JP2011502156A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Mは、R1、−C(O)R1、−C(S)R1、−S(O)R1、−S(O)2R1、−S(O)2NHR1、−C(O)OR1、−C(O)NHR1、−NHC(O)NH−R1、−NHC(S)NHR1、−NHC(O)OR1、−NHS(O)2R1、−N(R1)(−C(O)R1)または−N(R1)2であり;R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルまたは−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルであり、この場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、1つ以上の環炭素原子において、次の置換基のいずれかで、場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OR6、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−NO2、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−へテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;この場合のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、1つ以上の環窒素原子において次の置換基のいずれかで場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;ならびにこの場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール置換基も、5つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるか、または異なることがあり、ならびにハロ、−OH、アルキル、−C(O)OR6、−N(R6)2、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−OH、−NO2、および−O−アルキルから選択され;ならびにこの場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、場合によっては、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と縮合していることがあり;
R2のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6もしくは−(アルキレン)m−N(R6)2であり、またはR2とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり、あるいはR3およびR3aは、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3aは、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−N(R6)2、−(アルキレン)m−OH、−(アルキレン)m−NHC(O)R6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)−(アルキレン)m−N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6、−NHC(O)OR6または−NHS(O)2R7であり;
R6のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり;
R8は、H、アルキル、−OH、−O−アルキルまたはハロアルキルであり;
R10は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6または−(アルキレン)m−N(R6)2あり、あるいはR10およびR10aは、それぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
R10aは、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり;
R11のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6もしくは−(アルキレン)m−N(R6)2であり、またはR11とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し;
R12のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキル、−S(O)2R7、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)R6または−C(O)OR6であり;
Arは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、この場合のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、その隣接する環炭素原子のいずれか2個によって連結されており、およびこの場合のアリーレンまたはヘテロアリーレン基は、4つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるか、または異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−SR6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−NHC(O)R6、ハロアルキル、−CNおよびNO2から独立して選択され、その結果ArがテトラヒドロナフチレンであるときにR2およびR3が互いに水素以外であり;
Wは、−N(R12)2−、−S−、−O−または−C(R5)2−であり、この場合、Wが−C(R5)2−であるときには、両方のR5基とそれらが結合している共通の炭素原子とが合わさって、スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、そのようなスピロ環式の基は、4つ以下の基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるか、または異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OR6、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−OH、−NO2、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;
Yは、H、ハロ、アルキルまたは−CNであり;
Zは、任意のおよび追加の結合が不在であるときには−C(R8)−または−N−であり、ならびにZは、任意のおよび追加の結合が存在するときには−C−であり;
mのそれぞれの存在は、独立して、0または1であり;
nは、0〜2の整数であり;ならびに
pは、0または1である)
を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を提供する。
上記および本開示全体にわたって用いられているように、以下の用語は、他の指示がない限り、以下の意味を有すると解釈されるものとする:
「アシル」は、H−C(O)−、アルキル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基を意味し、この場合の様々な基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。1つの実施形態において、アシルは、低級アルキルを含有する。適するアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
本発明は、式(I)の「チアゾール誘導体」:
式(I)の「チアゾール誘導体」の作製に有用な方法を下のスキーム1−9に示す。代替メカニズム経路および類似の構造は、有機合成の技術分野の技術者には明白であろう。
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受け取ったまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、下で説明するような方法で調製した。1HNMRスペクトルは、Varian AS−400(400MHz)で得、プロトン数、多重度、および括弧内に示すHzでの結合定数と共にMe4Siより下のフィールドのppmとして報告する。LC/MSデータが提示されている場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech白金C18、3マイクロメートル、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて行った。MSデータは、Agilent Technologies LC/MSD SLまたは1100シリーズLC/MSD質量分析計を使用して得た。最終化合物は、PrepLCを使用し、Varian Pursuit XR C18 10μm 250×21.2mmカラムおよび移動相AとBの溶離剤混合物を使用して精製した。移動相Aは、H2O中の0.1%TFAから成り、および移動相Bは、CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)から成る。移動相AとBの混合物を室温で20mL/分の流量で前記カラムに通して溶離した。Higgins Haisil HL C18 5μm 150×4.6mmカラムおよび移動相AとBの溶離剤混合物(この場合、移動相Aは、H2O中の0.1%TFAから成り、および移動相Bは、CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)から成る)を使用して、LCMSにより、すべての最終個別化合物の純度を確認した。60℃の温度で3mL/分の流量でカラムを溶離した。Higgins Haisil HL C18 5μm 50×4.6mmカラムおよび移動相AとBの溶離剤混合物(この場合、移動相Aは、H2O中の0.1%TFAから成り、および移動相Bは、CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)から成る)を使用して、LCMSにより、中間化合物を特性付けした。60℃のカラム温度で、3mL/分の流量で、カラムを溶離した。
化合物1Aの調製
化合物14の調製
化合物6Aの調製
化合物7Aの調製
化合物8Aの調製
化合物36の調製
化合物37の調製
3−フルオロジニトロベンゼン(500mg、2.5mmol)を封管内のEtOH(15mL)に溶解し、得られた溶液にメチルアミン(水中40%、2mL)を添加した。その反応物を160℃に加熱し、この温度で約15時間、攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、カラム(シリカゲル)を使用して精製して、化合物11A(411mg)を得た。HPLC−MS tR=1.60分(UV254nm);式C8H10N2O3について計算した質量 182.1、実測LCMS m/z 183.1(M+H)。
化合物11A(411mg、2.26mmol)をTHF(50mL)に溶解し、Pd/C(10%、1g)を添加した。その後、その反応物を40psiで2時間、水素化し、その後、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して化合物11Bを得、それをさらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=0.66分(UV254nm);式C8H12N2Oについて計算した質量 152.1、実測LCMS m/z 153.1 (M+H)。
化合物11B(350mg、粗製物)をDMF(2mL)に溶解し、得られた溶液にカルボジイミダゾール(370mg、2.26mmol)を添加した。その溶液を110℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH=98:2からジクロロメタン/MeOH=96:4)を用いて精製して、化合物11C(311mg)を白色の固体として得た。HPLC−MS tR=1.12分(UV254nm);式C9H10N2O2について計算した質量 178.1、実測LCMS m/z 179.1(M+H)。
1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼン(440mg、2.0mmol)を例えばTHF中のメチルアミンの溶液(2M、10.0mL)に溶解した。その混合物を密閉フラスコ内で60℃に加熱し、この温度で12時間、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで順次洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物12Aを得、それをさらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=1.80分(UV254nm);式C6H7N3O2について計算した質量 230.0、実測LCMS m/z 231.1(M+H)。
化合物12A(410mg、1.8mmol)および鉄粉(101mg、18mmol)をAcOH(10mL)に溶解した。その混合物を12時間、25℃で攪拌し、その後、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物12Bを得、それをさらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=0.82分(UV254nm); 式C6H7N3O2について計算した質量 200.0、実測LCMS m/z 201.1(M+H)。
実施例7、段階Cにおいて説明した方法を用いて、化合物12Bから化合物12Cを調製した。HPLC−MS tR=1.52分(UV254nm);式C7H7N3Oについて計算した質量 226.0、実測LCMS m/z 227.1(M+H)。
化合物12C(363mg、1.6mmol)、K3PO4(1.02g、4.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(5% mmol)を1,4ジオキサン(5mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。この溶液に、シクロプロパンボロン酸(250mg、2.9mmol)を添加し、その反応物を90℃に加熱し、この温度で12時間、攪拌させておいた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、脱イオン水およびブラインで順次洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル)を用いて精製して、化合物12Dを白色の固体として得た。HPLC−MS tR=1.34分(UV254nm);式C11H12N2Oについて計算した質量 188.1、実測LCMS m/z 189.1(M+H)。
化合物13Cの調製
化合物12C(454mg、2.0mmol)をDMF(10mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。NaH(88mg、2.2mmol)を注意深く添加し、得られた反応物を0℃で10分間攪拌し、その後、SEMCl(367mg、2.2mmol)を滴下し、その混合物を放置してそれだけで室温に温め、約15分間攪拌した。その後、NH4Cl飽和水溶液を添加して反応を停止させ、その混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、化合物13A(688mg)を油として得た。HPLC−MS tR=2.32分(UV254nm);式C14H21BrN2O2Siについて計算した質量 356.1、実測LCMS m/z 329.1(M+H−ジメチル)。
アルゴン雰囲気下、化合物13A(122mg、0.34mmol)をPd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、BINAP(25mg、0.04mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(45mg、0.45mmol)、モルホリン(35mg、0.4mmol)およびトルエン(2mL)と混合した。得られた反応物を100℃に加熱し、この温度で1時間、攪拌した。室温に冷却した後、その混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、NH4Cl(水溶液)、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、化合物13B(99mg)を得た。HPLC−MS tR=2.11分(UV254nm);式C18H29N3O3Siについて計算した質量 363.2、実測LCMS m/z 364.1(M+H)。
化合物13B(99mg、0.27mmol)をジオキサン中の4N HCl(4mL)に溶解した。その混合物を60℃に加熱し、この温度で2時間、攪拌した。濃縮後、MeOH(5mL)およびEt3N(1mL)を添加し、電子レンジの中でその反応物を80℃に加熱し、この温度で10分間、攪拌させておいた。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH=95:5)を用いて精製して、化合物13Cを黄色の固体として得た(52mg)。HPLC−MS tR=1.28分(UV254nm);式C12H15N3O2について計算した質量 233.1、実測LCMS m/z 234.2(M+H)。
化合物14Bの調製
2−クロロ−3−ニトロチオフェン(1g、6.1mmol)をTHF(20mL)に溶解し、メチルアミン(THF中2M、6mL)で処理した。得られた反応物を室温で2時間攪拌し、その後、真空下で濃縮して化合物14Aを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。HPLC−MS tR=1.23分(UV254nm);式C5H6N2O2Sについて計算した質量 233.1、実測LCMS m/z 159.1(M+H)。
化合物14AをDMF(5mL)に溶解し、得られた溶液にCDI(988mg、6.1mmol)を添加した。その反応物を110℃に加熱し、この温度で1時間、攪拌させておき、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール(20mL)に溶解し、アルゴン下で10%Pd/Cを添加した。その反応物を水素(20psi)下で4時間攪拌し、その後、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH=95:5)を用いて精製して、化合物14Bを固体として得た(280mg)。HPLC−MS tR=0.98分(UV254nm);式C6H6N2OSについて計算した質量 154.0、実測LCMS m/z 155.1(M+H)。
化合物15Fの調製
4−アミノチオフェン−3−カルボン酸メチル(6.57g、33.9mmol)を1,4−ジオキサン(25mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。冷却した溶液に5% Na2CO3水溶液を添加し、その後、ジオキサン(25mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(18.6g、85.2mmol)の溶液を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を放置してそれだけで室温に冷却し、この温度で16時間攪拌した。その後、1,4−ジオキサン(10mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(3.86g、17.7mmol)の追加分を添加し、その反応混合物を室温でさらに24時間攪拌し、その後、水およびEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出し、併せた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、化合物15Aを無色の液体として得た。
NaH(1.44g,36mmol)をDMF(15mL)中の化合物15A(7.72g、30mmol)の0℃溶液に添加した。その反応物を10分間、攪拌させておき、その後、ヨウ化メチル(2.32mL、36mmol)を添加した。その反応混合物を16時間、室温で攪拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液をその反応混合物に添加し、その混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(10%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物15Bを得た。HPLC−MS tR=1.84分(UV254nm);式C12H17NO4Sについて計算した質量 271.1、実測LCMS m/z 294.1(M+Na)。
化合物15B(6.78g、25mmol)をLiOH水溶液(1.0M、30mL))に溶解し、得られた反応物を12時間、室温で攪拌させておいた。その後、HCl(1.0N)を使用してその反応混合物をpH5.0−7.0に中和した。得られた水溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、併せた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物15Cを得た。HPLC−MS tR=1.48分(UV254nm);式C11H15NO4Sについて計算した質量 257.1、実測LCMS m/z 280.1(M+Na)。
t−BuOH(30mL)中の化合物15C(6.02g、23.4mmol)、DPPA(7.08g、25.7mmol)およびEt3N(3.59mL、25.7mmol)の混合物を加熱して還流させ、この温度で12時間、攪拌させておいた。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物15Dを得た。HPLC−MS tR=1.20分(UV254nm);式C15H24N2O4Sについて計算した質量 328.1、実測LCMS m/z 329.0(M+H)。
化合物15D(6.63g、20.2mmol)をジオキサン中のHCl(20mL)に溶解し、得られた反応物を20分間、攪拌させておいた。その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物15Eを得た。
化合物15E(1.88g、14.7mmol)をDMF(10mL)に溶解し、CDI(2.86mg、17.6mmol)を添加した。その反応物を120℃に加熱し、この温度で1時間、攪拌させておいた。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、その粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物15Fを得た。HPLC−MS tR=0.97分(UV254nm);式C6H6N2OSについて計算した質量 − 154.0、実測LCMS m/z 155.0(M+H)。
化合物41および42の調製
カテコール(2.2g、20.0mmol)をエーテル(100mL)に溶解し、得られた溶液に発煙硝酸(1.0mL)を滴下した。その反応物を室温で20分間攪拌し、氷−水へとデカントし、得られた溶液をエーテル(3×50mL)で抽出した。併せた有機抽出物を10%炭酸ナトリウム溶液で中和し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(40%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物16Aを得た。
イソアミルアルコール(100mL)中の化合物16A(1.10g、7.1mol)、1,2−ジブロモエタン(9.33g、49.7mmol)および無水炭酸カリウム(2.94g、21.3mmol)の混合物を加熱して還流させ、この温度で7時間、攪拌させておいた。追加の1,2−ジブロモエタン(6.57g、35.0mmol)および無水炭酸カリウム(4.84g、35.0mmol)をその反応混合物に添加し、その反応物をさらに8時間、還流させながら攪拌し、その後、室温に冷却した。イソアミルアルコールを真空下で除去し、得られた液体残留物を水へとデカントし、ジクロロメタンで抽出し、そのジクロロメタン溶液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物16Bを淡黄色の固体として得た。HPLC−MS tR=1.57分(UV254nm);式C8H7NO4について計算した質量 181.0、実測LCMS m/z 182.1(M+H)。
酢酸(2.5mL)中の化合物16B(964mg、5.3mmol)の溶液に発煙硝酸(6.0mL)を添加した。その反応物を1時間攪拌し、その後、氷−水へとデカントし、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。併せた抽出物を10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、化合物16Cを得た。HPLC−MS tR=1.53分(UV254nm);式C8H6N2O6について計算した質量 226.0、実測LCMS m/z 227.1(M+H)。
化合物16C(588mg、2.6mmol)をTHF中のメチルアミンの溶液(2M、10.0mL)に溶解した。その反応物を密閉フラスコ内で60℃に加熱し、この温度で12時間、放置しておき、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、化合物16Dを粗製残留物として得、さらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=1.72分(UV254 nm);式C9H10N2O4について計算した質量 210.1、実測LCMS m/z 211.1(M+H)。
化合物16D(462mg、2.2mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、得られた溶液に10%Pd/Cを添加した。Paarシェーカーにおいて40気圧で1時間、その反応物を水素化し、その後、濾過した。濾液を濃縮して化合物16Eを得、それをさらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=0.62分(UV254nm);式C12H18N2O2について計算した質量 180.1、実測LCMS m/z 181.2(M+H)。
化合物16E(342mg、1.9mmol)をDMF(10mL)に溶解し、CDI(373mg、2.3mmol)を添加した。その混合物を120℃に加熱し、この温度で1時間、攪拌させておいた。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物16Fを茶褐色の固体として得た。HPLC−MStR=1.20分(UV254nm);式C10H10N2O3について計算した質量 206.1、実測LCMS m/z 207.1(M+H)。
化合物16F(293mg、1.42mmol)、化合物1A(798mg、1.70mmol)、CuI(14mg、0.07mmol)、トランス−1,2−ジメチルアミノシクロヘキサン(20mg、0.14)およびK2CO3(294mg、2.13mmol)の混合物にジオキサン(50mL)を添加した。フラスコを真空とアルゴンに交互に接続することにより、その得られた溶液を徹底的に脱気した。その後、この得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で約15時間、攪拌させておいた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をH2O(25mL)で希釈し、得られた溶液を濾過した。回収した固体(化合物41)をさらに精製せずに次の段階で使用した。HPLC−MS tR=1.63分(UV254 nm);式C28H31N7O6Sについて計算した質量 593.2、実測LCMS m/z 594.2(M+H)。
実施例4において説明した方法に従って化合物41を脱保護することにより、化合物42を調製した。HPLC−MS tR=1.06分(UV254 nm);式C23H23N7O4Sについて計算した質量 493.2、実測LCMS m/z 494.2(M+H)。
アルゴン雰囲気下、乾燥THF(5mL)で覆ったマグネシウム削片(0.86g、35mmol)を数滴の1,2−ジブロモエタンで活性化した。その活性化マグネシウム削片の溶液に、乾燥THF(20mL)中の2−ブロモ−1H−インデン(3.45g、17.7mmol)の溶液を滴下した。その反応物を室温で2時間攪拌し、その後、その反応混合物を、乾燥THF(10mL)中のトリ−イソプロポキシ−ボラン(4.6mL、20mmol)の−80℃溶液に、注射器によって添加した。得られた反応物をそれだけで室温に温め、16時間攪拌した。その反応混合物を氷で反応停止させ、HClで酸性化し、その後、エーテル(3×15mL)で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、化合物17Aを得た。
1,4−ジオキサン(3mL)中の化合物17A(32mg、0.2mmol)、化合物1A(46.9mg、0.1mmol)、Pd2(DBA)3(9.2mg、0.01mmol)、S−Phos(8.2mg、0.02mmol)およびK3PO4(42mg、0.2mmol)の混合物を100℃に加熱し、この温度で15時間、アルゴン下で攪拌させておいた。その後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、HPLCを用いて精製して、化合物58を得た。HPLC−MS tR=1.78分(UV254nm);式C27H29N5O3について計算した質量 503.2、実測LCMS m/z 504.1(M+H)。
実施例4において説明した方法に従って化合物58を脱保護することにより、化合物59を調製した。HPLC−MS tR=1.05分(UV254nm);式C22H21N5OS 403.1、実測LCMS m/z 404.1(M+H)。
化合物18Fの調製
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.0g、5.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、得られた溶液に過剰なトリエチルアミンを添加し、続いて1滴のDMFを添加し、その後、その溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(1当量)を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、化合物18A(1g)を得た。HPLC−MS tR=1.60分(UV254nm);式C8H6ClNO4について計算した質量 215.10、実測LCMS m/z 216.10(M+H)。
化合物18A(1g)をEtOH(15mL)に溶解し、メチルアミン(水中40%、2mL)を添加した。その混合物を封管に入れ、160℃に加熱し、この温度で約15時間攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、化合物18B(0.85g)を得た。HPLC−MS tR=1.20分(UV254nm);式C9H10N2O4について計算した質量 210.06、実測LCMS m/z 211.10(M+H)。
化合物18B(0.85g)をエタノールに溶解し、10%Pd/C(50mg)をその溶液に添加した。その反応物を水素雰囲気下、大気圧で4時間攪拌し、その後、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物(化合物18C)をさらに精製せずに次の段階で使用した。HPLC−MS tR=1.00分(UV254nm);式C9H12N2O2について計算した質量 180.09、実測LCMS m/z 181.10(M+H)。
化合物18C(360mg、粗製物)をDMF(2mL)に溶解し、CDI(370mg、2.26mmol)を添加した。その反応物を110℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH=98.2からジクロロメタン/MeOH=96:4)を用いて精製して、化合物18D(311mg)を白色の固体として得た。HPLC−MS tR=1.25分(UV254nm); 式C10H10N2O3について計算した質量 206.07、実測LCMS m/z 207.10(M+H)。
化合物18D(310mg、1.0mmol)をTHF(10mL)に溶解し、LiOH水溶液(1N、2mL)を添加した。その反応物を室温で約15時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。結果として生じる溶液がpH5になるまで、その得られた残留物を1N HClで処理した。その後、その溶液を濾過し、回収した固体を空気下で乾燥させて、化合物18E(300mg)を得た。HPLC−MS tR=0.90分(UV254nm);式C9H8N2O3について計算した質量 192.1、実測LCMS m/z 193.2(M+H)。
化合物18E(192mg、1mmol)をDMFに溶解し、HATU(380mg、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(525μL、3当量)を添加した。その反応物を室温で10分間攪拌し、その後、ピロリジン(1当量)を添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物18F(200mg)を得た。HPLC−MS tR=1.40分(UV254nm);式C13H15N3O2について計算した質量 245.12、実測LCMS m/z 246.10(M+H)。
化合物19Fの調製
実施例12において説明した方法を用いて、示した出発原料から化合物19Aを合成した。HPLC−MS tR=2.23分(UV254nm);式C16H24N2O4Siについて計算した質量 336.16、実測LCMS m/z 337.2(M+H)。
化合物19A(350mg、1.0mmol)をTHF(10mL)に溶解し、LiOH(1N、2mL)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、1N HClを添加してそのpHを5に調整した。固体、19Bを濾過し、空気下で乾燥させた(309mg)。HPLC−MS tR=1.81分(UV254nm);式C15H22N2O4Siについて計算した質量 322.1、実測LCMS m/z 323.2(M+H)。
実施例18、段階Eにおいて説明した方法を用いて、化合物19B(200mg、0.62mmol)を化合物19C(190mg)に転化させた。HPLC−MS tR=1.76分(UV254nm);式C15H24N2O3Siについて計算した質量 308.2、実測LCMS m/z 309.1(M+H)。
化合物19C(190mg、0.6mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(140μL、0.6mmol)を添加した。その溶液を0℃に冷却し、MsCl(0.6mmol)を添加し、得られた反応物を室温に温め、この温度で2時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物19Dを得、それをさらに精製せずに使用した。
化合物19DをDMF(5mL)に溶解し、K2CO3(138mg、1.0mmol)を添加し、その後、モルホリン(0.5mL)を添加した。室温で1時間攪拌した後、EtOAc(100mL)を添加し、その反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、得られた残留物(化合物19E)をさらに精製せずに使用した。HPLC−MS tR=1.36分(UV254nm);式C19H31N3O3Siについて計算した質量 377.2、実測LCMS m/z 378.3(M+H)。
上の実施例13、段階Cにおいて説明した方法を用いて、化合物19Eから化合物19Fを合成した。HPLC−MS tR=0.49分(UV254nm);式C13H17N3O2について計算した質量 247.1、実測LCMS m/z 248.2(M+H)。
DMF(7mL)中の4−ブロモ−チアゾール−2−カルボン酸(150mg、0.72mmol)の溶液に、化合物20A(292mg、1.0mmol、上のスキーム4に記載した方法を用いて作製)、HATU(380mg、1.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(525μL、3.0mmol)を添加した。得られた反応物を室温で約15時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、化合物20Bを得た。HPLC−MS tR=1.34分(UV254nm);式C19H24N5O3SBrについて計算した質量 481.08、実測LCMS m/z 482.20(M+H)。
実施例3において説明した方法に従って化合物20Bを6−メトキシイソインドリン−1−オンと反応させて化合物60を得た。HPLC−MS tR=1.34分(UV254nm);式C28H32N6O5Sについて計算した質量 564.22、実測LCMS m/z 565.20(M+H)。
実施例4において説明した方法を用いて化合物60を脱保護して化合物61を得た。HPLC−MS tR=1.34分(UV254nm);式C23H24N6O5Sについて計算した質量 464.16、実測LCMS m/z 465.20(M+H)。
CHK1 SPAアッセイ
このインビトロアッセイは、酵素源としてバキュロウイルス発現系において発現された組換えHis−CHK1、および基質としてCDC25Cに基づくビオチン化ペプチド(ビオチン−RSGLYRSPSMPENLNRPR)を利用する。
1)CDC25C Ser 216 C末端ビオチン化ペプチド基質(25mg)、−20℃で保管、Reserch Geneticsによる受託合成:ビオチン−RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW。
2)His−CHK1 社内ロットP976、235μg/mL、−80℃で保管。
3)D−PBS(CaClおよびMgClなし):GIBCO、カタログ番号:14190−144
4)SPAビーズ:Amersham、カタログ番号:SPQ0032:500mg/バイアル
10mLのD−PBSを500mgのSPAビーズに添加して、50mg/mLの作業用濃度を作る。4℃で保管。水和後2週間以内に使用する。
5)GF/Bフィルターが結合された96−ウエル白色マイクロプレート:Packard、カタログ番号:6005177
6)Top−seal−A 96ウエル接着フィルム:Perkin Elmer、カタログ番号:6005185
7)96ウエル非結合白色ポリスチレンプレート:Corning、カタログ番号:6005177
8)MgCl2:Sigma、カタログ番号:M−8266
9)DTT:Promega、カタログ番号:V3155
10)ATP、4℃で保管:Sigma、カタログ番号:A−5394
11)γ33P−ATP、1000−3000 Ci/mMol:Amersham、カタログ番号:AH9968
12)NaCl:Fisher Scientific、カタログ番号:BP358−212
13)H3PO4 85% Fisher、カタログ番号:A242−500
14)Tris−HCL pH 8.0:Bio−Whittaker、カタログ番号: 16−015V
15)スタウロスポリン、100μg:CALBIOCHEM、カタログ番号:569397
16)細胞培養用超純水、500mL:HyClone、カタログ番号:SH30529.02
反応混合物:
1)キナーゼバッファー:50mM Tris pH 8.0;10mM MgCl2;1mM DTT
2)His−CHK1、社内ロットP976、MW約30KDa、−80℃で保管。
3)CDC25Cビオチン化ペプチド。
4)ATP ミックス。
5)停止溶液:
1つのプレートについて:10mL洗浄バッファー2(2M NaCl 1%H3PO4)に1mL SPAビーズ・スラリー(50mg)を添加する;100μL/ウエルを添加する。
6)洗浄バッファー1:2M NaCl
7)洗浄バッファー2:2M NaCl、1%H3PO4
1)試験化合物を水/10%DMSO中で所望の濃度に希釈する−これにより、その反応における1%の最終DMSO濃度を得ることとなる。10μL/反応を適切なウエルに分取する。10μL 10%DMSOをポジティブ(CHK1+CDC25C+ATP)およびネガティブ(CHK1+ATPのみ)対照ウエルに添加する。
2)氷上で酵素を解凍する−−キナーゼバッファー(反応混合物を参照のこと)中で酵素を適正な濃度に希釈し、それぞれのウエルに20μLを分取する。
3)氷上でビオチン化基質を解凍し、キナーゼバッファー(反応混合物を参照のこと)中で希釈する。20μL/ウエルをネガティブ対照ウエル以外に添加する。その代わり、これらのウエルには20μL キナーゼバッファーを添加する。
4)キナーゼバッファー中でATP(冷却)およびP33−ATPを希釈する(反応混合物を参照のこと)。50μL/ウエルを添加して反応を開始させる。
5)反応を2時間、室温で実行する。
6)100μLのSPAビーズ/停止溶液(反応混合物を参照のこと)の添加によって反応を停止させ、15分間、放置してインキュベートした後、回収する。
7)ブランクPackard GF/Bフィルタープレートを真空フィルター装置(Packard プレート・ハーベスター)の中に配置し、200mLの水を吸引して、システムを湿潤させる。
8)そのブランクを取り出し、Packard GF/Bフィルタープレートの中に置く。
9)そのフィルタープレートを通して反応物を吸引する。
10)洗浄する:各洗浄200mL:2M NaClで1回;2M NaCl/1%H3PO4で1回
11)フィルタープレートを15分間、放置して乾燥させる。
12)TopSeal−A接着剤をフィルタープレートの上にのせる。
13)Top Countでフィルタープレートを実行する
設定: データモード:CPM
放射性核種:Manual SPA:P33
シンチレーター:Liq/plast
エネルギー範囲:低。
CDK2アッセイ
バキュロウイルス構築:サイクリンEをPCRによりpVL1393(Pharmingen,La Jolla, California)にクローニングし、アミノ末端に5つのヒスチジン残基を付加させて、ニッケル樹脂で精製できるようにした。発現されたタンパク質は、およそ45kDaであった。CDK2をPCRによりpVL1393にクローニングし、カルボキシ末端(YDVPDYAS)にヘマグルチニンエピトープタグを付加させた。発現されたタンパク質は、およそ34kDaのサイズであった。
インビトロサイクリンE/CDK2キナーゼアッセイ
サイクリンE/CDK2キナーゼアッセイは、低タンパク質結合96ウエルプレート(Corning Inc, Corning, New York)において、下で説明するとおり行うことができる。
MEK1キナーゼアッセイ
非標識構成的活性Raf−1を発現するバキュロウイルスで共感染させるHi−Five細胞のバキュロウイルス感染により、完全長活性リン酸化MEK1を6×ヒスチジンタグ標識タンパク質(His6−MEK1)として発現させた。その後、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィー、続いてゲル濾過クロマトグラフィーを用いて、数ミリグラムの活性His6−MEK1を精製した。アルギニンに変異したリシンをサブドメインII内に有する完全長マウス触媒的不活性ERK2KRを基質として使用した。ERK2KRは、IPTG誘導BL21D3 E.coliにおいて、ベクターpET32aRCから、ビオチン化、6×ヒスチジンおよびチオレドキシン標識融合タンパク質として発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィー、続いてMono Qイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼ反応は、96ウエルプレートにおいて、2重反復で、1ウエルあたり33μL、25℃で15分間行い、ならびに20nM His6−MEK1、2μM ERK2KR、2μM ATP、10μCi/μL[γ−33P]−ATP、10mM MgCl2、0.01%β−オクチルグルコシド、1mM DTT、20mM HEPES pH7.5、3%DMSOおよび20μMから下は0.08nMにわたる試験化合物から成った。30μLの1.5% o−リン酸の添加によってキナーゼ反応を停止させ、Millipore Multiscreen−PHプレートに移し、5分間インキュベートしてERK2KRを結合させた。30μLの1.5% o−リン酸を酵素添加前にウエルに添加した、プレインキュベートした反応物から、非特異的活性を推定した。停止させたプレートを、0.75% o−リン酸での真空濾過、続いて100%エタノールでの2回の洗浄によって3回洗浄し、空気乾燥させた。50μLのシンチレーションカクテルをそれぞれのウエルに添加し、ERK2KRに組み込まれた33Pを、Wallac Microbeta 1450 JETシンチレーションカウンターを使用して検出した。阻害百分率、IC50およびHill傾き値は、ActivityBaseソフトウェアを使用して計算した。
MEK1 TdFアッセイについての一般手順
白色96ウエルPCRプレートの中で20μLのアッセイバッファー(25mM HEPES、pH7.4、300mM NaCl、1mM DTT、2% DMSO、Sypro Orange 5×)中のマイクロモル濃度(通常は1−50μM)の化合物と1μM タンパク質を混合した。そのプレートを透明ストリップによって密封し、サーモサイクラー(Chromo4、BioRad)の中に配置する。融解している間、25℃から95℃まで0.5℃刻みで蛍光強度をモニターする。データをエクセルシートにエクスポートし、カスタム曲線フィッティングアルゴリズムに付してTdF Kd値を導く。すべてのTdF Kd値は、結合のエンタルピー変化に伴う不確実性のため、約50%の誤差マージンを有する。
MEK1 Delfia酵素活性アッセイについての一般手順
化合物の個々の阻害パーセントと用量反応曲線(IC50決定)の両方を実行する、DELFIA(Perkin−Elmer)に基づく酵素アッセイを用いて、化合物の阻害効果を判定した。Hepes、塩化マグネシウム、ジチオトレイトールおよびATP(最終濃度2マイクロモル)を含有するバッファー中の活性化組換えヒトMEK1(最終濃度5ナノモル)を10分間プレインキュベートし、その後、ビオチン標識を含有する組換えMEK1基質ERK(最終濃度1マイクロモル)の添加によって反応を開始させた。この反応を摂氏20度で60分間進ませ、60分の時点で、DELFIAアッセイバッファー(Perkin−Elmer #4002−0010)が入っているROCHEストレプトアビジンマイクロプレート(Perkin−Elmer #11734776001)に反応アリコートを移すことによって反応を停止させた。攪拌しながら室温で1時間、結合させた後、それらのプレートをDELFIA洗浄バッファー(Perkin−Elmer #4010−0010)で洗浄し、その後、ホスホチロシン特異的抗体(Perkin Elmer #AD0040)を含有するDELFIAアッセイバッファーをプレートに添加し、1時間、上のようにインキュベートした。第二の洗浄の後、Perkin−Elmerエンハンスメント溶液(#4001−0010)の添加、続いて、攪拌しながら10分のインキュベーションによって、プレートを現像した。Victor 1420蛍光プレートリーダーでユーロピウム蛍光を読み取った。化合物含有アッセイと反応対照の比較により、阻害パーセントおよびIC50決定を行った。
インビトロオーロラTdFアッセイ
オーロラAアッセイ
低タンパク質結合384ウエルプレート(Corning Inc.)において、オーロラAキナーゼアッセイを行った。すべての試薬を氷上で解凍した。試験化合物を100%DMSOで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応は、8nM 酵素(オーロラA、Upsatate カタログ番号:14−511)、100nM Tamra−PKAtide(Molecular Devices、5TAMRA−GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)、およびキナーゼバッファー(10mM Tris、10mM MgCl2、0.01% Tween 20)から成った。それぞれの反応のために、TAMRA−PKAtide、ATP、DTTおよびキナーゼバッファーを含有する14μLを1μLの希釈化合物と併せた。5μLの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。反応を2時間、室温で放置して進ませた。60μL IMAPビーズ(プログレッシブ(94.7% バッファーA:5.3% バッファーB)1×バッファー、24mM NaCl中、1:400ビーズ)を添加することによって、反応を停止させた。さらに2時間後、Analyst AD(Molecular devices)を用いて蛍光偏光を測定した。
低タンパク質結合384ウエルプレート(Corning Inc.)において、オーロラAキナーゼアッセイを行った。すべての試薬を氷上で解凍した。化合物を100%DMSOで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応は、26nM 酵素(オーロラB、Invitrogen カタログ番号:pv3970)、100nM Tamra−PKAtide(Molecular Devices、5TAMRA−GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)、およびキナーゼバッファー(10mM Tris、10mM MgCl2、0.01% Tween 20)から成った。それぞれの反応のために、TAMRA−PKAtide、ATP、DTTおよびキナーゼバッファーを含有する14μLを1μLの希釈化合物と併せた。5μLの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。反応を2時間、室温で放置して進ませた。60μL IMAPビーズ(プログレッシブ(94.7% バッファーA:5.3% バッファーB)1×バッファー、24mM NaCl中、1:400ビーズ)を添加することによって、反応を停止させた。さらに2時間後、Analyst AD(Molecular devices)を用いて蛍光偏光を測定した。
試験化合物の8点系列希釈物からそれぞれ二重反復で生成した阻害データから、用量−反応曲線をプロットした。蛍光偏光度によって計算したキナーゼ活性に対して化合物濃度をプロットした。IC50値を生成するために、その後、それらの用量−反応曲線を標準シグモイド曲線にフィッティングし、非線形回帰分析によってIC50値を導いた。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における「状態」の治療または予防に有用であり得る。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における心血管疾患の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における中枢神経系(CNS)障害の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者におけるウイルス感染症の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における真菌感染症の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、プロテインキナーゼを阻害、調節または変調することができ、患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連した疾病の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における増殖性疾患の治療または予防に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者におけるアポトーシスの誘導または阻害に有用である。
前記「チアゾール誘導体」は、患者における癌の治療または予防に有用である。
1つの実施形態において、本発明は、患者における「状態」を治療するための方法を提供し、この方法は、1つ以上の「チアゾール誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、「チアゾール誘導体」でない少なくとも1つの追加の治療薬とをその患者に投与することを含み、この場合、投与されるそれらの量が一緒になって「状態」の治療または予防に有効になる。
本発明の化合物は、患者において癌を治療または予防するために、1つ以上の別の抗癌治療、例えば外科手術、放射線療法、生物学的療法(例えば、抗癌ワクチン療法)および/または前記「チアゾール誘導体」とは異なる少なくとも1つの追加の抗癌剤の投与との(一緒に、または任意の順序で逐次的に施与される)併用においても有用であり得る。本発明の化合物は、前記追加の抗癌剤(単数もしくは複数)と同じ投薬単位の中に存在する場合もあり、または別の投薬単位の中に存在する場合もある。
本発明は、少なくとも1つの「チアゾール誘導体」、または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
1つの態様において、本発明は、有効量の1つ以上の「チアゾール誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、と医薬的に許容される担体とを含むキットを提供する。
Claims (58)
- 式:
破線は、任意のおよび追加の結合を示し、ならびに
Qは、
Mは、R1、−C(O)R1、−C(S)R1、−S(O)R1、−S(O)2R1、−S(O)2NHR1、−C(O)OR1、−C(O)NHR1、−NHC(O)NH−R1、−NHC(S)NHR1、−NHC(O)OR1、−NHS(O)2R1、−N(R1)(−C(O)R1)または−N(R1)2であり;R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルまたは−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルであり、この場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、1つ以上の環炭素原子において、次の置換基のいずれかで、場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OR6、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−NO2、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−へテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;この場合のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、1つ以上の環窒素原子において次の置換基のいずれかで場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;ならびにこの場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール置換基も、5つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるまたは異なることがあり、ならびにハロ、−OH、アルキル、−C(O)OR6、−N(R6)2、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−OH、−NO2、および−O−アルキルから選択され;ならびにこの場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、場合によってはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と縮合していることがあり;
R2のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6もしくは−(アルキレン)m−N(R6)2であり、またはR2とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり、あるいはR3およびR3aは、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3aは、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−N(R6)2、−(アルキレン)m−OH、−(アルキレン)m−NHC(O)R6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)−(アルキレン)m−N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6、−NHC(O)OR6または−NHS(O)2R7であり;
R6のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり;
R8は、H、アルキル、−OH、−O−アルキルまたはハロアルキルであり;
R10は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)R6または−(アルキレン)m−N(R6)2あり、あるいはR10およびR10aは、それぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
R10aは、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6または−(アルキレン)m−N(R6)2であり;
R11のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(アルキレン)m−C(O)N(R6)2、−(アルキレン)m−NHC(O)−R6もしくは−(アルキレン)m−N(R6)2であり、またはR11とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し;
R12のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキル、−S(O)2R7、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)R6または−C(O)OR6であり;
Arは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、この場合のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、その隣接する環炭素原子のいずれか2個によって連結されており、およびこの場合のアリーレンまたはヘテロアリーレン基は、4つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−SR6、−S(O)R7、−S(O)2R7、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−NHC(O)R6、ハロアルキル、−CNおよびNO2から独立して選択され、その結果、Arがテトラヒドロナフチレンであるときに、R2およびR3は互いに水素以外であり;
Wは、−N(R12)2−、−S−、−O−または−C(R5)2−であり、この場合、Wが−C(R5)2−であるときには、両方のR5基とそれらが結合している共通の炭素原子とが合わさって、スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、そのようなスピロ環式の基は、4つ以下の基で場合によっては置換されていることがあり、該基は、同じであるまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OR6、−(アルキレン)m−N(R6)2、−C(O)OR6、−NHC(O)R6、−C(O)N(R6)2、−S(O)2R7、−CN、−OH、−NO2、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルキルおよび−(アルキレン)m−ヘテロシクロアルケニルから選択され;
Yは、H、ハロ、アルキルまたは−CNであり;
Zは、任意のおよび追加の結合が存在しないときには−C(R8)−または−N−であり、ならびにZは、任意のおよび追加の結合が存在するときには−C−であり;
mのそれぞれの存在は、独立して、0または1であり;
nは、0から2までの範囲の整数であり;ならびに
pは、0または1である)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。 - Mが、R1、−C(O)OR1、−C(O)NHR1、−NHC(O)R1、−C(O)R1または−NHC(O)NHR1である、請求項1に記載の化合物。
- Mが、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、フェニル、−アルキレン−アリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、フェニル、−アルキレン−アリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- YがHである、請求項1に記載の化合物。
- nおよびpが、それぞれ1である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、R3a、R10、R10aおよびR11が、それぞれHである、請求項7に記載の化合物。
- Zが、Nであり、およびWが、−N(R12)−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−NH2−である、請求項10に記載の化合物。
- Zが、−N−であり、およびWが、−N(R12)−である、請求項12に記載の化合物。
- Zが、−N−であり、およびWが、−N(R12)−である、請求項13に記載の化合物。
- Xが、−CH−である、請求項21に記載の化合物。
- Xが、−N−である、請求項21に記載の化合物。
- Xが、−N−である、請求項23に記載の化合物。
- Xが、−CH−である、請求項25に記載の化合物。
- Xが、−N−である、請求項25に記載の化合物。
- Xが、−N−である、請求項28に記載の化合物。
- 先の明細書において番号を付与したとおりの構造1〜74を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
- 精製された形態の、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の抗癌剤をさらに含み、この場合の該追加の抗癌剤が、請求項1に記載の化合物とは異なる、請求項32に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、C225、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ノイポゲン、ノイラスタ、ケピバンス、SU11248、およびPTK787から成る群より選択される、請求項33に記載の組成物。
- 患者においてサイクリン依存性キナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK1である、請求項35に記載の方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項35に記載の方法。
- 患者においてチェックポイントキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk1である、請求項38に記載の方法。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk2である、請求項38に記載の方法。
- 患者においてオーロラキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Aである、請求項41に記載の方法。
- 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Bである、請求項41に記載の方法。
- 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Cである、請求項41に記載の方法。
- 患者においてチロシンキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記チロシンキナーゼが、VEGF−R2、EGFR、HER2、SRC、JAKおよびTEKから成る群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼが、VEGF−R2である、請求項46に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼが、EGFRである、請求項46に記載の方法。
- 患者においてPim−1キナーゼに関連した疾病を抑制治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 患者においてc−Metキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記c−Metキナーゼが、c−Metである、請求項50に記載の方法。
- 患者においてMEKキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 前記mekキナーゼが、MEK−1である、請求項52に記載の方法。
- 患者において癌を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
- 有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤を前記患者に投与することをさらに含み、この場合の該追加の抗癌剤が、請求項1に記載の化合物とは異なる、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌もしくは中枢神経系の他の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌またはカポジ肉腫である、請求項54に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗癌剤(単数または複数)が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン−A、インターフェロン、インターロイキン、ara−C、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、プロフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、C225、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、カムパス、クテント(cutent)、アラネスプ、ノイラスタ、ケピバンス、SU11248、およびPTK787から成る群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記患者に放射線療法を施与することをさらに含む、請求項51に記載の方法。
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