JP5063700B2 - アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は新規なアニリノピペラジン誘導体、アニリノピペラジン誘導体を含む組成物、及び増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害を治療又は予防するためにアニリノピペラジン誘導体を使用する方法に関する。

（発明の背景）
プロテインキナーゼはタンパク質、特にタンパク質中の特定のチロシン、セリン、又はスレオニン残基のヒドロキシル基のホスホリル化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは広範な種類の細胞プロセス、例えば代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存の調節における中核である。未制御の増殖は癌細胞の目印であり、そして２つの様式−促進遺伝子を活動亢進とすること、又は抑制遺伝子を不活性とすることの１つにおいて、細胞分裂周期の脱調節により顕在化する場合がある。プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤又はモジュレータはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えばＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２等）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ等のキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は特許文献１及び非特許文献１に記載されている。

サイクリン依存性キナーゼはセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期及び細胞増殖の背景にある駆動力である。ＣＤＫ機能の誤調節は多くの重要な固形腫瘍において高頻度で発生する。個々のＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８等は細胞周期の進行において異なる役割を果たしており、そしてＧ１Ｓ又はＧ２Ｍ期酵素の何れかとして分類できる。ＣＤＫ２及びＣＤＫ４はそれらの活性が広範な種類のヒトの癌において頻繁に誤調節されることから、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は細胞周期のＧ１〜Ｓ期に渡る進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの重要な成分の１つである。チェックポイントは細胞周期事象の適切な順序を維持し、そして細胞が攻撃に対して、又は増殖シグナルに対して応答できるようにする働きを有するが、癌細胞における適切なチェックポイントの消失は腫瘍形成性に寄与する。ＣＤＫ２経路は腫瘍サプレッサ機能（例えばｐ５２、ＲＢ及びｐ２７）及び癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成性に影響する。多くの報告がＣＤＫ２の同時活性化剤であるサイクリンＥと阻害剤であるｐ２７との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌及び他の癌において、それぞれ過剰又は過少発現されることを報告している。それらの改変された発現は増大したＣＤＫ２活性レベル及び不良な全体的生存性に相関することが示されている。この観察により、ＣＤＫ２及びその調節経路を癌治療の開発のための興味深い標的としている。

多くのアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合性有機低分子並びにペプチドが癌の潜在的治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献報告されている。特許文献２のコラム１の２３行〜コラム１５の１０行は種々のＣＤＫ及び癌の種々の型へのそれらの関連性に関して良好な説明を与えている。フラボピリドール（下記）は現在ヒト臨床治験が実施されている非選択性のＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。

他の既知のＣＤＫ阻害剤には、例えば、オロモーシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２４：７７１−７８６（１９９４））及びロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４３：５２７−５３６（１９９７））が包含される。米国特許６，１０７，３０５はＣＤＫ阻害剤として特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。’３０５特許の代表的な化合物は下記：

である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３９０５−３９２７（２００２）及びＷＯ０２／１０１６２はＣＤＫ阻害剤として特定のアミノチアゾール化合物を開示している。

プロテインキナーゼの別のシリーズは細胞周期の進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たしているものである。チェックポイントは例えばＤＮＡ損傷に応答した不適切な時点における細胞周期の進行を防止し、そして、細胞停止時に細胞の代謝バランスを維持し、そして一部の場合においてはチェックポイントの要件が満たされなかった場合にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することができる。チェックポイント制御はＧ１期（ＤＮＡ合成前）において、そして、Ｇ２において有糸分裂への進行の前に起こることができる。

チェックポイントの１つのシリーズはゲノムの一体性をモニタリングし、そしてＤＮＡ損傷を感知すれば、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」がＧ１及びＧ２期において細胞周期の進行をブロックし、そしてＳ期への進行を緩徐化する。この作用はＤＮＡ修復プロセスがゲノムの複製前にその役割を完遂できるようにし、そして、この遺伝子物質の新しい娘細胞への後続的分離が起こる。ＣＨＫ１の不活性化はＤＮＡ損傷感覚複合体からのシグナルを伝導することにより有糸分裂への進行を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、そして、抗癌剤又は内因性のＤＮＡ損傷の何れかにより与えられているＤＮＡ損傷により誘導されたＧ２停止を無効化し、そして結果として生じるチェックポイント欠損性細胞の優先的殺傷をもたらす。例えばＰｅｎｇ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１５０２−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１：８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈ等、Ｎａｔｕｒｅ，３６３：３６８−３７１（１９９３）；及びＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙ等、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５：１４７−１６０（１９９４）参照。

癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的な操作は癌の化学療法及び放射線療法の計画において広範な利用性を可能にし、更に、癌細胞の破壊のための選択的根拠として利用するべきヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の目印を与えることができる。多くの要因がＣＨＫ１をＤＮＡ損傷チェックポイント制御における中核的標的として位置付けている。これ及び機能的に関連するキナーゼ、例えばＳ期進行の調節においてＣＨＫ１と協調することが最近発見されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２（例えばＺｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ，３９５：５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２：１８９３−１８９７（１９９８））の阻害剤を解明することは、癌の治療のための価値ある新しい治療実体を与えることができる。

キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する）又は非受容体型（完全に細胞内である）のものであり得る。受容体型チロシンキナーゼは多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体を含む。実際、約２０種の異なるサブファミリーが受容体型チロシンキナーゼについて同定されている。ＨＥＲサブファミリーと表記される１つのチロシンキナーゼのサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまで同定されている受容体のこのサブファミリーのリガンドは上皮成長因子、ＴＧＦ−アルファ、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを包含する。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これはＩＳＮ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを包含する。ＰＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩを包含する。ＦＬＫファミリーはキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察は、Ｐｌｏｗｍａｎ等、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照できる。

非受容体タンパク質チロシンキナーゼの少なくとも１つ、即ちＬＣＫは、架橋抗Ｃｄ４抗体との細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）の相互作用に由来するシグナルのＴ細胞における伝導を媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）に記載されている。チロシンキナーゼの非受容体型は又、多くのサブファミリー、例えばＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む。これらのサブファミリーの各々は更に種々の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のものの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを包含する。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成性に関連付けられている。チロシンキナーゼの非受容体型のより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照できる。

細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは又、既存血管から新しい毛細管が形成される機序である血管形成における重要な役割を果たしている。必要時には血管系は組織及び臓器の適切な機能遂行を維持するために新しい毛細管ネットワークを形成する潜在性を有する。しかしながら、成人においては、血管形成はかなり制限され、創傷治癒及び月経時の子宮内膜の血管新生の過程においてのみ起こる。一方、望ましくない血管形成は数種の疾患、例えば網膜症、乾癬、慢性関節リューマチ、加齢関連黄斑変性、及び癌（固形腫瘍）の目印である。血管形成過程に関与していることが示されているプロテインキナーゼは成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー、即ちＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）として、そしてＦＬＫ１としても知られている）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；及びＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）を包含する。

内皮細胞上にのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、そしてその細胞内キナーゼ活性の活性化を介してその後の情報伝達を媒介する。即ち、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害は、情報伝達を媒介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で観察されている通り、内因性ＶＥＧＦの存在下であっても血管形成の低減をもたらすと予測される（Ｓｔｒａｗｎ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：３５４０−３５４５（１９９６）参照）。Ｍｉｌｌａｕｅｒ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：１６１５−１６２０（１９９６）。更に又、ＶＥＧＦ−Ｒ２の成人における機能はＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することによるものを越えてはいないと考えられる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は殆ど毒性を呈さないことが期待される。

同様に、ＦＧＦＲは血管形成成長因子ａＦＧＦ及びｂＦＧＦに結合し、そして後の細胞内情報伝達を媒介する。特定の大きさに到達している固形腫瘍における血管形成を誘導する場合に、ｂＦＧＦ等の成長因子が重要な役割をはたしていることが近年示唆されている。Ｙｏｓｈｉｊｉ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７：３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながらＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは身体全体に渡る多くの異なる細胞型において発現され、そして成人における他の正常な生理学的過程において重要な役割を果たす場合と果たさない場合がある。しかしなお、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害剤の全身投与は顕著な毒性を伴うことなくマウスにおいてｂＦＧＦ誘導血管形成をブロックしたことが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄ等、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１７：５９９６−５９０４（１９９８）。

ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）は血管形成において役割を果たしていることがわかっている、内皮細胞上のみで発現される別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポエチン−１の結合はＴＥＫのキナーゼドメインの自己ホスホリル化をもたらし、そして内皮周囲の支持細胞との内皮細胞の相互作用を媒介すると考えられる情報伝達過程をもたらすことにより、新規に形成された血管の成熟化を促進する。一方、因子アンジオポエチン−２はＴＥＫ上のアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、血管形成を途絶させると考えられる。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５５−６０（１９９７）。

キナーゼＪＮＫはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは炎症応答、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシス、及び腫瘍形成において重要な役割を果たしている。ＪＮＫキナーゼ活性は種々の刺激物質、例えばプロ炎症サイトカイン（ＴＮＦ−アルファ及びインターロイキン−１）、リンパ球同時刺激受容体（ＣＤ２８及びＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷性化学物質、放射線、及びＦａｓシグナリングにより活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスで得られた結果はＪＮＫがアポトーシス誘導及びＴヘルパー細胞の分化に関与していることを示している。

Ｐｉｍ−１は小型のセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルがリンパ様及び骨髄様の悪性疾患において検出されており、最近では、Ｐｉｍ−１は前立腺癌における予後マーカーとして認識されている。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，”Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｐｉｍ−１ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｐａｒｔｎｅｒｓ”，Ａｎｎａｌｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．ＤＯ ｓａ−Ｔｏｍ．６１６（２００５年８月３０日）。ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は悪性細胞においては、細胞生存因子として機能し、アポトーシスを防止する場合がある。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｓｈａｙ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ３：１７０−１８１（２００５）。

オーロラキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）は結腸癌、乳癌及び他の固形腫瘍等のヒトの癌において関与を示唆されているセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。Ａｕｒｏｒａ−Ａ（場合によりＡＩＫとも称される）は細胞周期を調節するタンパク質のホスホリル化事象に関与していると考えられている。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する場合に役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は細胞増殖及び他の異常をもたらす場合がある。ヒト結腸癌組織においては、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃは過剰発現されることがわかっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、ＥＭＢＯ Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）参照）。

ｃ−Ｍｅｔは肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）に対するチロシンキナーゼ受容体に関してコードする原癌遺伝子である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質は上皮細胞において大部分が発現され、そしてその機能のために肝細胞成長因子受容体、即ちＨＧＦＲとしても知られている。ＨＧＦ／ＳＦがｃ−Ｍｅｔを活性化すると、後者が次に多くのキナーゼ経路、例えばＲａｓからＲａｆへ、そしてＭｅｋへ、そしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼＥＲＫ１へ、そして転写因子ＥＴＳ１への経路を活性化する場合がある。Ｍｅｔシグナリングはヒトの癌の病因及び悪性進行性に関与を示唆されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｔｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：９１５−９２５（２００３）；Ｚｈａｎｇ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８８：４０８−４１７（２００３）；及びＰａｕｍｅｌｌａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：２３０９−２３１９（２００２）参照）。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２又はＭＫ２）は多数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は多くの急性又は慢性の炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチ及び炎症性腸疾患に関与している、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）等のサイトカインの生産の重要な細胞内調節剤である。ＭＫ２は非刺激細胞の核内に所在し、そして、刺激時には細胞質に転位し、チューブリン及びＨＳＰ２７をホスホリル化及び活性化する。ＭＫ２は心不全、脳虚血傷害、ストレス耐性の調節及びＴＮＦ−αの生産にも関与する（Ｄｅａｋ等、ＥＭＢＯ，１７：４４２６−４４４１（１９９８）；Ｓｈｉ等、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）；及びＳｈｉｒｏｔｏ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，３８：９３−９７（２００５）参照）。

異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防するためのプロテインキナーゼの有効な阻害剤が必要とされている。更に、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性並びに他のプロテインキナーゼと対比した場合の高い選択性の両方を保有することが望ましい。容易に合成されてよく、そして細胞増殖の強力な阻害剤である低分子化合物は、例えばＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫ及びＣＤＫ／サイクリン複合体及び受容体型及び非受容体型の両方のチロシンキナーゼ等の、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤であるものである。

国際公開第０２／２２６１０号パンフレット 米国特許第６，４１３，９７４号明細書

Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２２２−２３６（２００３） Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：２９８６−２９９９（１９９８）

１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：

（式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、
式中、
Ｒ^１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−アルケニレン−アリール、−アルキニレン−アリール、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により５個までの置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ＣＮ、アルキニル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル及び−（アルキレン）_ｍ−アリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル又はアルキニル基は１つ以上の置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、及び−Ｏ−アルキルから選択され；ここで何れかの環式Ｒ^１基は場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合していてよく；これによりＲ^１がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合は、これらの基は環炭素原子により式（Ｉ）の化合物の残りに結合しており；
Ｒ^２はＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又はＲ^２及びそれが結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ^３はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又はＲ^３及びＲ^３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ^３ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であり；
Ｒ^４の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、又は−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６であり；
Ｒ^５はＨ、アルキル、アリール、−ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ^６の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はハロアルキルであり；
Ｒ^７の各々の存在は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ^８の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ^９の各々の存在は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ^１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又はＲ^１０及びＲ^１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ^１０ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であり；
Ｒ^１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又は何れかのＲ^１１及びそれが結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、そしてここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^６）_２−Ｎ（アルキル）_２、−ＳＲ^９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ及びＮＯ_２から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ^２及びＲ^３は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ここで両方のＲ^４基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ^７）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ^７）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。

１つの態様において、式（Ｉ）の化合物（「アニリノピペラジン誘導体」）はプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。

別の態様において、アニリノピペラジン誘導体は増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害（各々が「状態」である）を治療又は予防するために有用であり得る。

別の態様において、本発明は有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。組成物は患者における状態を治療又は予防するのに有用であり得る。

更に別の態様において、本発明は患者における状態を治療又は予防するための方法であって、有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体、及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを含み、ここで投与される量は一緒になって癌を治療するために有効である、方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：

（式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
式中、
Ｒ ^１ はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−アルケニレン−アリール、−アルキニレン−アリール、−（アルキレン） _ｍ シクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により５個までの置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、シクロアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アリール、−（アルキレン） _ｍ −ＣＮ、アルキニル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^７ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７ ） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^８ 、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル及び−（アルキレン） _ｍ −アリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル又はアルキニル基は１つ以上の置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ ^７ ） _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、及び−Ｏ−アルキルから選択され；ここで何れかの環式Ｒ ^１ 基は場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合していてよく；これによりＲ ^１ がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合は、これらの基は環炭素原子により式（Ｉ）の化合物の残りに結合しており；
Ｒ ^２ はＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 、もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であるか、又はＲ ^２ 及びそれが結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ ^３ はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 、もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であるか、又はＲ ^３ 及びＲ ^３ａ は各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ ^３ａ はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 、又は−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であり；
Ｒ ^４ の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＯＨ、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^８ 、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ^８ 、−ＣＲ ^２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−ＣＲ ^２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＲ ^２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル） _２ 、又は−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^６ であり；
Ｒ ^５ はＨ、アルキル、アリール、−ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ ^６ の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はハロアルキルであり；
Ｒ ^７ の各々の存在は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ ^８ の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール又は−（アルキレン） _ｍ −シクロアルキルであり；
Ｒ ^９ の各々の存在は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール又は−（アルキレン） _ｍ −シクロアルキルであり；
Ｒ ^１０ はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 、もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であるか、又はＲ ^１０ 及びＲ ^１０ａ は各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ ^１０ａ はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 又は−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であり；
Ｒ ^１１ の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−（アルキレン） _ｍ −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ ^９ 、もしくは−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^９ ） _２ であるか、又は何れかのＲ ^１１ 及びそれが結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｍ −アリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロアリール、−（アルキレン） _ｍ −ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −アリール、−Ｓ（Ｏ） _２ −ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８ であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで該アリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、そしてここで該アリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ ^９ 、−（アルキレン） _ｍ −Ｎ（Ｒ ^６ ） _２ −Ｎ（アルキル） _２ 、−ＳＲ ^９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^８ 、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨＲ ^９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ 、−（アルキレン） _ｍ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ） _２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^９ 、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ及びＮＯ _２ から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ ^１２ ）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ ^４ ） _２ −であり、ここで両方のＲ ^４ 基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ ^７ ）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ ^７ ）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２）
Ｒ ^１ が−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１ がフェニル、ピリジル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ビフェニル、フェニル−Ｏ−フェニル、フラニル、ピロリル、インドリル、Ｎ−アルキルインドリル又は：

（式中、ｒは１、２又は３である）である項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１ が：

である項目１記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが：

である項目１記載の化合物。
（項目６）
ｎが１であり、ＹがＨである項目５記載の化合物。
（項目７）
ＺがＮであり、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ が各々−Ｈである項目６記載の化合物。
（項目８）
ＺがＮであり、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の一方が−Ｈであり、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の他方がメチルである項目６記載の化合物。
（項目９）
ＺがＣＲ ^７ であり、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ が各々−Ｈである項目６記載の化合物。
（項目１０）
ＺがＣＨである項目９記載の化合物。
（項目１１）
ＷがＮＨである項目６記載の化合物。
（項目１２）
Ｗが−Ｃ（Ｒ ^４ ） _２ である項目６記載の化合物。
（項目１３）
Ｗが−ＣＨ（アルキル）−である項目１２記載の化合物。
（項目１４）
Ｗが−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）−アルキル）−である項目１２記載の化合物。
（項目１５）
Ａｒが：

である項目１記載の化合物。
（項目１６）
基：

が：



である項目１記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^１ が：


である項目１６記載の化合物。
（項目１８）
式：

（式中、
Ｒ ^１ は項目１において定義される通りであり；
各々のＱは独立してＣＨ又はＮであり、これによりＱの存在の少なくとも３つはＣＨである必要があり；
Ｒ ^８ はＨ、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アルキルである）
を有する項目１記載の化合物。
（項目１９）
Ｑの各々の存在はＣＨであり、そしてＲ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^８ 及びＹは各々−Ｈである項目１８記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^１ は−アリール、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルである項目１９記載の化合物。
（項目２１）
構造：







を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項目２２）
精製された形態の項目１記載の化合物。
（項目２３）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
（項目２４）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、該追加的な抗癌剤が項目１の化合物とは異なる、項目２３記載の組成物。
（項目２５）
前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目２４記載の組成物。
（項目２６）
有効量の少なくとも１つの項目２１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
（項目２７）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、該追加的な抗癌剤が項目２１の化合物ではない項目２６記載の組成物。
（項目２８）
前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目２７記載の組成物。
（項目２９）
患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３０）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である項目２９記載の方法。
（項目３１）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である項目２９記載の方法。
（項目３２）
患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３３）
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である項目３２記載の方法。
（項目３５）
患者におけるオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３６）
前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ａである項目３５記載の方法。
（項目３７）
前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ｂである項目３５記載の方法。
（項目３８）
前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ｃである項目３５記載の方法。
（項目３９）
患者におけるチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４０）
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ及びＴＥＫよりなる群から選択される項目３９記載の方法。
（項目４１）
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である項目４０記載の方法。
（項目４２）
前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである項目４０記載の方法。
（項目４３）
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４４）
患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４５）
前記ｃ−Ｍｅｔキナーゼがｃ−Ｍｅｔである項目４４記載の方法。
（項目４６）
患者におけるＭＥＫキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４７）
前記ｍｅｋキナーゼがＭＥＫ−１である項目４６記載の方法。
（項目４８）
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４９）
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、該追加的な抗癌剤が項目１の化合物とは異なる項目４８記載の方法。
（項目５０）
前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である項目４８記載の方法。
（項目５１）
前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目４９記載の方法。
（項目５２）
放射線療法を患者に施行することを更に含む項目４８記載の方法。
（項目５３）
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目２１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目５４）
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、該追加的な抗癌剤が項目２１の化合物とは異なる、項目５３記載の方法。
（項目５５）
前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である項目５３記載の方法。
（項目５６）
前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目５４記載の方法。
（項目５７）
放射線療法を患者に施行することを更に含む項目５３記載の方法。

１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体及び／又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを提供する。アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。

定義及び省略形
上記及び本開示全体に渡って、特段の記載が無い限り以下の用語は下記意味を有すると理解するものとする。

「アシル」とは、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。１つの実施形態において、アシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定例はホルミル、アセチル及びプロパノイルを包含する。

「アルコキシ」とは、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを包含する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定例はメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。親部分への結合はカルボニルを介する。

「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態においては、アルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を指す。アルキル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なっていてよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルを包含する。１つの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」である。

「アルキルアリール」とはアルキル及びアリーレンが前述の通りであるアルキル−アリーレン−基を意味する。１つの実施形態において、アルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合はアリーレン基を介する。

「アルキルスルホニル」とはアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。１つの実施形態において、基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。

「アルキルチオ」とはアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定例は、メチルチオ及びエチルチオを包含する。アルキルチオ基は硫黄原子を介して親部分に結合する。

「アルケニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルケニル基は鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。アルケニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを包含する。

「アルキレン」とはアルキル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定例は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−を包含する。１つの実施形態において、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は鎖状である。

「アルケニレン」とは上記定義したアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの非限定例は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−を包含する。

「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルキニル基は鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。適当なアルキニル基の非限定例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを包含する。アルキニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してアルキル、アリール及びシクロアルキルよりなる群から選択される。

「アルキニルアルキル」とはアルキニル及びアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、アルキニルアルキルは低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。親分子への結合はアルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の非限定例はプロパルギルメチルを包含する。

「アラルキルオキシ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定例はベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。

「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親分子への結合はカルボニルを介する。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」とはアリール及びアルキレンが前述の通りであるアリール−アルキレン基を意味する。１つの実施形態において、アラルキルは低級アルキレン基を含む。適当なアラルキル基の非限定例はベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを包含する。親分子への結合はアルキレン基を介する。

「アラルキルチオ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親分子への結合は硫黄を介する。

「アリール」とは約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は場合により１つ以上の「環系置換基」により置換されていてよく、これは同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書において定義する通りである。適当なアリール基の非限定例はフェニル及びナフチルを包含する。

「アリーレン」とはアリール基を意味し、アリール基の環炭素原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。

「アリールオキシ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定例はフェノキシ及びナフトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。

「アリールオキシカルボニル」とはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定例はフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを包含する。親分子への結合はカルボニルを介する。

「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親分子への結合はスルホニルを介する。

「アリールチオ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオの非限定例はフェニルチオ及びナフチルチオを包含する。親分子への結合は硫黄を介する。

「ベンゾ縮合シクロアルキル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルキル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインダニル及びテトラヒドロナフチレニルである。

「ベンゾ縮合シクロアルケニル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインデニルを包含する。

「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクリルの非限定例はインドリニル及び２，３−ジヒドロベンゾフランを包含する。

「ベンゾ縮合ヘテロアリール」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロアリール部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールの非限定例はインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル及びベンゾチオフェニルである。

「組成物」とは特定量で特定成分を含む生成物、並びに、特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる何れかの生成物を意味する。

「シクロアルキル」とは約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、そして上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。適当な多環式シクロアルキルの非限定例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を包含する。

「シクロアルキルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルキル部分を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定例はシクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を包含する。

「シクロアルケニル」とは約３〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニル基は約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態においては、シクロアルケニル基は約５〜約７個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルケニルの非限定例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を包含する。適当な多環式シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。

「シクロアルケニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルケニル部分を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定例はシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を包含する。

「有効量」又は「治療有効量」とは、状態に罹患した患者に投与した場合に所望の治療、改善、抑制又は予防的な作用をもたらすことにおいて有効である、アニリノピペリジン誘導体及び／又は追加的治療薬、又はその組成物の量を意味する。本発明の複合療法においては、有効量とは各々の個々の薬剤、又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は共に有効であるが、組み合わせの成分薬剤は個々では有効量で存在しなくてもよい。

「ハロ」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは−Ｃｌ又は−Ｂｒを指す。別の実施形態においては、ハロは−Ｆを指す。

「ハロアルキル」とはアルキル基の水素原子の１つ以上がハロゲンで置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態においては、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子を有する。ハロアルキル基の非限定例は−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ及び−ＣＣｌ_３を包含する。

「ヘテロアリール」とは約５〜約１４個の環原子を含み、１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５〜６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結され、そして、ヘテロアリールの何れかの窒素原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなることができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記定義したヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定例はピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを包含する）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。

「ヘテロアリーレン」という用語は本明細書においては、ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基の環原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。

「ヘテロアリールアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロアリール部分を意味する。適当なヘテロアリールの非限定例は２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を包含する。

「ヘテロシクリル」とは１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である３〜約１０個の環原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は約５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５〜６個の環原子を有する。環系内には隣接する酸素及び／又は硫黄の原子は存在しない。ヘテロシクリル環中の何れかの−ＮＨ基は保護された、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として存在してよく；そのような保護されたヘテロシクリル基は本発明の部分とみなす。「ヘテロシクリル」という用語は、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合した上記定義のヘテロシクリルも包含する。ヘテロシクリル基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。単環式ヘテロシクリル環の非限定例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を包含する。ヘテロシクリル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクリル基の代表例はピロリジニル：

である。

１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５員のヘテロシクリルである。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は６員のヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクリル部分を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を包含する。

「ヘテロシクレニル」とは、ヘテロシクリル基が３〜１０個の環原子及び少なくとも１つの環内炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有する上記定義したヘテロシクリル基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態においては、ヘテロシクレニル基は単環式であり、そして５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクレニル基は場合により１つ以上の環系により置換されていてよく、ここで「環系置換基」は上記定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。ヘテロシクレニル基の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を包含する。ヘテロシクレニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の代表例は：

である。

１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクレニル基は５員のヘテロシクレニルである。

「ヘテロシクレニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクレニル部分を意味する。

留意すべきは、本発明のヘテロ原子含有環系においてはＮ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ又はＳは存在しない。即ち、例えば環：

において、２及び５を付記した炭素に直接結合する−ＯＨは無い。

さらに留意すべきは、互変異性型、例えば部分：

は本発明の特定の実施形態において等価とみなす。

「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリール及びアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定例はピリジルメチル、及びキノリン−３−イルメチルを包含する。親部分への結合はアルキルを介する。

「ヒドロキシアルキル」とはアルキル基の１つ以上の水素原子が−ＯＨ基により置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定例は−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３を包含する。

「患者」とはヒト又は非ヒト哺乳類である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態においては、患者は非ヒト哺乳類、例えば限定しないがサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ又はウサギである。別の実施形態においては、患者は愛玩動物、例えば限定しないがイヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットである。１つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態においては、患者はネコである。

化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、又は天然に存在する原料から、又はその組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を指す。即ち、化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の標準的な分析手法により特徴付けされ得る十分な純度での、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の精製プロセス（例えばクロマトグラフィ、再結晶等）から得られた後の上記化合物の物理的状態を指す。

「環系置換基」とは例えば環系上の使用可能な水素を置き換える芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なっていてよく、各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−及びＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−よりなる群から選択され、ここでＹ_１及びＹ_２は同じかまたは異なっていてよく、そして独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び−アルキレン−アリールよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの使用可能な水素（各炭素上に１Ｈ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もある。そのような部分の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−等であり、これらは例えば：

等の部分を形成する。

「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が指定された群からの選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の状況下における指定された原子の正常な価数が超過されてはならず、そして置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び／又は可変部の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び、効能のある治療薬への製剤化に対して存続可能である程度に十分頑健である化合物を意味する。

「場合により置換された」という用語は特定の基、ラジカル又は部分による任意の置換を意味する。

留意すべきは、本明細書に示す本文、スキーム、実施例及び表において満足されていない原子価を有する何れかの炭素原子又はヘテロ原子はその原子価を満足するために十分な数の水素原子を有するものとみなす。

化合物における官能基が「保護されている」と称される場合、このことは、その基が、化合物反応時に保護された部位における望ましくない副反応を排除するように修飾された形態にあることを意味する。適当な保護基は当業者に認識されており、そして標準的な参考書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより認識できる。

何れかの可変部（例えばアリール、複素環、Ｒ^２等）が本明細書に記載する何れかの構成成分又は何れかの化学構造又は式において一回以上発生する場合、各々の発生に対するその定義は、他の各発生におけるその定義から独立している。

本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた本明細書において意図される。プロドラッグに関する考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語はインビボで変換されてアニリノピペラジン誘導体を与える化合物（例えば薬剤前駆体）又は該化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を意味する。変換は種々の機序（例えば代謝又は化学的なプロセス）により、例えば血中の加水分解を介して起こる場合がある。プロドラッグの使用の考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。

例えばアニリノピペラジン誘導体又は化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子の、ある基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニルオキシ）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル等による置き換えにより形成されたエステルを含むことができる。

同様に、アニリノピペラジン誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子の、ある基、例えば（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルによる置き換えにより形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）等から選択される。

アニリノピペラジン誘導体がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグはアミン基の水素原子の、ある基、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルによる置き換えにより形成することができ、ここでＲ及びＲ’は各々独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル、又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（Ｙ^１はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（Ｙ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（Ｙ^４はＨ又はメチルであり、Ｙ^５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル等である。

１つ以上の本発明の化合物は非溶媒和型並びに製薬上許容しうる溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和型で存在してよく、そして、本発明は溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」とは１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には種々の程度のイオン結合及び共有結合、例えば水素結合が関与している。特定の例においては、溶媒和物は例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合は、単離が可能となる。「溶媒和物」には溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方が包含される。適当な溶媒和物の非限定例はエタノレート、メタノレート等を包含する。「水和物」とは溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

１つ以上の本発明の化合物は場合により溶媒和物に変換されていてよい。溶媒和物の製造は一般的に知られている。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中での、並びに、水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造はＥ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ等、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定プロセスでは、周囲温度より高温において所望量の所望の溶媒（有機性又は水又はその混合物）中に本発明の化合物を溶解し、そして結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次に結晶を標準的な方法で単離する。例えばＩＲ分光分析等の分析手法により溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。

アニリノピペラジン誘導体は本発明の範囲内にやはり包含される塩を形成できる。本明細書においてアニリノピペラジン誘導体に言及する場合は、特段の記載が無い限り、その塩も包含するものと理解される。本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸によって形成された酸性塩、並びに、無機塩基及び／又は有機塩基によって形成された塩基性塩を指す。更に又、アニリノピペラジン誘導体が塩基性部分、例えば限定しないがピリジン又はイミダゾール、及び、酸性部分、例えば限定しないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、そして本明細書において使用する場合は「塩」という用語に包含される。製薬上許容しうる（即ち非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、アニリノピペラジン誘導体を酸又は塩基のある量、例えば等量と、例えば塩が沈殿する媒体中で、又は水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成してよい。

例示される酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等を包含する。更に、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ等、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｂｅｒｇｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウエブサイト上）により考察されている。これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

例示される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば有機アミン）による塩、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸による塩を包含する。塩基性の窒素含有基は低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）及び他のもの等の試薬を用いて四級化してよい。

全てのこのような酸性塩及び塩基性塩は本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩であることが意図され、そして全ての酸性塩及び塩基性塩は本発明の目的のための相当する化合物の遊離の形態に等価であるとみなす。

本発明の化合物の製薬上許容しうるエステルは以下の群、即ち：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は直鎖又は分枝鎖アルキル（例えばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル、場合により例えばハロゲンＣ_１−４アルキル、又はＣ_１−４アルコキシ又はアミノにより置換されている）；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル、又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、及び（５）モノ−、ジ−、又はトリホスフェートエステルを包含する。ホスフェートエステルは、例えばＣ_１−２０アルコール又はその反応性誘導体により、又は２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化しされていてよい。

アニリノピペラジン誘導体、及びその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグはその互変異性型において（例えばアミド又はイミドエーテルとして）存在してよい。全てのそのような互変異性型は本発明の部分として意図される。

アニリノピペラジン誘導体は不斉中心又はキラル中心を含有してよく、従って、異なる立体異性型として存在する。アニリノピペラジン誘導体の全ての立体異性型、並びにその混合物は、ラセミ混合物も含めて、本発明の部分を形成する。更に、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、アニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。

ジアステレオマー混合物は当該分野で良く知られている方法により、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶により、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、場合により活性な適当な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、いくらかのアニリノピペラジン誘導体はアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の部分と考えられる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣを用いることにより分離できる。

アニリノピペラジン誘導体は種々異なる互変異性型として存在してよく、そして全てのそのような形態は本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。

本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを包含）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば種々の置換基上の不斉炭素によって存在してよいもの、例えばエナンチオマー型（不斉炭素不在下でも存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型、並びに位置異性体（例えば４−ピリジル及び３−ピリジル）が本発明の範囲に包含されるものとする（例えばアニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。）。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含有していなくてよく、或いは、例えばラセミ混合物として、又は、全ての他の、又は他の選択された立体異性体と、混合されていてよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ配置又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語は本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ混合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。

本発明は、天然に通常存在する原子の質量又は質量数とは異なる原子の質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられているという事実以外は本明細書に記載するものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌを包含する。

特定の同位体標識アニリノピペラジン誘導体（例えば^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（即ち^３Ｈ）及び炭素１４（即ち^１４Ｃ）同位体は、それらが容易に調製及び検出できることから特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素（即ち^２Ｈ）による置換はより大きい代謝安定性（例えばインビボ半減期の増大、又は必要用量の低減）に起因する特定の治療上の利点をもたらす場合があり、そしてこのため、一部の状況においては好ましい場合がある。同位体標識アニリノピペラジン誘導体は一般的に後述するスキーム及び／又は実施例に開示する手順と類似のものに従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより、調製できる。

アニリノピペラジン誘導体の、そしてアニリノピペラジン誘導体の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体の多形体は本発明に包含されることを意図している。

以下の省略形を後述において、そして以下の通りの意味において使用し、即ち、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＮＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ質量スペクトル分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＭＲは核磁気共鳴分析であり、ＰＢＳはリン酸緩衝食塩水であり、Ｓ−ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；ＳＰＡはシンチレーション近接アッセイであり、Ｔｆはトリフレートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、Ｘ−ｐｈｏｓは５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスフェートであり；Ｘａｎｔｐｈｏｓは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンとする。

式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体
本発明は式（Ｉ）：

（式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｗ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関して上記定義する）のアニリノピペラジン誘導体、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。

１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アルケニレン−アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでヘテロアリール又はヘテロシクリル基は場合によりベンゼン環に縮合していてよい。

別の実施形態において、Ｒ^１はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はハロである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合シクロアルキルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールである。

更なる実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクリルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクレニルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクリルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はピリジルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はチオフェニルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾフラニルである。

更なる実施形態において、Ｒ^１は２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はイソキサゾリルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキニルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｃ≡Ｃ−である。

別の実施形態において、Ｒ^１はシクロアルキルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はピラゾリルである。

更なる実施形態において、Ｒ^１はピリミジニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はビフェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は−フェニル−Ｏ−フェニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はフラニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はピロリルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はインドリルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はＮ−アルキルインドリルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１は：

（式中ｒは１、２又は３である）である。

特定の実施形態においては、Ｒ^１は：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^１はフェニルであり、ここでフェニルはアルキル、アルコキシ、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３又は−ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１又は２個の置換基を有する。

１つの実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、フェニル又は−５員ヘテロアリールから独立して選択される１又は２個の置換基を有する。

別の実施形態においては、Ｒ^１は：

（式中Ｒ^ａは−Ｈ、−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、フェニル又はチオフェニルから選択される１つの置換基１つである）である。

１つの実施形態において、Ｒ^２はＨである。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−アルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−α−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−β−ＣＨ_３である。

更なる実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^２は−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−α−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−β−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−ＮＨ_２である。

更に別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^２及びそれが結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^３は−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^３ａは−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^３及びＲ^３ａは各々−Ｈである。

なお別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキルである。

別の実施形態においては、Ｒ^３はハロアルキルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^３はヒドロキシアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^３は−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−α−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−β−ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、Ｒ^３は−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−α−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^３は−β−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−ＮＨ_２である。

更に別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^３及びＲ^３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。

別の実施形態においては、Ｒ^３及びＲ^３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。

別の実施形態においては、Ｒ^３及びＲ^３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は各々−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^２はアルキルであり、Ｒ^３は−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−Ｈであり、Ｒ^３はアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^１０ａは−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｒ^１０及びＲ^１０ａは各々−Ｈである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１０はアルキルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１０はハロアルキルである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１０はヒドロキシアルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−α−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−β−ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−α−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^１０は−β−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、Ｒ^１０は−アルキレン−ＮＨ_２である。

更に別の実施形態において、Ｒ^１０は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１０及びＲ^１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。

別の実施形態においては、Ｒ^１０及びＲ^１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。

別の実施形態においては、Ｒ^１０及びＲ^１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^１１はＨである。

別の実施形態においては、Ｒ^１１は−アルキルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１１は−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^１１は−α−ＣＨ_３である。

別の実施形態においては、Ｒ^１１は−β−ＣＨ_３である。

更なる実施形態において、Ｒ^１１は−アルキレン−ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１１は−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^１１は−α−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、Ｒ^１１は−β−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、Ｒ^１１は−アルキレン−ＮＨ_２である。

更に別の実施形態において、Ｒ^１１は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

１つの実施形態において、Ｒ^１１及びそれが結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。

１つの実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

別の実施形態においては、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

なお別の実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

１つの実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

別の実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；Ｒ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

なお別の実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈである。

１つの実施形態において、Ａｒは−アリーレン−である。

別の実施形態においては、Ａｒは−ヘテロアリーレン−である。

別の実施形態においては、Ａｒは：

である。

更に別の実施形態において、Ａｒは：

である。

１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｎ（Ｒ^１２）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｏ−である。

なお別の実施形態において、Ｗは−Ｓ−である。

１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、両方のＲ^４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってシクロアルキル基を形成する。
る。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、両方のＲ^４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってヘテロシクリル基を形成する。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、両方のＲ^４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になって式：

を有する基を形成する。

１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、各Ｒ^４基はＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５又は６員のヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、各Ｒ^４基はＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択される。

１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（アルキル）_２−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）−である。

なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。

１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ_３）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−ＮＳ（Ｏ）_２アルキル）−である。

なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。

１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（−ＣＨ_２ＮＨ_２）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）（−ＮＨアルキル）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−である。

なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ_２−である。

更に別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−である。

なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−である。

更なる実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ_２）−である。

１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＯＨ）（アルキル）−である。

別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＯＨ）（−アルキレン−ＯＨ）−である。

別の実施形態においては、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；両方のＲ^４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になって式：

を有する基を形成する。

１つの実施形態において、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ここで各Ｒ^４基はＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５又は６員のヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。

別の実施形態においては、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ここで各Ｒ^４基はＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択される。

１つの実施形態において、Ｙは−Ｈである。

別の実施形態においては、Ｙは−ハロ、−アルキル、又は−ＣＮである。

別の実施形態においては、Ｙはメチルである。

１つの実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^７）−である。

別の実施形態においては、Ｚは−Ｃ−であり、任意及び追加的な結合が存在する。

別の実施形態においては、Ｚは−ＣＨ−である。

なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（アルキル）−である。

更に別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＯＨ）−である。

別の実施形態においては、Ｚは−Ｃ（−Ｏ−アルキル）−である。

なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（−ＣＦ_３）−である。

更なる実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。

１つの実施形態においてｎは０である。

別の実施形態においては、ｎは１であり、ｐは１である。

別の実施形態においては、ｎは２であり、ｐは１である。

１つの実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−である。

別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−である。

別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｚは−Ｎ−である。

別の実施形態においては、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−Ｃ（ＮＨ_２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

更に別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−β−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−ＮＨ_２である。

更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ_２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−α−ＮＨ_２である。

別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ_２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ_２）（アルキル）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈである。

１つの実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。

別の実施形態においては、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。

なお別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｈであり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｒ^３ａは−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。

別の実施形態においては、Ｒ^２は−アルキルであり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。

更に別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３であり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。

１つの実施形態において、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｚは−ＣＨ−である。

別の実施形態においては、Ａｒはピリジルであり、Ｒ^３は−Ｈであり、Ｚは−ＣＨ−である。

特定の実施形態においては、基：

は：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^１は：

であり、基：

は：

である。

１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｙ及びＺは相互に独立して選択される。

１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りであり；
各Ｑは独立してＣＨ又はＮであり、例えばＱの少なくとも３つの存在がＣＨである必要があり；そして、
Ｒ^８はＨ、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アルキルである）を有する。

１つの実施形態において、Ｒ^１はアリールである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はアルキニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１は−アルキニレン−アリールである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はヘテロアリールである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロアリールである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクリルである。

更なる実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクリルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクレニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^８はＨである。

別の実施形態においては、Ｒ^８はアルキルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^８は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

別の実施形態においては、Ｒ^８はメチルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

１つの実施形態において、本発明は式（ＩＡ）の化合物、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｙ、及びＱの各存在は相互に独立して選択される。

１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＢ）：

（式中、
Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである）を有する。

１つの実施形態において、Ｒ^１はアリールである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はアルキニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１は−アルキニレン−アリールである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はヘテロアリールである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロアリールである。

更に別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクリルである。

更なる実施形態において、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクリルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクレニルである。

別の実施形態においては、Ｒ^１はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。

式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体の追加的な代表例は例えば限定しないが以下に列挙する式（ＩＢ）の化合物：

及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を包含する。

式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体の追加的な代表例は例えば限定しないが以下の化合物：

及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を包含する。

式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体のその他の限定しない例は以下の化合物：

及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を包含する。

１つの実施形態において、本発明は以下の化合物：

及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。

別の実施形態においては、本発明は以下の化合物：

及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。

アニリノピペラジン誘導体を製造するための方法
式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な方法をスキーム１〜１１において以下に記載する。代替となる機構経路及び類似の構造は当業者の知る通りである。

スキーム１は式ｉｖの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。

スキーム１

式中、Ｘ^ａはＦ又はＣｌであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体を、マイクロ波促進プロセスを用いながらジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下に式ｉｉのピペリジン化合物とカップリングさせることにより、カップリングした化合物ｉｉｉを得ることができる。
次に式ｉｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いながら還元することにより式ｉｖの中間体アミン化合物を得ることができる。

スキーム２は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な式ｉｖの中間体アミン化合物を製造するための代替方法を示す。

スキーム２

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｖのヨウ化アリールを、ヨウ化銅触媒プロセスを用いながら式ｉｉのピペラジン化合物とカップリングすることにより、式ｉｖのアミン中間体化合物を得ることができる。

スキーム３は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な式ｖｉｉｉの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。

スキーム３

式中、Ｘ^ａはＦ又はＣｌであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体はスキーム１に記載したＤＩＥＡカップリング方法を用いながら、式ｖｉの環式アミンとカップリングすることにより、カップリングされた化合物ｖｉｉを得ることができる。次に式ｖｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｖｉｉｉの中間体アミン化合物を得ることができる。

スキーム４は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な式ｘｉｉの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。

スキーム４

式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）_２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ_３であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｉｘのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体はＰｄ触媒カップリング法（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング又はＳｔｉｌｌｅカップリング）を用いながら式ｘのピペリジン化合物とカップリングすることにより、カップリングされた化合物ｘｉを得ることができる。次に式ｘｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｘｉｉの中間体アミン化合物を得ることができる。

スキーム５は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な式ｘｖの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。

スキーム５

式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）_２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ_３であり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｉｘのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体はスキーム４に記載のＰｄ触媒カップリング法を用いながら式ｘｉｉｉの化合物とカップリングさせることにより式ｘｉｖの化合物を得ることができる。次に式ｘｉｖの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｘｖの中間体アミン化合物を得ることができる。

スキーム６は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な２−置換−チアゾール−５−カルボン酸化合物を製造するために有用な方法を示す。

スキーム６

式中、Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ｘｖｉ）は（ｉ）式ｘｖｉｉボロン酸化合物、（ｉｉ）式ｘｘのボロン酸ピナコールエステル、又は（ｉｉｉ）式ｘｘｉの臭化亜鉛化合物と、適切なパラジウムカップリング条件を用いながら反応させることにより式ｘｖｉｉｉの二置換チアゾールエステル中間体を製造することができる。次に式ｘｖｉｉｉの化合物を例えばＬｉＯＨを用いて加水分解することにより、式ｘｉｘの二置換チアゾール−５−カルボン酸化合物を得ることができる。

スキーム７は、Ｗが−ＮＨ−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。

スキーム７

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、ｎ及びＹは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｘｘｉｉの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物（式ｘｖｉの化合物のエステル部分を加水分解することにより製造）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて式ｉｖのアミン化合物とカップリングすることにより式ｘｘｉｉｉのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｘｉｉｉの化合物をスキーム６に記載したパラジウム触媒プロセスを用いてＲ^１基とカップリングさせることにより式ｘｘｉｖの化合物を得ることができる。ＴＦＡ又はギ酸等の酸を用いて式ｘｘｉｖの化合物からＢｏｃ保護基を除去することにより、Ｗが−ＮＨ−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。

スキーム８は、Ｗが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。

スキーム８

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｗ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｘｘｉｉの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物をスキーム７に記載したＨＡＴＵカップリング法を用いながら式ｖｉｉｉのアミン中間体とカップリングさせることにより式ｘｘｖのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｘｖの化合物をスキーム６に記載したパラジウム触媒プロセスを用いてＲ^１基とカップリングさせることにより、Ｗが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。

スキーム９はＷが−ＮＨ−であり、ＺがＣＲ^７である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。

スキーム９

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

スキーム７に記載の方法を使用して、中間体アミン化合物ｘｘｉを中間体アミン化合物ｘｘｉｉで置き換えて、ＷがＮＨであり、Ｚが−ＣＲ^７である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造できる。

スキーム１０は、Ｗが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、Ｚが−ＣＲ^７である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。

スキーム１０

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

スキーム８に記載の方法を使用して、中間体アミン化合物ｘｘｉを中間体アミン化合物ｘｖで置き換えて、Ｗが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ＺがＣＲ^７である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造できる。

スキーム１１は式ｘｉｘの２−置換−チアゾール−５−カルボン酸に式ｘｖのアミン化合物をカップリングさせることを含む式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための代替法を示す。

スキーム１１

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。

式ｘｉｘの２−置換−チアゾール−５カルボン酸をスキーム７に記載のＨＡＴＵ媒介カップリング法を用いて式ｘｖのアミン化合物とカップリングさせ、次に必要に応じてスキーム７及び９で上記した方法を用いながら操作することにより、式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。

一般的方法
市販の溶媒、試薬、及び中間体は入手状態で使用した。市販されていない試薬及び中間体は以下に記載する様式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）上で取得し、そしてカッコ内に示すプロトン数、多重度、及びカップリング定数Ｈｚと共にＭｅ_４Ｓｉからの化学シフトとしてｐｐｍで報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合は、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量スペクトル分析器及びＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流量：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を用いて実施した。ＭＳデータはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｐｇｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤＳＬ又は１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量スペクトル分析器を用いて得た。最終化合物はＰｒｅｐＬＣによりＶａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲｓ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×２１．１ｍｍ及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら精製した。移動相Ａの組成はＨ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。移動相ＡとＢとの混合物は室温において２０ｍｌ／分の流量でカラムを経由して溶離させた。全ての最終的に個別化された化合物の純度はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら確認し、この場合、移動相Ａの組成はＨ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃の温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。中間体化合物はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬ Ｃ１８ ５μｍ ５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら特徴付けし、この場合、移動相Ａの組成はＨ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ_３ＣＮ（９５％）／Ｈ_２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃のカラム温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。
（実施例１)

化合物１０の製造
工程１：２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．００ミリモル、２３６ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．５０ミリモル、２２８ｍｇ）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０２０ミリモル、１８ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０６０ミリモル、２５ｍｇ）及び三塩基性リン酸カリウム一水和物（１．５ミリモル、０．３５ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（２ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して添加し、Ｓｃｈｌｅｎｋ管を窒素気流下にテフロン(登録商標)のスクリューキャップで密封し、１００℃のオイルバス中に入れた。１５時間１００℃で反応物を撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））を用いて精製し、黄色みを帯びた固体として２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。

工程２：２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び水酸化リチウム一水和物（２．０ミリモル、８４ｍｇ）の混合物をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏの２：１混合物（６ｍＬ）で希釈し、得られた反応物を約１５時間室温で撹拌した。次に反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を用いて酸性化し、次に凍結乾燥により乾燥し、塩化アンモニウム塩として２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．３７分；式Ｃ_１１Ｈ_９ＮＯ_３Ｓに関する計算値質量２３５．０３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物１０の合成
２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、次に反応物を真空下で濃縮し、得られた溶質をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物１０を得た。
（実施例２）

化合物２の製造
チアゾール−５−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ミリモル、２６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた粗製残余を逆相ＨＰＬＣにより精製することにより化合物２を得た。
（実施例３）

化合物３の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシフェニルボロン酸をメチルボロン酸に置き換えて、化合物３を製造した。
（実施例４）

化合物４の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えて、化合物４を製造した。
（実施例５）

化合物５の製造
２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ミリモル、２６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に反応させた。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた粗製残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物５を得た。
（実施例６）

化合物６の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシフェニルボロン酸を３−ピリジルボロン酸に置き換えて、化合物６を製造した。
（実施例７）

化合物７の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシフェニルボロン酸を４−ピリジルボロン酸に置き換えて、化合物７を製造した。
（実施例８）

化合物８の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシフェニルボロン酸を２−チオフェンボロン酸に置き換えて、化合物８を製造した。
（実施例９）

化合物９の製造
実施例１に記載した方法を用い、工程１における４−メトキシボロン酸を５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフランに置き換えて、化合物９を製造した。
（実施例１０）

化合物１１の製造
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．１０ミリモル、２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物１１を得た。
（実施例１１）

化合物１２の製造
工程１：２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４ｇ、１．０ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２．０ミリモル）の混合物をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２／１、９ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を約１５時間室温で撹拌し、次に２０％水性ＨＣｌを用いて酸性化した。溶媒を凍結乾燥により除去し、２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（２１ｍｇ）を得た。
工程２：化合物１２の合成
２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、アンモニウム塩として化合物１２を得た。
（実施例１２）

中間体化合物Ａの製造

工程１：４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ミリモル、０．３２ｇ）、トリエチルアミン（３．０ミリモル、０．４２ｍＬ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ミリモル、０．４７ｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１５０℃の温度で８分間マイクロ波を用いながら照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル）を用いながら精製し、黄色固体として４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６３３ｍｇ、定量的収率）。

工程２：化合物Ａの合成
４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３３ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、固体として化合物Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０分、式Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量２７８．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１３）

中間体化合物Ｂの製造

３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（１．０ミリモル、０．２２ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ミリモル、０．２２ｇ）、ＣｕＩ（０．１０ミリモル、１９ｍｇ）及びＫ_３ＰＯ_４（２．０ミリモル。０．４２ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。エチレングリコール（２．０ミリモル、０．１１ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して添加した。管を窒素気流下にテフロン(登録商標)のスクリューキャップで密封し、９５℃の油浴中に置いた。反応物をこの温度で約１５時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（９０：５：５））を用いて精製することにより化合物Ｂ（２６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１８分、式Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量２７８．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１４）

中間体化合物Ｃの製造

実施例１３に記載した方法を用い、３−ヨード−ピリジン−２−イルアミンを３−ヨード−ピリジン−４−イルアミンに置き換えて、化合物Ｃを固体として製造した（３６ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１４分、式Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量２７８．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１５）

中間体化合物Ｄの製造

工程１：４−（２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
１−クロロ−２−ニトロベンゼン（３．００ミリモル、４７５ｍｇ）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０６０ミリモル、５５ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１８ミリモル、７５ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ミリモル、１．２ｇ）及びＫ_３ＰＯ_４（４．５ミリモル。１．０ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（５ｍｌ）をシリンジでセプタムを通して添加し、管を窒素気流下にテフロン(登録商標)のスクリューキャップで密封し、１００℃の油浴中に置いた。反応物をこの温度で約１５時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中１４％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、茶色固体として４−（２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６６０ｍｇ、７２％）。

工程２：化合物Ｄの製造
４−（２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．１５ｇ（０．５０ミリモル）を亜硫酸ナトリウム無水物（０．３１ｇ、１．３ミリモル）及びＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１、２ｍＬ）溶液と混合した。反応物を６０℃に加熱し、その温度で約１５時間撹拌し、その後反応物を水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ／エーテル（１／１）で三回抽出し、合わせた有機層を順次水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、中間体化合物Ｄを油状物として得た（１１２ｍｇ、８２％）。

ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１．６９分、式Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に関する計算値質量２７４．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６）

中間体化合物Ｅの製造

４−（２−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、４００ｍｇ）と混合した。反応物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌し、次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油状物として中間体化合物Ｅを得た（４２４ｍｇ、９３％収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．５７分、式Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関する計算値質量２７６．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．３３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１７）

中間体化合物Ｆの製造

工程１：３−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（２．００ミリモル、４０４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１００ミリモル、２２．５ｍｇ）、Ｐａｌｕｃｋｉ−Ｐｈｏｓ（０．１２０ミリモル、４５．８ｍｇ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３ミリモル、１ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４８ｍＬ、２．５ミリモル）及びトルエン（３ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応物に添加し、管をテフロン(登録商標)のスクリューキャップで窒素気流下に蓋をし、１００℃の油浴中に置いた。反応物を約１５時間この温度で撹拌し、次に室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いて精製し、３−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
工程２：化合物Ｆの合成
３−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、５０ｍｇ）に添加した。反応混合物を約１５時間水素雰囲気下で撹拌し、次にセライトバッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、固体として化合物Ｆを得た（３０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．５５分、式Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量２９１．１９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１８）

化合物１４及び１５の製造

２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ミリモル、２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、３０ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、ラセミ生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより２エナンチオマーを得た。次に各エナンチオマーを別個にＴＦＡ（０．５ｍＬ）で１０分間処理し、次に各分離ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。得られた残余を別個にＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、次に溶液を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物１４及び１５をそれらのアンモニウム塩として得た。
（実施例１９）

化合物１６の製造
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ミリモル、２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した、次に真空下で濃縮し、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物１６を得た。

上記方法を用い、４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに適切なアニリンカップリング相手を置き換えながら、化合物１７〜２８を製造した。Ｂｏｃ基がアニリンカップリング相手に存在しない場合は、反応混合物の濃縮により生じる残余はＴＦＡで処理せず、代わりに、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより所望の生成物を得た。
（実施例２０）

化合物２９の製造
工程１：中間体化合物Ａの合成

２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．５６ｇ）を添加した。得られた反応物を３時間８０℃に加熱し、次に真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４．５／１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより黄色固体として化合物Ａを得た（０．６７ｇ、７２％）。

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３９分、式Ｃ_１９Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４６６．０７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程１：化合物２９の合成
化合物Ａ（０．０５１ミリモル、２４ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２（５．０マイクロモル、２．０ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、４．８ｍｇ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０ミリモル、３３ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。アセトニトリル（０．２５ｍＬ）を添加し、管を窒素でフラッシュした。フェニルアセチレン（０．０９２ミリモル、１０μＬ）を窒素下でシリンジを用いて反応混合物に添加し、管を密封し、８５℃の油浴に置いた。得られた反応物を約１５時間この温度で撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した。次に得られた溶液を約１０００ｒｐｍで約２時間遠心分離した。得られた上澄みを収集し、真空下で濃縮し、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物２９を得た。
（実施例２１）

化合物３０の製造
化合物Ａ（０．０５１ミリモル、２４ｍｇ、上記の通り調製）、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２（５．０マイクロモル、２．０ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、４．８ｍｇ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０ミリモル、３３ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、プロピンガスを再充填した。シリンジを用いてセプタムを通してアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を添加し、プロピンガス気流下にテフロン(登録商標)のスクリューキャップで管を密封し、８０℃の油浴中に置いた。得られた反応物を約１５時間この温度で撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した。次に得られた溶液を約１０００ｒｐｍで約２時間遠心分離した。得られた上澄みを収集し、真空下で濃縮し、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物３０を得た。
（実施例２２）

化合物３１の製造
工程１：４−（２−｛［２−（５−エトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
化合物Ａ（０．４０ミリモル、１９０ｍｇ、上記の通り調製）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０２０ミリモル、１８．３ｍｇ）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（０．０５０ミリモル、２３．３ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。臭化５−エトキシカルボニル−２−チエニル亜鉛のＴＨＦ溶液（０．５０Ｍ、２．０ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管を窒素気流下にテフロン(登録商標)のスクリューキャップで密封し、９０℃の油浴中に置いた。得られた反応物をこの温度で約１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、そして水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）で三回抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いながらシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製し、黄色固体として４−（２−｛［２−（５−エトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１１０ｍｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．５６分、式Ｃ_２６Ｈ_３０ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓ_２に関する計算値質量５４２．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物３１の合成
４−（２−｛［２−（５−エトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物３１を得た。
（実施例２３）

化合物３２の製造
４−（２−｛［２−（５−エトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ、０．１６ミリモル、実施例２２の工程１に記載する通り調製）を水酸化リチウム一水和物（０．３２ミリモル）と混合し、混合物をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏの２：１混合物（６ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を約１５時間室温で撹拌した。次に反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を用いて酸性化し、溶媒を凍結乾燥により除去した。得られた残余をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液にＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ，０．１６ミリモル）及びＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ミリモル）、次いでシクロプロピルアミン（１１μＬ、０．１６ミリモル）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として化合物３２を得た。
（実施例２４）

化合物３３の製造
実施例２３に記載した方法を用い、シクロプロピルアミンをアゼチジンに置き換えて、化合物３３を製造した。
（実施例２５）

中間体化合物Ｇの製造

２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（０．７８ミリモル、０．１６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ミリモル、０．２６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（０．７８ミリモル、０．３０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７８ミリモル、０．２２ｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として中間体化合物Ｇを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４０分、式Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４６７．０６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．０５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６）

２−ブロモチアゾール誘導体とのボロン酸／エステルカップリングのための一般的方法

ボロン酸又はピナコールエステル（０．１ミリモル）及びＫ_３ＰＯ_４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入し、管にＰｄ_２（ＤＢＡ）_３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、４．１ｍｇ）及び２−ブロモチアゾール誘導体（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。管をＮ_２で激しくフラッシュし、確実に密封し、１００℃の油浴中に置いた。反応物をこの温度で約１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を約２時間約１０００ｒｐｍで遠心分離した。得られた上澄みを収集し、真空下で濃縮し、そしてカップリングされた生成物がＢｏｃ基を含有していない場合は、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。カップリングされた生成物がＢｏｃ基を含有している場合は、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することによりアンモニウム塩として所望の生成物を得た。

上記方法及び適切なカップリング相手を用いながら、化合物３４〜７８を製造した。
（実施例２７）

化合物７９の製造
実施例２６に記載の方法を用い、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸（０．１ミリモル）及び化合物Ｇ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）をカップリング相手として使用して、化合物７９を製造した。
（実施例２８）

化合物８０の製造
実施例２６に記載の方法を用い、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（０．１ミリモル）及び化合物Ｇ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）をカップリング相手として使用して、化合物８０を製造した。
（実施例２９）

化合物８１の製造
２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余を室温で１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させ、次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物８１を得た。

代表的なアニリノピペラジン誘導体に関するＬＣＭＳデータ及びＨＰＬＣ保持時間を表に示す。表中の化合物番号は明細書中の化合物のナンバリングに相当する。

。
（実施例３０）

化合物８３〜８８の製造
実施例２６に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、本発明の以下の代表的な化合物を製造し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。

。
（実施例３１）

の調製

工程Ａ：基本手順
２−ブロモチアゾール化合物 （実施例２６に記載の中間体Ｇ）（０．１ミリモル、０．０４６ｇ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピコリン酸エステル（０．２ミリモル）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ_２（１０モル％）及びＫ_３ＰＯ_４をジオキサン中に溶解した。脱気及びアルゴンフラッシュを行い、約１５時間８０℃に加熱した。ジオキサンを除去し、残余を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカカラムで精製した。所望の生成物は良好な収率で得られた。式Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４５５．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：標題化合物の調製
化合物３１Ａ（０．１０ミリモル、０．０４５ｇ）のトルエン（０．５ｍｌ）溶液に、３，４−ジメトキシフェニルブロミド（０．１１ミリモル）、ＣｕＩ（０．００４ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２１ミリモル、０．０３０ｇ）及びトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン（１０μＬ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンフラッシュし、約１６時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物を分取ＬＣで精製した。分取ＬＣから得られた生成物をジオキサン１ｍＬに溶解し、これに４Ｎ ＨＣｌを１ｍＬ添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して標題化合物を得た。式Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４９１．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．２０（Ｍ＋Ｈ）。

上記方法を用い、工程Ｂにおいて適切なフェニルブロミドを利用して、本発明の以下の代表的化合物を製造した。

。
（実施例３２）

中間体化合物３２Ａの製造

無水ジオキサン（９０ｍＬ）中の３−ブロモピルビン酸（１６．３７ｇ、９８．０５ミリモル）の混合物を５０℃で１．２時間エチルチオアミドオキサレート（１３．０８ｇ、９８．２２ミリモル）で処理し、次に５０℃で濃縮し、乾燥した黄色固体を得た。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を酢酸エチルで抽出した（６×４００ｍＬ）。次に水層を濃塩酸（２１ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化し、重沈殿を形成した。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した（５×５００ｍＬ）。これらの抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で約１５時間乾燥し、赤褐色固体として得られた化合物３２Ａ（１４．３６ｇ、７３％収率）を更に精製することなく使用した。
（実施例３３）

中間体化合物３３Ａの製造

３２Ａ（２．０３ｇ、９．８９ミリモル）のｔ−ブチルアルコール（１８．０ｍＬ、１８８ミリモル）及びピリジン（５．５ｍＬ、６８ミリモル）溶液を氷水浴中０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．４３０ｇ、２３．２４ミリモル）を一回で添加し、反応物を室温まで徐々に加温しながら約１５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム溶液（約６Ｍ、２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、暗褐色の二相性溶液を得た。水層をエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。エーテル抽出液を合わせ、５％飽和水性炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）及び５％飽和水性炭酸カリウム／９５％ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、３５〜５０℃で濃縮し、得られた暗褐色の油状物をジクロロメタン中に再溶解し、５５℃で濃縮して明褐色固体として化合物３３Ａを得た（２．０３ｇ、８０％収率）。
（実施例３４）

中間体化合物３４Ａの製造

化合物３３Ａ（０．７７７ｇ、２．８７ミリモル）のエタノール（４．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）溶液を２Ｍの水性水酸化ナトリウム（２．００ｍＬ）で処理した。得られた暗赤褐色溶液を２時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し真空下で濃縮した。次に残余を水（１３ｍＬ）に溶解し、得られたｐＨ９の溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１．８０ｍＬ）で酸性化し、溶液中に白色沈殿を生じさせた。混合物を酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍＬ）。抽出液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製酸を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、順次、ＰＹＢＯＰ（０．８０９ｇ、１．５５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５００ｍＬ、４．５５ミリモル）及び１，２−ベンゼンジアミン（０．４２３ｇ、３．９１ミリモル）で処理した。反応物を４５〜５０℃で１４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、５５℃で濃縮することにより暗赤褐色の油状物を得た（０．６２８ｇ）。この油状物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０〜３％ジクロロメタン−アセトンで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物として化合物３４Ａを得た（０．１３８ｇ、５６％収率）。
（実施例３５）

中間体化合物３５Ａの製造

密封管中、メタノール（２．０ｍＬ）中１．２５Ｍ塩化水素中の化合物３４Ａ（０．０５９ｇ、０．１４４ミリモル）の溶液を室温で１４時間撹拌した。追加のメタノール中１．２５Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を添加し、反応物を室温で更に３日間撹拌した。反応溶液を５０℃で濃縮し、真空下で乾燥した。残余を酢酸（１０．０ｍＬ、１７６ミリモル）に再溶解し、９０℃で約１５時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、６５℃で濃縮して得られた黄橙色の油状物を半飽和炭酸カリウム５ｍＬと混合し、次に酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより橙色油状物として化合物３５Ａを得た（０．０３０ｇ、１００％収率）。
（実施例３６）

の調製
化合物３５Ａ（０．０４２ｇ、０．１１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）、メタノール（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）溶液を２Ｍ水性水酸化ナトリウム（０．０６０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で約１５時間、次に５０℃で５時間撹拌した。次に溶液を５０℃で濃縮し、１．５時間真空下で乾燥し、橙色の油性の残余を得た（０．０４９ｇ）。この粗製ナトリウムカルボキシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に再溶解し、順次、ＰＹＢＯＰ（０．１２４ｇ、０．２３８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９１０ミリモル）及び調製例２（０．０６９ｇ、０．２４６ミリモル）で処理した。反応混合物を４５℃で４日間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、５５〜６０℃で濃縮し、黄橙色の油状物を得た。５０％飽和水性炭酸カリウム（１５ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た（０．１５７ｇ）。油状物をクロロホルム（３．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）に溶解し、室温で約１５時間撹拌した。次に反応溶液を濃縮し、残余を２．０ｍＬの１：１ギ酸−水に再溶解し、Ｗａｔｅｒｓ２５ｍｍＰｒｅｐＬＣカラム上の逆相クロマトグラフィで精製し、無色油状物として標題化合物を得た（０．０１１ｇ、２１％収率）。

（実施例３７）

の調製
Ｋ_３ＰＯ_４（０．２０ミリモル、４２ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．０マイクロモル、６．４ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２０ミリモル、９．６ｍｇ）、４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、４７ｍｇ）及び４−ピラゾールボロン酸−ピナコールエステル（０．０２０ミリモル、３９ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、管をテフロン(登録商標)のスクリューキャップで窒素気流下に密封し、１１０℃の油浴中に置いた。得られた反応物を１５時間この温度で撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いて標題化合物を精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．２８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３８）

の調製
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１ミリモル、２１ｍｇ）及びＣＤＩ（０．１０ミリモル、１６ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を１時間室温で撹拌した。この溶液に２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（０．１０ミリモル、１８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝６．２０分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．２３（Ｍ＋Ｈ）。

この方法を用い、適切な反応体を利用して、本発明の以下の代表的化合物を製造した。

（実施例３９）

の調製
工程Ａ：中間体化合物３９Ａの合成

１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．０ミリモル、０．２１ｍＬ）、トリエチルアミン（３．０ミリモル、０．４２ｍＬ）及びチオモルホリン（３．０ミリモル、０．３０ｍＬ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１６０℃の温度において１５分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、４−（２−ニトロ−フェニル）−チオモルホリンを得た。このニトロ化合物のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、１００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、化合物３９Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．０６分、式Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｓに関する計算値質量１９４．０９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９５．１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の合成
実施例３８記載の方法を用い、アミンカップリング相手として化合物３９Ａで置き換えて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．９９分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．０６（Ｍ＋Ｈ）。

この方法を用い、適切な反応体を利用して、本発明の以下の代表的化合物を製造した。

観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９．１５（Ｍ＋Ｈ）

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．７４分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．１３（Ｍ＋Ｈ）

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．１３分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２０（Ｍ＋Ｈ）

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．３５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２１（Ｍ＋Ｈ）
（実施例４０）

の調製
工程１：中間体化合物４０Ａの調製

２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（４．０ミリモル、０．８５ｇ）及びＣＤＩ（４．０ミリモル、０．６５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間室温で撹拌した。得られた溶液に４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ミリモル、１．１ｇ）を添加し、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮し、粗製残余を得た。粗製残余を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トルエン（４／１／２．５）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色固体として化合物４０Ａを得た。
工程２：中間体化合物４０Ｂの調製

中間体化合物４０ＡのＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を１０分間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をＡＣＮ／水（１／１）に溶解した。溶液を凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として中間体化合物４０Ｂ（２．２ｇ）を得た。
工程３：標題化合物の調製
ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｍｇ、０．０５０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ミリモル）及びＴＦＡ塩としての中間体化合物４０Ｂ（２４ｍｇ、０．０５０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を１８０℃の温度で１５分間マイクロ波を用いて照射した。次に反応混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．６５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．１５（Ｍ＋Ｈ）。

この方法を用い、適切な反応体を利用して、本発明の以下の代表的化合物を製造した。

。
（実施例４１）

の調製
工程１：中間体化合物４１Ａの合成

１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．３２ミリモル、３４μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ミリモル、０．２８ｍＬ）及び４−イミダゾール−１−イル−ピペリジンの塩酸塩（０．５２ミリモル、０．１０ｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度にて１０分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製し、４−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（７１ｍｇ、８１％収率）を得た。このニトロ化合物のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、５５ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、化合物４１Ａを得た（５４ｍｇ、８６％収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．６３分、式Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４に関する計算値質量２４２．１５、観察されたＬＣＭＳｍ／ｚ２４３．３０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の合成
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）の予備混合されたＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ミリモル、４４μＬ）及び４１Ａ（０．０５０ミリモル、１２ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８６分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．．１７（Ｍ＋Ｈ）。

この方法を用い、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピペリジンを４−イミダゾール−１−イル−ピペリジンと置き換えて、本発明の以下の代表的化合物を製造した。

ＨＰＬＣ−ＭＳＲＴ４．８２分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１６（Ｍ＋Ｈ）
（実施例４２）

の調製
工程１：中間体化合物４２Ａの合成

１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．５０ミリモル、５３μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ミリモル、０．１０ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（０．１２ｇ、７７％収率）。このニトロ化合物のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、５５ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体化合物４２Ａを得た（９７ｍｇ、８６％収率）。
工程２：標題化合物の合成
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１１ｍｇ）及びＣＤＩ（０．０５０ミリモル、８．１ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を１時間室温で撹拌した。この溶液に中間体化合物４２Ａ［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５０ミリモル、１５ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６７分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４３）

の調製
実施例４２に記載の方法を用い、メチル−ピペリジンン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７７分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４４）

の調製
実施例４２に記載の方法を用い、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミン−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９３分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４５）

の調製
実施例４２に記載の方法を用い、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４６）

の調製
実施例４２に記載の方法を用い、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８６分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４７）

の調製
実施例４２に記載の方法を用い、アゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１１分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４８）

の調製
工程１：中間体化合物４８Ａの合成

１−ｔ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−スピロ−５’−ヒダントイン（１．９ミリモル、０．５０ｇ）を１時間室温で水中のＴＦＡ（９０％、５ｍＬ）と反応させた。溶媒を凍結乾燥により除去し、中間体化合物４８Ａを得た。
工程２：標題化合物の合成
実施例２４に記載の方法を用い、チオモルホリンを４８Ａと置き換えて標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．５１分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４９）

の調製
実施例４８に記載の方法を用い、（４−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて化合物１５２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２６分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５０）

の調製
実施例４９の標題化合物（１０ｍｇ）のＴＨＦと水との１：１混合物（１ｍＬ）溶液を約１５時間室温で水酸化リチウム（１０ｍｇ）と共に撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５８分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５１）

の調製
工程１：中間体化合物５１Ａの合成

１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．０ミリモル、０．２１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ミリモル、０．４４ｍＬ）及び（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．３ミリモル、０．５７ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度にて１５分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製し、中間体化合物５１Ａを得た。
工程２：中間体化合物５１Ｂの合成

中間体化合物５１Ａ（２．０ミリモル、０．７４ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、亜鉛（７８ミリモル、５．１ｇ）及び塩化カルシウム（２．０ミリモル、０．２２ｇ）を添加した。反応混合物を約１５時間還流エタノール中で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体化合物５１Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４５分、式Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量３３９．１９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４０．１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の合成
実施例２に記載の方法を用い、中間体化合物５１Ｂを２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンと置き換えて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝６．１９分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５２）

の調製
濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、１０ｍＬ）中の実施例５１の標題化合物（１０ｍｇ）を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５３）

の調製
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）の予備混合されたＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ミリモル、４４μＬ）及び４，６−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン（０．０５０ミリモル、１７ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２４分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５４）

の調製
工程１：中間体化合物５４Ａの合成

実施例５３に記載の方法を用い、４−クロロメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソランをベンゼンスルホニルクロリドと置き換えて、中間体化合物５４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．０６分、式Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４８４．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の合成
水性ＨＣｌ溶液（１Ｍ、５ｍＬ）中の中間体化合物５４Ａ（１０ｍｇ）を１時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１５７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３７分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５５）

の調製
実施例７４に記載の方法を用い、２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾールを４−イミダゾール−１−イル−ピペリジンと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．８８分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５６）

の調製
実施例７４に記載の方法を用い、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを４−イミダゾール−１−イル−ピペリジンと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝６．５４分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５７）

の調製
工程１：中間体化合物５７Ａの合成

１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．６０ミリモル、６５μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ミリモル、０．１８ｍＬ）及び２−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノールの三塩酸塩（１．０ミリモル、０．３０ｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度にて１０分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製し、中間体化合物５７Ａを得た（０．１３ｇ、７２％収率）。
工程２：中間体化合物５７Ｂの合成

中間体化合物５７Ａ（０．２２ミリモル、６６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．３２ミリモル、７１ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を４８時間５０℃の温度で撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製し、中間体化合物５７Ｂを得た（１９ｍｇ、２２％収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．２６分、式Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に関する計算値質量４０６．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：中間体化合物５７Ｃの合成

中間体化合物５７Ｂ（０．０４７ミリモル、１９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトバッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体化合物５７Ｃを得た（７．５ｍｇ、４２％収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．９７分、式Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３に関する計算値質量３７６．２５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：標題化合物の合成
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）の予備混合されたＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ミリモル、４４μＬ）及び中間体化合物５７Ｃ（０．０２０ミリモル、７．５ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残余を３０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５８）

の調製
工程１：中間体化合物５８Ａの合成

２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．３ミリモル、１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９ミリモル、１．２ｍＬ）及び１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．０ミリモル、１．３ｇ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液を１６０℃の温度にて１５分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶離剤混合物を用いながらシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製し、中間体化合物５８Ａを得た（１．９８ｇ）。

工程２：中間体化合物５８Ｂの合成

中間体化合物５８Ａ（１ｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、０．２ｇ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体化合物５８Ｂ、４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
工程３：標題化合物の調製
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）の予備混合されたＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及び中間体化合物５８Ｂ（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２１分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５９）

中間体化合物５９Ａの調製

２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）の予備混合されたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．５６ｇ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４．５：１））を用いて精製し、化合物５９Ａを黄色固体として得た（０．６７ｇ、７２％）。

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３９分、式Ｃ_１９Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４６６．０７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６０）

の調製
化合物５９Ａ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１ミリモル、２１ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、４．１ｍｇ）及び２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１０ミリモル、２２ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加した。管をテフロン(登録商標)のスクリューキャップで窒素気流下に密封し、１１８℃の油浴中に置いた。得られた反応物を１５時間この温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１９６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２７分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６１）

の調製
実施例６０に記載の方法を用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６２）

の調製
実施例６０に記載の方法を用い、３−カルボキシチオフェン−２−ボロン酸を２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１８分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６３）

の調製
化合物５９Ａ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、シアン化ナトリウム（０．１０ミリモル、５．０ｍｇ）、ヨウ化銅（５．０マイクロモル、１．０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（０．０１０ミリモル、１．７ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０５０ミリモル、５．４μＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加した。管をテフロン(登録商標)のスクリューキャップで窒素気流下に密封し、１００℃の油浴中に置いた。得られた反応物を１５時間この温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．６５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６４）

中間体化合物６４Ａの調製

２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）の予備混合されたＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．６０ｇ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１））を用いて精製し、黄色固体として化合物６４Ａを得た（０．２７ｇ、２８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３０分、式Ｃ_２０Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４８０．０８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．００（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６５）

の調製
実施例６０に記載の方法を用い、化合物２００ （実施例１０２）を化合物１９５と、２−メトキシ−４−ピリジンボロン酸を２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、化合物２０１を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５７分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６６）

の調製
実施例６５の標題化合物を約１５時間室温でクロロホルム中ヨードトリメチルシランと反応させた。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１４分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６７）

の調製
実施例３８に記載の方法を用い、化合物２００を４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと置き換えて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．９９分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６８）

の調製
実施例９８に記載の方法を用い、化合物２００を化合物１９５と、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７８分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６９）

の調製
［１−（２−｛［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを約１５時間室温でクロロホルム（１ｍＬ）中ヨードトリメチルシランと反応させた。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．６４分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．０５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７０）

の調製
工程１：中間体化合物７０Ａの合成

Ｋ_３ＰＯ_４（３．５ミリモル、０．７５ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８０ミリモル、７３ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．２０ミリモル、８２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４ミリモル、１ｇ）及び３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（２．０ミリモル、０．３８ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（３ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管をテフロン(登録商標)のスクリューキャップで窒素気流下に密封し、１１０℃の油浴中に置いた。得られた反応物を１２時間この温度で撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残余をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶離剤混合物を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、黄色固体として中間体化合物７０Ａを得た（０．３０ｇ、６４％収率）。

工程２：標題化合物の調製
実施例９７に記載の方法を用い、化合物１９５を化合物２００と、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸を中間体化合物７と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４９分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．１１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７１）

の調製
［１−（２−｛［２−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを約１５時間室温でトルエン（１ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．１０ミリモル、６．５ｍｇ）及び塩酸トリエチルアミン（０．１０ミリモル、１４ｍｇ）の混合物と共に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０１分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７２）

の調製
実施例９３に記載の方法を用い、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの塩酸４−アミノメチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．１２分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７３）

の調製
実施例９３に記載の方法を用い、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル代わりに、塩酸４−アミノメチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．６２分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．１１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４）

の調製
工程１：中間体化合物７４Ａの合成

１−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（１．０ミリモル、０．２１ｇ）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１．５ミリモル、６０ｍｇ）及びＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１．５ミリモル、０．３８ｇ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の反応混合物を約１５時間６０℃の温度で撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残余をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．５％ＭｅＯＨ）の溶離剤混合物を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、中間体化合物７４Ａを得た。
工程２：中間体化合物７４Ｂの合成

中間体化合物７４ＡのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、５５ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体化合物７４Ｂを得た。
工程３：標題化合物の製造
実施例７７に記載の方法を用い、２−イミダゾール−１−イル−フェニルアミンを中間体化合物７４Ｂに置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．０５分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．１６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７８）

の調製
ＤＣＭ中の実施例７７の標題化合物とヒドラジン一水和物との混合物を約１５時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８１分、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９）

化合物７９Ａの調製

１−ベンジル−４−メチルアミノ−４−ピペリジンカルボキサミド（３．０３ミリモル、７５０ｍｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコに投入した。これにメタノール４０ｍＬ、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ３００ｍｇを添加した。フラスコをセプタムで密封し、１０分間真空下で脱気した。水素ガスをバルーンを介して添加し、反応物を１８時間室温で撹拌した。ジクロロメタンの助けにより混合物をセライトで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られた化合物７９Ａを更に精製することなく使用した。
（実施例８０）

化合物８０Ａの調製

化合物７９Ａ（８．６５ミリモル、１．３６ｇ）及びＤＩＥＡ（９．５２ミリモル、１．６６ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液に、２−フルオロニトロベンゼン（９．５２ミリモル、１．００ｍＬ）を添加した。得られた反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中１８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物８０Ａを得た。
（実施例８１）

化合物８１Ａの調製

化合物８０Ａ（７．１９ミリモル、２．００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。フラスコをセプタムで密封し、１０分間真空下で脱気した。水素ガスをバルーンを介して添加し、反応物を１８時間室温で撹拌した。ジクロロメタンの助けにより混合物をセライトで濾過した。溶液を真空下で濃縮した。所望の生成物８１Ａは更に精製することなく使用した。

（実施例８２）

化合物８２Ａの調製

２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（２．４０ミリモル、５００ｍｇ）、化合物８１Ａ（２．５２ミリモル、６２７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（２．５２ミリモル、９５９ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１８時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。次に化合物８２ＡをＭｅＯＨ及びＥｔ_２Ｏから再結晶させ、濾過し、オフホワイトの固体を得た。

（実施例８３）

の調製
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物８２Ａ（０．０３４ミリモル、１５ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．０５１ミリモル、５．８ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０６８ミリモル、１４．５ｍｇ）、パラジウムテトラキス（０．００３４ミリモル、４ｍｇ）及び３：１の１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン(登録商標)テープで密封した。反応物を１８時間１００℃で振とうした。混合物を真空下で濃縮し、残余を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリル中の逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．４８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．２３であった）。
（実施例８４）

化合物２１７の調製

実施例８３に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．４４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．２５であった）。
（実施例８５）

の調製
実施例８３に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸をピリジン−４−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．１５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．２２であった）。
（実施例８６）

の調製
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、１−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチルアミノ−ピペラジン−４−カルボン酸アミド（０．０３４ミリモル、１５ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５１ミリモル、１６．４ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０６８ミリモル、１４．５ｍｇ）、パラジウムテトラキス（０．００３４ミリモル、４ｍｇ）及び３：１の１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン(登録商標)テープで密封した。反応物を１８時間１００℃で振とうした。混合物を真空下で濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ１ｍＬ＋Ｈ_２Ｏ２５μＬ中に溶解し、１時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、３：１ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、標題化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．０４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５２．２３であった）。
（実施例８７）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．８６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２３であった）。
（実施例８８）

の調製
実施例８６に記載の方法、及び１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸に対して置き換えられた２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４６８．２１であった）。
（実施例８９）

の調製
実施例８８の標題化合物（０．０３４ミリモル、１６ｍｇ）に２：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏを２ｍＬ、次いで１Ｎ ＬｉＯＨ_（ａｑ）（０．０６８ミリモル、６８μＬ）を添加した。この溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で２０分間１８０℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．１５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２０であった）。
（実施例９０）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．６５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４０．２１であった）。
（実施例９１）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を４−（シアノメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、化合物２２４を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．０９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２３であった）。
（実施例９２）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．３０であった）。
（実施例９３）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．２６であった）。
（実施例９４）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を１Ｈ−インドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．２５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２２であった）。
（実施例９５）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．１８であった）。
（実施例９６）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２３であった）。
（実施例９７）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を３−アミノフェニルボロン酸一水和物と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５１分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５１．２３であった）。
（実施例９８）

の調製
実施例８６に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を２−フルオロピリジン−４−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．８４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２３であった）。
（実施例９９）

の調製
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、３’−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジル−４−カルボン酸アミド（０．０３４ミリモル、１５ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．０５１ミリモル、５．８ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０６８ミリモル、１４．５ｍｇ）、パラジウムテトラキス（０．００３４ミリモル、４ｍｇ）及び３：１の１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン(登録商標)テープで密封した。反応物を１８時間１００℃で振とうした。混合物を真空下で濃縮し、化合物２３２を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリル中の逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．０６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．１７であった）。
（実施例１００）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．３６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．２５であった）。
（実施例１０１）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を１Ｈ−インドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．２１であった）。
（実施例１０２）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．６５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．１７であった）。
（実施例１０３）

の調製
１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（０．１５６ミリモル、３８．８ｍｇ）、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１４２ミリモル、３０ｍｇ）、及びＨＡＴＵ（０．１５６ミリモル、５９．３ｍｇ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液を１８時間室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、標題化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．３０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．１２であった）。
（実施例１０４）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、化合物１０３Ａを１０４Ａに置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．１７であった）。
（実施例１０５）

化合物１０５Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１０５Ａを調製した。

（実施例１０６）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、化合物１０３Ａを１０５Ａに置き換えて、標題化合物を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．６０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．２９であった）。
（実施例１０７）

化合物１０７Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１０７Ａを調製した。
（実施例１０８）

化合物１０８Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１０８Ａを調製した。
（実施例１０９）

化合物１０９Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１０９Ａを調製した。
（実施例１１０）

化合物１１０Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１０Ａを調製した。
（実施例１１１）

化合物１１１Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１１Ａを調製した。
（実施例１１２）

化合物１１２Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１２Ａを調製した。
（実施例１１３）

化合物１１３Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１３Ａを調製した。
（実施例１１４）

化合物１１４Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１４Ａを調製した。
（実施例１１５）

化合物１１５Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１５Ａを調製した。
（実施例１１６）

化合物１１６Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１６Ａを調製した。
（実施例１１７）

化合物１１７Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１７Ａを調製した。
（実施例１１８）

化合物１１８Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１１８Ａを調製した。
（実施例１１９）

化合物１１９Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体及び追加的な１：１当量のＤＩＥＡを利用して、化合物１１６Ａを調製した。
（実施例１２０）

化合物１２０Ｃの調製

化合物１２０Ａを接触還元を用いて脱保護し、化合物１２０Ｂを得た。次に実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１２０Ｂを化合物１２０Ｃに変換した。
（実施例１２１）

化合物１２１Ａの調製

４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１０ミリモル、２．００ｇ）及びＤＩＥＡ（１１ミリモル、１．９２ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ミリモル、１．５８ｇ）を添加した。得られた反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中１５０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物１２１Ａを得た。
（実施例１２２）

化合物１２２Ａの調製

実施例３に記載の方法及び４−メチルアミノ−１（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた（３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルを用いて、化合物１２２Ａを調製した。
（実施例１２３）

化合物１２３Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１２３Ａを調製した。
（実施例１２４）

化合物１２４Ａの調製

Ｍｅｔｗａｌｌｙ、Ｋａｍｅｌ Ａ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８．ｖｏｌ．４１（２５），５０８４−５０９３に記載の方法を用いて、化合物１２４Ａを調製した。
（実施例１２５）

化合物１２５Ａの調製

４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（８．２７ミリモル、１．９３ｍｇ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７５ミリモル、１６．２ｇ）を添加した。この溶液を４０時間室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して化合物１２５Ａを得た。
（実施例１２６）

化合物１２６Ａの調製

実施例１、実施例１１５及び実施例１１６に記載の方法及び１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた（１−ベンジル−４−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、化合物２６３を調製した。
（実施例１２７）

化合物１２７Ａの調製

実施例１０３に記載の方法及び４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンに対して置き換えられた４−ｔ−ブトキシ−ピペリジンを用いて、化合物２６４を調製した。
（実施例１２８）

化合物１２８Ａの調製

実施例１５９及び実施例１６０に記載の方法及び４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンに対して置き換えられた（４−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、化合物１２８Ａを調製した。
（実施例１２９）

化合物１２９Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体及び１：１追加当量のＤＩＥＡを利用して、化合物１２９Ａを調製した。
（実施例１３０）

の調製
（Ｒ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０４７ミリモル、１３．１ｍｇ）、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４７ミリモル、１０ｍｇ）、及びＨＡＴＵ（０．０４７ミリモル、１７．９ｍｇ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液を１８時間室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残余を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。この残余を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリル１．５ｍＬ中に溶解し、標題化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３７１．１４であった）。
（実施例１３１）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝６．００分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．１０であった）。
（実施例１３２）

の調製
実施例３６に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．４６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．１７であった）。
（実施例１３３）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．２０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．１８であった）。
（実施例１３４）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．１９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５０５．２４であった）。
（実施例１３５）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．５９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．１４であった）。
（実施例１３６）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４３分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．０９であった）。
（実施例１３７）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．３４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．１６であった）。
（実施例１３８）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．７５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１１．１９であった）。
（実施例１３９）

化合物１３９Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１３９Ａを調製した。
（実施例１４０）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．７０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．１２であった）。
（実施例１４１）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．９０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．１２であった）。
（実施例１４２）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．８２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．１１であった）。
（実施例１４３）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．８８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．１２であった）。
（実施例１４４）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．１４であった）。
（実施例１４５）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．９５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．１６であった）。
（実施例１４６）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．２８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３８７．５４であった）。
（実施例１４７）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．０７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３７．５５であった）。
（実施例１４８）

の調製
実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．８８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．１７であった）。
（実施例１４９）

化合物１４９Ａの調製

（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−メチルアミン（１．０ミリモル、２１４ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を氷浴中０℃に冷却した。これに無水トリフルオロ酢酸（３．０ミリモル、４１８μＬ）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、４０時間撹拌した。４０時間後、反応物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（×３）、ブラインで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。化合物１４９Ａは更に精製することなく使用した。
（実施例１５０）

化合物１５０Ａの調製

（Ｒ）−３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミン）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ミリモル、３１０ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ ４ｍＬ＋Ｈ_２Ｏ５０μＬ中に溶解し、２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物１５０Ａを更に精製することなく使用した。
（実施例１５１）

化合物１５１Ａの調製

実施例１４９及び１５０に記載の方法を用い、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−メチルアミンを（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−メチルアミンと置き換えて、化合物１５１Ａを調製した。
（実施例１５２）

化合物１５２Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１５２Ａを調製した。
（実施例１５３）

化合物１５３Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１５３Ａを調製した。
（実施例１５４）

化合物１５４Ａの調製

Ｋｉｍ，Ｉｎ Ｈｏ．等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌ．１７（５），１１８１−１１８４に記載の方法を用いて、化合物１５４Ａを調製した。
（実施例１５５）

化合物１５５Ａの調製

化合物１５４Ａ（２．１２ミリモル、８９５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮して得られた化合物１５５Ａをさらに精製することなく使用した。
（実施例１５６）

化合物１５６Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体及び１：１追加当量の追加ＤＩＥＡを利用して、化合物１５６Ａを調製した。
（実施例１５７）

化合物１５７Ａの調製

実施例１０３に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１５７Ａを調製した。
（実施例１５８）

化合物１５８Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１５８Ａを調製した。
（実施例１５９）

化合物１５９Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１５９Ａを調製した。
（実施例１６０）

化合物１６０Ａの調製

Ｍｅｔｗａｌｌｙ、Ｋａｍｅｌ Ａ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８．ｖｏｌ．２５，５０８４−５０９３に記載の方法を用いて、化合物１６０Ａを調製した。
（実施例１６１）

化合物１６１Ａの調製

実施例８０及び８１に記載の方法を用い、示した反応体を利用して、化合物１６１Ａを調製した。
（実施例１６２）

化合物１６２Ａの調製

４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５．１５ミリモル、１．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．７０ミリモル、１．１７ｍＬ）を添加した。この溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中で−７８℃に冷却した。この溶液に４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン（５．２０ミリモル、８１７ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。１８時間−７８℃で撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、化合物１６２Ａはシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
（実施例１６３）

化合物１６３Ａの調製

４−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（４．４８ミリモル、１．４１ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．８３ミリモル、８２０μＬ）を添加した。この溶液を５０ｂａｒ及び６０℃においてＨ−Ｃｕｂｅ水素添加装置に通した。次にこの溶液を真空下で４０ｍＬまで減量し、酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。これを濃重炭酸ナトリウム水溶液（×１）、次に濃食塩水溶液（×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空下で濃縮し、微細なオフホワイト粉末として化合物１６３Ａを得た。

（実施例１６４）

化合物１６４Ａの調製

実施例１６２及び１６３に記載の方法を用い、示した出発物質を利用して、化合物１６４Ａを調製した。
（実施例１６５）

化合物１６５Ａの調製

１−（２−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３１７ミリモル、７５ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）中約７ＮのＮＨ_３中に溶解した。この溶液にシアン化カリウム（０．０３２ミリモル、２ｍｇ）を添加した。バイアルを密封し、溶液を１８時間５５℃に加熱した。次に反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、濃重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶液を真空下で濃縮し、化合物１６５Ａは更に精製することなく使用した。
（実施例１６６）

化合物１６６Ａの調製

実施例１６６に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルに対して置き換えられた１−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、化合物１６６Ａを調製した。
（実施例１６７）

化合物１６７Ａの調製

実施例８０及び実施例８１に記載の方法、及び４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンに対して置き換えられた３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、化合物１６７Ａを調製した。
（実施例１６８）

化合物１６８Ａの調製

実施例８０及び実施例８１に記載の方法、及び４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いて、化合物１６８Ａを調製した。
（実施例１６９）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び（Ｒ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに対して置き換えられた［１−（５−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、化合物３１６を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝１．８９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３８７．１６であった）。
（実施例１７０）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた（３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、化合物３１８を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２９．１９であった）。
（実施例１７１）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた塩酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝５．１７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．５７であった）。
（実施例１７２）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた塩酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝５．１７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．５９であった）。
（実施例１７３）

の調製
実施例１７８に記載の方法及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２−｛３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−（Ｓ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アミドに対して置き換えられた２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２−｛３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−（Ｒ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アミドを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．７７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．６０であった）。
（実施例１７４）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた１−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．３５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１６．１３であった）。
（実施例１７５）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び（Ｒ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに対して置き換えられた１−（２−アミノ−フェニル）−アゼチジン−３−オールを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．６８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３５８．１０であった）。
（実施例１７６）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び（Ｒ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに対して置き換えられた（Ｓ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝３７１．１２であった）。
（実施例１７７）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられたＮ−｛１−（２−アミノ−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
（実施例１７８）

の調製
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アミド（０．０６５ミリモル、４０ｍｇ）の２：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．２０ミリモル、２００μＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．１４であった）。
（実施例１７９）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた４−（２−アミノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
（実施例１８０）

の調製
４−｛４−メトキシカルボニル−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０７６ミリモル、４０ｍｇ）を２時間９：１ トリフルオロ酢酸：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液中室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．５４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２９．０９であった）。
（実施例１８１）

化合物１８１Ａの調製

４−｛４−メトキシカルボニル−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１５２ミリモル、８０ｍｇ）の２：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．２０ミリモル、２００μＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。１８時間後、反応物をＩＲ−１２０Ｈ＋強酸樹脂でｐＨ＝４まで酸性化し、次に濾過して樹脂を除去した。溶媒を真空下で除去し、化合物１８１Ａは更に精製することなく使用した。
（実施例１８２）

の調製
実施例１８０に記載の方法及び４−｛４−メトキシカルボニル−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに対して置き換えられた４−｛４−カルボキシ−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．６９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１５１．１５であった）。
（実施例１８３）

の調製
４−｛４−カルボキシ−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０８２ミリモル、４２．２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（０．１６４ミリモル、８．８ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１８０ミリモル、３４．３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１８０ミリモル、２４．３ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２５ミリモル、４４μＬ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌し、この時点でＤＭＦを真空下で除去した。残余を２ｍＬの９：１ ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏに溶解し、２時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．１０であった）。
（実施例１８４）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた８−（２−アミノ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−４−オンを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．６２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４０．１６であった）。
（実施例１８５）

の調製
実施例１０３に記載の方法及び１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドに対して置き換えられた１−（２−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。最終生成物はシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
（実施例１８６）

の調製
３−ヒドロキシメチル−１−｛２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０５ミリモル、２３ｍｇ）を２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに投入した。このバイアルに、２：１ ＴＦＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、次いで１Ｎ ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．０６ミリモル、６０μＬ）も添加した。この溶液を７０時間室温で撹拌した。次に反応物をＩＲ−１２０＋強酸樹脂でｐＨ＝４とした。樹脂を濾去し、溶媒を真空下で除去し、残余を３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．１０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．１３であった）。
（実施例１８７）

の調製
３−ヒドロキシメチル−１−｛２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０４ミリモル、１７．２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１ミリモル、５．４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ミリモル、２１μＬ）、ＥＤＣ（０．０６ミリモル、１１．５ｍｇ）、及びＨＯＢｔ（０．０６ミリモル、８．１ｍｇ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１ ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで標題化合物を精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．８３分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２９．１６であった）。
（実施例１８８）

の調製
実施例９９に記載の方法及び１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸に対して置き換えられたフラン−３−ボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観察した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．２０であった）。
（実施例１８９）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、５−フルオロ−３−ピリジン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．７９分、式Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４５４．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９０）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、（２−アミノ）ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９７分、式Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４５４．１６、観察されたＬＣＭＳｍ／ｚ４５５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９１）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、ピロール−２−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．５９分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４２４．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９２）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、インダゾール−４−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９８分、式Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４７５．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９３）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、３−フルオロ−ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１９分、式Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４５３．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９４）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、３，５−ジフルオロ−ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２７分、式Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４７１．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．１６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９５）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、２−シアノ−チオフェン−３−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０１分、式Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４６６．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９６）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、３−ヒドロキシ−ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８６分、式Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４５１．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９７）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９８分、式Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４６９．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９８）

の調製
実施例９９に記載の方法を用い、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゼン−ボロン酸を３−ピリジン−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８８分、式Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに関する計算値質量４６９．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９９）

の調製
工程１：化合物１９９Ａの合成

４−トリブチルスタンナニル−ピリダジン（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（６０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、１１０℃にて１２時間アルゴン下で加熱した。混合物を濃縮し、カラムフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、明褐色固体として化合物１９９Ａを得た。

工程２：化合物１９９Ｂの合成

化合物１９９Ａ（３６０ｍｇ、１．５３ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、２．５当量）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の混合物を１２時間室温で撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた水性混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体の生成物を濾取し、真空下で乾燥し、化合物１９９Ｂを得た。

工程３：標題化合物の合成
化合物１９９Ｂ（４２ｍｇ、０．２０ミリモル）、化合物８１Ａ（５０ｍｇ、０．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４ミリモル）のピリジン（２．０ｍＬ）中の混合物を２時間室温で撹拌し、濃縮し、分取ＬＣで精製することによりＴＦＡ塩として標題化合物を得た（４２ｍｇ、０．２０ミリモル）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３７分、式Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４３７．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２００）

の調製
工程１：化合物２００Ａの合成

４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１２０ｍｇ、０．７５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５５ミリモル）の４／１ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）トルエン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、マイクロ波により１５０℃で３０分間アルゴン下で加熱した。混合物を濃縮し、カラムフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、黄色固体として化合物２００Ａを得た。
工程２：化合物２００Ｂの合成

化合物２００Ａ（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中の混合物を脱気し、４時間水素下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、更に精製することなく次工程に付した。
工程２：化合物２００Ｃの合成

化合物２００Ｃ（６２ｍｇ、０．３２ミリモル）、化合物２００Ｂ（８６ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６４ミリモル）のピリジン（５．０ｍＬ）中の混合物を２時間室温で撹拌し、濃縮し、分取ＬＣで精製することによりＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．４６分、式Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓに関する計算値質量４４３．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．１６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０１）

の調製
ジオキサン／Ｈ_２Ｏの３：１混合物（１ｍＬ）中の４−インダゾール−ボロン酸（１７ｍｇ、０．０７ミリモル）、（２４ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ）の混合物をマイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次に２時間室温でＴＦＡ／Ｈ_２Ｏの９：１混合物で処理し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／ＣＨ_３ＣＮの３：１混合物に溶解し、分取ＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７２分、式Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_７ＯＳに関する計算値質量４０５．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０２）

の調製
実施例２０１に記載の方法を用い、５−インダゾール−ボロン酸を４−インダゾール−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．６２、式Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_７ＯＳに関する計算値質量４０５．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０３）

の調製
実施例２０１に記載の方法を用い、７−インダゾール−ボロン酸を４−インダゾール−ボロン酸と置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．８２分、式Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_７ＯＳに関する計算値質量４０５．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０４）

の調製
２−フルオロ−５−ニトロ−フェニルアミン（１．０ｇ、６．４ミリモル）及び（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、８．３ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍｌ、６．４ミリモル）を添加した。混合物を１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を得た（１．４４ｇ、６２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１３分、式Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４に関する計算値質量３６４．２１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．９１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０５）

の調製
｛２−［１−（２−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．７５ミリモル）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−カルボニルクロリド（０．７６ｇ、３．３０ミリモル）の無水ジクロロメタン（７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５ミリモル）を添加した。混合物を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残余をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６時間大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）及びＨ_２の存在下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製残余を２時間室温で１，４−ジオキサン中２Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／ＣＨ_３ＣＮの３：１混合物中に溶解し、分取ＬＣで精製することにより標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．６２分、式Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ_２に関する計算値質量４２７．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０６）

の調製
［２−（１−｛４−ニトロ−２−［（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を２時間室温で１，４−ジオキサン中２．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／ＣＨ_３ＣＮの３：１混合物中に溶解し、分取ＬＣで精製することにより標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９３分、式Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４５７．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０７）

の調製
２−ニトロ−ナフタレン−１−オール（１．０ｇ、５．３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍｌ、６．４ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、５．３ミリモル）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１８分、式Ｃ_１１Ｈ_６Ｆ_３ＮＯ_５Ｓに関する計算値質量３２０．９９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．９９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０８）

の調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−ニトロ−ナフタレン−１−イルエステル（１．７ｇ、５．３ミリモル）及び（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、５．３０ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５ミリモル）を添加した。混合物を２時間１６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し濃縮した。残余をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６時間大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）及びＨ_２の存在下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製残余（１１０ｍｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボニルクロリド（９０ｍｇ、０．３８７ミリモル）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。粗製残余を２時間室温で１，４−ジオキサン中２．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／ＣＨ_３ＣＮの３：１混合物中に溶解し、分取ＬＣで精製することにより標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．５６分、式Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４６２．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．１６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０９）

の調製
工程１：化合物２０９Ａの合成

４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（１．２９ミリモル、０．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量、１．２９ミリモル、２２４．７μＬ）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．６０当量、８２μＬ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度にて１０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２０９Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．００分、式Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量２７５．３５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２０９Ｂの合成

反応バイアルから５０ｍｇを取り出し、４ｍＬ容のバイアルに入れる。アンバーライト樹脂２サジ及びイソシアネート樹脂２サジ並びにＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加する。２４時間室温で溶液及び樹脂を振とうする。樹脂を濾去し、溶媒を蒸発させる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、溶液を脱気し、次にＨ_２バルーンを添加する。約３０分間（又は黄色が消失するまで）室温で溶液を撹拌し、セライトでＰｄ／Ｃを濾去し、化合物２０９Ｂを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．７０２分、式Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３に関する計算値質量２４５．３６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．２３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の合成
化合物２０９Ｂ（０．０９５ミリモル）の溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０９５ミリモル、０．０２０ｇ）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量、０．０９５ミリモル、１６．５μＬ）、ＨＯＢＴ（１当量、０．０９５ミリモル、０．０１３ｇ）、ＥＤＣ（１当量、０．０９５ミリモル、０．０１８ｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８５分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４３８．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１０）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．３１分、式Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４１２．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１１）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８３分、式Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３７１．０８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．０９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１２）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．４０分、式Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４６１．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１３）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．５５分、式Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３９９．５３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１４）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８２分、式Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３７１．０８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．０８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１５）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．５６分、式Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３８５．０９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１６）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．６８分、式Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３９９．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１７）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．４１分、式Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４２６．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１８）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．３１分、式Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４１２．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１９）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６９分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４５４．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２０）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．９５分、式Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４４２．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２１）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．４９分、式Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_３に関する計算値質量４５２．０８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．０８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２２）

の調製
実施例２０９に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．６６分、式Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４３８．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２３）

の調製
工程１：化合物２２３Ａの合成

３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）ピペリジン（１．３１ミリモル、０．３００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、１．５７ミリモル、２７４μＬ）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．９８当量、１３５μＬ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤混合物としたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、濃縮して化合物２２３Ａを得た（０．３５３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３７分、式Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に関する計算値質量３４９．２０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２２３Ｂの合成

中間体化合物２２３Ａ（０．３５３ｇ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２２３Ｂを得た（０．３０２ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４０分、式Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量３１９．２３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の調製
化合物２２３Ｂ（０．３１ミリモル、０．１ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．３７ミリモル、４８μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．３７ミリモル、１４３ｍｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．３１ミリモル、６５ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９０：１０）（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た（０．１１３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７１分、式Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４１２．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２４）

の調製
工程１：化合物２２４Ａの合成

１−（２−ニトロ−フェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．０７０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２２４Ａを得た（０．０５５ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．２１９分、式Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_３Ｏに関する計算値質量１７７．０９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７８．１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：標題化合物の調製
化合物２２４Ａ（０．３１ミリモル、０．０５５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．３７ミリモル、６４．８μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．３７ミリモル、０．１４１ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．３１ミリモル、０．０６５ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た（０．０８７ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３２分、式Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量３７０．０６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２５）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０５分、式Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３ＯＳ_２に関する計算値質量３９８．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２６）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．４８分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４５４．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２７）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い（ただし工程２のＨ−Ｃｕｂｅの代わりに一夜室温で１０％Ｐｄ／Ｃ粉末を使用）、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４０分、式Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量３８４．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２８）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い（ただし最終工程において９０：１０ ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏを用いてＢｏｃ基を除去することなく）、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．１１分、式Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４８４．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．６０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２９）

の調製
手順は、工程１の後に以下に記載する方法を用いてヒドロキシ基上にＢｏｃ基を位置させたことを除き、実施例１７の同様の工程に従った。

２ｍＬのＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５当量）及びＤＭＡＰを添加する。溶液を一夜１００℃に加熱する。溶媒を蒸発させ、次に５０：５０ 酢酸エチル：ヘキサン中でカラム処理する。更に、下記の通りとする。

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２４分、式Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４０１．０９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３０）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．８８分、式Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４８０．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３１）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５１分、式Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４６６．１９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３２）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４４分、式Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４１２．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３３）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０５分、式Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量３９８．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３４）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６４分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４３８．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３５）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４８分、式Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４２４．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３６）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５８分、式Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４２４．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３７）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７２分、式Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４３８．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３８）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１２分、式Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量３８４．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３９）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１６分、式Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４２７．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４０）

の調製
実施例２３３に記載の方法を用い、適切な反応体を利用して、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１１分、式Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量３８４．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４１）

の調製
工程１：化合物２４１Ａの合成

２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（０．１４ミリモル、０．０３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．１７ミリモル、２２．０μＬ）及び（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０当量、３２．０ｍｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１８分間マイクロ波を照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２４１Ａを得た（０．０２０ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７２分、式Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に関する計算値質量４０６．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２４１Ｂの合成

化合物２４１Ａのメタノール（５．０ｍＬ）溶液を以下の設定で５％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２４１Ｂを得た（０．０１７ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１９分、式Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３に関する計算値質量３７６．２５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２４１Ｂ（１７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、９ｍｇ）を添加した。この混合物を５０℃に加熱した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、１１．７μＬ）及びＨＡＴＵ（１．５当量、０．０２６ｇ）の溶液を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。得られた溶液を濃縮し、１．０ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２０分、式Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４６９．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．３０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４２）

の調製
実施例２４１に記載の方法を用い、工程１における２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを三フッ化３−クロロ−４−ニトロベンゼンと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．３１、式Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４８０．１３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２７（Ｍ＋Ｈ）。
注記：

（実施例２４３）

の調製
実施例２４１に記載の方法を用い、工程１における２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．１２、式Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４４６．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２４（Ｍ＋Ｈ）。
注記：

（実施例２４４）

の調製
実施例２４１に記載の方法を用い、工程１における２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを３−フルオロ−４−ニトロベンゼンと置き換えて、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６２、式Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳ_２に関する計算値質量４４９．１３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４５）

の調製
実施例２４４に記載の方法を用い、工程３を下記の手順に置き換えて、標題化合物を調製した。

７−（２−アミノ−５−シアノ−フェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（工程２の生成物、０．９８当量）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の溶液を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌し、濃縮し、３ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（４：１）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−４−カルバモイルメチル−フェニル｝−アミドを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１３分、式Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４６７．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４６）

の調製
実施例２４４に記載の方法を用い、工程３を下記の手順で置き換えて、標題化合物を調製した。

４−アミノ−３−［９−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル］−ベンゾニトリルの溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０９８当量）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の溶液を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌し、濃縮し、３ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（４：１）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛４−カルバモイル−２−［９−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル］−フェニル｝−アミドを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．４６分、式Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量５７７．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７８．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４７）

の調製
工程１：化合物２４７Ａの合成

（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０８７ミリモル、０．０２０ｇ）及び４−ブロモ−２−フルオロフェニルベンゼン（１．０当量、０．０１９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、１３．５μＬ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を１３０℃の温度で１８分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、｛２−［１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３７分、式Ｃ_１８Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_４に関する計算値質量４２７．１１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２２及び４３０．１１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２４７Ｂの合成

化合物２４７Ａの酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ粉末を添加し、アルゴン及びＨ_２バルーンで脱気した。溶液を１時間、又は黄色が消失するまで室温で撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、中間体｛２−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（０．０３７ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．０６分、式Ｃ_１８Ｈ_２８ＢｒＮ_３Ｏ_２に関する計算値質量３９７．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．１５及び４００．１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２４７ＢのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、０．０１９ｇ）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、２４．３μＬ）及びＨＡＴＵ（１．５当量、０．０４２ｇ）の溶液を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。得られた溶液を濃縮し、１．０ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．１８分、式Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４９０．０５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．０９及び４９２．９７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４８）

の調製
工程１：化合物２４８Ａの合成

（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２３ミリモル、０．３００ｇ）、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．９８当量、０．２８７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、２５７μＬ）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。ＤＣＭに中間体を溶解した後、溶液を５０：５０酢酸エチル：ヘキサン中でカラム処理し、濃縮し、化合物２４８Ａ（０．３０６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１４分、式Ｃ_１７Ｈ_２２ＢｒＦＮ_４Ｏ_５に関する計算値質量４６０．０８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．１０（ｔ−ブチルはＬＣＭＳ中に除去）（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２４８Ｂの合成

化合物２４８ＡのＴＨＦ溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．５当量）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０５当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１５当量）及びＫ_３ＰＯ_４（２当量）を一夜８０℃で添加した。溶液を洗浄し、酢酸エチル、エチルエーテル及びブラインで抽出し、次に孔径０．４５μｍのＷｈａｔｍａｎフィルタで濾過し、化合物２４８Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１８分、式Ｃ_１９Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_５に関する計算値質量４０８．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２４８Ｃの合成

化合物２４８Ｂを以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いながらＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２４８Ａを得た（０．０１７ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７２分、式Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３に関する計算値質量３８０．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：標題化合物の合成
化合物２４８ＣのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、４３．４μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．０９１ｇ）、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、０．０４２ｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。得られた溶液を濃縮し、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）で処理した。次に反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８３分、式Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４７３．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４９）

の調製
工程１：化合物２４９Ａの合成

１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４２ミリモル、０．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．５４ミリモル、７３μＬ）及び（２−ピペラジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２当量、０．５０ミリモル、０．１１５ｇ）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶離剤混合物を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、化合物２４９Ａを得た（０．３５３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３７分、式Ｃ_１８Ｈ_２５ＢｒＦＮ_３Ｏ_４に関する計算値質量４４５．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２４９Ｂの合成

臭化イソプロペニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５０Ｍ、３．０ｍＬ）をＴＨＦ中の塩化亜鉛の溶液（０．５０Ｍ、３．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を１時間窒素雰囲気下で室温にて撹拌し、次にＰｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０３５ミリモル、３２ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１０ミリモル、４１ｍｇ）及び化合物２４９Ａ（０．４５ミリモル、０．２０ｇ）を含むＳｃｈｌｅｎｋ管内に添加した。反応混合物を一夜６５℃の温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に濃縮した。残余を酢酸エチル及びエーテル（１：１）の混合物で希釈した。有機層をブラインで二回洗浄した。次に濃縮された有機層を酢酸エチルを用いながらＷｈａｔｍａｎの０．４５μｍのカートリッジを通して濾過した。濾液を濃縮し、化合物２４９Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．６７分、式Ｃ_２１Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４に関する計算値質量４０７．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．３０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２４９Ｃの合成

化合物２４９Ｂ（粗製、０．１１２ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いながらＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物２４９Ｃを得た（０．８ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１０分、式Ｃ_２１Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_２に関する計算値質量３７９．２６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：標題化合物の合成
化合物２４９Ｃ（０．８ｍｇ、０．００２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．３１ミリモル、０．４２μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．９１ｍｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１当量、０．４２ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間１．０ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−フルオロ−４−イソプロピル−フェニル｝−アミドを得た（０．３６ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．４０分、式Ｃ_２４Ｈ_２９ＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４７２．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５０）

の調製
手順は実施例２４９と同様の工程に従った。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２６分、式Ｃ_２４Ｈ_２７ＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４７０．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．４２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５１）

の調製
工程１：化合物２５１Ａの合成

３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．５０ミリモル、０．１０６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、１．５ミリモル、２６１μＬ）及び（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０当量、０．５０ミリモル、０．１１４ｇ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１８分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２５１Ａを得た。
工程２：化合物２５１Ｂの合成

化合物２５１Ａ、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０当量）及びＫＯＨのＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１８分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２５１Ｂを得た。
工程３：化合物２５１Ｃの合成

メタノール２５ｍＬ中の化合物２５１Ｂを以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

次に水素添加された溶液を真空下で濃縮し、化合物２５１Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４１分、式Ｃ_２３Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４に関する計算値質量４３４．２９、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２５１Ｃ（０．００６ミリモル、０．００２６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．００７ミリモル、１．２μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．００７ミリモル、０．００２７ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１当量、０．００１３ｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間５０℃で撹拌し、次に濃縮した。次に混合物を１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）、次いで更に２００μＬのギ酸で脱保護した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１１分、式Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４７１．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５２）

の調製
手順は実施例２５１と同様の工程に従った。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４９分、式Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４５６．１３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５３）

の調製
工程１：化合物２５３Ａの合成

１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４２ミリモル、０．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．５４ミリモル、７３μＬ）及び（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２当量、０．５０ミリモル、０．１１５ｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶離剤混合物を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、化合物２５３Ａを得た（０．３５３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．３７分、式Ｃ_１８Ｈ_２５ＢｒＦＮ_３Ｏ_４に関する計算値質量４４５．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．０５及び４４８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２５３Ｂの合成

化合物２５３Ａ（粗製、０．１１２ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物２５３Ｂを得た（０．８ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．４２分、式Ｃ_１８Ｈ_２７ＢｒＦＮ_３Ｏ_２に関する計算値質量４１５．１３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２５３Ｂ（０．８ｍｇ、０．００２ミリモル）にＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．３１ミリモル、０．４２μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．９１ｍｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１当量、０．４２ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間、１．０ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標題化合物を得た（０．２５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２５分、式Ｃ_２１Ｈ_２２ＢｒＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量５０８．０４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．１１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５４）

の調製
手順は、イソプロピル基を取り込まなかったことを除き、実施例２４９と同じ工程に従う。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２６分、式Ｃ_２０Ｈ_２１ＢｒＦＮ_５ＯＳ_２に関する計算値質量５０９．０４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５５）

の調製
手順は、イソプロピル基を取り込まなかったことを除き、実施例２４９と同じ工程に従う。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９９分、式Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量５０６．０２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．０６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５６）

の調製
手順は、イソプロピル基を取り込まなかったことを除き、実施例２４９と同じ工程に従う。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８１分、式Ｃ_１９Ｈ_１８ＢｒＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４８０．０１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．０６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５７）

の調製
工程１：化合物２５７Ａの合成

ｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．９９ミリモル、０．４７８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、５１９μＬ）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０当量、２０７μＬ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２５７Ａを得た（０．６０３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．２６分、式Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に関する計算値質量３６１．２０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２５７Ｂの合成

化合物２５７Ａのメタノール（５０．０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２５７Ｂを得た（０．５００ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７４分、式Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量３３１．２３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２５７Ｃの合成

化合物２５７Ｂ（１．００ｇ、４．８１ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に２−ｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（２９ミリモル、８．８ｇ）を添加した。得られた溶液を還流下で加熱し、１８時間還流下で撹拌した。１８時間後、沈殿を微細フリットで濾去し、溶質を真空下で減らした。残余をＤＣＭに溶解し、化合物２５７Ｃをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。

工程４：化合物２５７Ｄの合成

４０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物２５７Ｃ（５００ｍｇ、１．９０ミリモル）、４−ピラゾロ安息香酸ピナコールエステル（５５１ｍｇ、２．８４ミリモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（８０７ｍｇ、３．８０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１９ｍｇ、１９０ミリモル）を投入した。これに３：１の１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ溶液（１６ｍＬ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン(登録商標)テープで密封した。反応物を１８時間１００℃に加熱した。次にこれを室温に冷却し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。次に有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で減量した。次に残余を０％〜１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配で精製し、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ）を得た。この生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理し、室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、化合物２５７Ｄを得た。
工程５：標題化合物の合成
化合物２５７Ｄ（０．０７７ミリモル、０．００２５ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、２０μＬ）、ＨＡＴＵ（１．５当量、０．０２９ｇ）及び２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．０当量、０．０１５ｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌し、得られた溶液を濃縮し、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸［２−（２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−フェニル］−アミドを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８７分、式Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６ＯＳに関する計算値質量４０８．１７、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５８）

の調製
工程１：化合物２５８Ａの合成

３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）−ピペリジン（０．０９ミリモル、０．０２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．０１４ミリモル、１８．８μＬ）及び３−フルオロ−４−ニトロトルエン（０．９８当量、０．０１４ｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２５８Ａを得た（０．０４０ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．４８分、式Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に関する計算値質量３６３．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４．３０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２５８Ｂの合成

化合物２５８Ａのメタノール（１０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２５８Ｂを得た（０．０３２ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４８分、式Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量３３３．２４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４．３０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２５８Ｂ（０．０９７ミリモル、０．０３２ｇ）にＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．１２ミリモル、２０．３μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．１２ミリモル、０．０４４ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、２０ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標題化合物を得た（０．０１８ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８５分、式Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４２６．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５９）

の調製
工程１：化合物２５９Ａの合成

３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）−ピペリジン（０．０９８ミリモル、０．０２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．１２ミリモル、２０．５μＬ）及びエチル３−フルオロ−ニトロベンゼン（０．９８当量、０．０２０ｇ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、化合物２５９Ａを得た（０．０４７ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．５４分、式Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５に関する計算値質量４２１．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２５９Ｂの合成

化合物２５９Ａ（０．０４７ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２５８Ｂを得た（粗製、０．０３８ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．００分、式Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４に関する計算値質量３９１．２５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２５９Ｂ（０．０９８ミリモル、０．０３８ｇ）にＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．１２ミリモル、２０．５μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．１２ミリモル、０．０４５ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、２０ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で、次に５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標題化合物を得た（０．００６ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．１４分、式Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２に関する計算値質量４８４．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６０）

の調製
工程１：化合物２６０Ａの合成

３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．５０ミリモル、８３ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１．５ミリモル、０．２６ｍＬ）及び（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６０ミリモル、０．１４ｇ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた化合物２６０Ａは更に精製することなく次工程で使用した。
工程２：化合物２６０Ｂの合成

メタノール（３０ｍＬ）中の化合物２６０Ａを以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２６０Ｂを得た。中間体をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した（０．１１９ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９１分、式Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量３４４．２２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２６０Ｂ（０．３４ミリモル、０．１１９ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．４１ミリモル、７２．１μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．４１ミリモル、０．１５７ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、０．０７１ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で、次に５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標題化合物を得た（０．０２４ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７６分、式Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳ_２に関する計算値質量４３７．１３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６１）

の調製
工程１：化合物２６１Ａの合成

約７．０ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２ＳＯ_４（４：１、ｖ／ｖ）の混合物中の３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（５．０ミリモル、０．８３ｇ）の溶液を一夜室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ込んだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を真空下で濃縮し、得られた化合物２６１Ａを更に精製することなく次工程に使用した。
工程２：化合物２６１Ｂの合成

３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド（０．５ミリモル）、ＤＩＥＡ（１．５ミリモル、０．２６ｍＬ）及び化合物２６１Ａ（０．６０ミリモル、０．１４ｇ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた化合物２６１Ｂは更に精製することなく次工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７７分、式Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５に関する計算値質量３９２．２１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２６１Ｃの合成

メタノール（３０ｍＬ）中の化合物２５８Ａを以下の設定で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅ中で水素添加した。

得られた反応混合物を真空下で濃縮し、化合物２６１Ｃを得た。中間体をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した（０．０１６ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．４３分、式Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３に関する計算値質量３６２．２３、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．３６（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：標題化合物の合成
化合物２６１ＣにＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．０５３ミリモル、９．２μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．０５３ミリモル、０．０２０ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、０．００９１ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残余を３０分間、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−４−カルバモイル−フェニル｝−アミドを得た（０．０１３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２３分、式Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２に関する計算値質量４５５．１４、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．２５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６２）

の調製
工程１：化合物２６２Ａの合成

Ｂｏｃ−４−アミノヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン（０．９３ミリモル、０．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量、１．０２ミリモル、１７９μＬ）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０当量、９８．３μＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を１７０℃の温度で２０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶離剤混合物によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィを用いて精製し、化合物２６２Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．０９分、式Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に関する計算値質量３３５．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２６２Ｂの合成

化合物２６２ＡのＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加することによって水素添加し、密閉し、真空下で脱気し、次にＨ２充填バルーンを添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、セライトで濾過し、真空下で濃縮して化合物２６２Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７４分、式Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値質量３０５．２１、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６．２５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２６２Ｂ（０．０５ミリモル、０．０１６ｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、０．０７２ミリモル、１０．５μＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．０７２ミリモル、０．０２３ｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．９８当量、０．０５８ミリモル、０．０１０ｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余を室温で３０分間、１ｍＬのＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た（０．０２３ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３０分、式Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４ＯＳ_２に関する計算値質量３９８．１２、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６３）

の調製
２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（４−アミノ−アゾカン−１−イル）−フェニル］−アミド（０．０６ミリモル、０．０１８ｇ、実施例２６２の生成物）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、０．０２４ミリモル、４１．８μＬ）及び塩化メシル（４．０当量、０．０２４ミリモル、１８．６μＬ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た（０．０１５ｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２４分、式Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_３に関する計算値質量４７６．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６４）

の調製
手順は実施例２４９と同じ工程に従う。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．１１分、式Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_４ＯＳ_２に関する計算値質量４４４．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６５）

の調製
工程１：化合物２６５Ａの合成

トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン（２０ミリモル、４．２８ｇ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２５ｇ）を緩徐に少しずつ添加した（発熱）。混合物を還流させ、一夜撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液をＮａＯＨ（１０％）で塩基性化し、エーテルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。次に溶液を濃縮し、ヘキサン：ＤＣＭ（４：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィに付し、化合物２６５Ａを得た。
工程２：化合物２６５Ｂの合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２６５Ａ（０．５ミリモル、１２２ｍｇ）に２−ピロリジン−３−イル−ピペラジン３ＨＣｌ（０．５ミリモル、１３０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、５００μＬ）を添加した。溶液を２００℃で２０分間照射した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより黄色生成物として化合物２６５Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．０８分、式Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量３１２．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２６５Ｃの合成

化合物２６５Ｂ（０．４ミリモル）にＺｎ（１６ミリモル、１．０ｇ）及びＣａＣｌ_２（０．４ミリモル、４４ｍｇ）を添加した。混合物をエタノール（２５ｍＬ）中４時間還流させ、徐々に化合物２６５Ｃを生じさせ、化合物２６５Ｃは更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．２７分、式Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４に関する計算値質量２８２．１８、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：標題化合物の合成
化合物２６５Ｃ（０．１１ミリモル、３０．０ｍｇ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１当量、２２．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量、２２．０μＬ）及びＨＡＴＵ（１．２当量、４８．０ｍｇ）を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝５．０１分、式Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ_２に関する計算値質量４７５．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６６）

の調製
工程１：化合物２６６Ａの合成

１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を以下の設定によりＨ−Ｃｕｂｅ上で水素添加し、化合物２６６Ａを得た。

ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．５７分、式Ｃ_１０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２に関する計算値質量２００．１５、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０１．１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２６６Ｂの合成

化合物２６６Ａ（０．１０ミリモル、０．２００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量、１７．４μＬ）及び１２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．８０当量、２．７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１５０℃の温度で１０分間マイクロ波を用いて照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）の溶離剤混合物を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィを用いて精製し、濃縮して化合物２６６Ｂ（０．０８８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．８５分、式Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４に関する計算値質量３２２．１６、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：化合物２６６Ｃの合成

化合物２６６Ｂに１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、溶液を脱気し、次にＨ_２充填バルーンを用いて水素添加した。約３０分間（又は黄色が消失するまで）室温で溶液を撹拌し、セライトでＰｄ／Ｃを濾去し、化合物２６６Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝０．８９分、式Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２に関する計算値質量２９２．１９、観察されたＬＣＭＳｍ／ｚ２９３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：標題化合物の合成
化合物２６６Ｃ（０．２２ミリモル、０．０６６ｇ）にＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量、３８μＬ）、ＨＡＴＵ（１．０当量、８３．６ｍｇ）及び２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（１．０当量、４６ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余を３０分間ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９０：１０）（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．０７分、式Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５ＯＳ_２に関する計算値質量３８５．１０、観察されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６７）

ＣＨＫ１ ＳＰＡアッセイ
酵素源としてのバキュロウィルス発現系において発現された組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１及び基質としてのＣＤＣ２５Ｃに基づいたビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を利用するインビトロアッセイを開発した。
材料及び試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ Ｓｅｒ２１６ Ｃ−末端のビオチニル化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保存、受注合成元：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、２５９５．４ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保存。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌ及びＭｇＣｌ非含有）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ，カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに添加し、５０ｍｇ／ｍＬのワーキング濃度とする。４℃で保存する。水和後、２週以内に使用する。
５）ボンデッドＧＦ／Ｂフィルタ付き９６ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６００５１７７
６）トップシール−Ａ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６００５１８５
７）９６ウェル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７
８）ＭｇＣｌ_２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃保存：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４
１１）γ^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ_３ＰＯ_４８５％Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７
１６）ハイピュア細胞培養等級水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝剤：５０ｍＭトリスｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１ｍＭ ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃保存。

６ｎＭが約５，０００ＣＰＭの陽性対照を得るために必要である。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：８μＬの２３５μｇ／ｍｌ（７．８３μＭ）保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより３１ｎＭの混合物が作成される。２０μＬ／ウェルを添加する。これにより最終反応濃度が６ｎＭとなる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチニル化ペプチド。

ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）の保存液となるように希釈し、−２０℃で保存する。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍｇ／ｍＬペプチド保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより１．９２５μＭの混合物が作成される。２０μＬ／ｒｘｎを添加する。これにより最終反応濃度が３８５ｎＭとなる。
４）ＡＴＰ混合物
１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍＭ ＡＴＰ（冷却）保存液及び２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を５ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより２μＭ ＡＴＰ（冷却）溶液が作成され；５０μｌ／ウェルを添加して反応を開始する。最終容量は１００μＬ／ｒｘｎであり、これにより最終反応濃度は１μＭ ＡＴＰ（冷却）及び０．２μＣｉ／ｒｘｎとなる。
５）停止溶液：
１プレート当たりの添加量：１０ｍＬとなるまで洗浄緩衝剤２（２Ｍ ＮａＣｌ １％Ｈ_３ＰＯ_４）：１ｍＬＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）：１００μＬ／ウェルを添加。
６）洗浄緩衝剤１：２Ｍ ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝剤２：２Ｍ ＮａＣｌ、１％Ｈ_３ＰＯ_４
アッセイ手順：

＊アッセイに関する総反応容量、＊＊反応終了時における最終反応容量（停止溶液添加後）
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中所望の濃度まで希釈する。これによりｒｘｎ中１％の最終ＤＭＳＯ濃度となる。１０μＬ／ｒｘｎを適切なウェルに分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性対照（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）及び陰性対照（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに添加する。
２）氷上で酵素を解凍する。酵素をキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中適切な濃度まで希釈し、各ウェルに２０μＬを分注する。
３）氷上でビオチニル化基質を解凍し、キナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。陰性対照ウェル以外に２０μＬ／ウェルを添加する。代わりに２０μＬのキナーゼ緩衝剤をこれらのウェルに添加する。
４）ＡＴＰ（冷却）及びＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。５０μＬ／ウェルを添加して反応を開始する。
５）室温で２時間反応を進行させる。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物参照）を添加することにより反応を停止し、１５分間インキュベートしながら保持した後に採取する。
７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタプレートを真空フィルタ装置（Ｐａｃｋａｒｄプレート採取器）に入れ、２００ｍＬの水を吸引通過させることにより系を湿潤させる。
８）ブランクを取り出し、ＰａｃｋａｒｄＧＦ／Ｂフィルタプレートに入れる。
９）反応物をフィルタプレートを通して吸引する。
１０）洗浄：各洗浄２００ｍＬ；１×２Ｍ ＮａＣｌ；１×２Ｍ ＮａＣｌ／１％Ｈ_３ＰＯ_４
１１）フィルタプレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタプレートの上面にトップシール−Ａ接着剤を設置する。
１３）フィルタプレートをトップカウントで作動させる。

設定： データモード：ＣＰＭ、
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３、
シンチレータ：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ、
エネルギーレンジ：低
ＩＣ_５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二回で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ_５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ_５０値を求めた。

本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲のＩＣ_５０値をもたらした。
（実施例２６８）

ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウィルの構築：ニッケル樹脂上の精製を可能とするためにアミノ末端において５ヒスチジン残基の付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にサイクリンＥをクローニングした。発現されたタンパク質は約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２は、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）においてヘマグルチニンエピトープの付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３内にクローニングした。発現されたタンパク質は約３４ｋＤａのサイズであった。
酵素の製造：サイクリンＥ及びＣＤＫ２を発現している組み換えバキュロウィルスを４８時間等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）においてＳＦ９細胞内に同時感染させた。１０分間１０００ＲＰＭにおいて遠心分離することにより細胞を採取し、ペレットをペレット容量の５倍の５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴ及びプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する溶解緩衝剤中で３０分間氷上で溶解させた。溶解物を１０分間１５０００ＲＰＭで遠沈させ、上澄みを得た。５ｍＬのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットルに対し）を溶解緩衝剤（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で三回洗浄した。イミダゾールを２０ｍＭの終濃度となるまでバキュロウィルス上澄みに添加し、次に４℃で４５分間ニッケルビーズと共にインキュベートした。タンパク質は２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝剤を用いて溶離した。溶出液は５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム及び２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝剤中で一夜透析した。酵素は−７０℃で小分けにして保存した。
（実施例２６９）

インビトロサイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において実施した。酵素は、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ及び０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝剤中５０μｇ／ｍｌの終濃度に希釈した。これらの反応において使用する基質はヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）に由来するビオチニル化ペプチドであった。基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝剤中２μＭに希釈した。化合物を所望の濃度となるように１０％ＤＭＳＯ中に希釈した。各キナーゼ反応につき、２０μＬの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）及び２０μＬの２μＭ基質溶液を混合し、次に試験用の各ウェル中の１０μＬの希釈された化合物と合わせた。キナーゼ反応は５０μＬの２μＭ ＡＴＰ及び０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を添加することにより開始した。反応を室温で１時間進行させた。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡ及び５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含有する２００μＬの停止緩衝剤を１５分間添加することにより反応を停止した。次にＳＰＡビーズをフィルタメイトユニバーサルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）上に捕捉した。非特異的シグナルはビーズを２Ｍ ＮａＣｌで二回、次に１％リン酸含有２Ｍ ＮａＣｌで二回洗浄することにより排除した。次にＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて放射性シグナルを計測した。
ＩＣ_５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二連で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ_５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ_５０値を求めた。
（実施例２７０）

ＭＥＫ１キナーゼアッセイ
完全長活性ホスホリル化ＭＥＫ１を、タグ化されていない構成的に活性なＲａｆ−１を発現するバキュロウィルスで同時感染されたＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞のバキュロウィルス感染により、６×ヒスチジンタグ化タンパク質（Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１）として発現させた。次に数ミリグラムの活性Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでゲル濾過クロマトグラフィにより精製した。アルギニンに突然変異したサブドメインＩＩ中のリジンを有する完全長ネズミ触媒的不活性化ＥＲＫ２ＫＲを基質として使用した。ＥＲＫ２ＫＲをビオチニル化６×ヒスチジンとしてＩＰＴＧ誘導ＢＬ２１Ｄ３大腸菌中のベクターｐＥＴ３２ａＲＣから発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでＭｏｎｏＱイオン交換クロマトグラフィにより精製した。キナーゼ反応は、二回にわたって、９６ウェルプレート中、ウェルあたり３３μＬで、２５℃において１５分間実施し、そして２０ｎＭ Ｈｉｓ_６−ＭＥＫ１、２μＭ ＥＲＫ２ＫＲ、２μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ／μＬ［γ^３３Ｐ］−ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％β−オクチルグルコシド、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３％ＤＭＳＯ及び２０μＭ〜０．０８ｎＭの範囲の被験化合物から成った。キナーゼ反応を３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸を添加することにより停止し、ミリポアマルチスクリーン−ＰＨプレートに移し、そして５分間インキュベートすることによりＥＲＫ２ＫＲを結合させた。非特異的活性はウェル当たり３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸を添加した後に酵素を添加した予備不活性化反応から推定した。停止プレートの洗浄は、０．７５％ｏ−リン酸を用いた真空濾過、次いで１００％エタノールによる二回の洗浄及び風乾により三回行った。５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、ＥＲＫ２ＫＲに取り込まれた^３３ＰをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０ＪＥＴシンチレーションカウンタを用いて検出した。パーセント阻害、ＩＣ_５０及びＨｉｌｌの傾きの値はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを用いて計算した。

本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ_５０値をもたらした。
（実施例２７１）

ＭＥＫ１Ｔ ｄＦアッセイに関する基本手順
１μＭのタンパク質を白色９６ウェルＰＣＲプレートにおいて、マイクロモル濃度（通常１〜５０μＭ）の、２０μＬのアッセイ緩衝剤（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ ５ｘ）中の化合物と混合した。プレートを透明ストリップで密封し、サーモサイクラー（Ｃｈｒｏｍｏ４，ＢｉｏＲａｄ）中に入れた。蛍光強度は２５℃〜９５℃の溶融の間、各０．５℃の増分ごとにモニタリングする。データをエクセルシートにエクスポートし、カスタム曲線フィッティングのアルゴリズムに付すことにより、ＴｄＦ Ｋｄ値を誘導する。全てのＴｄＦ値は結合のエンタルピー変化に関する不確実性による約５０％の許容誤差を有する。

本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１μＭ〜約１００μＭの範囲のＫ_ｄ値をもたらした。
（実施例２７２）

ＭＥＫ１デルフィア酵素活性アッセイに関する基本手順
化合物の阻害作用を、化合物の個別のパーセント阻害及び用量応答曲線（ＩＣ５０測定）の両方を実施するＤＥＬＦＩＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）系酵素アッセイにおいて測定した。Ｈｅｐｅｓ、塩化マグネシウム、ジチオスレイトール及びＡＴＰ（２マイクロモル終濃度）を含有する緩衝剤中の活性化された組み換えヒトＭＥＫ１（５ナノモル終濃度）を１０分間予備インキュベートした後、ビオチン標識を含有する組み換えＭＥＫ１基質ＥＲＫ（１マイクロモル終濃度）を添加することにより反応を開始した。反応を６０分間２０℃で進行させ、その時点で反応アリコートをＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４００２−００１０）を含有するＲＯＣＨＥストレプトアビジンマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１１７３４７７６００１）に移すことにより反応を停止した。振とうさせながら室温で１時間結合させた後、プレートをＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４０１０−００１０）で洗浄し、その後ホスホチロシン特異的抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ００４０）を含有するＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤をプレートに添加し、１時間上記した通りインキュベートした。二回目の洗浄の後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ増強溶液（＃４００１−００１０）を添加し、その後振とうしながら１０分間インキュベートすることによりプレートを現像した。ユーロピウムの蛍光はＶｉｃｔｏｒ１４２０蛍光プレートリーダで読み取った。パーセント阻害及びＩＣ５０の測定は、反応対照に対して化合物含有アッセイを比較することにより行った。

本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ_５０値をもたらした。
（実施例２７３）

インビトロオーロラＴｄＦアッセイ
オーロラＡアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。被験化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、８ｎＭ酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１４−５１１）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）から成った。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
オーロラＢアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、２６ｎＭ酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）とした。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
ＩＣ_５０測定
被験化合物の８点連続希釈物に由来する各二回で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性に対してプロットし、蛍光分極の程度により計算した。ＩＣ_５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、そして非直線回帰分析によりＩＣ_５０値を求めた。

本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、オーロラＡ及びオーロラＢアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＫ_ｄ値をもたらした。
アニリノピペラジン誘導体の使用
アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。

有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の投与により治療可能な特定の疾患及び障害は、限定しないが、参考として本明細書中に援用される米国特許第６，４１３，９７４号明細書に開示されているものを包含する。
心臓血管疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における心臓血管疾患を治療又は予防するために有用であり得る。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における心臓血管疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な心臓血管疾患の代表例は、限定しないが、アテローム性動脈硬化症、欝血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環系ショック、左心室肥大、心室頻拍症、上室性頻拍症、冠動脈疾患、アンギナ、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー減少、深静脈血栓、大動脈狭窄、僧帽弁狭窄、肺狭窄及び三尖弁狭窄を包含する。

１つの実施形態において、心臓血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。

別の実施形態においては、心臓血管疾患は欝血性心不全である。

別の実施形態においては、心臓血管疾患は冠動脈疾患である。
ＣＮＳ疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なＣＮＳ障害の代表例は、限定しないが、中枢神経系の活動低下、中枢神経系の活動亢進、神経変性疾患、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルドヤコブ疾患、ハンチントン病、多発性硬化症、レーヴィ小体障害、チック障害、ツレット症候群、パーキンソン病、ピック病、プリオン疾患又は分裂病、癲癇、片頭痛、不安、双極性障害、欝病、注意欠陥活動亢進性障害（ＡＤＨＤ）及び痴呆症を包含する。

１つの実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。

別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はパーキンソン病である。

別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はＡＬＳである。
ウィルス性疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるウィルス性疾患を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるウィルス性疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なウィルス性疾患の代表例は、限定しないが、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルス及びアデノウィルスを包含する。

１つの実施形態において、ウィルス性疾患はＨＩＶである。

別の実施形態においては、ウィルス性疾患はＨＰＶである。
真菌感染症の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における真菌感染症を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における真菌感染症を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な真菌感染症の代表例は、限定しないが、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、日和見カビ（コウボ及び糸状菌を包含）、ムコール菌症、菌腫、パラコキシジオイドミコーシス及びスポロトリクス症を包含する。

１つの実施形態において、真菌感染症はカンジダ症である。
プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体はプロテインキナーゼの阻害剤、調節剤又はモジュレータであってよく、そして患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なプロテインキナーゼの活性に関連する疾患の代表例は、限定しないが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８；オーロラキナーゼ、例えばオーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃ；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）；ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、例えばｃ−Ｍｅｔ；Ｐｉｍ−１キナーゼ；チェックポイントキナーゼ、例えばＣｈｋ１及びＣｈｋ２；チロシンキナーゼ、例えばＨＥＲサブファミリー（例えばＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４）、インスリンサブファミリー（例えばＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ及びＩＲ−Ｒ）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えばＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩ）、ＦＬＫファミリー（例えばキナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）；非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ；及び成長因子受容体チロシンキナーゼ、例えばＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ等を包含する。

１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を該患者に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。

なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施形態において、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ１である。別の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ２である。

１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、チロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。

なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

特定の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ又はＴＥＫ又はこれらの組み合わせである。

１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態においては、本発明は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。

なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施形態においては、本発明は、オーロラキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のオーロラキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、アニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体である第１の化合物のある量；及びアニリノピペラジン誘導体とは異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与することを含み、第１の化合物及び第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。

アニリノピペラジン誘導体は、プロテインキナーゼをコードする癌遺伝子を阻害するためにも有用であり得る。そのような癌遺伝子の非限定例はＣ−Ｍｅｔを包含する。
増殖性障害の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における増殖性障害を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における増殖性障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な増殖性障害の代表例は、限定しないが、癌、アテローム性動脈硬化症、良性前立腺肥大、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成又は血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、特発性肺線維症、硬皮症及び肝硬変を包含する。
アポトーシスの誘導又は阻害
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

アポトーシス応答は種々のヒト疾患において異常であり、そしてアポトーシスのモジュレータとしてのアニリノピペラジン誘導体は、癌、ウィルス感染症、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば限定しないが全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、慢性関節リューマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性真性糖尿病）、神経変性障害（例えば限定しないがアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋委縮及び小脳変性）、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中及び再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導又はアルコール関連の肝臓病、血液学的疾患（例えば限定しないが慢性貧血及び再生不良性貧血）、筋骨格系の変性疾患（例えば限定しないが骨粗鬆症及び関節炎）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患及び癌の疼痛の治療のために有用であり得る。
癌の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における癌を治療又は予防するために有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な癌の代表例は、限定しないが、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、及び巨細胞癌を包含する）、頭部頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺又は皮膚（扁平上皮癌及び黒色腫を包含する）の癌；リンパ系統の造血系の腫瘍（例えば限定しないが白血病、例えば急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病又は急性リンパ芽球性白血病）；リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫又はバーキットリンパ腫）；未知起源の癌；骨髄様系統の造血系の腫瘍、例えば限定しないが急性又は慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば限定しないが線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば限定しないが脳腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば多形性神経膠芽腫）又は神経鞘腫瘍；及び他の腫瘍、例えば精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫を包含する。アニリノピペラジン誘導体は原発及び／又は転移癌を治療するために有用である。

アニリノピペラジン誘導体は癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防法とは開始突然変異誘発事象をブロックすることによるか、又は既に罹患している前悪性の細胞の進行をブロックすること、又は、腫瘍の再発を阻害することによるか、何れかにより侵襲性癌の発症を阻害することとして定義される。

アニリノピペラジン誘導体は、腫瘍の血管形成及び転移の阻害においても有用であり得る。

１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、白血病及びリンパ腫から選択される。

別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌から選択される。

１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌である。

別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は肺癌である。

別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は結腸直腸癌である。

なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は前立腺癌である。

なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は白血病である。

なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌はリンパ腫である。

１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は固形腫瘍である。

別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は血液又はリンパの癌である。

１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は原発癌である。

別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は転移癌である。

更なる実施形態において、患者は原発及び転移癌の両方について治療される。
併用療法
１つの実施形態において、本発明は患者における状態を治療するための方法であって、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な治療薬を患者に投与することを含み、投与される量は一緒になって状態を治療又は予防するために有効である方法を提供する。

本発明の方法において有用な追加的な治療薬は例えば限定しないが、抗癌剤、心臓血管疾患を治療するために有用な薬剤、ＣＮＳ障害を治療するために有用な薬剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、プロテインキナーゼ関連障害の治療のために有用な薬剤、抗虚血剤又は２つ以上のこれらの薬剤の何れかの組み合わせを包含する。

別の実施形態においては、他の治療薬はアニリノピペラジン誘導体の何れかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤である。そのような潜在的副作用は、例えば限定しないが、悪心、吐き気、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身疼痛、及び注射部位の疼痛を包含する。

必要とする患者に併用療法を施行する場合、併用療法における治療薬又は治療薬を含む組成物は任意の順序で投与してよく、例えば逐次的、同時期、併用、同時等に投与する。そのような併用療法における種々の活性物質の量は種々の異なる量（異なる用量）又は同じ量（同じ用量）であってよい。

１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体は、追加的な治療薬がその予防的又は治療的な作用を呈している時期の間に投与され、又その逆もあり得る。

別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量において投与される。

別の実施形態においては、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。

さらに別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相乗的に作用し、そして、そのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。

１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は同じ組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態においては、この組成物は静脈内投与に適している。

１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相加的又は相乗的に作用することができる。相乗的組成物は併用療法において、１つ以上の薬剤の低用量の使用、及び／又は１つ以上の薬剤の低頻度の投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤の低用量又は低頻度の投与は、療法の薬効を低減することなく療法の毒性を低下させ得る。

１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬の投与は、１つ以上のこれらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害する場合がある。

１つの実施形態において、追加的な治療薬はその既知の治療有効量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量又はその既知の治療有効量より低量で使用される。

状態の治療又は予防のために本発明の併用療法において使用される他剤の用量及び用法は、担当医により、認可用量及び添付文書に記載されている用法；患者の年齢、性別及び全身状態；及びウィルス感染又は関連する疾患又は障害の型及び重症度を考慮しながら決定され得る。併用的に投与される場合、上記の疾患又は状態を治療するためのアニリノピペラジン誘導体および他剤は同時又は逐次的に投与できる。このことは、併用剤の成分が異なる投薬日程で与えられる、例えば１つの成分が１日１回投与され、そして他が６時間ごとに投与される場合、又は、組成物が異なる、例えば１つが錠剤で、１つがカプセルである場合に、特に有用である。従って、別個の剤型を含むキットが好都合である。

一般的に、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体及び追加的な治療薬の一日当たりの合計用量は、併用療法として投与される場合、一日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者及び投与経路に応じて変動が必要となる場合がある。１つの実施形態において、用量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。なお別の実施形態において、用量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更に別の実施形態において、用量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更なる実施形態において、用量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、これは単回用量で又は２〜４分割用量で投与される。
癌の治療のための併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の別個の抗癌剤治療、例えば手術、放射線療法、生物学的療法（例えば抗癌ワクチン療法）、及び／又は、患者における癌の治療又は予防のためのアニリノピペラジン誘導体とは異なる少なくとも１つの追加的な抗癌剤の投与と組み合わせる（共に又は任意の順序で逐次的に投与する）際に有用であり得る。本発明の化合物は追加的な抗癌剤と同じ投与単位中、又は別個の投与単位中に存在し得る。

本発明の化合物と組み合わせた使用に適する追加的な抗癌剤（抗新生物剤としても知られている）の非限定例は、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば限定しないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチン及びドキソルビシン））；タキサン類（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド又はテニポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（又はＣＰＴ−１１）、カンプトスター又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えばＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド又はＳＣＨ６６３３６、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）又はＲ１１５７７７、入手元：Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；情報伝達阻害剤（例えばイレッサ（入手元：Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、入手元：Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；インターフェロン、例えばイントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｅｇ−イントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ホルモン療法複合剤；アロマターゼ複合剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、及びゲムシタビンを包含する。

他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、入手元Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ（登録商標）、入手元Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ Ｌｔｄ．）、アフィジコロン、リツキサン（入手元：Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、入手元：Ｐｆｉｚｅｒ）、ダサチニブ（又はＢＭＳ−３５４８２５、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、テザシタビン（入手元：Ａｖｅｎｉｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（入手元：Ｔｒｉｇａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、ペントスタチン（入手元：ＢＣ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙ）、トリアピン（入手元：Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｄｉｄｏｘ（入手元：Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ Ｇｒｏｕｐ）、トリミドックス（入手元：ＡＬＳ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）及びゲムシタビンを包含する。

他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、入手元：Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５及びキャンパスを包含する。

１つの実施形態において、他の抗癌剤は以下：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７から選択される。

１つの実施形態において、他の抗癌剤は白金系薬剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンである。

別の実施形態においては、他の抗癌剤はアルキル化剤である。

別の実施形態においては、他の抗癌剤はビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン又はビンブラスチンである。

なお別の実施形態において、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。

別の実施形態においては、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。

更なる実施形態において、他の抗癌剤は代謝拮抗剤である。

別の実施形態においては、他の抗癌剤は紡錘体阻害剤である。

別の実施形態においては、他の抗癌剤は抗腫瘍抗生物質である。

固定用量として製剤化される場合、そのような複合製品は本発明の化合物を本明細書に記載した用量範囲内において、そして他の薬学的に活性な薬剤又は治療法をその用量範囲内で使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンはアポトーシスの誘導において既知の細胞毒性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８．２９８７）。アニリノピペラジン誘導体は、複合製剤が不適切である場合は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してよい。本発明は投与の順序について制限せず；アニリノピペラジン誘導体は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与の前又は後の何れかに投与してよい。例えばサイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性活性は抗癌剤との投与の順序に影響される。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）５７，３３７５。そのような手法は当業者及び担当医の知る通りである。

従って、ある態様において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体のある量、及び１つ以上の他の抗癌治療様式を患者に施行することを含み、アニリノピペラジン誘導体の量／他の治療様式が所望の治療効果をもたらす方法を包含する。１つの実施形態において、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相乗的に作用する。別の実施形態においては、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相加的に作用する。

１つの実施形態において、他の治療様式は手術である。

別の実施形態においては、他の治療様式は放射線療法である。

別の実施形態においては、他の治療様式は生物学的療法、例えばホルモン療法又は抗癌ワクチン療法である。

本発明の化合物の薬理学的性質は多くの薬理学的アッセイにより確認され得る。本明細書において後述する例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグを用いて実施している。
組成物及び投与
本発明は、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及び少なくとも１つの製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。

本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な製薬上許容しうる担体は固体又は液体の何れかであり得る。固体形態の調製品は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐薬を包含する。粉末及び錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含んでよい。適当な固体担体は当該分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖又は乳糖が挙げられる。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用できる。製薬上許容しうる担体の例及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。

液体形態の調製品は、溶液、懸濁液及び乳液を包含する。例として、注射剤又は経口用溶液、懸濁液及び乳液用の甘味剤及び不透明化剤の添加のための水又は水−プロピレングリコール溶液である。液体形態の調製品はまた、鼻内投与のための溶液を包含し得る。

吸入に適するエアロゾル調製品は溶液及び粉末形態の固体を包含し、これは製薬上許容しうる担体、例えば不活性の高圧ガス、例えば窒素と組み合わせ得る。

経口又は非経口投与の何れかのために使用直前に液体形態の調製品に変換することを意図する固体形態の調製品も包含される。そのような液体形態は溶液、懸濁液及び乳液を包含する。

本発明の化合物は、経皮的にも送達され得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／又は乳液の形態を取ることができ、そして、この目的のために当該分野で従来通りのマトリクス又はリザーバ型の経皮性のパッチ内に包含され得る。

本発明の化合物はまた皮下送達され得る。

好ましくは、化合物は経口、又は静脈内、又は髄腔内、又は何れかの適当なこれらの組み合わせで投与される。

好ましくは、薬学的調製品は単位剤型である。そのような形態において、調製品は適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するために有効量を含有する適当な大きさの単位用量に細分される。

調製品の単位用量における活性化合物の量は約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇで変動又は調整し得る。１つの実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇである。なお別の実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇである。

使用される実際の用量は患者の必要性及び治療すべき状態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な用量レジメンの決定は当業者の知る通りである。簡便のために、一日当たりの総用量を分割し、必要に応じてその日の間に少しずつ投与し得る。

本発明の化合物及び／又はその製薬上許容しうる塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態および体格、並びに治療すべき症状の重症度等の要因を考慮しながら、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される一日の用量レジメンはアニリノピペラジン誘導体約０．０１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。１つの実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の範囲である。一日の用量は単回用量で投与してよく、あるいは、２〜４分割用量に分割できる。
キット
１つの態様において、本発明は、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及び製薬上許容しうる担体を含むキットを提供する。

別の態様において、本発明は、ある量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの上記した追加的な治療薬を含むキットであって、組み合わせた量は患者における状態を治療又は予防するために有効であるキットを提供する。

併用療法レジメンの成分を複数の組成物で投与すべきである場合は、それらは１つ以上の容器を含有する単一のパッケージを含むキットにおいて提供することができ、この場合、１つの容器は製薬上許容しうる担体中の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を含有し、そして第２の別個の容器は製薬上許容しうる担体中に追加的な治療薬を含み、各組成物の活性成分は併用が治療上有効であるような量で存在する。

本発明の別の態様において、本発明はある量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの抗癌剤治療及び／又は上記した追加的抗癌剤を含むキットであって、２種より多い成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。

本発明は実施例に開示した特定の実施形態により範囲を限定されるものではなく、それらは本発明の数種の態様の説明を意図しており、機能的に等価な如何なる実施形態も本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書に示し、そして開示したもの以外の種々の変形は関連する当該分野で知られており、そして添付請求項の範囲内に属することを意図している。

多くの参考文献を参照したが、それらの全開示内容は、その全体が本明細書中に援用される。

Claims (11)

1. 式：
   （式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
   式中、
   Ｒ^１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−アルケニレン−アリール、−アルキニレン−アリール、−（アルキレン）_ｍシクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により５個までの置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ＣＮ、アルキニル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル及び−（アルキレン）_ｍ−アリールから選択され；ここでアルキル、アルケニル又はアルキニル基は１つ以上の置換基で置換されていてよく、それは同じかまたは異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、及び−Ｏ−アルキルから選択され；ここで何れかの環式Ｒ^１基は場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合していてよく；これによりＲ^１がヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合は、これらの基は環炭素原子により式（Ｉ）の化合物の残りに結合しており；
   Ｒ^３ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であり；
   Ｒ^４の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＲ^２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、又は−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６であり；
   Ｒ^５はＨ、アルキル、アリール、−ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
   Ｒ^６の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はハロアルキルであり；
   Ｒ^７の各々の存在は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
   Ｒ^８の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキルであり；
   Ｒ^９の各々の存在は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキルであり；
   Ｒ^１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又はＲ^１０及びＲ^１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成し；
   Ｒ^１０ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であり；
   Ｒ^１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−（アルキレン）_ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^９、もしくは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、又は何れかのＲ^１１及びそれが結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
   Ｒ^１２の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｍ−アリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；
   Ｗは−Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり、ここで両方のＲ^４基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
   ＹはＨであり；
   Ｚは−Ｎ−であり；
   ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
   ｎは１であり、
   Ａｒが：
   であり；
   そして、ここで、Ｒ^２及びＲ^３の一方が−Ｈであり、Ｒ^２及びＲ^３の他方がメチルであり、
   ｐは０又は１である）
   を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は立体異性体。
2. Ｒ^１が−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１がフェニル、ピリジル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ビフェニル、フェニル−Ｏ−フェニル、フラニル、ピロリル、インドリル、Ｎ−アルキルインドリル又は：
   （式中、ｒは１、２又は３である）である請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^１が：
   である請求項１記載の化合物。
5. ＷがＮＨである請求項１記載の化合物。
6. Ｗが−Ｃ（Ｒ^４）_２である請求項１記載の化合物。
7. Ｗが−ＣＨ（アルキル）−である請求項６記載の化合物。
8. Ｗが−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）−アルキル）−である請求項６記載の化合物。
9. Ｒ^１が：
   である請求項１記載の化合物。
10. Ｒ^１は−アリール、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルである請求項１記載の化合物。
11. 精製された形態の請求項１記載の化合物。