−ＣＲＥＢペプチドおよび２.５％ＤＭＳＯである。反応を、ＡＴＰの約５０％が涸渇するまで行い、２０μl KinaseGlo Plus(Promega Corporation)溶液添加により停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰｉｓをVictor2(Perkin Elmer)での発光により検出する。前記実施例化合物をＧＳＫ３β ＡＴＰ涸渇アッセイで試験して、下記表３および表４に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したＩＭＤＭで培養した。細胞を同じ培地中、２０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル組織培養プレートに、外側のウェルは空にして、アッセイの日に播種した。ＭＭ１.ｓ(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したＲＰＭＩ１６４０で培養した。細胞を同じ培地中、５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル組織培養プレートに、外側のウェルは空にして、アッセイの日に播種した。
ＤＭＳＯ中の試験化合物をＤＭＳＯで所望の最終濃度の５００倍に希釈し、培養培地で最終濃度の２倍に希釈した。２倍化合物の等容積を、９６ウェルプレートの細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
３日間後、プレートを室温に平衡化し、等容積のCellTiter-Glow Reagent(Promega)を培養ウェルに添加した。プレートを短く撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞に対する対照化合物で処理した細胞で見られるシグナルの阻害パーセントを計算し、下記表３および表４に示す試験化合物のＥＣ_５０値(すなわち、細胞で最大効果の５０％を得るのに必要な試験化合物濃度)決定に使用した。

ｈＥＲＧ結合アッセイ
本発明の化合物を予め湿らせた９６ウェルMillipore GF/Cフィルタープレート((＃ＭＳＦＣＮ６Ｂ５０)：１１９μlアッセイ緩衝液、１００％ＤＭＳＯ中１μl試験化合物(または全結合のために１００％ＤＭＳＯのみ)、４０μl[^３Ｈ]ドフェチリド(１２.５nM、最終濃度２.５nM；Novartis radioisotope laboratory, East Hanover, NJ, USA、特異活性１５−４５Ci／mmol)；４０μl 粗製の膜懸濁液(約１５μｇタンパク質))にピペット輸送した。インキュベーション中のＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であった。インキュベーションを室温で９０分間行った。非特異的結合(ＮＳＢ)を、２５μM テルフェナジン(Sigma T9652)存在下に残った結合と定義した。インキュベーションをMillipore濾過装置で急速濾過し、２００μl 氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄することにより停止させた。プレートを一夜乾燥させ、４０μl シンチラント(MicroScint-20)を添加した。プレートを密閉し(Sealing Tape SI, Nunc 236366)、Wallac MicroBeta Triluxベータ−カウンターで１.５分／ウェルで読んだ。化合物を、１：３希釈段階で、３０μM〜３nM範囲の９濃度応答曲線で、デュプリケートで試験した。希釈曲線を１００％ＤＭＳＯで調製した。対照化合物(テルフェナジン)を、１：４希釈段階で、１０μM〜０.６nM範囲の８濃度応答曲線で試験した。前記実施例化合物をｈＥＲＧ結合アッセイで試験して、下記表３および表４に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

本発明の化合物は、インビトロおよび／またはインビボで癌細胞増殖阻害に有効である。化合物は単独で、または薬学的に許容される担体または添加物と共に使用してよい。適当な薬学的に許容される担体または添加物は、例えば、加工剤(processing agent)および薬物送達修飾剤および増強剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２種以上の組合せを含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含させる"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。

有効量の本発明の化合物は、一般的にここに記載したアッセイのいずれかで、頭語油社に知られた他のＰｉｍキナーゼ活性アッセイで、または癌の症状の阻止または軽減により検出して、Ｐｉｍ活性を阻害するあらゆる量を含む。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せ得る活性成分の量は、処置する宿主、特定の投与方法により変わる。しかしながら、あらゆる特定の患者についての特異的投与量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、組合せ薬、治療する特定の疾患の重症度のような多様な因子によることは当然である。ある状況での治療有効量は慣用の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技能および判断の範囲内である。

本発明の目的で、治療有効量は、一般的に宿主に１回でまたは分割量で宿主に投与する総１日量であり、例えば、１日０.００１〜１０００mg／kg体重およびさらに好ましいくは１日１.０〜３０mg／kg体重の量であり得る。投与単位組成物は、１日投与量を構成するような分割量を含み得る。

本発明の化合物を経口で、非経腸で、舌下で、エアロゾルスプレーまたは吸入スプレーにより、直腸でまたは局所的に、所望により慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む、投与単位製剤で投与できる。局所投与は経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスを含み得る。ここで使用する用語“非経腸”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を含む。

注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で知られたとおり製剤できる。無菌注射用製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。用い得るとりわけ許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌、固定油は、慣習的に溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−、あたはジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激の油を用い得る。加えて、脂肪酸類、例えばオレイン酸は注射剤の製剤への用途がある。

薬物の直腸投与用坐薬は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類の混合により製造できる。

経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投与形態はまた、通常の習慣で、さらに不活性希釈剤以外の物質、例えば、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施してよい。経口投与用液体投与形態は、一般に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類および甘味剤、風味剤および芳香剤を含み得る。

本発明の化合物はまたリポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性担体で分散する単または多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成できるあらゆる非毒性の、生理的に許容されるおよび代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、添加物などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン)である。リポソームの形成法は当分野で知られている。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。

本発明の化合物を唯一の医薬として投与できるが、癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせても使用できる。本発明の化合物はまた既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、ここに開示する化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6^th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかを、薬剤の具体的特徴および関連する癌に基づき、認識できる。このような抗癌剤は次のものを含むが、これらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖阻害剤および生存シグナル伝達、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と併用するときも有用である。

それゆえ、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知抗癌剤との組合せでも有用である。

本発明のある現在好ましい態様において、癌の処置のために本発明の化合物と組合せて有用な薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブ、トラスツマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。

本発明の化合物と組み合わせて用いる上記化合物は、本明細書に引用により包含するPhysicians' Desk Reference (PDR) 64th Edition (2010)に示された治療量で、または当業者に知られるような治療的有効量で用いる。

本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最高リン量投与量またはそれより低い投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与型路、疾患重症度、患者応答によって、所望の治療応答が得られるように変わり得る。本組合せは、別々の組成物としてまたは両剤を含む単一の投与形態として投与できる。組合せとして投与するとき、治療剤は、同時にまたは別の時間に投与する別々の組成物として製剤でき、または複数治療剤を単一の組成物として製剤できる。

一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象におけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３の阻害方補を提供する。本方法は、処置を必要とする対象に、式ＩまたはIIの化合物のいずれかの態様の有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

本発明は、説明の目的で提供し、本願発明を限定することを意図しない次の実施例を参照して、さらに容易に理解されよう。表３は上記の種々のアッセイでの化合物のＩＣ_５０値を示す。

Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３ AlphaScreenアッセイ
高ＡＴＰ(１１−１２５ＸＡＴＰＫｍ)を使用するＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３ AlphaScreenアッセイを、阻害剤の生化学活性を決定するために使用した。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に由来するリン酸化ペプチド基質の量を定量する均質ビーズベースのシステムを使用して測定する。試験する化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに０.２５μl／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、５μlの１００nM Ｂａｄペプチド(ビオチン−ＡＧＡＧＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ)およびＡＴＰ(下記濃度)のアッセイ緩衝液(５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７.５、５mM ＭｇＣｌ_２、０.０５％ＢＳＡ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１mM ＤＴＴ)を各ウェルに添加する。続いて５μl／ウェルのＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼのアッセイ緩衝液(下記濃度)を添加する。最終アッセイ濃度(下記)は２.５％ＤＭＳＯ中である。反応を〜２時間行い、１０μlの０.７５μｇ／ml抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ抗体(細胞シグナル伝達)、１０μｇ／mlタンパク質Ａ AlphaScreenビーズ(Perkin Elmer)および１０μｇ／ml 停止／検出緩衝液(５０mM ＥＤＴＡ、９５mM トリス、ｐＨ＝７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０)中ストレプトアビジン被覆AlphaScreenビーズの添加により停止させる。停止させた反応物を一夜、暗所でインキュベートする。リン酸化ペプチドを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用する酸素アニオン開始化学ルミネセンス／蛍光カスケードを介して検出する。

示す前記実施例化合物をＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３ AlphaScreenアッセイで試験して、下記表４に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。最大阻害濃度の半分であるＩＣ_５０は、記載するアッセイ条件下でその標的をインビトロで５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。

細胞増殖アッセイ法を用いて、実施例に示す化合物のＥＣ_５０濃度を、表４に示すとおりＫＭＳ１１細胞で決定した。

ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害アッセイ
LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出である。ＴＲ−ＦＲＥＴをキナーゼ活性のアッセイに適用することは、Mathis (1995)に最初に記載された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用してＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomek FX液体操作ワークステーションに流した。５０nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレートに、一般的濃度のＡＴＰ(２μM ｆ.ｃ.)を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)をウェルあたりに添加し、一般的濃度のｐｏｌｙＥＡＹ(５０nM ｆ.ｃ.)、ＦＧＦＲ３キナーゼおよび二価カチオンを含む４.５μLの緩衝液Ｂ(緩衝液Ａ中４μM ＡＴＰ)を添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は：[ＦＧＦＲ３キナーゼ]＝０.２０nM、[Ｍｇ]＝３mM、[Ｍｎ]＝３mM。１時間インキュベーション後、キナーゼ応答を４.５μLの停止溶液Ｄ(５０mM ＥＤＴＡ、２０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、０.０４％ＮＰ−４０)の添加により停止させ、直後にＴｂ標識Ｐ−２０抗体を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)を添加して、最終検出容積を１８μLとした。暗所で４５分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した(終点測定)。前記実施例化合物をＦＧＦＲ３ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験して、下記表５に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

ＰＤＧＦＲａＶ５６１Ｄキナーゼ阻害アッセイ
LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出である。Mathis (1995)に最初に記載された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用してＰＤＧＦＲａＶ５６１Ｄキナーゼ阻害活性。アッセイパネルを使用してＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomek FX液体操作ワークステーションに流した。５０nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレーに、一般的濃度のＡＴＰ(２μM ｆ.ｃ.)を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)をウェルあたりに添加し、一般的濃度の一般的濃度のｐｏｌｙＥＡＹ(５０nM ｆ.ｃ.)、ＰＤＧＦＲａＶ５６１Ｄキナーゼおよび二価カチオンを含む４.５μLの緩衝液Ｂ(緩衝液Ａ中４μM ＡＴＰ)を添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は：[ＰＤＧＦＲａＶ５６１Ｄキナーゼ]＝４.４nM、[Ｍｎ]＝１０mM。１時間インキュベーション後、キナーゼ応答を４.５μLの停止溶液Ｄ(５０mM ＥＤＴＡ、２０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、０.０４％ＮＰ−４０)の添加により停止させ、直後にＴｂ標識Ｐ−２０抗体を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)添加して、最終検出容積を１８μLとした。暗所で４５分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した(終点測定)。前記実施例化合物をＰＤＧＦＲａＶ５６１ＤＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験して、下記表５に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

ＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙキナーゼ阻害アッセイ
LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出である。Mathis (1995)に最初に記載された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用してＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙキナーゼ阻害活性。アッセイパネルを使用してＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomek FX液体操作ワークステーションに流した。５０nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレーに、一般的濃度のＡＴＰ(２μM ｆ.ｃ.)を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)をウェルあたりに添加し、一般的濃度の一般的濃度のｐｏｌｙＥＡＹ(５０nM ｆ.ｃ.)、ＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙキナーゼおよび二価カチオンを含む４.５μLの緩衝液Ｂ(緩衝液Ａ中４μM ＡＴＰ)を添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は：[ＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙキナーゼ]＝５.７nM、[Ｍｇ]＝３mM、[Ｍｎ]＝３mM。１時間インキュベーション後、キナーゼ応答を４.５μLの停止溶液Ｄ(５０mM ＥＤＴＡ、２０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、０.０４％ＮＰ−４０)の添加により停止させ、直後にＴｂ標識Ｐ−２０抗体を含む４.５μLの緩衝液Ａ(５０mM トリス−ＨＣｌｐＨ７.４、２mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０.０２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Ｈ_２Ｏナノピュア)を添加して、最終検出容積を１８μLとした。暗所で４５分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した(終点測定)。前記実施例化合物をＦＬＴ３Ｄ８３５ＹＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験して、下記表５に示すＩＣ_５０値を示すことが判明した。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
Ｘ^１はＣＲ^１またはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^２またはＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４はＣＲ^４またはＮであり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の最大２個まではＮであり得て；
Ｙはヘテロシクロ−アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ−アルキルから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_３Ｈおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロ−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキル)およびハロゲンから選択され；あるいはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個はそれらは結合している炭素原子または原子と一体となってＣ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき、それは、から選択される最大２個までの基で置換されていてよくヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−ハロ−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ_２−４アルキニル_、Ｃ_２−４アルキレン、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＮ、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯＮＨ_２、(ＣＨ_２)_１−４−ＣＯ_２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ_２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキル)およびハロゲン；またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個は、同じ炭素に結合しているとき、環外メチレン(＝ＣＨ_２)を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ^２１、Ｒ^２２またはＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｄ、Ｃ_１−４−アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、−ＯＣ_１−４−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＨ_２)_１−４−Ｘ(ここで、ＸはＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロである)および−ＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^２がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^３がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^４がＣＲ^４である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^４がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^３である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＮであり、Ｘ^４がＣＲ^４である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１がＣＲ^１であり；
Ｘ^２がＣＲ^２であり；
Ｘ^３がＣＲ^３；
Ｘ^４がＣＲ^４である、
請求項１に記載の化合物。
Ｙがテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５がピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジンおよびチアゾールから選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１、２、３、４、５、６,７または８に記載の化合物。
Ｒ^７がＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｄ、フルオロ、メチルまたはエチルである、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレン、シアノおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６−シクロアルキルまたはＣ_３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−４分枝アルキル、ＯＣ_１−２−アルキルおよびＯＣ_１−２−ハロアルキルから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の化合物。
式ＩＡまたはＩＢ：

〔式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここでＡｒは場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲ、−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲ(ここで各ＲはＨまたはＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−５シクロアルキルである)から成る群から選択される最大４個の基で置換されていてよく,；
Ｚ^１はＮまたはＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＮＨ_２、Ｆ、ＣｌまたはＣＮ；
Ｚ^２はＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２０はＨ、Ｄ、ハロ、ＯＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０はＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ^７はＨ、Ｄ、ＭｅまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^８およびＲ^９は独立してＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＭｅまたはＦであり；またはＲ^８およびＲ^９は一体となって＝Ｏ(オキソ)であり：
またはＲ^７およびＲ^８は、一体となって、それらは結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦ；またはＲ^１０およびＲ^１１は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１０およびＲ^１１は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦ；またはＲ^１２およびＲ^１３は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ^１２およびＲ^１３は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ_２であり：
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−(ＣＨ_２)_１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＦ；またはＲ^１４およびＲ^１５は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ_２であり；
そして場合によりＲ^１２は、Ｒ^１１またはＲ^１４のいずれかと一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含み、場合により＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨまたはＮＨ_２で置換されていてよい５〜６員環を形成する。〕
である(これらの化合物の互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩類を含む)、請求項１に記載の化合物。
Ｚ^１がＮまたはＺ^１がＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＦまたはＣＮである、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^２０がＨまたはＮＨ_２である、請求項１３または１４に記載の化合物。
Ｒ^３０がＨである、請求項１３または１４または１５に記載の化合物。
Ａｒが非置換フェニルであるかまたはＡｒが２−フルオロフェニルまたは２,６−ジフルオロフェニルであり、それは場合によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ_２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲまたは基式−(ＣＨ_２)_１−３−ＯＲから選択される１個または２個の基でさらに置換されていてよく、または２個のこのような基が一体となってＡｒに縮合する５〜６員の場合により置換されていてよく、環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む環を形成でき；
ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ_１−４アルキルおよび２個のＲが同じまたは隣接原子にあるとき、一体となって環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成できる請求項１３−１６のいずれかに記載の化合物。
少なくともＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の２個が−ＯＨ、ＮＨ_２、ＭｅおよびＥｔから選択される、請求項１７に記載の化合物。
式ＩＡ’またはＩＢ’：

〔式中、
点線は場合により存在する炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ^１０はＯＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^２０はＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０はＨであり；
Ｒ^１２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはプロピルであり；
Ｒ^１４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルおよび−(ＣＨ_２)_１−３−Ｘから選択され、ここで、ＸはＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅまたはハロであり、Ｒ^１５がＨまたはＭｅであり；
またはＲ^１４およびＲ^１５が一体となってスピロシクロプロパン環を形成する。〕
の化合物である、請求項１３に記載の化合物。
式：

である、請求項１９に記載の化合物。
式(II)

〔式中、
Ｙはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ_１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個は、それらは結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立してＨ、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ_３−８−シクロアルキルまたはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノおよびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；ａｎｄ
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙがテトラヒドロピランまたはジヒドロ−ピランであり、ここで、該Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１に記載の化合物。
Ｙがテトラヒドロピランである、請求項２１または２２に記載の化合物。
Ｙがジヒドロ−ピランである、請求項２１または２２に記載の化合物。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１−２４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、
請求項２１−２５のいずれかに記載の化合物。
Ｙがテトラヒドロフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンであり、ここで、各Ｙ基がＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２,、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３−８−シクロアルキル基またはＣ_３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ^５基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３が独立してハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_３−６分枝アルキル、ＯＣ_１−４−アルキルおよびＯＣ_１−４−ハロアルキルから選択される、
請求項２１または２７に記載の化合物。
表１の化合物１−３５６から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１−２９のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して含む、医薬組成物。
癌の処置のためのさらなる薬剤を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
モロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１−２９のいずれかに記載の化合物または請求項３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項３３に記載の方法。
状態がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される自己免疫性障害である、請求項３３に記載の方法。
癌または自己免疫性障害の処置に使用するための、請求項１−２９のいずれかに記載の化合物。
癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項３６に記載の化合物。
自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項３６に記載の化合物。