JP5224616B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、該「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を含む組成物、および増殖性疾患、抗増殖性疾患、炎症、関節炎、中枢神経系障害、心血管疾患、脱毛症、ニューロン疾患、虚血性傷害、ウイルス感染症、真菌感染症、またはプロテインキナーゼの活性に関連した疾患を治療または予防するための該「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の使用方法に関する。

プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基、のリン酸化を触媒する酵素の１ファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存をはじめとする多種多様な細胞プロセスの調節にきわめて重要である。無制御増殖は、癌細胞の特徴であり、２つの様式：刺激遺伝子を活性過多にする様式、または阻害遺伝子を不活性にする様式、のうちの一方での細胞分裂周期の脱制御によって顕示され得る。プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤またはモジュレーターは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ、およびこれらに類するものなどのキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、特許文献１に、およびＹ．ＭｅｔｔｅｙらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：２２２−２３６（２００３）に記載されている。

サイクリン依存性キナーゼは、細胞周期および細胞増殖を陰で支える推進力である、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。多くの重要な充実性腫瘍には高い頻度でＣＤＫ機能の誤調節が存在する。個々のＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８ならびにこれらに類するものは、細胞周期進行において異なる役割を果たし、Ｇ１ＳまたはＧ２Ｍ期酵素のいずれかとして分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、それらの活性が広範なヒト癌において誤調節されることが多いため、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期イベントの正しい順序を維持するために役立ち、それらによって細胞は傷害に対してまたは増殖シグナルに対して応答することができるが、一方、癌細胞における正しいチェックポイントの喪失は、腫瘍形成の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）ならびに癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告により、ＣＤＫ２の両方の共活性化因子、サイクリンＥとその阻害剤ｐ２７が、乳癌、大腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、それぞれ、過剰または過小発現されることが示されている。それらの発現改変は、ＣＤＫ２活性レベル増加および全生存率不良と相関することが証明されている。この観察が、ＣＤＫ２およびその調節経路を、癌治療の開発の注目せずにはいられないターゲットにする。

多数のアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）競合的有機小分子ならびにペプチドが、可能性のある癌治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されている。特許文献２（第１段、２３行〜第１５段、１０行）は、様々なＣＤＫおよびそれらと様々なタイプの癌との関係についての優れた説明を提供している。フラボピリドール（下記参照）は、ヒト臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫ阻害剤である、Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：２９８６−２９９９（１９９８）。

ＣＤＫの他の公知阻害剤としては、例えば、オロモウシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２４：７７１−７８６（１９９４））およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２４３：５２７−５３６（１９９７））が挙げられる。特許文献３には、一定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物がＣＤＫ阻害剤として記載されている。特許文献３からの説明的化合物は、

である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３９０５−３９２７（２００２）および特許文献４には、一定のアミノチアゾール化合物がＣＤＫ阻害剤として開示されている。

プロテインキナーゼのもう１つの系列は、細胞周期進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、ＤＮＡ損傷に反応してなどの不適切な時点での細胞周期進行を防止し、および細胞を停止させながら細胞の代謝バランスを維持し、および場合により、そのチェックポイントの要求が満たされなかったときにはアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することがある。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）において、および有糸分裂に入る前のＧ２において発生し得る。

チェックポイントの１つの系列は、ゲノムの完全性を監視し、そしてＤＮＡ損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」が、Ｇ_１およびＧ_２期における細胞周期進行を阻止し、Ｓ期によって進行を遅速させる。この作用により、ＤＮＡ修復プロセスは、ゲノムの複製およびその後のこの遺伝物質の新たな娘細胞への分離が発生する前に、タスクを完了することができる。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを伝達して、有糸分裂への侵入を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼ活性化を阻害すること、および抗癌剤または内因性ＤＮＡ損傷のいずれかにより負わされたＤＮＡ損傷によって誘導されるＧ．ｓｕｂ．２停止を排除すること、ならびに結果として生ずるチェックポイント欠損細胞の優先的死滅をもたらすことが証明されている。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１：８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３：３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、５：１４７−１６０（１９９４）参照。

癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌化学療法および放射線療法レジメンに広く利用することができ、加えて、癌細胞破壊のための選択的基礎として活用されるヒト癌「ゲノム不安定性」の一般的な特徴をもたらすことができる。多数の要因が、ＣＨＫ１をＤＮＡ損傷チェックポイント制御における重要なターゲットとして位置づける。この阻害剤および機能的に関連したキナーゼ、例えばＣＤＳ１／ＣＨＫ２、Ｓ期進行を調節する上でＣＨＫ１と協力することが最近発見されたキナーゼ（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５：５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２：１８９３−１８９７（１９９８）参照）の阻害剤の解明により、癌治療のための価値ある新規療法の実体が得られるだろう。

キナーゼのもう１つのグループは、チロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）受容体型である場合もあり、または（完全に細胞内のものである）非受容体型である場合もある。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する多数の膜貫通受容体から成る。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から成る。これまでに同定されたこのサブファミリーの受容体のリガンドとしては、上皮増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。これらの受容体型チロシンキナーゼのもう１つのサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む、インスリンサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）から成る。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論考については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９、１９９４を参照のこと。

非受容体型プロテインチロシンキナーゼのうちの少なくとも１つ、すなわちＬＣＫ、は、Ｔ細胞において細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋抗Ｃｄ４抗体の相互作用からのシグナルの伝達を媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な論考は、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５−２０３１（１９９３）に提供されている。チロシンキナーゼの非受容体型も、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫをはじめとする多数のサブファミリーから成る。これらのサブファミリーのそれぞれが、様々な受容体にさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最大のものの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌と関連づけられている。チロシンキナーゼの非受容体型のより詳細な論考については、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと。

細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは、新たな毛細血管が既存の血管から形成されるメカニズムである血管新生においても決定的な役割を果たす。必要なときには、血管系は、組織および器官の正しい機能を維持するために新たな毛細血管網を生成する可能性を有する。しかし、成体の場合、血管新生は、相当制限され、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新生血管形成においてしか発生しない。一方、望ましくない血管新生は、幾つかの疾病、例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢黄斑変性、および癌（充実性腫瘍）の特徴である。血管新生プロセスに関与することが証明されているプロテインキナーゼとしては、増殖因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー；ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）としてもおよびＦＬＫ １としても公知である、血管内皮増殖因子受容体２；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）が挙げられる。

内皮細胞上でしか発現されないＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管新生性増殖因子ＶＥＧＦを結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化によりその後のシグナル伝達を媒介する。従って、シグナル伝達を媒介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で証明されているように、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性化の直接阻害は、外因性ＶＥＧＦの存在下であっても血管新生事象を減少させる結果となろう（Ｓｔｒａｗｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、５６：３５４０−３５４５（１９９６）参照）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５６：１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、ＶＥＧＦの血管新生活性を媒介すること以外、成体において機能を有さないようである。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、殆ど毒性を示さないと予想されよう。

同様に、ＦＧＦＲは、血管新生増殖因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦを結合し、その後の細胞内シグナル伝達を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの増殖因子は、一定のサイズに達した充実性腫瘍における血管新生の誘導において決定的な役割を果たし得ることが示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７：３９２４−３９２８（１９９７）。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、全身にわたって多数の異なる細胞タイプで発現され、成体における他の正常な生理プロセスにおいて重要な役割を果たす場合もあり、または果たさない場合もある。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の小細胞阻害剤の全身投与は、マウスにおいて明らかな毒性を伴わずにｂＦＧＦ誘導血管新生を遮断すると報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１７：５９９６−５９０４（１９９８）。

ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）は、血管新生において役割を果たすことが証明されている、内皮細胞上でしか発現されないもう１つの受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポエチン−１の結合は、結果として、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を生じさせ、およびシグナル伝達プロセスをもたらし、これは、内皮細胞と内皮周囲支持細胞の相互作用を媒介し、それにより、新たに形成された血管の成熟を助長するようである。一方、因子アンジオポエチン−２は、ＴＥＫに対するアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、血管新生を中断させるようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：５５−６０（１９９７）。

キナーゼ、ＪＮＫ、は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは、炎症反応、ストレス反応、細胞増殖、アポトーシス、および腫瘍形成において決定的な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ活性は、前炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびインターロイキン１）、リンパ球共刺激受容体（ＣＤ２８およびＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷性化学物質、放射線およびＦａｓシグナル伝達をはじめとする様々な刺激によって活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスからの結果は、ＪＮＫがアポトーシス誘導およびヘルパーＴ細胞分化に関与することを示す。

Ｐｉｍ−１は、小さなセリン／トレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の発現レベル上昇は、リンパ性および脊髄性悪性病変において検出されており、ならびに最近、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子としての役割も果たし、悪性細胞におけるアポトーシスを妨げることができる。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：１７０−１８１（２００５）。

オーロラキナーゼ（オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ）は、ヒト癌、例えば、大腸癌、乳癌および他の充実性腫瘍に関係づけられている、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。オーロラ−Ａ（時としてＡＩＫとも呼ばれる）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的には、オーロラ−Ａは、有糸分裂中の染色体の正確な分離を制御する上で一定の役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞増殖および他の異常につながり得る。ヒト大腸癌組織において、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃは、過剰発現することが判明した（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）参照）。

ｃ−Ｍｅｔは、肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）のためのチロシンキナーゼ受容体をコードする原癌遺伝子である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、主として上皮細胞において発現され、その機能のため、肝細胞増殖因子受容体、すなわちＨＧＦＲ、としても公知である。ＨＧＦ／ＳＦがｃ−Ｍｅｔを活性化すると、今度は、その後者が、ＲａｓからＲａｆ、そしてＭｅｋ、そしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼＥＲＫ１、そして転写因子ＥＴＳ１への経路をはじめとする、多数のキナーゼ経路を活性化し得る。Ｍｅｔシグナル伝達は、ヒト癌の病因および悪性進行に関係づけられている（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：９１５−９２５（２００３）；Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８８：４０８−４１７（２００３）；およびＰａｕｍｅｌｌｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２１：２３０９−２３１９（２００２）参照）。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２またはＭＫ２）は、多数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、多くの急性および慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患、に関与するサイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターフェロンγ（ＩＦＮｇ）の産生の重要な細胞内レギュレーターである。ＭＫ２は、刺激を受けていない細胞の核内に存し、刺激を受けると、細胞質に転移し、ツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化し、活性化する。ＭＫ２は、心不全、脳虚血性傷害、ストレス抵抗性の調節およびＴＮＦ−αの産生にも関係づけられている（Ｄｅａｋら、ＥＭＢＯ．１７：４４２６−４４４１（１９９８）；Ｓｈｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）；およびＳｈｉｒｏｔｏら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．３８：９３−９７（２００５）参照）。

国際公開第０２／２２６１０号 米国特許第６，４１３，９７４号明細書 米国特許第６，１０７，３０５号明細書 国際公開第０２／１０１６２号

異常な細胞増殖に関連した疾病状態を治療または予防するために、プロテインキナーゼの有効な阻害剤が必要とされている。さらに、標的キナーゼに対する高い親和性と他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有するキナーゼ阻害剤が望ましい。容易に合成でき、細胞増殖の強力な阻害剤である、小分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ、例えばＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫまたはＣＤＫ／サイクリン複合体および受容体型と非受容体型両方のチロシンキナーゼについての阻害剤であるものである。

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、 破線は、任意のおよび追加の結合を示し、ならびに
Ｍは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルであり、この場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、環炭素または環窒素原子において、３つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^６、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルから選択され；およびこの場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール置換基も、５つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、および−Ｏ−アルキルから選択され；およびこの場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、場合によっては、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と縮合していることがあり；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、またはＲ^２とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、あるいはＲ^３およびＲ^３ａは、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^３ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり；
Ｒ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^７であり；
Ｒ^６のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２あり、あるいはＲ^１０およびＲ^１０ａは、それぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^１０ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり；
Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、またはＲ^１１とそれが結合している環炭素原子とが合わさって、カルボニル基を形成し；
Ｒ^１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、この場合のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、その隣接する環炭素原子のいずれか２個によって連結されており、およびこの場合のアリーレンまたはヘテロアリーレン基は、４つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるか、または異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ハロアルキル、−ＣＮおよびＮＯ_２から独立して選択され、その結果ＡｒがテトラヒドロナフチレンであるときにＲ^２およびＲ^３が互いに水素以外であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）_２−、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、この場合、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−であるときには、両方のＲ^５基とそれらが結合している共通の炭素原子とが合わさって、スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、そのようなスピロ環式の基は、４つ以下の基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであるか、または異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^６、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロ、アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｚは、任意のおよび追加の結合が不在であるときには−Ｃ（Ｒ^８）−または−Ｎ−であり、ならびにＺは、任意のおよび追加の結合が存在するときには−Ｃ−であり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｎは、０〜２の整数であり；ならびに
ｐは、０または１である）
を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を提供する。

１つの態様において、式（Ｉ）の化合物（「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」）は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。

もう１つの態様において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、増殖性疾患、抗増殖性疾患、炎症、関節炎、中枢神経系障害、心血管疾患、脱毛症、ニューロン疾患、虚血性傷害、ウイルス感染症、真菌感染症、またはプロテインキナーゼの活性に関連した疾患（それぞれ、「状態」である）の治療または予防に有用であり得る。

もう１つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、患者における「状態」の治療または予防に有用であり得る。

さらにもう１つの態様において、本発明は、患者において「状態」を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

もう１つの態様において、本発明は、患者において癌を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

もう１つの態様において、本発明は、患者において癌を治療するための方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」と「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」でない少なくとも１つの追加の抗癌剤とをその患者に投与することを含み、この場合、投与するそれらの量が一緒になって、その癌の治療に有効になる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１） 式：

（式中、
破線は、任意のおよび追加の結合を示し、ならびに
Ｍは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ ^１ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルケニルであり、この場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、環炭素または環窒素原子において、３つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ ^６ 、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルケニルから選択され；およびこの場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール置換基も、５つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ 、−Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、および−Ｏ−アルキルから選択され；およびこの場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、場合によっては、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と縮合していることがあり；
Ｒ ^２ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり、またはＲ ^２ とそれが結合している環炭素原子とが合わさってカルボニル基を形成し；
Ｒ ^３ は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^６ または−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり、あるいはＲ ^３ およびＲ ^３ａ は、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ ^３ａ は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^６ または−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり；
Ｒ ^５ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＯＨ、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ^６ または−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ であり；
Ｒ ^６ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^７ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ^８ は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ^１０ は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ または−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり、あるいはＲ ^１０ およびＲ ^１０ａ は、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ ^１０ａ は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^６ または−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり；
Ｒ ^１１ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^６ もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ であり、またはＲ ^１１ とそれが結合している環炭素原子とが合わさってカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ であり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、この場合のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、その隣接する環炭素原子のいずれか２つによって連結されており、およびこの場合のアリーレンまたはヘテロアリーレン基は、４つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ _２ 、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル） _２ 、−ＳＲ ^６ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^７ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、ハロアルキル、−ＣＮおよびＮＯ _２ から独立して選択され、その結果ＡｒがテトラヒドロナフチレンであるときにＲ ^２ およびＲ ^３ が互いに水素以外であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ ^１２ ） _２ −、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −であり、この場合、Ｗが−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −であるときには、両方のＲ ^５ 基とそれらが結合している共通の炭素原子とが合わさって、スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、そのようなスピロ環式の基は、４つ以下の基で場合によっては置換されていることがあり、該基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ ^６ 、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロ、アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｚは、任意のおよび追加の結合が不在であるときには−Ｃ（Ｒ ^８ ）−または−Ｎ−であり、ならびにＺは、任意のおよび追加の結合が存在するときには−Ｃ−であり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｎは、０から２までの範囲の整数であり；および
ｐは、０または１である）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項目２） Ｍが、−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３） Ｍが、−Ｓ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４） Ｒ ^１ が、アリール、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３つ以下の基で場合によっては置換されていることがある、項目１に記載の化合物。
（項目５） Ｒ ^１ が、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３つ以下の基で場合によっては置換されている、項目４に記載の化合物。
（項目６） Ｒ ^１ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目７） ｎおよびｐが、それぞれ１である、項目１に記載の化合物。
（項目８） Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１０ａ およびＲ ^１１ が、それぞれ−Ｈである、項目７に記載の化合物。
（項目９） Ｚが、Ｎであり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −である、項目１に記載の化合物。
（項目１０） Ｗが、−ＣＨ（ＮＨ _２ ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ（ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ ）である、項目９に記載の化合物。
（項目１１） Ａｒが、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１２） Ａｒが、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１３） Ｚが、−Ｎ−であり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４） Ｚが、−Ｎ−であり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５） 基

が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１６） Ｒ ^１ が、

である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７） 式：

（式中、
Ｍは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ ^５ ） _２ −であり；
Ｒ ^１ は、アリール、−アルキレン−アリールまたはヘテロアリールであり、この場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール基も、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ 、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ からそれぞれ独立して選択される３つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり；ならびに
Ｒ ^５ は、Ｈ、−ＯＲ ^９ または−Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ である）
を有する項目１に記載の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体。
（項目１８） Ｍが、−Ｏ−である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９） Ｍが、−Ｓ−である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０） Ｘが、−ＣＨ−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１） Ｒ ^１ が、

である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２） Ｒ ^５ が、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＳＯ _２ −アルキルまたは−ＯＨである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３） 先の明細書において番号を付与したとおりの構造１−２０を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
（項目２４） 精製された形態での、項目１に記載の化合物。
（項目２５） 有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２６） 少なくとも１つの追加の抗癌剤をさらに含み、この場合の追加の抗癌剤が、項目１に記載の化合物とは異なる、項目２５に記載の組成物。
（項目２７） 前記少なくとも１つの追加の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト（Ｄｅｐｏｓｙｔ）、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ノイポゲン、ノイラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、およびＰＴＫ７８７から成る群より選択される、項目２６に記載の組成物。
（項目２８） 患者においてサイクリン依存性キナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目２９） 前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ１である、項目２８に記載の方法。
（項目３０） 前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２である、項目２８に記載の方法。
（項目３１） 患者においてチェックポイントキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目３２） 前記チェックポイントキナーゼが、Ｃｈｋ１である、項目３１に記載の方法。
（項目３３） 前記チェックポイントキナーゼが、Ｃｈｋ２である、項目３１に記載の方法。
（項目３４） 患者においてオーロラキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目３５） 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Ａである、項目３４に記載の方法。
（項目３６） 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Ｂである、項目３４に記載の方法。
（項目３７） 前記オーロラキナーゼが、オーロラ−Ｃである、項目３４に記載の方法。
（項目３８） 患者においてチロシンキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目３９） 前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫから成る群より選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０） 前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２である、項目３９に記載の方法。
（項目４１） 前記チロシンキナーゼが、ＥＧＦＲである、項目３９に記載の方法。
（項目４２） 患者においてＰｉｍ−１キナーゼに関連した疾病を抑制治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目４３） 患者においてｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目４４） 前記ｃ−Ｍｅｔキナーゼが、ｃ−Ｍｅｔである、項目４３に記載の方法。
（項目４５） 患者においてＭＥＫキナーゼに関連した疾病を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目４６） 前記ｍｅｋキナーゼが、ＭＥＫ−１である、項目４５に記載の方法。
（項目４７） 患者において癌を治療するための方法であって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を該患者に投与することを含む方法。
（項目４８） 有効量の少なくとも１つの追加の抗癌剤を前記患者に投与することをさらに含み、この場合の追加の抗癌剤が、項目１に記載の化合物とは異なる、項目４７に記載の方法。
（項目４９） 前記癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌もしくは中枢神経系の他の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌またはカポジ肉腫である、項目４７に記載の方法。
（項目５０） 前記少なくとも１つの追加の抗癌剤（単数または複数）が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、プロフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト、マイロターグ、カムパス、クテント（ｃｕｔｅｎｔ）、アラネスプ、ノイラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、およびＰＴＫ７８７から成る群より選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５１） 前記患者に放射線療法を施与することをさらに含む、項目４４に記載の方法。

１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」およびまたはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における「状態」の治療または予防に有用であり得る。

定義および略語
上記および本開示全体にわたって用いられているように、以下の用語は、他の指示がない限り、以下の意味を有すると解釈されるものとする：
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合の様々な基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。１つの実施形態において、アシルは、低級アルキルを含有する。適するアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適するアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。

「アルキル」は、直線状であることまたは分岐していることがある、およびその鎖内に約１から約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は、その鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、アルキル基は、その鎖内に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは、直線状であることまたは分岐していることがある、その鎖内に約１から約６個の炭素原子を有する基を指す。アルキル基は、非置換であることもあり、または同じもしくは異なることがある１つ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。適するアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げられる。１つの実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」である。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリーレン−基を意味し、この場合のアルキルおよびアリーレンは、前に説明したとおりである。１つの実施形態において、アルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適するアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリーレン基による。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。１つの実施形態において、アルキルスルホニル基のアルキル部分は、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である。親部分への結合は、スルホニル部分による。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。アルキルチオ基は、その硫黄原子によって親部分に結合される。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直線状であることまたは分岐していることがある、およびその鎖内に約２から約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルケニル基は、その鎖内に約２から１２個の炭素原子を有し；もう１つの実施形態において、アルケニル基は、その鎖内に約２から６個の炭素原子を有する。分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルは、直線状であることまたは分岐していることがあるその鎖内の約２から約６個の炭素原子を指す。アルケニル基は、非置換であることもあり、または同じであるもしくは異なることがある１つ以上の置換基により場合によっては置換されていることもあり、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される。適するアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキレン」は、そのアルキル基の水素原子が結合で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。１つの実施形態において、アルケニル基は、１から約６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、アルキレン基は、分岐している。もう１つの実施形態において、アルキレン基は、線状である。

「アルケニレン」は、上で定義しているアルケニル基からの水素原子の除去により得られる二官能性の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−が挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直線状であることまたは分岐していることがある、およびその鎖内に約２から約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は、その鎖内に約２から約１２個の炭素原子を有し；およびもう１つの実施形態において、アルキニル基は、その鎖内に約２から約４個の炭素原子を有する。分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルは、直線状であることまたは分岐していることがあるその鎖内の約２から約６個の炭素原子を指す。適するアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であることもあり、または同じであるもしくは異なることがある１つ以上の置換基により場合によっては置換されていることもあり、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される。

「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、この場合のアルキニルおよびアルキル基は、前に説明したとおりである。１つの実施形態において、アルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルによる。適するアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルによる。

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキレン−基を意味し、この場合のアリールおよびアルキレンは、前に説明したとおりである。１つの実施形態において、アラルキルは、低級アルキレン基を含む。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキレン基による。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄による。

「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、同じであるまたは異なることがあるおよび本明細書の中で定義する１つ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「アリーレン」は、そのアリール基の環炭素原子のうちの１個に連結している水素原子が単結合で置換されているアリール基を意味する。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルによる。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。

「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、ベンゼン環と縮合している、上で定義したとおりのシクロアルキル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例は、インダニルおよびテトラヒドロナフチレニルである。

「ベンゾ縮合シクロアルケニル」は、ベンゼン環と縮合している、上で定義したとおりのシクロアルケニル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例は、インデニルである。

「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環と縮合している、上で定義したとおりのヘテロシクリル部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、インドリニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフランが挙げられる。

「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合している、上で定義したとおりのヘテロアリール部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールの非限定的な例は、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾチオフェニルである。

「組成物」は、指定量の指定成分を含む製品、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を意味する。

「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族、単または多環式環構造を意味する。１つの実施形態において、シクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキル基は、同じまたは異なることがあるおよび上で定義したとおりである１つ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。シクロアルキル基は、場合によってはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していることがある。シクロアルキル基の環炭素原子は、場合によっては酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成し、結果としてシクロアルカノイル基になることがある。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイルおよびこれらに類するものが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびこれらに類するものが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」は、（上で定義した）アルキル部分によって親コアに連結されている、上で定義したとおりのシクロアルキル部分を意味する。適するシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよびこれらに類するものが挙げられる。

「シクロアルケニル」は、３から約１０個の炭素原子を含む、および少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族単または多環式環構造を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニル基は、約５から約１０個の環炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、シクロアルケニル基は、約５から約７個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、同じまたは異なることがあるおよび上で定義したとおりである１つ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適する単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルおよびこれらに類するものが挙げられる。適する多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。

「シクロアルケニルアルキル」は、（上で定義した）アルキル部分によって親コアに連結されている、上で定義したとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適するシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルおよびこれらに類するものが挙げられる。

「有効量」または「治療有効量」は、「状態」に罹患している患者に投与したとき所望の治療、改善、抑制または予防効果を生じさせることに有効である、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物、の量を意味する。本発明の併用療法において、有効量は、それぞれの個々の薬剤を指すこともあり、またはその組み合わせを全体として指すこともあり、この場合、その組み合わせの成分薬剤が個々には有効量で存在しないこともあるが、投与するすべての薬剤の量が一緒になって有効になる。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。もう１つの実施形態において、ハロは、−Ｆを指す。

「ハロアルキル」は、そのアルキル基の水素原子のうちの１個以上がハロゲンで置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３が挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１から４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素である、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じまたは異なることがあるおよび下で定義するとおりである１つ以上の「環構造置換基」により、場合によっては置換されていることがある。ヘテロアリール基は、環炭素原子によって連結され、およびヘテロアリールの任意の窒素原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシドへと酸化されることがある。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合している、上で定義したとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルおよびこれらに類するものなどの、部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換である。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリールである。

用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書において用いる場合、そのヘテロアリール基の環原子の１つに連結している水素原子が単結合で置換されている、ヘテロアリール基を指す。

「ヘテロアリールアルキル」は、（上で定義した）アルキル部分によって親コアに連結されている、上で定義したとおりのヘテロアリール部分を意味する。適するヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルおよびこれらに類するものが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、３から約１０個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１から４個が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、非芳香族飽和単環式または多環式環構造を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、約５から約１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５または６個の環原子を有する。隣接する酸素および／または硫黄原子はその環構造内に存在しない。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨ基は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基およびこれらに類するものとしてなど、保護された状態で存在することがあり；そのような保護ヘテロシクリル基は、本発明の一部とみなされる。用語「ヘテロシクリル」は、アリール（例えばベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している、上で定義したとおりのヘテロシクリル基も包含する。ヘテロシクリル基は、同じまたは異なることがあるおよび本明細書において下で定義するとおりである１つ以上の「環構造置換基」により、場合によっては置換されていることがある。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることがある。単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、およびこれらに類するものが挙げられる。ヘテロシクリル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されることがある。そのようなヘテロシクリル基の説明的な例は、ピロリドニル：

である。

１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換である。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員ヘテロシクリルである。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、６員ヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルキル」は、（上で定義した）アルキル部分によって親コアに連結されている、上で定義したとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適するヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびこれらに類するものが挙げられる。

「ヘテロシクレニル」は、３から１０個の環原子および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、上で定義したとおりのヘテロシクリル基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は、５から１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクレニル基は、１つ以上の環構造置換基により場合によっては置換されていることがあり、この場合の「環構造置換基」は、上で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることがある。ヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、およびこれらに類するものが挙げられる。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されることがある。そのようなヘテロシクレニル基の説明的な例は、

である。

１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は、非置換である。もう１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は、５員ヘテロシクレニルである。

「ヘテロシクレニルアルキル」は、（上で定義した）アルキル部分によって親コアに連結されている、上で定義したとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。

本発明のヘテロ原子含有環構造には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上に水素がないこと、ならびにＮまたはＳ基が、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にないことに、留意しなければならない。従って、例えば、環：

には、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはないはずである。

例えば、部分：

などの互変異性体形が本発明の一定の実施形態では等価とみなされることにも留意しなければならない。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルキルは、前に定義したとおりである。１つの実施形態において、ヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。

「ヒドロキシアルキル」は、そのアルキル基の水素原子のうちの１個以上が−ＯＨ基で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３が挙げられる。

「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、患者は、ヒトである。もう１つの実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギをはじめとする（しかし、これらに限定されない）非ヒト哺乳動物である。もう１つの実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはシロイタチをはじめとする（しかし、これらに限定されない）伴侶動物である。１つの実施形態において、患者は、イヌである。もう１つの実施形態において、患者は、ネコである。

化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源から、またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載するまたは当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶およびこれらに類するもの）から、本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けすることができる十分な純度で得られた後の、該化合物の物理的状態を指す。

「環構造置換基」は、芳香族または非芳香族環構造に結合している、例えばその環構造上の利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環構造置換基は、同じまたは異なることがあり、それぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−から成る群より選択され、この場合のＹ_１およびＹ_２は、同じまたは異なることがあり、ならびに水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールから成る群より独立して選択される。「環構造置換基」は、環構造上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（それぞれの炭素原子上の１個のＨ）を同時に置換する単一の部分を意味することもある。そのような部分の例は、例えば、

などの部分を構成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−およびこれらに類するものである。

用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、指示された群からの選択物で置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でその指定された原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が、結果として安定な化合物を生じさせることを条件とする。置換基および／または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが、結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容され得る。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および効能のある治療薬への調合に耐えるために十分に頑丈である化合物を意味する。

用語「場合によっては置換されている」は、指定された基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有するいずれの炭素原子またはヘテロ原子も、それらの原子価を満たすために十分な数の水素原子（単数または複数）を有すると想定されることにも留意しなければならない。

化合物中の官能基が、「保護されている」と言われているとき、これは、その基が、その化合物が反応に付されたときにその保護されている部分での望ましくない反応を阻むように修飾された形態で存在することを意味する。適する保護基は、通常の当業者には分るであろうし、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより理解されるであろう。

いずれかの可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、本明細書中のいずれかの構成要素またはいずれかの化学構造もしくは式において１回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のいずれの出現時のその定義にも無関係である。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もここでは熟考されている。プロドラッグについての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）編者：Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらすようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血液中での加水分解によるような、様々なメカニズムによって（例えば、代謝または化学プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編者：Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。

例えば、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、ならびにこれらに類するものなどの基でのその酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことがある。

同様に、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル［この場合のそれぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２もしくはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果として生ずるラジカル）から独立して選択される］、ならびにこれらに類するものなどの基での、そのアルコール基の水素原子の置換によって、プロドラッグを形成することができる。

「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」にアミン官能基が組み込まれている場合、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［この場合、ＲおよびＲ’は、それぞれ、独立して（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｙ^１［この場合、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３［この場合、Ｙ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５［この場合、Ｙ^４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］およびこれらに類するものなどの基でのそのアミン基における水素原子の置換によって、プロドラッグを形成することができる。

本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態ならびに医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールおよびこれらに類するもの、との溶媒和形態で存在することがあり、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含すると解釈する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。一定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、その溶媒和物を単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラート、およびこれらに類するものが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである、溶媒和物である。

本発明の１つ以上の化合物を、場合によっては溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、水からばかりでなく酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物およびこれらに類するものの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的、非限定的、プロセスは、本発明の化合物を周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に溶解し、その溶液を、結晶を形成するために十分な速度で冷却し、その後、標準的な方法によってそれらの結晶を単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術により、結晶中の溶媒（または水）の存在が溶媒和物（または水和物）として証明される。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、塩を形成することがあり、それらも本発明の範囲内である。本明細書における「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及を含むと解釈する。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書において用いる場合、無機および／または有機酸とで形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成された塩基性塩を示す。加えて、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」が、ピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）を形成することがあり、それらは、本明細書において用いる場合の用語「塩（単数または複数）」の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」と当量などの量の酸または塩基とを、塩が沈殿するものなどの媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成することができる。

例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、およびこれらに類するものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、編者：Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）-３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、彼らのウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。

例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、との塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンおよびこれらに類するものとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、ジアルキルスルファート（ジメチル、ジエチル、およびジブチルスルファート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）ならびにその他などの物質で、四級化することができる。

本発明のために、すべてのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈し、ならびにすべての酸および塩基塩は、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。

本化合物の医薬的に許容されるエステルは、次の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［この場合、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシまたはアミノで場合によっては置換されている例えばフェニル）から選択される］；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。前記リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されていることがある。

「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することがある。すべてのそのような互変異性体形は、ここでは本発明の一部と考えられる。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、不斉中心またはキラル中心を含有することがあり、従って、異なる立体異性体形で存在することがある。前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」のすべての立体異性体形、ならびにラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物が本発明の一部となると解釈する。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形とトランス形の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲に包含される。

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるなどの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化させ、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、異なる互変異性体形で存在し得る可能性もあり、すべてのそのような形は本発明の範囲に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が、本発明に包含される。

本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの）、例えば、エナンチオマー形（これは、不斉炭素が不在の場合であっても存在することがある）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明の範囲内と考えられ、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。（例えば、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形とトランス形の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が、本発明に包含される）。

本発明の化合物の個々の立体異性体には実質的に他の異性体がないことがあり、あるいは本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、ラセミ体として混合されていることがあり、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有する場合がある。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」およびこれらに類するものの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しくあてはまると解釈する。

本発明は、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されていることを別にすれば本明細書に列挙するものと同一である、本発明の化合物の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。

特定の同位体標識「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」（例えば、^３Ｈおよびで^１４Ｃ標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの分離の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因して一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期増加または投薬必要量減少）をもたらすことがあり、それ故、一部の状況では好ましいことがある。一般に、同位体標識「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換することによる、本明細書において下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似した手順に従うことによって調製することができる。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、ならびに前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体、の多形は、本発明に含まれると解釈される。

次の略語を下で用いており、それらは次の意味を有する：Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水であり、ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイであり、Ｔｆは、トリフレートであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、およびキサントホスは、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。

式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」
本発明は、式（Ｉ）：

の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を提供し、この式中の破線は、任意のおよび追加の結合を示し、ならびにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１、Ａｒ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）のために上で定義したとおりである。

１つの実施形態において、Ｍは、−Ｏ−である。

もう１つの実施形態において、Ｍは、−Ｓ−である。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ以外である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、アリール、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３個以下の基で場合によっては置換されていることがある。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^１は、フェニル、ベンジル、５もしくは６員ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３個以下の基で場合によっては置換されていることがある。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルケニルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アリールである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−フェニルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキレン−アリールである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ヘテロアリールである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキレン−ヘテロアリールである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ピラジニルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ピラゾリルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ヘテロシクロアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ヘテロシクロアルケニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキレン−ヘテロシクロアルケニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−シクロアルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、−アルキレン−シクロアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾ縮合シクロアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾ縮合ヘテロアリールである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。

１つの実施形態において、Ｍは、−Ｏ−であり、およびＲ^１は、アリール、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３個以下の基で場合によっては置換されていることがある。

もう１つの実施形態において、Ｍは、−Ｓ−であり、およびＲ^１は、アリール、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３個以下の基で場合によっては置換されていることがある。

１つの実施形態において、Ｍは、−Ｏ−であり、およびＲ^１は、

である。

１つの実施形態において、Ｍは、−Ｓ−であり、およびＲ^１は、

である。

１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−アルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−α−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−β−ＣＨ_３である。

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−α−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−β−ＮＨ_２である。

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態では、Ｒ^２とそれが結合している炭素原子とが、カルボニル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３ａは、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^３ａは、それぞれ−Ｈである。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−アルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、ハロアルキルである。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^３は、ヒドロキシアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^３は、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−α−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−β−ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−α−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−β−ＮＨ_２である。

さらなる実施形態において、Ｒ^３は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態では、Ｒ^３と、Ｒ^３ａと、それらが結合している共通の炭素原子が連結して、カルボニル基を形成する。

もう１つの実施形態では、Ｒ^３と、Ｒ^３ａと、それらが結合している共通の炭素原子が連結して、シクロアルキル基を形成する。

もう１つの実施形態では、Ｒ^３と、Ｒ^３ａと、それらが結合している共通の炭素原子が連結して、ヘテロシクロアルキル基を形成する。

もう１つの実施形態では、Ｒ^３と、Ｒ^３ａと、それらが結合している共通の炭素原子が連結して、次の基のうちの１つを形成する：

１つの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^２ａは、それぞれ−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、アルキルであり、およびＲ^２ａは、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、−Ｈであり、およびＲ^２は、アルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０ａは、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１０ａは、それぞれ−Ｈである。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−アルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、ハロアルキルである。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、ヒドロキシアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−α−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−β−ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−α−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−β−ＮＨ_２である。

さらなる実施形態において、Ｒ^１０は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態では、Ｒ^１０と、Ｒ^１０ａと、それらが結合している共通の炭素原子とが連結して、カルボニル基を形成する。

もう１つの実施形態では、Ｒ^１０と、Ｒ^１０ａと、それらが結合している共通の炭素原子とが連結して、シクロアルキル基を形成する。

もう１つの実施形態では、Ｒ^１０と、Ｒ^１０ａと、それらが結合している共通の炭素原子とが連結して、ヘテロシクロアルキル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−アルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−α−ＣＨ_３である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−β−ＣＨ_３である。

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−α−ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−β−ＮＨ_２である。

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、−アルキレン−ＮＨ_２である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^１１は、−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

もう１つの実施形態では、Ｒ^１１と、それが結合している炭素原子とが、カルボニル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

さらにもう１つの実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

１つの実施形態において、Ａｒは、−アリーレン−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、−ヘテロアリーレン−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａｒは、

である。

１つの実施形態において、Ａｒは、

であり；Ｚは、−Ｎ−であり、およびＷは、−Ｃ（Ｒ^５）_２である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、

であり；Ｚは、−Ｎ−であり、およびＷは、−Ｃ（Ｒ^５）_２である。

１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＮＨ_２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＮＨ_２）（アルキル）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＮＨ_２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。

１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ_３）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（−ＮＳ（Ｏ）_２アルキル）−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＮＨ_２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。

１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（−ＣＨ_２ＮＨ_２）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）（−ＮＨアルキル）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ_２−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−ＮＨ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（ＯＨ）−である。

さらなる実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（ＮＨ_２）−である。

１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＯＨ）（アルキル）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＯＨ）（−アルキレン−ＯＨ）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｏ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｓ−である。

１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、および両方のＲ^５基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成する。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、および両方のＲ^５基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、および両方のＲ^５基は、それらがが結合している共通の炭素原子と一緒になって、式：

を有する基を形成する。

１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、それぞれのＲ^５基は、Ｈ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはヒドロキシアルキルから独立して選択される。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびそれぞれのＲ^５基は、Ｈ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択される。

１つの実施形態において、Ｙは、−Ｈである。

もう１つの実施形態において、Ｙは、−ハロ、アルキルまたは−ＣＮである。

もう１つの実施形態において、Ｙは、メチルである。

１つの実施形態において、Ｚは、−ＣＲ^８−である。

もう１つの実施形態において、Ｚは、−ＣＨ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（アルキル）−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（ＯＨ）−である。

もう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（−Ｏ−アルキル）−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（ＣＦ_３）−である。

さらなる実施形態において、Ｚは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態では、任意の二重結合が存在し、およびＺは、−Ｃ−である。

１つの実施形態において、ｎは、０である。

もう１つの実施形態において、ｎは、１である。

もう１つの実施形態において、ｎは、２である。

１つの実施形態において、ｐは、０である。

もう１つの実施形態において、ｐは、１である。

１つの実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ１である。

もう１つの実施形態において、ｎは、０であり、およびｐは、１である。

もう１つの実施形態において、ｎは、２であり、およびｐは、１である。

１つの実施形態において、ｐは、１であり、ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、ｐは、１であり、ならびにＲ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、ｐは、１であり、ならびにＲ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

１つの実施形態において、Ｚは、−Ｎ−であり；ｐは、１であり；ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｎ−であり；ｐは、１であり；ならびにＲ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｎ−であり；ｐは、１であり；ならびにＲ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

１つの実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ１であり、ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ１であり、ならびＲ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

もう１つの実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ１であり、ならびＲ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１は、それぞれＨである。

１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

さらなる実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ（ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ（ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

１つの実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

１つの実施形態において、Ａｒは、ピリジルであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、ピリジルであり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−Ｎ−である。

もう１つの実施形態において、Ａｒは、ピリジルであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａｒは、ピリジルであり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、およびＺは、−ＣＨ−である。

特定の実施形態において、基

は、

である。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、

であり、および基

は、

である。

１つの実施形態において、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｍ、Ｗ、ＹおよびＺがそれぞれ独立して選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を提供する。

もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。

１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」（ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体）は、式（ＩＡ）：

（式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり；
Ｒ^１は、アリール、−アルキレン−アリールまたはヘテロアリールであり、この場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール基も、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９からそれぞれ独立して選択される３個以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり；ならびに
Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＲ^９または−Ｎ（Ｒ^９）_２である）
を有する。

１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＲ^１は、

である。

もう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＸは、Ｎである。

もう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＸは、ＣＨである。

さらにもう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＭは、−Ｏ−である。

もう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＭは、−Ｓ−である。

さらにもう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＭは、−Ｏ−である。

もう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＲ^５は、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２−アルキルまたは−ＯＨである。

もう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＲ^５は、−ＮＨ_２である。

さらにもう１つの実施形態において、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、式（ＩＡ）を有し、およびＲ^５は、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^５およびＸがそれぞれ独立して選択される式（ＩＡ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を提供する。

式（Ｉ）の化合物の非限定的で説明的な例としては、下に列挙する化合物１−２０が挙げられる。

ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体。

「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の作製方法
式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の作製に有用な方法を下のスキーム１−９に示す。代替メカニズム経路および類似の構造は、有機合成の技術分野の技術者には明白であろう。

スキーム１は、Ｚが−Ｎ−でありおよびＷが−Ｎ（Ｒ^１２）−である式（Ｉ）の化合物を作製するために有用な中間体である式ｉｖの化合物の作製方法を説明するものである。

スキーム１

この式中、Ｘ^ａは、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ａｒおよびｎは、式（Ｉ）の化合物のために上で定義したとおりである。

マイクロ波補助プロセスを用いて式ｉのニトロ置換アリールまたはヘテロアリール誘導体をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で式ｉｉのピペリジン化合物とカップリングさせて、カップリングされた化合物ｉｉｉを得ることができる。その後、適切な方法を用いて式ｉｉｉの化合物のニトロ基を還元して、式ｉｖの中間アミン化合物を得ることができる。

スキーム２は、Ｚが−Ｎ−でありおよびＷが−Ｎ（Ｒ^１２）−である式（Ｉ）の化合物を作製ために有用な中間体である式ｖｉｉの化合物の作製方法を説明するものである。

スキーム２

この式中、Ｘ^ａは、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ａｒおよびｎは、式（Ｉ）の化合物のために上で定義したとおりである。

スキーム１に記載したＤＩＥＡカップリング法を用いて式ｉのニトロ置換アリールまたはヘテロアリール誘導体を式ｖの環式アミンとカップリングさせて、カップリングされた化合物ｖｉを得ることができる。その後、適切な方法を用いて式ｖｉの化合物のニトロ基を還元して、式ｖｉｉの中間アミン化合物を得ることができる。

スキーム３は、Ｚが炭素でありおよびＷが−Ｎ（Ｒ^１２）−である式（Ｉ）の化合物を作製するために有用な中間体である、式ｘの化合物の作製方法を説明するものである。

スキーム３

この式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＴｆであり；Ｍは、Ｂ（ＯＨ）_２、ＺｎＸまたはＳｎＢｕ_３であり；ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ａｒおよびｎは、式（Ｉ）の化合物のために上で定義したとおりである。

Ｐｄ触媒カップリング法（例えば、鈴木カップリング、根岸カップリングまたはスティルカップリング）を用いて式ｉのニトロ置換アリールまたはヘテロアリール誘導体を式ｖｉｉｉのピペリジン化合物とカップリングさせて、カップリングされた化合物ｉｘを得ることができる。その後、適切な還元法を用いて式ｉｘの化合物のニトロ基を還元して、式ｘの中間アミン化合物を得ることができる。

スキーム４は、Ｚが炭素でありおよびＷが−Ｎ（Ｒ^１２）−である式（Ｉ）の化合物を作製するために有用な中間体である、式ｘｉｖの化合物の作製方法を説明するものである。

スキーム４

この式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＯＴｆであり；Ｍは、Ｂ（ＯＨ）_２、ＺｎＸまたはＳｎＢｕ_３であり；ならびにＲ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ａｒおよびｎは、式（Ｉ）の化合物のために上で定義したとおりである。

スキーム３に記載したＰｄ触媒カップリング法を用いて式ｉのニトロ置換アリールまたはヘテロアリール誘導体を式ｘｉｉの化合物とカップリングさせて、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。その後、適切な方法を用いて式ｘｉｉｉの化合物のニトロ基を還元して、式ｘｉｖの中間アミン化合物を得ることができる。

スキーム５は、Ｗが−ＮＨ−でありおよびＺがＮである式（Ｉ）の複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体の作製方法を説明するものである。

スキーム５

この式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｍ、ｎおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上で定義したとおりである。

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を使用して式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物を式ｉｖのアミン化合物とカップリングさせて、式ｘｖｉのアミド中間体を得ることができる。その後、非求核塩基の存在下で式ｘｖｉの化合物を式ｘｖｉｉのアルコールまたはチオールとカップリングさせて、式ｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。ＴＦＡまたはギ酸などの酸を使用して式ｘｖｉｉｉの化合物からＢｏｃ保護基を除去することによって、Ｗが−ＮＨ−でありおよびＺがＮである式（Ｉ）の複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体が得られる。

スキーム６は、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−でありおよびＺがＮである式（Ｉ）の複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体の作製方法を説明するものである。

スキーム６

この式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｍ、Ｗ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）のために上で定義したとおりである。

スキーム５に示したＨＡＴＵカップリング法を用いて式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物を式ｖｉｉのアミン中間体とカップリングさせて、式ｘｉｘのアミド中間体を得ることができる。その後、スキーム５に示した方法を用いて式ｘｉｘの化合物を式ｘｖｉｉのアルコールまたはチオールとカップリングさせて、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり；およびＺがＮである、式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を得ることができる。

スキーム７は、Ｗが−ＮＨ−でありおよびＺが炭素である式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の作製方法を説明するものである。

スキーム７

この式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｍ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）のために上で定義したとおりである。

スキーム５に記載した方法を用い、および中間アミン化合物ｉｖの代わりに中間アミン化合物ｘｉを用いて、Ｗが−ＮＨ−でありおよびＺが炭素である式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を調製することができる。

スキーム８は、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−でありおよびＺが炭素である式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の作製方法を説明するものである。

スキーム８

この式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｍ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）のために上で定義したとおりである。

スキーム６に記載した方法を用い、および中間アミン化合物ｖｉｉの代わりに中間アミン化合物ｘｉｖを用いて、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり；およびＺが炭素である、式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を調製することができる。

スキーム９は、式（Ｉ）の化合物の代替作製方法を説明するものである。

スキーム９

この式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）のために上で定義したとおりである。

マイクロ波支援化学を用いてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で式ｘｘｉｉｉのアミド化合物（これは、化合物ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘおよびｘｘｉｉの代表である）を式ｘｖｉｉのアルコールまたはチオールとカップリングさせて、式ｘｘｖのアミン化合物を得ることができる。その後、上のスキーム５−８に示した方法を用いて式ｘｘｖの化合物をさらに加工して、式（Ｉ）の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を得ることができる。

一般法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受け取ったまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、下で説明するような方法で調製した。^１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得、プロトン数、多重度、および括弧内に示すＨｚでの結合定数と共にＭｅ_４Ｓｉより下のフィールドのｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３マイクロメートル、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたは１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量分析計を使用して得た。最終化合物は、ＰｒｅｐＬＣを使用し、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×２１．２ｍｍカラムおよび移動相ＡとＢの溶離剤混合物を使用して精製した。移動相Ａは、Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡから成り、および移動相Ｂは、ＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）から成る。移動相ＡとＢの混合物を室温で２０ｍＬ／分の流量で前記カラムに通して溶離した。Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相ＡとＢの溶離剤混合物（この場合、移動相Ａは、Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡから成り、および移動相Ｂは、ＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）から成る）を使用して、ＬＣＭＳにより、すべての最終個別化合物の純度を確認した。６０℃の温度で３ｍＬ／分の流量でカラムを溶離した。Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬ Ｃ１８ ５μｍ ５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相ＡとＢの溶離剤混合物（この場合、移動相Ａは、Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡから成り、および移動相Ｂは、ＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）から成る）を使用して、ＬＣＭＳにより、中間化合物を特性付けした。６０℃のカラム温度で、３ｍＬ／分の流量で、カラムを溶離した。

実施例１
化合物１８の調製

Ｋ_２ＣＯ_３（０．１０ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．０μｍｏｌ、１．８ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．０μｍｏｌ、２．４ｍｇ）、（１−｛２−［（２−ブロモ−−チアゾール−４カルボニル）−アミン−フェニル）ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（０．０５０ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）および４−アミノ−ピリジン−２−オールのＨＣｌ塩（０．１０ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を、攪拌棒が入っているシュレンク管に充填した。その管をゴム製セプタムでキャップし、排気し、窒素を再び充填した。シリンジによりそのセプタムを通して反応混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（０．２５ｍＬ）を添加し、窒素流のもとでテフロン（登録商標）製スクリューキャップを用いてその管を封止した。その後、その封管を１００℃の油浴に入れ、得られた反応物をこの温度で１５時間攪拌させておき、その後、その反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈し、得られた反応物を１０分間、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１８を得た。

実施例２
化合物２Ａの調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（ジフルオロメトキシ）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５ｍｍｏｌ、３２５ｍｇ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１．５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）の予混溶液を添加した。得られた反応物を７０℃に加熱し、この温度で約１８時間、振盪した。その後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して残留物を得、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてそれを精製して化合物２Ａを得た。

実施例３
化合物２０の調製

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１４（０．０５ｍｍｏｌ、２８ｍｇ、下の実施例７において説明するとおり調製したもの）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ、２７μＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０５５ｍｍｏｌ、４．３μＬ）を添加した。得られた反応物を室温で約１８時間、攪拌させておき、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物２０を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０分、ＴＦＡ、保持時間＝４．３２分、可視質量は、ｍ＋１＝５６３．４７である）。

実施例４
化合物４Ｂの調製

実施例２および３において説明した方法を用い、ならびに５−（ジフルオロメトキシ）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに５−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオールを用いて、化合物４Ｂを調製した。

実施例５
化合物１９の調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５Ａ（０．１５８ｍｍｏｌ、６０ｍｇ、化合物２Ａのエステル基を加水分解することによって作製したもの）の溶液に、［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７４ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｍｍｏｌ、２４．３ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．３２ｍｍｏｌ、５５μＬ）を添加した。得られた反応物を室温で約１８時間、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１９を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０分 ＴＦＡ、保持時間＝３．３６分、可視質量は、ｍ＋１＝５１７．４９である）。

実施例６
化合物２の調製

実施例５において説明した方法を用い、および［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを用いて、化合物２を調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０分 ＴＦＡ、保持時間＝３．８４分、可視質量は、ｍ＋１＝５１８．５４である）。

実施例７
化合物１４の調製

実施例５において説明した方法を用い、および化合物５Ａの代わりに化合物４Ｂを用いて、化合物１４を調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０分 ＴＦＡ、保持時間＝３．４０分、可視質量は、ｍ＋１＝４８５．４７である）。

実施例８
化合物９の調製

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物８Ａ（０．０６５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のピリジン−２−チオール（０．１３ｍｍｏｌ、１４．６ｍｇ）とＮａＨ（鉱物油中６０重量％、０．１３ｍｍｏｌ、５．３ｍｇ）とを含む予混溶液を添加した。得られた反応物を１１０℃に加熱し、この温度で約１８時間振盪した。その後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。その粗製残留物を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物９を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０分 ＴＦＡ、保持時間＝４．００分、可視質量は、ｍ＋１＝４９０．４９である）。

実施例９
化合物１１の調製

実施例８において説明した方法を用い、およびピリジン−２−チオールの代わりにチオフェン−２−チオールを用いて、化合物１１を調製した。ＬＣ／ＭＳ（１０分 ＴＦＡ、保持時間＝４．３９分、可視質量＝４９５．４５（ｍ＋１））。

実施例１０
ＣＨＫ１ ＳＰＡアッセイ
このインビトロアッセイは、酵素源としてバキュロウイルス発現系において発現された組換えＨｉｓ−ＣＨＫ１、および基質としてＣＤＣ２５Ｃに基づくビオチン化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を利用する。

材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ Ｓｅｒ ２１６ Ｃ末端ビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保管、Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる受託合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ ２５９５．４ ＭＷ。
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１ 社内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保管。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌなし）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号：ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに添加して、５０ｍｇ／ｍＬの作業用濃度を作る。４℃で保管。水和後２週間以内に使用する。
５）ＧＦ／Ｂフィルターが結合された９６−ウエル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号：６００５１７７
６）Ｔｏｐ−ｓｅａｌ−Ａ ９６ウエル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００５１８５
７）９６ウエル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：６００５１７７
８）ＭｇＣｌ_２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で保管：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ａ−５３９４
１１）γ^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００−３０００ Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号：ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ_３ＰＯ_４ ８５％ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号：Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号： １６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号：５６９３９７
１６）細胞培養用超純水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼバッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１ｍＭ ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、社内ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃で保管。

約５，０００ＣＰＭのポジティブ対照を生じさせるために６ｎＭを必要とする。１つのプレート（反応数１００）について：２ｍＬキナーゼバッファー中で２３５μｇ／ｍＬ（７．８３μＭ）保存溶液８μＬを希釈する。これにより３１ｎＭ混合物を作る。２０μＬ／ウエルを添加する。これにより６ｎＭの最終反応濃度を作る。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチン化ペプチド。

ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）保存溶液に希釈し、−２０℃で保管する。１つのプレート（反応数１００）について：２ｍＬキナーゼバッファー中で１０μＬの１ｍｇ／ｍＬ ペプチド保存溶液を希釈する。これにより、１．９２５μＭミックスを得る。２０μＬ／反応を添加する。これにより、３８５ｎＭの最終反応濃度を作る。
４）ＡＴＰ ミックス。

１つのプレート（反応数１００）について：５ｍＬキナーゼバッファー中で１０μＬの１ｍＭ ＡＴＰ（冷却）保存溶液および２μＬの新たなＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を希釈する。これにより、２μＭ ＡＴＰ（冷却）溶液を得；５０μＬ／ウエルを添加して反応を開始させる。最終容積は、１００μＬ／反応であり、そのため最終反応濃度は、１μＭ ＡＴＰ（冷却）および０．２μＣｉ／反応となる。
５）停止溶液：
１つのプレートについて：１０ｍＬ洗浄バッファー２（２Ｍ ＮａＣｌ １％Ｈ_３ＰＯ_４）に１ｍＬ ＳＰＡビーズ・スラリー（５０ｍｇ）を添加する；１００μＬ／ウエルを添加する。
６）洗浄バッファー１：２Ｍ ＮａＣｌ
７）洗浄バッファー２：２Ｍ ＮａＣｌ、１％Ｈ_３ＰＯ_４

^＊アッセイのための全反応容積。^＊＊反応停止時（停止溶液の添加後）の最終反応容積。
１）試験化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈する−これにより、その反応における１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得ることとなる。１０μＬ／反応を適切なウエルに分取する。１０μＬ １０％ＤＭＳＯをポジティブ（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）およびネガティブ（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）対照ウエルに添加する。
２）氷上で酵素を解凍する−−キナーゼバッファー（反応混合物を参照のこと）中で酵素を適正な濃度に希釈し、それぞれのウエルに２０μＬを分取する。
３）氷上でビオチン化基質を解凍し、キナーゼバッファー（反応混合物を参照のこと）中で希釈する。２０μＬ／ウエルをネガティブ対照ウエル以外に添加する。その代わり、これらのウエルには２０μＬ キナーゼバッファーを添加する。
４）キナーゼバッファー中でＡＴＰ（冷却）およびＰ３３−ＡＴＰを希釈する（反応混合物を参照のこと）。５０μＬ／ウエルを添加して反応を開始させる。
５）反応を２時間、室温で実行する。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物を参照のこと）の添加によって反応を停止させ、１５分間、放置してインキュベートした後、回収する。
７）ブランクＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを真空フィルター装置（Ｐａｃｋａｒｄ プレート・ハーベスター）の中に配置し、２００ｍＬの水を吸引して、システムを湿潤させる。
８）そのブランクを取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレートの中に置く。
９）そのフィルタープレートを通して反応物を吸引する。
１０）洗浄する：各洗浄２００ｍＬ：２Ｍ ＮａＣｌで１回；２Ｍ ＮａＣｌ／１％Ｈ_３ＰＯ_４で１回
１１）フィルタープレートを１５分間、放置して乾燥させる。
１２）ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着剤をフィルタープレートの上にのせる。
１３）Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔでフィルタープレートを実行する
設定： データモード：ＣＰＭ
放射性核種：Ｍａｎｕａｌ ＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ
エネルギー範囲：低。

ＩＣ_５０決定：阻害化合物の８点系列希釈物からそれぞれ二重反復で生成した阻害データから、用量−反応曲線をプロットした。処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算したキナーゼ活性％に対して化合物濃度をプロットした。ＩＣ_５０値を生成するために、その後、それらの用量−反応曲線を標準シグモイド曲線にフィッティングし、非線形回帰分析によってＩＣ_５０値を導いた。

本発明の選択した「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を、このアッセイを用いて試験し、約１ｎＭから約１０μＭにわたるＩＣ_５０値を得た。

実施例１１
ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウイルス構築：サイクリンＥをＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングし、アミノ末端に５つのヒスチジン残基を付加させて、ニッケル樹脂で精製できるようにする。発現されたタンパク質は、およそ４５ｋＤａである。ＣＤＫ２をＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローニングし、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）にヘマグルチニンエピトープタグを付加させる。発現されたタンパク質は、およそ３４ｋＤａのサイズである。

酵素生産：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスをＳＦ９細胞に４８時間、等感染多重度（ＭＯＩ＝５）で共感染させる。１０００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離によって細胞を回収し、その後、ペレットを、そのペレットの５倍の体積の溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含有（Ｒｏｃｈｅ Ｄａｉｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ））に、３０分間、氷上で溶解する。溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間、回転沈降させ、上清を保持する。（ＳＦ９細胞１リットルについて）５ｍＬのニッケルビーズを溶解バッファー（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールをそのバキュロウイルス上清に２０ｍＭの最終濃度まで添加し、その後、ニッケルビーズと共に４５分間、４℃でインキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解バッファーでタンパク質を溶離する。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭ オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼバッファー中で一晩、溶離物を透析する。酵素をアリコート中に−７０℃で保管する。

実施例１２
インビトロサイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイは、低タンパク質結合９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において、下で説明するとおり行うことができる。

５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼバッファー中の５０μｇ／ｍＬの最終濃度に酵素を希釈する。これらの反応において用いた基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ＵＫからのもの）である。その基質を氷上で解凍し、キナーゼバッファー中、２μＭに希釈する。試験化合物を１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈する。それぞれのキナーゼ反応について、試験用のそれぞれのウエルにおいて、２０μＬの５０μｇ／ｍＬ 酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μＬの２μＭ 基質溶液を混合し、その後、１０μＬの希釈化合物と併せる。５０μＬの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ＵＫからのもの）の添加により、キナーゼ反応を開始させる。反応を１時間、室温で放置して進ませ、その後、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍＬ ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ＵＫからのもの）を含有する２００μＬの停止バッファーを１５分にわたって添加することにより反応を停止させる。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウエルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にＳＰＡビーズを捕捉する。２Ｍ ＮａＣｌで２回、その後、１％リン酸を伴う２Ｍ ＮａＣｌで２回、それらのビーズを洗浄することにより、非特異的シグナルを除去する。その後、例えばＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウエル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓからのもの）を使用して、放射活性シグナルを測定する。

ＩＣ_５０決定：阻害化合物の８点系列希釈物からそれぞれ二重反復で生成した阻害データから、用量−反応曲線をプロットする。処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算したキナーゼ活性％に対して化合物濃度をプロットする。ＩＣ_５０値を生成するために、その後、それらの用量−反応曲線を標準シグモイド曲線にフィッティングし、非線形回帰分析を用いてＩＣ_５０値を導くことができる。

実施例１３
ＭＥＫ１キナーゼアッセイ
非標識構成的活性Ｒａｆ−１を発現するバキュロウイルスで共感染させるＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞のバキュロウイルス感染により、完全長活性リン酸化ＭＥＫ１を６×ヒスチジンタグ標識タンパク質（Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１）として発現させた。その後、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー、続いてゲル濾過クロマトグラフィーを用いて、数ミリグラムの活性Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１を精製した。アルギニンに変異したリシンをサブドメインＩＩ内に有する完全長マウス触媒的不活性ＥＲＫ２ＫＲを基質として使用した。ＥＲＫ２ＫＲは、ＩＰＴＧ誘導ＢＬ２１Ｄ３ Ｅ．ｃｏｌｉにおいて、ベクターｐＥＴ３２ａＲＣから、ビオチン化、６×ヒスチジンおよびチオレドキシン標識融合タンパク質として発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー、続いてＭｏｎｏ Ｑイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼ反応は、９６ウエルプレートにおいて、２重反復で、１ウエルあたり３３μＬ、２５℃で１５分間行い、ならびに２０ｎＭ Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１、２μＭ ＥＲＫ２ＫＲ、２μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ／μＬ［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％β−オクチルグルコシド、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３％ＤＭＳＯおよび２０μＭから下は０．０８ｎＭにわたる試験化合物から成った。３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸の添加によってキナーゼ反応を停止させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ−ＰＨプレートに移し、５分間インキュベートしてＥＲＫ２ＫＲを結合させた。３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸を酵素添加前にウエルに添加した、プレインキュベートした反応物から、非特異的活性を推定した。停止させたプレートを、０．７５％ ｏ−リン酸での真空濾過、続いて１００％エタノールでの２回の洗浄によって３回洗浄し、空気乾燥させた。５０μＬのシンチレーションカクテルをそれぞれのウエルに添加し、ＥＲＫ２ＫＲに組み込まれた^３３Ｐを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０ ＪＥＴシンチレーションカウンターを使用して検出した。阻害百分率、ＩＣ_５０およびＨｉｌｌ傾き値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して計算した。

本発明の選択した「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を、このアッセイを用いて試験し、約１０ｎＭから約１００μＭにわたるＩＣ_５０値を得た。

実施例１４
ＭＥＫ１ ＴｄＦアッセイについての一般手順
白色９６ウエルＰＣＲプレートの中で２０μＬのアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、２％ ＤＭＳＯ、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ ５×）中のマイクロモル濃度（通常は１−５０μＭ）の化合物と１μＭ タンパク質を混合した。そのプレートを透明ストリップによって密封し、サーモサイクラー（Ｃｈｒｏｍｏ４、ＢｉｏＲａｄ）の中に配置する。融解している間、２５℃から９５℃まで０．５℃刻みで蛍光強度をモニターする。データをエクセルシートにエクスポートし、カスタム曲線フィッティングアルゴリズムに付してＴｄＦ Ｋｄ値を導く。すべてのＴｄＦ Ｋｄ値は、結合のエンタルピー変化に伴う不確実性のため、約５０％の誤差マージンを有する。

本発明の選択した「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を、このアッセイを用いて試験し、約１μＭから約１００μＭにわたるＫ_ｄ値を得た。

実施例１５
ＭＥＫ１ Ｄｅｌｆｉａ酵素活性アッセイについての一般手順
化合物の個々の阻害パーセントと用量反応曲線（ＩＣ５０決定）の両方を実行する、ＤＥＬＦＩＡ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に基づく酵素アッセイを用いて、化合物の阻害効果を判定した。Ｈｅｐｅｓ、塩化マグネシウム、ジチオトレイトールおよびＡＴＰ（最終濃度２マイクロモル）を含有するバッファー中の活性化組換えヒトＭＥＫ１（最終濃度５ナノモル）を１０分間プレインキュベートし、その後、ビオチン標識を含有する組換えＭＥＫ１基質ＥＲＫ（最終濃度１マイクロモル）の添加によって反応を開始させた。この反応を摂氏２０度で６０分間進ませ、６０分の時点で、ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃４００２−００１０）が入っているＲＯＣＨＥストレプトアビジンマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃１１７３４７７６００１）に反応アリコートを移すことによって反応を停止させた。攪拌しながら室温で１時間、結合させた後、それらのプレートをＤＥＬＦＩＡ洗浄バッファー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃４０１０−００１０）で洗浄し、その後、ホスホチロシン特異的抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＡＤ００４０）を含有するＤＥＬＦＩＡアッセイバッファーをプレートに添加し、１時間、上のようにインキュベートした。第二の洗浄の後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒエンハンスメント溶液（＃４００１−００１０）の添加、続いて、攪拌しながら１０分のインキュベーションによって、プレートを現像した。Ｖｉｃｔｏｒ １４２０蛍光プレートリーダーでユーロピウム蛍光を読み取った。化合物含有アッセイと反応対照の比較により、阻害パーセントおよびＩＣ５０決定を行った。

本発明の選択した「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を、このアッセイを用いて試験し、約１０ｎＭから約１００μＭにわたるＩＣ_５０値を得た。

実施例１６
インビトロオーロラＴｄＦアッセイ
オーロラＡアッセイ
低タンパク質結合３８４ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）において、オーロラＡキナーゼアッセイを行った。すべての試薬を氷上で解凍した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応は、８ｎＭ 酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓａｔａｔｅ カタログ番号：１４−５１１）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、およびキナーゼバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０）から成った。それぞれの反応のために、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼバッファーを含有する１４μＬを１μＬの希釈化合物と併せた。５μＬの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。反応を２時間、室温で放置して進ませた。６０μＬ ＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％ バッファーＡ：５．３％ バッファーＢ）１×バッファー、２４ｍＭ ＮａＣｌ中、１：４００ビーズ）を添加することによって、反応を停止させた。さらに２時間後、Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光を測定した。

オーロラＢアッセイ
低タンパク質結合３８４ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）において、オーロラＡキナーゼアッセイを行った。すべての試薬を氷上で解凍した。化合物を１００％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応は、２６ｎＭ 酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号：ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、およびキナーゼバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０）から成った。それぞれの反応のために、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼバッファーを含有する１４μＬを１μＬの希釈化合物と併せた。５μＬの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。反応を２時間、室温で放置して進ませた。６０μＬ ＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％ バッファーＡ：５．３％ バッファーＢ）１×バッファー、２４ｍＭ ＮａＣｌ中、１：４００ビーズ）を添加することによって、反応を停止させた。さらに２時間後、Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光を測定した。

ＩＣ_５０決定
試験化合物の８点系列希釈物からそれぞれ二重反復で生成した阻害データから、用量−反応曲線をプロットした。蛍光偏光度によって計算したキナーゼ活性に対して化合物濃度をプロットした。ＩＣ_５０値を生成するために、その後、それらの用量−反応曲線を標準シグモイド曲線にフィッティングし、非線形回帰分析によってＩＣ_５０値を導いた。

本発明の選択した「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を、このアッセイを用いて試験し、約１ｎＭから約１００μＭにわたるＫ_ｄ値を得た。

「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の使用
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における「状態」の治療または予防に有用であり得る。

有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の投与によって治療することができる特定の疾病および疾患としては、米国特許第６，４１３，９７４号（これは、参照により本明細書に援用されている）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

心血管疾患の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における心血管疾患の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者において心血管疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できる心血管疾患の説明的な例としては、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房性細動、心房性粗動、循環性ショック、左心室肥大、心室頻拍、上室頻拍、冠動脈疾患、アンギナ、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁狭窄症、肺動脈狭窄症および三尖弁狭窄症が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。

もう１つの実施形態において、前記心血管疾患は、うっ血性心不全である。

もう１つの実施形態において、前記心血管疾患は、冠動脈疾患である。

ＣＮＳ障害の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者においてＣＮＳ障害を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できるＣＮＳ障害の説明的な例としては、中枢神経系の活動低下、中枢神経系の活動亢進、神経変性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、レビー小体障害、チック障害、ツーレット症候群、パーキンソン病、ピック病、プリオン病または統合失調症、癲癇、偏頭痛、不安、双極性障害、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および認知症が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、前記ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病である。

もう１つの実施形態において、前記ＣＮＳ障害は、パーキンソン病である。

もう１つの実施形態において、前記ＣＮＳ障害は、ＡＬＳである。

ウイルス感染の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者におけるウイルス感染症の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者においてウイルス感染症を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できるウイルス感染症の説明的な例としては、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＩＶである。

もう１つの実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＰＶである。

真菌感染症の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における真菌感染症の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者において真菌感染症を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できる真菌感染症の説明的な例としては、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、日和見真菌（酵母および糸状菌を含む）、ムコール症、菌腫、パラコクシジオイデス症およびスポロトリクス症が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、前記真菌感染症は、カンジダ症である。

プロテインキナーゼの活性に関連した疾病の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、プロテインキナーゼを阻害、調節または変調することができ、患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連した疾病の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者においてプロテインキナーゼの活性に関連した疾病を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できる、プロテインキナーゼの活性に関連した疾病の説明的な例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８；オーロラキナーゼ、例えばオーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂおよびオーロラ−Ｃ；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）；ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、例えば、ｃ−Ｍｅｔ；Ｐｉｍ−１キナーゼ；チェックポイントキナーゼ、例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２；チロシンキナーゼ、例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ （ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔならびにＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）；非受容体プロテインチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫ；ならびに増殖因子受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。

１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体をその患者に投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、チェックポイントキナーゼに関連した１つ以上の疾病を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、この場合、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記少なくとも１つの抗癌剤の量が、結果として治療効果を生じさせる。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体とを併せて含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

１つの実施形態において、阻害、変調または調節されるチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１である。もう１つの実施形態において、阻害、変調または調節されるチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ２である。

１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体をその患者に投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチロシンキナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、チロシンキナーゼに関連した１つ以上の疾病を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、この場合、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記少なくとも１つの抗癌剤の量が、結果として治療効果を生じさせる。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のチロシンキナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体とを併せて含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

特定の実施形態において、阻害、変調または調節されるチロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫもしくはＴＥＫ、またはそれらの組み合わせである。

１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体をその患者に投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む。

もう１つの実施形態において、本発明は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連した１つ以上の疾病を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、この場合、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記少なくとも１つの抗癌剤の量が、結果として治療効果を生じさせる。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者において１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体とを併せて含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

１つの実施形態において、本発明は、オーロラキナーゼに関連した１つ以上の疾病を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体；および少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することを含み、この場合、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記少なくとも１つの抗癌剤の量が、結果として治療効果を生じさせる。

もう１つの実施形態において、本発明は、その必要がある患者においてオーロラキナーゼに関連した疾病を治療する、または該疾病の進行を遅らせる、方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体とを併せて含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

１つの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼに関連した１つ以上の疾病を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、第一の化合物（これは、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体である）の量；および少なくとも１つの第二の化合物（該第二の化合物は、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」とは異なる抗癌剤である）の量を投与することを含み、この場合、前記第一の化合物および前記第二の化合物の量が、結果として治療効果を生じさせる。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、プロテインキナーゼをコードする癌遺伝子の阻害にも有用であり得る。そのような癌遺伝子の非限定的な例としては、Ｃ−Ｍｅｔが挙げられる。

増殖性疾患の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における増殖性疾患の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者において増殖性疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できる増殖性疾患の説明的な例としては、癌、アテローム性動脈硬化症、良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経性線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、エンドトキシン・ショック、特発性肺線維症、強皮症および肝硬変が挙げられるが、これらに限定されない。

アポトーシスの誘導または阻害
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者におけるアポトーシスの誘導または阻害に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者においてアポトーシスを誘導または阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」患者に投与することを含む。

アポトーシス反応は、ヒトの様々な疾病における異常であり、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌の治療、ウイルス感染症の治療、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されない）の治療、神経変性疾患（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）の治療、骨髄異形成症候群の治療、再生不良性貧血の治療、心筋梗塞、脳卒中および再潅流傷害に関連した虚血性傷害の治療、不整脈の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、毒物誘発またはアルコール関連肝臓病の治療、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）の治療、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）の治療、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎の治療、嚢胞性線維症の治療、多発性硬化症の治療、腎臓病の治療および癌疼痛の治療に有用であり得る。

癌の治療または予防
前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、患者における癌の治療または予防に有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者において癌を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」をその患者に投与することを含む。

本方法を用いて治療できるまたは予防できる癌の説明的な例としては、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、および巨細胞癌を含む）、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌（扁平上皮癌および黒色腫を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、例えば急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病または急性リンパ芽球性白血病；リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫またはバーケットリンパ腫を含むが、これらに限定されない）；原因不明の癌；脊髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、脊髄異形成症候群ならびに前骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない）；中枢および末梢神経系の腫瘍（脳腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（例えば、多形膠芽腫）または神経鞘腫を含むが、これらに限定されない）；ならびに他の腫瘍（精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、原発および／または転移癌の治療に有用である。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発事象の開始を阻止すること、または傷害を既に受けている前癌状態の細胞の進行を阻止すること、もしくは腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、浸潤癌の発現を阻害することと定義する。

前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、腫瘍血管新生および転移の阻害においても有用であり得る。

１つの実施形態において、治療または予防される癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、白血病およびリンパ腫から選択される。

もう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌および前立腺癌から選択される。

１つの実施形態において、治療または予防される癌は、乳癌である。

もう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、肺癌である。

もう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、結腸直腸癌である。

さらにもう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、前立腺癌である。

さらにもう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、白血病である。

さらにもう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、リンパ腫である。

１つの実施形態において、治療または予防される癌は、充実性腫瘍である。

もう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、血液またはリンパの癌である。

１つの実施形態において、治療または予防される癌は、原発癌である。

もう１つの実施形態において、治療または予防される癌は、転移癌である。

さらなる実施形態において、前記患者は、原発癌と転移癌の両方についての治療を受けることとなる。

併用療法
１つの実施形態において、本発明は、患者における「状態」を治療するための方法を提供し、この方法は、１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」でない少なくとも１つの追加の治療薬とをその患者に投与することを含み、この場合、投与されるそれらの量が一緒になって「状態」の治療または予防に有効になる。

本発明の方法において有用な追加の治療薬としては、抗癌剤、心血管疾患の治療に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の治療に有用な薬剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、プロテインキナーゼ関連疾患の治療に有用な薬剤、抗虚血剤またはこれらの薬剤のうちの２つ以上の任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

もう１つの実施形態において、前記他の治療薬は、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」の任意の潜在的副作用の低減に有用な薬剤である。そのような潜在的副作用としては、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身疼痛、および注射部位の痛みが挙げられるが、これらに限定されない。

併用療法の施与をそのような施与が必要な患者に行うとき、併用での治療薬、または治療薬を含む組成物（単数もしくは複数）は、例えば逐次的に、共に、一緒に、同時におよびこれらに類するものなど、任意の順序で投与することができる。そのような併用療法での様々な活性因子の量は、異なる量（異なる投薬量）である場合もあり、または同じ量（同じ投薬量）である場合もある。

１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、前記追加の治療薬（単数または複数）がそれらの予防もしくは治療効果を発揮している間に投与し、または逆に、前記追加の治療薬（単数または複数）は、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」がそれらの予防もしくは治療効果を発揮している間に投与する。

もう１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）は、そのような薬剤が「状態」を治療するために単剤療法として使用されるときに一般に利用される用量で、投与する。

もう１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）は、そのような薬剤が「状態」を治療するために単剤療法として使用されるときに一般に利用される用量より低い用量で投与する。

さらにもう１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）は、相乗的に作用するので、そのような薬剤が「状態」を治療するために単剤療法として使用されるときに一般に利用される用量より低い用量で投与する。

１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）は、同じ組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は、経口投与に適する。もう１つの実施形態において、この組成物は、静脈内投与に適する。

前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）は、相加的に作用する場合もあり、または相乗的に作用する場合もある。相乗的併用は、併用療法の１つ以上の薬剤のより低い投薬量および／または１つ以上の薬剤のより低い投与頻度の使用を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより低い投薬量またはより低い投与頻度は、その療法の有効度を低減することなく、その療法の毒性を低下させることができる。

１つの実施形態において、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）の投与は、これらの薬剤の１つ以上に対する「状態」の耐性を抑制することができる。

１つの実施形態において、前記追加の治療薬は、その公知治療有効量で使用する。もう１つの実施形態において、前記追加の治療薬は、その通常処方投薬量で使用する。もう１つの実施形態において、前記追加の治療薬は、その通常処方投薬量またはその公知治療有効用量より少ない量で使用する。

「状態」の治療または予防のために本発明の併用療法において使用する他の薬剤の用量および投薬レジメンは、添付書類における是認用量および投薬レジメン；その患者の年齢、性別および全身の健康状態；ならびにそのウイルス感染症または関連疾病もしくは疾患のタイプおよび重症度を考慮に入れて、担当臨床医により決定され得る。併用で投与するとき、上に列挙した疾病または状態を治療するために前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」（単数または複数）および前記他の薬剤（単数または複数）は、同時にまたは逐次的に投与することができる。これは、その併用の成分を異なる投薬スケジュールで与える、例えば、一方の成分を１日１回、もう一方を６時間ごとに投与するとき、またはそれらの成分が異なる、例えば、一方が錠剤であり、一方がカプセルであるとき、特に有用である。従って、別個の剤形を含むキットは、有利である。

一般に、前記１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記追加の治療薬（単数または複数）の全日用量は、併用療法として投与するとき、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇにわたるが、その療法のターゲット、患者、および投与経路に依存して、必然的に変動が生じるであろう。１つの実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約０．２から約１００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約１から約５００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約１から約２００ｍｇ／日である。さらにもう１つの実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約１から約１００ｍｇ／日である。さらにもう１つの実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約１から約５０ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、前記投薬量は、単回用量でまたは２〜４分割用量で投与される、約１から約２０ｍｇ／日である。

癌の治療のための併用療法
本発明の化合物は、患者において癌を治療または予防するために、１つ以上の別の抗癌治療、例えば外科手術、放射線療法、生物学的療法（例えば、抗癌ワクチン療法）および／または前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」とは異なる少なくとも１つの追加の抗癌剤の投与との（一緒に、または任意の順序で逐次的に施与される）併用においても有用であり得る。本発明の化合物は、前記追加の抗癌剤（単数もしくは複数）と同じ投薬単位の中に存在する場合もあり、または別の投薬単位の中に存在する場合もある。

本発明の化合物との併用に適する追加の抗癌剤（抗腫瘍薬としても公知）の非限定的な例としては、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用性薬剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）など、しかしこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシドまたはテニポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカン）；チューブリン相互作用性薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトキシトレキサート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤）；シグナル伝達阻害剤（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｅｎｇｌａｎｄからのもの）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）；インターフェロン、例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのもの）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのもの）など；ホルモン療法併用薬；アロマターゼ併用薬；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンが挙げられる。

他の有用な追加の抗癌剤としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓからのＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ Ｌｔｄ．からのＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコロン、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃからのもの）、スニチニブ（ＰｆｉｚｅｒからのＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａからのもの）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓからのもの）、ペントスタチン（ＢＣ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙからのもの）、トリアピン（Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのもの）、ジドックス（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ Ｇｒｏｕｐからのもの）、トリミドックス（ＡＬＳ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎからのもの）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。

他の有用な追加の抗癌剤としては、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびカムパスが挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビンリン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、プロフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポサイト（Ｄｅｐｏｓｙｔ）、マイロターグ、カムパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ノイポゲン、ノイラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、およびＰＴＫ７８７から選択される。

１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、白金系薬剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。

もう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、アルキル化剤である。

もう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンまたはビンブラスチンである。

さらにもう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。

もう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。

さらなる実施形態において、前記他の抗癌剤は、代謝拮抗物質である。

もう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、紡錐体毒である。

もう１つの実施形態において、前記他の抗癌剤は、抗腫瘍性抗生物質である。

固定用量として調合する場合、そのような併用製品は、本明細書に記載する投薬量範囲内の本発明の化合物と、その投薬範囲内の他の医薬活性薬剤または治療薬とを用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロモウシンは、アポトーシスを誘導する際に公知細胞傷害剤と相乗的に作用することが判明した（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、（１９９５）１０８、２８９７）。「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、併用調合が不適切であるとき、公知抗癌剤または細胞傷害剤と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序の点で制限されず、「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」は、公知抗癌剤または細胞傷害剤の前に投与してもよいし、または後に投与してもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順序による影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。そのような技法は、当業者ならびに担当医の技術の範囲内である。

従って、１つの態様において、本発明は、患者において癌を治療するための方法を含み、この方法は、ある量の少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体と１つ以上の他の抗癌治療様式とをその患者に施与することを含み、この場合、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」（単数または複数）の量／他の治療様式が結果として所望の治療効果を生じさせる。１つの実施形態において、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記１つ以上の他の治療様式は、相乗的に作用する。もう１つの実施形態において、前記少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」および前記１つ以上の他の治療様式は、相加的に作用する。

１つの実施形態において、前記他の治療様式は、外科手術である。

もう１つの実施形態において、前記他の治療様式は、放射線療法である。

もう１つの実施形態において、前記他の治療様式は、生物学的療法、例えば、ホルモン療法または抗癌ワクチン療法である。

本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認することができる。本明細書において下で説明する例示薬理学的アッセイを、本発明の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて行った。

組成物および投与
本発明は、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。

本発明が記載する化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容される担体は、固体である場合もあり、または液体である場合もある。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセント活性成分から成る。適する固体担体は、当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。医薬的に許容される担体および様々な組成物についての製造方法の例は、編者：Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見つけることができる。

液体形態製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射については水または水−プロピレングリコール溶液に、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンについては甘味料および乳白剤の添加に言及することができる。液体形態製剤としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げることができる。

吸入に適するエーロゾル製剤としては、医薬的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば窒素と併用することができる、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。

経口投与または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態製剤に変換するためのものである固体形態製剤も挙げることができる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物は、経皮送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、ならびにこのために当該技術分野では一般的であるようなマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。

本発明の化合物は、皮下送達することもできる。

好ましくは、本化合物は、経口投与または静脈内投与または髄腔内投与またはそれらのうちの幾つかの適する組み合わせで投与する。

好ましくは、前記医薬製剤は、単位剤形のものである。そのような形態の場合、前記製剤は、活性成分を適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量、を含有する適切なサイズの単位用量に、細分される。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇまで様々であり得、調整することができる。１つの実施形態において、前記製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇである。もう１つの実施形態において、前記製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．１ｍｇから約１００ｍｇである。もう１つの実施形態において、前記製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約１．０ｍｇから約１００ｍｇである。もう１つの実施形態において、前記製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約１．０ｍｇから約５０ｍｇである。さらにもう１つの実施形態において、前記製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約１．０ｍｇから約２５ｍｇである。

利用される実際の投薬量は、患者の要求および治療する状態の重症度に依存して様々であり得る。個々の状況のための適正な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、必要に応じて全日用量を分割し、その日中に少しずつ投与してもよい。

本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床家の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための典型的な推奨される１日あたりの投薬レジメンは、前記「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」約０．０１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日にわたり得る。１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１００ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日である。さらにもう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日である。さらにもう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約５０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日である。もう１つの実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約２５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、経口投与のための１日あたりの投薬レジメンは、約１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日である。前記日用量は、単回投薬量で投与してもよく、または２から４分割用量に分割することができる。

キット
１つの態様において、本発明は、有効量の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、と医薬的に許容される担体とを含むキットを提供する。

もう１つの態様において、本発明は、１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、の量と上に列挙した少なくとも１つの追加の治療薬の量とを含むキットを提供し、この場合、それらの総合量が患者における「状態」の治療または予防に有効である。

併用療法レジメンの成分を１つより多くの組成物で投与することとなるとき、１つ以上の容器を収容する単一パッケージを含むキットでそれらを提供することができ、この場合、１つの容器が医薬的に許容される担体中の１つ以上の「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」を収容し、および第二の別の容器が医薬的に許容される担体中の追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分は、その併用が治療的に有効であるような量で存在する。

もう１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの「複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体」、または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの量と上に列挙した少なくとも１つの抗癌療法および／または追加の抗癌剤の量とを含むキットを提供し、この場合、それら２つ以上の成分の量が結果として所望の治療効果を生じさせる。

本発明は、実施例に開示する特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、本実施形態は、本発明の幾つかの態様の実例となるものと解釈し、ならびに機能的に等価であるいずれの実施形態も、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示したおよび説明したものに加えて、本発明の様々な変形が、関連技術分野の技術者には明らかになるであろう。それらは、添付の特許請求の範囲内に入ると解釈する。

引用した多数の参考文献、それらの全開示は、それら全体が本明細書に援用されている。

Claims (24)

1. 式：
   

   

   （式中、
   破線は、任意のおよび追加の結合を示し、ならびに
   Ｍは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
   Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルであり、この場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、環炭素または環窒素原子において、３つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^６、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルから選択され；およびこの場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール置換基も、５つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、および−Ｏ−アルキルから選択され；およびこの場合のいずれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基も、場合によっては、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と縮合していることがあり；
   Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、またはＲ^２とそれが結合している環炭素原子とが合わさってカルボニル基を形成し；
   Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、あるいはＲ^３およびＲ^３ａは、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
   Ｒ^３ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり；
   Ｒ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^７であり；
   Ｒ^６のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、あるいはＲ^１０およびＲ^１０ａは、それらそれぞれが結合している共通の炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはスピロ環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
   Ｒ^１０ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり；
   Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^６もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、またはＲ^１１とそれが結合している環炭素原子とが合わさってカルボニル基を形成し；
   Ｒ^１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
   Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、この場合のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、その隣接する環炭素原子のいずれか２つによって連結されており、およびこの場合のアリーレンまたはヘテロアリーレン基は、４つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり、該置換基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ハロアルキル、−ＣＮおよびＮＯ_２から独立して選択され、その結果ＡｒがテトラヒドロナフチレンであるときにＲ^２およびＲ^３が互いに水素以外であり；
   Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１２ ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり、この場合、Ｗが−Ｃ（Ｒ^５）_２−であるときには、両方のＲ^５基とそれらが結合している共通の炭素原子とが合わさって、スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成することがあり、この場合、そのようなスピロ環式の基は、４つ以下の基で場合によっては置換されていることがあり、該基は、同じであることまたは異なることがあり、ならびにハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^６、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルキルおよび−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロアルケニルから選択され；
   Ｙは、Ｈ、ハロ、アルキルまたは−ＣＮであり；
   Ｚは、任意のおよび追加の結合が不在であるときには−Ｃ（Ｒ^８）−または−Ｎ−であり、ならびにＺは、任意のおよび追加の結合が存在するときには−Ｃ−であり；
   ｍのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
   ｎは、０から２までの範囲の整数であり；および
   ｐは、０または１である）
   を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
2. Ｍが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
3. Ｍが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
4. Ｒ^１が、アリール、−アルキレン−アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３つ以下の基で場合によっては置換されていることがある、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
5. Ｒ^１が、ハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、ヘテロアリール、または−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される３つ以下の基で場合によっては置換されている、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
6. Ｒ^１が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
7. ｎおよびｐが、それぞれ１である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
8. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１が、それぞれ−Ｈである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
9. Ｚが、Ｎであり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ^５）_２−である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
10. Ｗが、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ（ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
11. Ａｒが、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
12. Ａｒが、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
13. Ｚが、−Ｎ−であり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ^５）_２−である、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
14. Ｚが、−Ｎ−であり、およびＷが、−Ｃ（Ｒ^５）_２−である、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
15. 基
    

    

    が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
16. Ｒ^１が、
    

    

    である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
17. 式：
    

    

    （式中、
    Ｍは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
    Ｗは、−Ｃ（Ｒ^５）_２−であり；
    Ｒ^１は、アリール、−アルキレン−アリールまたはヘテロアリールであり、この場合のいずれのアリールまたはヘテロアリール基も、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９からそれぞれ独立して選択される３つ以下の置換基で場合によっては置換されていることがあり；ならびに
    Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＲ^９または−Ｎ（Ｒ^９）_２である）
    を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
18. Ｍが、−Ｏ−である、請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
19. Ｍが、−Ｓ−である、請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
20. Ｘが、−ＣＨ−である、請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
21. Ｒ^１が、
    

    

    である、請求項２０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
22. Ｒ^５が、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２−アルキルまたは−ＯＨである、請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
23. 以下の構造
    

    

    

    

    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
24. 精製された形態での、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。