TW200930715A - Thiazole derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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TW200930715A
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Panduranga Adulla P Reddy
Tzu T Wong
Lian-Yun Zhao
Shu-Yi Tang
Marc A Labroli
Timothy J Guzi
M Arshad Siddiqui
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Schering Corp
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Description

200930715 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎噻唑衍生物、包含該等噻唑衍生物之 組合物及使用該等噻唑衍生物治療或預防增生性病症、抗 增生病症、發炎、關節炎、中樞神經系統病症、心血管疾 病、充髮症、神經元疾病、缺血性損傷、病毒感染、真菌 感染或與蛋白激酶活性相關之病症的方法。 【先前技術】 © 蛋白激酶為催化蛋白質、尤其蛋白質中特定酪胺酸、絲 胺酸或蘇胺酸殘基之羥基磷酸化的酶家族。蛋白激酶對調 控多種細胞過程（包括代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞 存活）起關鍵作用。不受控制之增殖為癌細胞之標誌，且 可表現為以兩種方式之一使細胞分裂週期反常-使刺激基 因過度活動或使抑制基因不活動。蛋白激酶抑制劑、調控 劑或調節劑改變諸如以下之激酶的功能：週期素依賴性激 酶（cyclin-dependent kinase，CDK)、有絲分裂原活化蛋白 激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK/ERK)、肝 糖合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3P)、檢 查點（Checkpoint，Chk)(例如，CHK-1、CHK-2 等）激酶、 AKT激酶、JNK及其類似激酶。蛋白激酶抑制劑之實例描 述於 WO 02/22610 A1 及 Y. Mettey 等人之《/· Mei Chem·， 46:222-236 (2003)中= 週期素依賴性激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其為細 胞週期及細胞增殖之驅動力。CDK功能之錯誤調控高頻率 135585.doc 200930715 地發生在許多重要實體腫瘤中。個別CDK，諸如CDKl、 CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、CDK8 及 其類似激酶，在細胞週期進程中起著不同作用且可分為 G1S或G2M期酶。CDK2及CDK4尤其受到關注，此係因為 其活性在多種人類癌症中常受到錯誤調控。CDK2活性為 進展經過細胞週期之G1期至S期所需，且CDK2為G1檢查 點之關鍵組份之一。檢查點用以維持細胞週期事件之適當 次序且允許細胞對損傷或對增殖信號作出反應，而癌細胞 中喪失適當檢查點控制則促進腫瘤生成。CDK2路徑在腫 瘤抑制功能（例如，p52、RB及p27)及致癌基因活化（週期 素E)之層面上影響腫瘤生成。諸多報導已證明CDK2之共 活化劑週期素E與抑制劑p27分別在乳癌、結腸癌、非小細 胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤癌 (non-Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌或其他癌症中過度表 現或表現不足。已顯示其表現改變與CDK2活性程度增加 及總存活率差存在關聯。此觀測結果使得CDK2及其調控 路徑成為發展癌症治療之引人注目的標靶。 文獻中已報導許多腺普5'-三破酸（adenosine 5·-triphosphate，ATP)競爭性有機小分子以及肽作為潛在治 療癌症之CDK抑制劑。美國專利第6,413,974號充分描述各 種CDK及其與各種類型癌症之關係。黃酮π比醇（Fiav〇pirid〇l) (如下所示）為一種非選擇性CDK抑制劑，目前正進行人類 臨床試驗，A. M. Sanderowicz 等人，《/· C/i«. (9«co/. 16:2986-2999 (1998)。 135585.doc 200930715
ch3
OH 0 其他已知之CDK抑制劑包括（例如）奥羅莫星（olomoucine) (J. Vesely等人，五wr. 乂 价oc/zew., 224:771-786 (1994))及 羅斯維；丁（roscovitine)(I. Meijer 等人，£wr. J. Biochem., 243:527-536 (1997))。美國專利第6,107,305號描述某些吡 唑幷[3,4-b]吡啶化合物作為CDK抑制劑。來自’305專利之 一例示性化合物為： O O'
K. S. Kim# A > J. Med. Chem. 45:3905-3927 (2002)及 WO 02/1 01 62揭示某些胺基噻唑化合物作為CDK抑制劑。 另一系列蛋白激酶為在細胞週期進程中起檢查點之重要 作用的激酶。檢查點防止不適當時間時之細胞週期進程， 諸如對DNA損傷作出反應，且當細胞停滯時維持細胞代謝 平衡，且在一些情況下當尚未滿足檢查點要求時可誘發細 胞凋亡（漸進式細胞死亡）。檢查點控制可發生在G1期（在 135585.doc 200930715 DNA合成之前）及G2期（在進入有絲分裂之前）。 一個系列的檢查點監測基因組之完整性，且在感覺到 DNA彳貝傷後’此專"DNA彳貝傷檢查點"將細胞週期進程阻斷 在G1及G2期，且減緩進展經過S期。此作用使得在基因組 複製及隨後此遺傳物質分成新子代細胞發生之前，DNA修 復過程完成其任務。已顯示CHK1之失活轉導來自DN A損 傷感覺核簇之信號以抑制促進有絲分裂進入之週期素 B/Cdc2激酶的活化’及結束由抗癌劑造成之DNA損傷或内 ¥ 源性DNA損傷所誘發的G2停滯，以及引起所得檢查點缺陷 細胞優先被殺死。參見例如Peng等人，277:1501- 1505 (1997); Sanchez等人，277:1497-1501 (1997)，
Nurse, Cell, 91:865-867 (1997) ； Weinert, Science, 277:1450-1451 (1997) ; Walworth等人，iVaiwre, 363:368-371 (1993); 及 AI-Khodairy 等人，Mo/ecr. Bio/. Cell.，5:147-160 (1994)。 癌細胞中檢查點控制之選擇性操縱可廣泛用於癌症化學 @ 療法及放射療法中，並且此外可提供人類癌症"基因組不 穩定性”之通用標誌以用作破壞癌細胞之選擇性基礎。許 多因素將CHK1置為DNA損傷檢查點控制中之關鍵標靶。 闡明其及功能相關激酶（諸如CDS1/CHK2，其為近來發現 與CHK1協同調控S期進程之激酶）之抑制劑（參見Zeng等 人，iVaiwre，395:507-510 (1998) ; Matsuoka，<SWe«ce， 282:1893-1897 (1998))可能為治療癌症提供有價值之新穎 治療實體。 另一組激酶為酪胺酸激酶。酪胺酸激酶可為受體型（具 135585.doc 200930715 有胞外、跨膜及胞内結構域）或非受體型（完全胞内）。受體 型酪胺酸激酶包含大量具有多樣生物活性之跨臈受體。實 際上，已鑑別出約20種不同亞家族之受體型酪胺酸激酶。 一種稱為HER亞家族之酪胺酸激酶亞家族包含 EGFR(HERl)、HER2、HER3及HER4。迄今為止鑑別出之 此亞家族受體之配體包括上皮生長因子、TGF-α、雙調蛋 白（amphiregulin)、HB-EGF、β細胞素（betacellulin)及合瑞 古林（heregulinP此等受體型酪胺酸激酶之另一亞家族為 ® 胰島素亞家族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF 亞家族包括PDGF-α及β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。 FLK家族包含激酶插入域受體（KDR)、胎肝激酶-1 (FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)及fms樣酪胺酸激酶-l(flt-l)。關於 受體型酷·胺酸激酶之詳細討論，參見Plowman等人， DN&P 7(6):334-339, 1994 ° 咸信至少一種非受體蛋白酪胺酸激酶（亦即，LCK)介導 • T細胞中來自細胞表面蛋白（Cd4)與交聯抗Cd4抗體相互作
Q 用之信號的轉導。非受體酪胺酸激酶之更詳細討論提供於 Bolen，8:2025-2031 (1993)中。非受體型路胺酸 激酶亦包含諸多亞家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、 Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及 LIMK。此等亞家 族中各亞家族進一步細分成不同受體。舉例而言，Src亞 家族為最大亞家族之一且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、 Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶之Src亞家族與腫瘤發生相 關聯。關於非受體型酪胺酸激酶之更詳細討論，參見 I35585.doc -10- 200930715
Bolen, Oncogene, 8:2025-203 1 (1993) 0 除在細胞週期控制中之作用外，蛋白激酶亦在血管生成 (由現有血管形成新毛細管之機制）中起關鍵作用。血管系 統在需要時可能產生新的毛細管網路以維持組織及器官之 適當功能。然而’在成人中’血管生成相當受限制，僅發 生於創傷癒合及月經期間子宮内膜新血管生成之過程中。 另一方面’不必要之企管生成為若干疾病之標誌，該等疾 病諸如視網膜病、牛皮癬、類風濕性關節炎、年齡相關之 ® 黃斑變性及癌症（實體腫瘤）。已顯示涉及血管生成過程之 蛋白激酶包括生長因子受體酪胺酸激酶家族之3個成員： VEGF-R2(血管内皮生長因子受體2，亦稱為KDR(激酶插入 域受體）及FLK 1)、FGF-R(纖維母細胞生長因子受體）及 TEK(亦稱為 Tie-2)。 僅表現於内皮細胞上之VEGF-R2結合有效的血管生成生 長因子VEGF且經由活化其細胞内激酶活性來介導隨後之 φ 彳§號轉導。因此’預期直接抑制VEGF-R2之激酶活性將導 致血管生成減少，即使在外源性VEGF存在下（參見strawn 專人 ’ Cancer ，56:3540-3545 (1996))，如 VEGF-R2 突 變體無法介導信號轉導所顯示。Millauer等人， 56:1615-1620 (1996)。此外，VEGF_R2似乎在成人中 除介導VEGF之血管生成活性外無其他功能。因此，預期 V E G F - R 2激酶活性之選擇性抑制劑將顯示很少毒性。 類似地，FGFR結合血官生成生長因子aFGF及bFGF且介 導隨後之細胞内信號轉導。近來，已表明諸如bFGF之生 135585.doc 200930715 長因子可能在誘發達到某一尺寸之實體腫瘤中血管生成方 面起關鍵作用。Yoshiji等人 ’ iiesearc/j，57: 3924- 3928 (1997)。然而，不同於VEGF-R2，FGF-R表現於整個 體内的許多不同細胞類型之中且在成人之其他正常生理過 程中可能起或可能不起重要作用。儘管如此，已報導全身 性投與FGF-R激酶活性之小分子抑制劑可阻斷小鼠中bFGF 所誘發之血管生成，而無明顯毒性。Mohammad等人， Jowrwa/，17:5996-5904 (1998)。 TEK(亦稱為Tie-2)為僅表現於内皮細胞上之另一種受體 酪胺酸激酶，已顯示其在血管生成中起作用。因子血管生 成素-1(&1^丨〇0〇丨61;丨11-1)之結合引起丁£11^激酶結構域之自體 磷酸化且引起似乎介導内皮細胞與内皮周圍支持細胞之相 互作用的信號轉導過程，藉此促進新形成血管之成熟。另 一方面，因子血管生成素-2似乎拮抗血管生成素-1對TEK 之作用且中斷血管生成。Maisonpierre等人，iSciewce， 277:55-60 (1997)° 激酶JNK屬於有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK)超家族。 JNK在發炎反應、應激反應、細胞增殖、細胞凋亡及腫瘤 生成中起關鍵作用。JNK激酶活性可藉由各種刺激（包括前 發炎性細胞激素（TNF-α及介白素-1)、淋巴細胞共同刺激 受體（CD28及CD40)、DNA損傷化學劑、輻射及Fas信號轉 導）活化。來自JNK剔除小鼠之結果表明JNK涉及細胞凋亡 誘導及T輔助細胞分化。
Pim-1為一種小型絲胺酸/蘇胺酸激酶。已在淋巴及骨髓 135585.doc 12 200930715 惡性腫瘤中偵測到升高之Pim-l表現程度，且近來Pim-l被 鑑別為前列腺癌中之預後標誌物。K. Peltola，"Signaling in Cancer: Pim-l Kinase and its Partners" ，Annales
Universitatis Turkuensis, Sarja-Ser. D Osa-Tom. 616, (2005 年 8 月 30 曰），http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/ 2004/D616.htmh Pim-l充當細胞存活因子且可能防止惡性 細胞中之細胞调亡。K. Petersen Shay等人，Mo/ecw/ar Cancer 3:170-181 (2005)。 Ο w 極光（Aurora)激酶（極光-A、極光-Β、極光-C)為與人類 癌症（諸如，結腸癌、乳癌及其他實體腫瘤）有牽連之絲胺 酸/蘇胺酸蛋白激酶《咸信極光-A(有時亦稱為AIK)涉及調 控細胞週期之蛋白磷酸化事件。具體而言，極光-A可能在 控制有絲分裂期間染色體之精確分離中起作用。細胞週期 之錯誤調控會導致細胞增殖及其他異常。已發現極光-Α、 極光-Β、極光-C在人類結腸癌組織中過度表現（參見 魏 Bischoff等人，ΕΜΒΟ J.，17:3052-3065 (1998) ; Schumacher 9 等人，乂 CW/ 別·〇/· 143:1635-1646 (1998) ; Kimura等人， J. Biol. Chem., 272:13766-13771 (1997))= c-Met為編碼肝細胞生長因子/散射因子（HGF/SF)之酪胺 酸激酶受鳢的原致癌基因。c-Met蛋白主要表現於上皮細 胞中’且由於其功能，亦將其稱為肝細胞生長因子受體或 HGFR。當HGF/SF活化c-Met時，後者又可能活化許多激 酶路徑，包括Ras至Raf至Mek至有絲分裂原活化蛋白激酶 ERK1至轉錄因子ETS1之路徑。Met信號轉導與人類癌症之 135585.doc • 13· 200930715 病源及惡性進展有牵連（參見Birchmeier等人，iVaiwre Reviews Molecular Cell Biology, 4..915-925 (2003) ; Zhang 等人，《/owrwa/ 88..408-417 (2003); 及 Paumelle 等人，21:2309-2319 (2002))。 有絲分裂原活化蛋白激酶活化之蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介導多個p38 MAPK依賴性細胞反應。MK2為產 生涉及許多急性及慢性發炎疾病（例如類風濕性關節炎及 發炎性腸病）之細胞激素之重要細胞内調控劑，該等細胞 ® 激素諸如腫瘤壞死因子a(TNFa)、介白素6(IL-6)及干擾素 γ(ΙΡΝγ)。MK2存在於未刺激細胞之核中且在刺激後，移至 細胞質且磷酸化並活化馬鈴薯球蛋白（tuberin)及HSP27。 MK2亦涉及心臟衰竭、腦缺血性損傷、抗壓性（stress resistance)之調控及TNF-a之產生（參見Deak等人， 17:4426-4441 (1 998) ; Shi 等人，5ζ·σ/· C/iem. 383:1 5 19-1536 (2002) ； Staklatvala·， Curr. Opin. Pharmacol. 4:3 72-377 (2004);及 Shiroto 等人，/. Mol. Cell Cardiol. M：93-97 (2005))。 對蛋白激酶之有效抑制劑存在需要，以便治療或預防與 異常細胞增殖有關之疾病狀態。此外，希望激酶抑制劑對 標靶激酶具有高親和力且相對於其他蛋白激酶具有高選擇 性。可能易於合成且為細胞增殖之有效抑制劑的小分子化 合物為例如彼等作為一或多種蛋白激酶（諸如，CHK1、 CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK 或 CDK/週期素複 合物）及受體與非受體酪胺酸激酶兩者之抑制劑的化合 135585.doc -14- 200930715 物。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式（I)化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異 構體，其中虛線表示視情況出現的另外一個鍵且其中：
Μ為 R1、-CXCOR1、-(:⑻尺1、4(0)111、-8(0)2111、-SiOhNHR1 > -C(0)0R1 ' -C(0)NHR1 ' -NHC(0)NH-R1 ' -NHC(S)NHR1 、-NHC^COOR1、-NHS^hR1、或-Ν(Ι^)2 ; R1在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、-(伸烷 基）m-芳基、_(伸烷基）m-環烷基、-(伸烷基）m-雜芳基、-(伸 烷基）m-雜環烷基或-(伸烷基）m雜環烯基，其中任何芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基可在一或多個環碳 原子上視情況經各自獨立地選自下列之任何取代基取代： 135585.doc -15- 200930715 鹵基、炫基、稀基、炔基、鹵基烧基、經基烧基、-〇R6、 -(伸烷基）m-N(R6)2、-C(0)0R6、-NHC(0)R6、-C(0)N(R6)2、 S(0)2R7、-CN、-N02、-(伸烷基）m-芳基、-(伸烷基）m-環 烷基、-(伸烷基）m-雜芳基、-(伸烷基）m-雜環烷基及_(伸烷 基）m-雜環烯基；其中任何雜環烷基或雜環烯基可在一或多 個環氮原子上視情況經各自獨立地選自下列之任何取代基 取代：烷基、烯基、炔基、鹵基烷基、羥基烷基、_(伸烷 基）m-N(R6)2、-C(0)0R6、-C(0)N(R6)2、-S(0)2R7、-(伸烷 ® 基）芳基、_(伸烷基）m-環烷基、-(伸烷基）m-雜芳基、-(伸 烧基）m -雜環烧基及-(伸院基）m -雜環烯基；且其_任何芳基 或雜芳基取代基可視情況經至多5個可相同或不同且選自 以下各基之取代基取代：鹵基、-OH、烧基、-C(0)OR6、
-N(R6)2、-NHC(0)R6、_C(0)N(R6)2、-S(0)2R7、-CN、-OH 、-N〇2及-〇-烷基；且其中任何芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基或雜環烯基可視情況稠合至芳基、環烷基、雜芳 @ 基、雜環烷基或雜環烯基； R在每次出現時獨立地為Η、燒基、齒基烧基、經基烧 基、-(伸烷基）m-C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m-NHC(〇)R^_(伸 烧基）m-N(R6)2 ’或R2與其連接之環碳原子組合形成羰基； R3為H、烷基、鹵基烷基、羥基烷基、伸烷基 C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)-R6 或 _(伸烷基）m_N(R6)2， 或R及R3a與其各自連接之共同碳原子一起接合形成羰基 或螺環環烷基或雜環烷基； R3a為Η、烷基、_基烷基、羥基烷基、_(伸烷基 135585.doc •16· 200930715 C(〇)N(r6)2、·(伸烷基）m-NHC(0)-R6或-(伸烷基）m-N(R6)2 ; R5在每次出現時獨立地為Η、烷基、伸烷基）m_芳基、 -(伸烧基）m-雜芳基、-(伸烷基）m-雜環烷基、-(伸烷基）m-N(R6)2、-(伸烷基）m_0H、_(伸烷基）m_NHC(0)R6、羥基烷 基、_ 基烷基、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C(0)-(伸烷基）m-N(R6)2、-(伸烷基)m_NHC(0)R6、-NHC(0)0R6或-NHS(0)2R7 ; R6在每次出現時獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷 基、芳基、雜環烷基或雜芳基； R7在每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基、環烷基或鹵 基烷基； R8為Η、烷基、_〇Η、-Ο-烷基或鹵基烷基； R1G為Η、烷基、齒基烷基、羥基烷基、_(伸烷基）m_ C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)R6 或-(伸烷基）m-N(R6)2， 或R1G及R1Ga與其各自連接之共同碳原子一起接合形成羰基 或螺環環烷基或雜環烷基； R10aS H、烷基、鹵基烷基、經基烷基、_(伸炫基）m_ C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m-NHC(0)-R6或-(伸烷基）m-N(R6)2 ; R11在每次出現時獨立地為Η、烷基、齒基烷基、羥基烷 基、-(伸烷基）m-C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m-NHC(0)-R6 或-(伸 烧基）m-N(R6)2，或R11及其連接之環碳原子組合形成羰 基； R12在每次出現時獨立地為Η、烷基、-(伸烷基-芳 基、-(伸烷基）m-雜芳基、_(伸烷基）m_雜環烷基、_S(0)2R7、 鹵基烷基、羥基烷基、-C(0)R6或-C(0)0R6 ; 135585.doc -17 - 200930715
Ar為伸芳基或伸雜芳基，其中該伸芳基或該伸雜芳基係 經由其任何2個相鄰環碳原子接合，且其中伸芳基或伸雜 芳基可視情況經至多4個可相同或不同且獨立地選自以下 各基之取代基取代：鹵基、烷基、烷氧基、芳氧基、_Nh2_ 、-NH-烷基、-N(烷基）2、-SR6、-S(0)R7、-S(〇)2r7、·〇(〇)κ6 、-C(0)0R6、-C(0)N(R6)2、-NHC(0)R6、ώ 基烷基、-CN 及N〇2 ’使得當Ar為四氫伸萘基（tetrahydr〇naphthyiene) 時，R2及R3均不為氫； ® w為·n(rI2)2_、-s-、-〇或-c(r5)2- ’ 其中當 W為-C(R5)2_ 時，兩個R基團與其連接之共同碳原子可組合形成螺環環 烧基或雜環烷基’其中此種螺環基團可視情況經至多4個 可相同或不同且選自以下各基之基團取代：自基、烷基、 烯基、炔基、鹵基烧基、經基烧基、_〇R6、_(伸烧基）m_ n(r6)2、-c(o)〇R6、-nhc(o)r6、-c(o)n(r6)2、_S(0)2R7、 _CN、·〇Η、-N〇2、_(伸烷基、·芳基、_(伸烷基）m環烷 ❹ 基、·（伸烷基）m_雜芳基、-(伸烷基雜環烷基及伸烷 基）m-雜環烯基； Y為H、鹵基、烷基或_CN ; 當該視情況出現的另外一個鍵不存在時，Z為_C(r8)_或 -N- ’且當該視情況出現的另外一個鍵存在時，z為_c_ ; m在每次出現時獨立地為〇或i ; η為0至2範圍内之整數；且 ρ為0或1 » 在一態樣中’式（I)化合物（”噻唑衍生物"）可用作蛋白激 lS5585.doc • 18 200930715 酶抑制劑。 在另一態樣中’嘴咬衍生物可用於治療或預防増生性病 症、抗增生病症、發炎、關節炎、中樞神經系統病症、心 血管疾病、禿髮症、神經元疾病、缺血性損傷、病毒感 染、真菌感染或與蛋白激酶活性相關之病症（各均為,，病 狀"）。 在另一態樣中，本發明提供包含有效量之至少一種嗟〇坐 衍生物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物β該等組合 ® 物可用於治療或預防患者之病狀。 在另一態樣中’本發明提供用於治療或預防患者病狀之 方法’該方法包含向患者投與有效量之至少一種嗟唾衍生 物。 在另一態樣中’本發明提供用於治療患者癌症之方法， 3亥方法包含向患者投與有效量之至少《種嘆β坐衍生物。 在另一態樣中，本發明提供用於治療患者癌症之方法， Q 該方法包含向患者投與至少一種噻唑衍生物及至少一種非 噻唑衍生物之其他抗癌劑，其中所投之量一起有效治療該 癌症。 【實施方式】 在一實施例中，本發明提供式（I)之Β塞唑衍生物及/或其 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。該等噻唑衍 生物可用於治療或預防患者之病狀。 定義及縮窝 除非另作指示’否則如上文及本揭示案通篇所用之以下 135585.doc -19- 200930715 術語應理解為具有以下含義： "醯基”意謂H-C(O)-、烷基-C(〇)-或環烷基_c(0)-基團， 其中各個基團如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰 基。在一實施例中’醯基含有低碳烷基。合適醯基之非限 制性實例包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 "烧氧基"意謂烷基-〇-基團，其中烷基如先前所述。合 適烧氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚 ❹氧 烧氧羰基"意謂焼基-0-CO-基團。合適院氧羰基之非限 制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。與母體部分之鍵結係 經由幾基。 烧基”意謂可為直鏈或支鏈且鍵中包含約1至約2〇個碳 原子之脂族烴基。在一實施例中，烷基鏈中含有約1至約 12個碳原子。在另一實施例中，烷基鏈中含有約〗至約6個 φ 碳原子。支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如，甲基、乙基 或丙基）連接至直鏈烷基鏈。低碳烷基係指可為直鏈或支 鏈且鏈中具有約丨至約6個碳原子的基團。烷基可未經取代 或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代 基獨立地選自由以下各基組成之群：齒基、烷基、芳基、 環烷基、氰基、羥基、烷氧基、_s_烷基、胺基、_NH(烷 基）、-NH(環烷基）、-N(烷基）2、_〇_c(〇)_ 烷基、_〇c(〇)· 方基、-O-C(O)-環烷基、羧基及^⑴…·烷基。合適烷基 之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 135585.doc •20- 200930715 基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、正己基、正庚基及正辛基β.在一實施例中，烧基為 具有1至6個碳原子之"(^-(：6烷基"。 "烧基芳基"意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基如先 前所述。在一實施例中，烷基芳基包含低碳烷基。合適烷 基芳基之非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經 由伸芳基。 "烧基績醯基”意謂烧基_S(02)_基團。在一實施例中，烧 ❹ 基磺醯基之烷基部分為低碳烷基（亦即，Cl_c6烷基）。與母 體部分之鍵結係經由磺醯基部分。 "烷硫基"意謂烷基-S-基團，其中烷基如先前所述。合適 院硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。烷硫基經由 其硫原子與母體部分結合。 "烯基”意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且 鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。在一實施例 〇 中’稀基鏈中具有約2至約12個碳原子；在另一實施例 中’婦基鏈中具有約2至約6個碳原子。支鍵意謂一或多個 低碳烷基（諸如，曱基、乙基或丙基）連接至直鏈烯基鏈。 低碳稀基意謂鏈中具有約2至約6個碳原子，且可為直鏈或 支鏈稀基可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同 之取代基取代，各取代基獨立地選自由以下各基組成之 群：自基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷 基）°合適烯基之非限制實例包括乙烯基、丙稀基、正丁 烯基、3_甲基丁 _2_烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 135585.doc -21- 200930715 一以一鍵置換的如上定
在另一實施例中，伸烷基為直鏈。
伸烧基意S胃其中烧基氫原子之一以一鍵: 義之烷基。伸烷基之非限制性實例包括-CH 、-CH2CH2CH2·、 伸烯基"意謂自上文定義之烯基移除一氫所得之雙官能 基。伸烯基之非限制性實例包括-CH=CH-、-CCCH3)=CH-及-CH=CHCH2· 〇 "炔基"意謂含有至少一個碳_碳參鍵且可為直鏈或支鏈且 鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。在一實施例 中，炔基鏈中具有約2至約12個碳原子；且在另一實施例 中，炔基鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個 低碳烷基（諸如，甲基、乙基或丙基）連接至直鏈炔基鏈。 低碳炔基意謂鏈中具有約2至約6個碳原子，且可為直鏈或 Q 支鏈。合適炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或視情況經一或 多個可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由 烷基、芳基及環烷基組成之群。 炔基烷基"意謂炔基-烷基_基團，其中炔基及烷基如先 前所述。在一實施例中，炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷 基。與母體部分之鍵結係經由烷基。合適炔基烷基之非限 制性實例包括炔丙基甲基。 "芳烷氧基"意謂芳烷基-〇_基團，其中芳烷基如先前所 135585.doc • 22 · 200930715 述。合適芳烷氧基之非限制性實例包括苯曱氧基及“或: 蔡甲氧基。與母體部分之鍵結係經由鱗氧。 芳烷氧羰基"意謂芳烷基_0_C(0)·基團。合適芳烷氧羰 基之非限制性實例為苯甲氧黢基。與母體部分之鍵結係經 由羰基。 1 芳烷基"意謂芳基-伸烷基_基團，其中芳基及伸烷基如 先前所述。在一實施例中，芳烧基包含低碳伸烧基。合適 0 芳院基之非限制性實例包括苯甲基、2_苯乙基及蔡甲基。 與母體部分之鍵結係經由伸烷基。 "芳烷硫基"意謂芳烷基_S_基團，其中芳烷基如先前所 述。合適芳烷硫基之非限制性實例為苯甲硫基。與母體部 分之鍵結係經由硫。 "芳基"意謂包含約ό至約14個碳原子、較佳約6至約10個 碳原子之芳族單環或多環環系統。芳基可視情況經一或多 個可相同或不同且如本文所定義之"環系統取代基"取代。 〇 〇適芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 "伸芳基”意謂其中連接至芳基環碳原子之一的氫原子以 單鍵置換之芳基。 芳氧基"意謂芳基-Ο-基團，其中芳基如先前所述。合 適方氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部 分之鍵結係經由醚氧。 芳氧羰基"意謂芳基_〇_c(〇)_基團。合適芳氧羰基之非 限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。與母體部分之鍵結 係經由羰基。 135585.doc -23· 200930715 "芳基磺醯基"意謂芳基-s(o2)-基團。與母體部分之鍵結 係經由磺醯基。 ”芳硫基"意謂芳基-S-基團，其中芳基如先前所述。合適 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部分 之鍵結係經由硫。 "苯稠合環烷基”意謂與苯環稠合之如上定義之環烷基部 分。苯稠合環烷基之非限制性實例為二氫茚基及四氫伸萘 基（tetrahydronaphthylenyl) ° "苯稠合環烯基"意謂與苯環稠合之如上定義之環烯基部 分。苯稠合環烯基之非限制性實例包括茚基。 ”苯稠合雜環基"意謂與苯環稠合之如上定義之雜環基部 分。苯稠合雜環基之非限制性實例包括吲哚啉基及2,3-二 氫苯并呋喃基。 ”苯稠合雜芳基”意謂與苯環稠合之如上定義之雜芳基部 分。苯稠合雜芳基之非限制性實例為吲哚基、吲唑基、苯 并呋喃基、喧琳基、異喹琳基、苯并嗟嗤基、吲哚基、苯 并咪唑基及苯并噻吩基。 '•組合物"意謂包含規定量之規定成份的產物，以及任何 由規定量之規定成份的組合直接或間接得到之產物。 "環烷基"意謂包含約3至約10個碳原子（較佳約5至約10個 碳原子）之非芳族單環或多環環系統。在一實施例中，環 烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多 個可相同或不同且如本文定義之"環系統取代基"取代。環 烷基可視情況與芳基、雜芳基或雜環烷基環稠合。環烷基 135585.doc -24- 200930715 之環碳原子可視情況雙鍵鍵結至氧原子以形成羰基且產生 環烷醯基。合適單環環烷基之非限制實例包括環丙基、環 戊基、環己基、環庚基、環戊醯基、環己酿基及其類似基 團。合適多環環烷基之非限制性實例包括丨·十氫萘基、降 葙基、金剛烷基及其類似基團。 環烷基烷基"意謂經由烷基部分（如上定義）連接至母體 核心之如上定義之環烷基部分。合適環烷基烷基之非限制 性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基及其類似基團。 ”環烯基”意謂包含3至約1〇個碳原子且具有至少一個内 環碳-碳雙鍵之非芳族單環或多環環系統。在一實施例 中，環烯基具有約5至約1〇個環碳原子。在另一實施例 中，環烯基具有約5至約7個環碳原子。環烯基可視情況經 一或多個可相同或不同且如本文定義之"環系統取代基"取 代。合適單環環稀基之非限制性實例包括冑戊烯基、環己 烯基、環庚-1，3-二烯基及其類似基團。合適多環環烯基之 非限制性實例為降葙烯基。 "環烯基烷基"意謂經由烷基部分（如上定義）連接至母體 核心之如上定義之環烯基部分。合適環烯基烷基之非限制 性實例包括環戊稀基曱基、環己烯基甲基及其類似基團。 ’’有效量"或"治療有效量"係指在向羅患餘之患者投與 時有效地產生所欲治療、改善、抑制或預 防效應之嘆哇衍 生物及/或其他治療劑或其組合物之量。在本發明之組合 療法中’丨效a:可指各個別藥劑或作&整體之組合，其中 所有才又與藥劑之量—起有效，但其中組合之組份藥劑可能 135585.doc •25· 200930715 個別並不以有效量存在。 "函基"意謂-F、-C卜·ΒΓ或-I。在一實施例中，鹵基係 指-C1或-Br。在另一實施例中，齒基係指_F。 "鹵基烷基"意謂其中一或多個烷基氫原子經鹵素置換的 如上定義之烷基。在一實施例中，齒基烷基具有〗至6個碳 原子。在另一實施例中，鹵基烷基經1至3個F原子取代。 鹵基院基之非限制性實例包括_ch2f、、-CH2C1 及-CC13 ο ο "雜芳基"意謂包含約5至約14個環原子之芳族單環或多 環環系統’其中1至4個環原子獨立地為〇、ν或S且其餘環 原子為碳原子。在一實施例中’雜芳基具有5至丨〇個環原 子。在另一實施例中，雜芳基為單環且具有5或6個環原 子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文定 義之"環系統取代基"取代。雜芳基經由環碳原子接合且雜 芳基之任一氮原子可視情況氧化成相應Ν_氧化物。術語"雜 Q 芳基”亦包含與苯環稠合之如上定義之雜芳基。雜芳基之 非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、壤吩基、嘧 咬基、β比啶酮（包括Ν-取代°比啶酮）、異噁唑基、異噻峻 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯基、三唑 基、1，2,4-噻二唑基、吼嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、呔嗪 基、羥吲哚基、咪唑幷[l，2-a]吡啶基、咪唑幷[2，l-b]噻唑 基、苯并呋吖基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯 并嘆吩基、喹琳基、咪唑基、嚷吩幷吼咬基、喹唑淋基、 嗟吩幷喷咬基、〇比嘻幷〇比咬基、咪》坐幷B比咬基 '異喹琳 135585.doc -26 - 200930715 基、苯并氮雜t朵基、w秦基、苯并㈣基及其類 似基團。術語"雜芳基"亦指部分飽和之雜芳基部分，諸如 四氫異嗜琳基、四氫喧琳基及其類似基團。在一實施例 I ’雜芳基未經取代。在另一實施例中，雜芳基為5員雜 方基。在另一實施例中，雜芳基為ό員雜芳基。 如本文利之術語"伸㈣基"係指其巾連接至雜芳基環 原子之一的氫原子經單鍵置換的雜芳基。 〇 ”雜芳基烷基"意謂經由烷基部分（如上定義）連接至母體 核〜之如上定義之雜芳基部分。合適雜芳基烷基之非限制 實例包括2-吡啶基曱基、喹啉基曱基及其類似基團。 "雜環基”意謂包含3至約10個環原子之非芳族飽和單環 或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為〇、8或^^且其 餘環原子為碳原子。在一實施例中，雜環基具有約5至約 10個環原子。在另一實施例中，雜環基具有5或6個環原 子。環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。雜環基環中 ❷ 之任何-ΝΗ基團可經保護而存在，諸如作為_n(b〇c)、-N(Cbz) 、-N(Tos)基團及其類似基困存在；將該等經保護之雜環 基視為本發明之部分。術語”雜環基”亦包含與芳基（例如， 本）或雜芳基環稠合之如上定義之雜環基。雜環基可視情 况經一或多個可相同或不同且如下文定義之"環系統取代 基"取代。雜環基之氮原子或硫原子可視情況氧化成相應 N-氧*化物、S-氧化物或s，S-二氧化物。單環雜環基環之非 限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫 嗎琳基、噻唑烷基、丨，4_二噁烷基、四氫呋喃基、四氫嘆 135585.doc •27· 200930715 吩基、内醯胺、内酯及其類似物。雜環基之環碳原子可官 能化為羰基。此種雜環基之例示性實例為吡咯啶酮基··
在一實施例中，雜環基未經取代。在另一實施例中，雜 裱基為5員雜環基。在另一實施例中，雜環基為6員雜環 ❹基。 雜環基烧基意謂經由烧基部分（如上定義）連接至母體 核心之如上定義之雜環基《合適雜環基烷基之非限制性實 例包括哌啶基甲基、哌嗪基曱基及其類似基團。 "雜環烯基"意謂其中雜環基含有3至1〇個環原子及至少 一個内環碳-碳或碳-氮雙鍵之如上定義之雜環基。在一實 施例中，雜環烯基具有5至10個環原子。在另一實施例 中，雜環烯基為單環且具有5或6個環原子。雜環埽基可視 Θ 情況經一或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基" 如文中定義。雜環稀基之氮原子或硫原子可視情況氧化成 相應Ν-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。雜環烯基之非 限制性實例包括1，2,3,4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、 1，4 -二氫°比咬基、1，2,3,6 -四氫®比咬基、1，4,5,6 -四氫嘴咬 基、2-"比洛'#基、3- β比略淋基、2-咪《坐淋基' 2- 比嗤嚇_ 基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫鳴二峻基、二氫噻吐 基、3,4-二氫-2Η-旅喝基、二氫°夫喃基、氟取代之二氫咬 135585.doc -28- 200930715 j、7_氧雜雙環叫㈣基、：氫料基、二氮硫娘 ^其類似㈣。雜環縣之環碳原子可官能化為幾 基。此種雜環烯基之例示性實例為··
❹
G 在一實施例中，雜環烯基未經取代。在另_實施例中， 雜環烯基為5員雜環烯基。 雜環烯基燒基”意謂經由嫁裏邱八 月田況丞邵为（如上定義）連接至母 體核心之如上定義之雜環烯基部分。 應注意在本發明之含有雜原子之環系統中，與N、〇或§ 相鄰之碳原子上不存在翔其L , Up 个什社啟丞以及與另一雜原子相鄰之碳 上亦不存在N或S基團。因此，舉例而言，在下環中：
不可存在直接與標記2及5之碳相連之_〇H。 亦應注意諸如以下部分之互變異構艎形式
、N Η 與、nV^OH 在本發明之某些實施例中被認為係等價的。 "雜芳烷基”意謂其中雜芳基與烷基如先前所述之雜芳基_ 烷基-基團。在一實施例中，雜芳烷基含有低碳烷基。合 適雜芳烷基之非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉·3_基甲 135585.doc -29- 200930715 基。與母體部分之鍵結係經由烷基。 "羥基烷基"意謂其中一或多個烷基氫原子經_〇H基團 置換之如上定義之烷基。在一實施例中，羥基烷基具有 1至6個碳原子。羥基烷基之非限制性實例包括_ch2〇h、 -CH2CH2OH ^ -CH2CH2CH2OH^-CH2CH(〇H)CH3 ο "患者"為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中患者 為人類。在另一實施例中，患者為非人類哺乳動物，包括 ❹（但不限於）猴、犬、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、描 或兔。在另-實施财，患者為伴侣㈣，包括（但不限 於)犬、貓1、馬或雪貂。在一實施例中，患者為犬。 在另一實施例中，患者為貓。 關於化合物之術語"經純化"、"純化形式"或"經分離及純 化之形式"係指該化合物自合成過程（例如，自反應混合物） 或天然來源或其組合中分離之後的物理狀態。因此，關於 化合物之術語”經純化"、"純化形式"或"經分離及純化之形 參式"係指該化合物在由本文所述或熟習此項技術者熟知之 一或多種純化方法（例如，層析法、再結晶及其類似方法） 獲得之後的物理狀態，其具有足夠純度從而可由本文所述 或熟習此項技術者熟知之標準分析技術加以表徵。 "環系統取代基"意謂與芳族或非芳族環系統連接之取代 基’其(例如)置換環系統上之可用氫。環系統取代基可相 同或不同’各自獨立地選自由以下各基組成之群：烷基、 稀基、快基、芳基、雜芳基、·烧基_芳基、.芳基烧基、伸 烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、_伸炔基_雜芳基、羥基、 135585.doc 30- 200930715 羥基烧基、鹵基烧基、-〇-烧基、-〇-鹵基烧基、·伸烧基-〇-烷基、-ο-芳基、芳烷氧基、醯基、-c(o)-芳基、鹵基、硝 基、氰基、羧基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(0)0-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(0)2-烷基、-S(O)-芳基、4(0)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(0)2-雜芳基、-S-院基、-S-芳 基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、環 烷基、雜環基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)·芳基、-O-C(O)-環院基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(炫 基）、YJsN·、YJ2N·烷基-、YJzNCCO)-及 YJzNSCV， 其中Υι及Y2可相同或不同且獨立地選自由以下各基組成之 群：氫、烷基、芳基、環烷基及·伸烷基-芳基。"環系統取 代基"亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上兩個 可用氫（每一碳上一個H)的單一部分。此種部分之實例為 亞曱二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-、-Ο-伸烷基-〇-及其 類似基團’其形成諸如以下之部分：
術經取代意謂指定原子上之一或多個氫經選自所指 不基團之基團置換，其限制條件為不超過現有情況下指定 原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。只有當取代基 及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可許可該等組 〇 °穩定化合物"或"穩定結構"意謂足夠穩固以在自反應 展〇物分離至適用純度且調配成有效治療劑之後繼續存在 135585.doc -31- 200930715 的化合物。 術語"視情況經取代"意謂視情況經指定基團或部分取 代。 亦應注意’假定在本文正文、流程、實例及表格中具有 不飽和價數之任何碳原子或雜原子均具有足夠氫原子數以 使價數飽和。 當將化合物中之一官能基稱為"經保護"時，此意謂該基 團呈改質形式，以在化合物進行反應時防止經保護位點處 〇 發生不欲之副反應。合適保護基將為一般熟習此項技術者 以及藉由參考諸如T. W. Gree.ne等人，ProieWve Grow/?·? ϊ·« Orgam'c (1991)，Wiley，New York之標準課本 所知曉。 當任一變數（例如，芳基、雜環、R2等）在本文任一成份 或任一化學結構或化學式中出現一次以上時，其每次出現 時之定義與每一其他次出現時之定義無關。 φ 本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關 前藥之討論提供於A.C.S. Symposium Series之T. Higuchi及 V. Stella，as Wove/ (1987) 14及
Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語"前藥"意謂在活體内轉化而提供 噻唑衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或 溶劑合物的化合物（例如，藥物前驅體）。轉化可藉由多種 機制（例如，藉由代謝或化學過程）發生，諸如經由血液中 135585.doc -32- 200930715 水解。A.C.S. Symposium Series之T. Higuchi及W· Stella， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” 第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供有關前藥使用之討論。 舉例而言’若嗟°坐衍生物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 藉由以諸如以下各基置換該酸基之氫原子所形成的酯： (Ci-Cg)烧基、（CVCi2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之i_曱基_丨_(烷 醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、 具有4至7個碳原子之1·(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個 碳原子之1-曱基-1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(烧氧幾基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之i_(n_ (炫•氧幾基）胺基）乙基、3 -醜基、4-巴豆酸内g旨基、γ -丁内 S曰-4-基、一 -N，N-(Ci_C2)炫《基胺基（C2-C3)烧基（諸如，β·二 甲基胺基乙基）、胺曱醯基-(CVC2)院基、ν，Ν-二（Ci-C2)烧 基胺曱醯基-(Ci-〇2)烧基及N-*»辰咬基（c2-C3)烧基、Ν-»比嘻 D定基（CrC3)烧基或N-嗎琳基（C2-C3)烧基及其類似基團。 類似地’若噻唑衍生物含有醇官能基，則前藥可藉由以 諸如以下各基置換醇基之氫原子而形成：（Ci_c6)烷醯氧基 甲基、l-GCVC6)烷醯氧基）乙基、1·甲基·烷醯氧 基）乙基、（Q-C6)烷氧羰基氧基曱基、烷氧羰基 胺基曱基、破ίή醯基、（Ci-C6)燒醯基、α_胺基（c〗_c4)烧 135585.doc •33- 200930715 基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基·.胺基醯基，其 中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之卜胺基酸、 ρ(ο)(οη)2、-P(0)(0(C!-C6)烷基）2或糖基（由移除半縮醛形 式之碳水化合物之經基而產生之基團）及其類似基團。 若噻唑衍生物中併入有胺官能基，則前藥可藉由以諸如 以下各基置換胺基中之氫原子而形成：R_羰基、R〇_幾 基、NRR’-羰基（其中R及R’各自獨立地為（Ci_Ci〇)烷基、 (C3_C7)環烷基、苯甲基，或R-羰基為天然(X-胺基醯基或天 然α-胺基醯基）、-C(OH)C(0)〇Y〗（其中γΐ為Η、（C〗-C6)烷基 或苯甲基）、-C(OY2)Y3(其中γ2為烷基，且γ3為（〇：「 C6)烷基、羧基（C丨-C6)烷基、胺基（C丨_c4)烷基或單_N_(Ci· C6)烷基胺基烷基或二-N’N-CCVC6)烷基胺基烷基）、 (其中Υ4為Η或甲基，且γ5為單_n_(Ci_C6)烷基胺基或二_ Ν，Ν-((^-(：6)烷基胺基）、N-嗎啉基、哌啶_ι_基或吡咯啶·卜 基及其類似基團。 ❹ 一或多種本發明之化合物可能以非溶劑化形式以及與醫 藥學上可接受之溶劑（諸如，水、乙醇及其類似物）所形成 之溶劑化形式存在，且預期本發明包含溶劑化與非溶劑化 形式兩者。"溶劑合物"意謂本發明之化合物與一或多個溶 劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子 鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當將 一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時溶劑合物將 能夠分離。"溶劑合物"包含溶液相與可分離之溶劑合物。 合適溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及 135585.doc •34· 200930715 其類似物。”水合物"為溶劑分子為h2〇之溶劑合物。 一或多種本發明之化合物可能視情況轉化為溶劑合物。 -般已知溶劑合物之製備。因此，舉例而言，M.㈤等 人，乂/93(3)，6〇1·611 (2〇〇4)描述在乙 酸乙醋以及水中製備具有抗真菌性之氣康唾（fluc〇naz〇ie) 之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物 之類似製備由E. C. van Tonder等人，心凡s* P/mrmWred， ❹5(1) ’論文12 (20〇4);及A L等人，以陳 ⑽·，603-604 (2〇〇1)描述。典型、非限制性方法包含 在高於周圍溫度之溫度下將本發明之化合物溶解於所欲量 之所欲溶劑（有機物或水或其混合物）中，且以足以形成晶 體之速率冷卻該溶液，接著藉由標準方法分離晶體。諸如 紅外光譜分析之分析技術顯示溶劑合物（或水合物）形式之 晶體中存在溶劑（或水）。 噻唑衍生物可形成亦在本發明範疇内之鹽。除非另作指 ❹ τ，否則應瞭解本文中提及嘆唾衍生物包括提及其鹽。如 本文所用之術語"鹽"表示與無機酸及/或有機酸形成之酸式 鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。此外，當 噻唾衍生物含有諸如（但不限於）吼咬或味吐之驗性部分與 諸但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子（"内 鹽）’且該等兩性離子包括在如本文所用之術語"鹽"範圍 内。醫藥學上可接受（亦即，無毒、生理學上可接受）之鹽 為較佳，不過其他鹽亦為有用的。例如，可藉由使嘴唆衍 生物與-定量（諸如，等量）之酸或驗於諸如鹽可沈殿之介 135585.doc •35- 200930715 質或水性介質中反應，接著凍乾，來形成式i化合物之 鹽。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似鹽。此外，例如P. Stahl等人，Camille G.(編）开〇^办〇〇众 of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge 等人，Jowrwa/ 〇/ Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;及 77ze (Food & Drug Administration, Washington，D.C.，在其網 站上）中討論了 一般認為適於與鹼性醫藥化合物形成醫藥 學上有用之鹽的酸。此等揭示内容以引用的方式併入本文 中〇 例示性鹼式鹽包括··銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽 及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼（例如 有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺）形成之鹽；及與胺基 酸（諸如精胺酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。可以低碳 烷基i化物（例如，曱基、乙基及丁基之氯化物、溴化物 135585.doc -36- 200930715 及碘化物）、硫酸二烷基酯（諸如，硫酸二甲酯、硫酸二乙 及硫酸二丁酯）、長鏈函化物（例如，癸基、月桂基及硬 酯醯基之氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基函化物（例 如’苯甲基、/臭及苯乙基演）及其他諸多《劑使驗性含氮基 團四級化。
出於本發明之目的，預期所有該等酸式鹽及鹼式鹽均為 處於本發明範疇内之醫藥學上可接受之鹽，且認為所有酸 式鹽及鹼式鹽均與相應化合物之游離形式等效。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下各組： ⑴藉由醋化經基獲得之m酸酿，其中醋基之㈣部分之非 幾基部分係選自直鏈或支鏈貌基（例如，乙酿基、正丙 基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲 基）、芳烷基（例如，苯甲基）、芳氧基烷基（例如，笨1基 甲基）、芳基（例如，視情況經（例如）幽素、^ *院基或C“ 炫氧基或胺基取代之苯基）；⑺續酸醋，例如燒基續酿基4 或芳垸基績酿基（例如’曱院續釀基）；（3)胺基酸醋（例 如’ 胺醯基或L_異白胺醯基）；（4)鱗酸醋；及⑺單碟 酸s日、-碌酸S旨或三鱗酸s| H旨可進—步經（例 醇或其反應性衍生物酯化或4 I·20 化。 4左2,3_ 一（C6-24)醯基甘油酯 货唑竹生物及其鹽 0日汉别樂可能以其互變 （例如，以醯胺或亞胺醚形式）存在。所有誃 變異構形式均作為本發明之部分涵蓋於本文中。"互 售唾衍生物可能含有不對稱或對掌性中心且因而以不同 135585.doc •37 200930715 立體異構形式存在。預期噻唑衍生物之所有立體異構形式 以及其混合物（包括外消旋混合物）均形成本發明之部分。 另外，本發明包含所有幾何及位置異構體。舉例而言，若 塞唑衍生物中併入有雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合 物均包含於本發明之範疇内。 可基於物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法 (諸如，層析及/或分步結晶）將非對映異構體混合物分離成 ❹其個別非對映異構體。可藉由如下步驟來分離對映異構 體藉由使對映異構體混合物與合適的光學活性化合物 (例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或摩歇爾氏酸氣化物 =〇sher’s acid chl〇ride))反應將其轉化為非對映異構體混 〇物为離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化（例 如，水解）為相應'的純對映異構肖。某些嗟唾衍生物亦可 『為：轉異構體(例如，經取代之聯芳基)且亦被視為本發 月之邛分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HpLc管柱加 ❹ 以分離。 亦^可能噻唑衍生物以不同的互變異構形式存在，且所 2該等形式均包含在本發明之料内。舉例而言該等化 之_-烯醇及亞胺_烯胺形式亦均包括於本發明中。 如，Γ月之範脅涵蓋本發明化合物之所有立體異構體（例 物之睐何異構體光學異構體及其類似物)(包括該等化合 物及、溶劑合物、醋及前藥以及該等前藥之鹽、溶劑合 不對異構體）’諸如彼等可能因各種取代基上之 稱碳而存在之立體異構體，包括對映異構形式(其甚 135585.doc • 38 - 200930715 至可能在不存在不對稱碳之情況下存在）、㈣異構形 式、滞轉異構體及非對映異構形式，位置異構體（諸如，4_ 吡咬基及3_°比咬基）亦*然。（舉例而言，若^坐衍生物中併 入有雙鍵或稠環’則順式與反式形;切及混合物均包含於 本發明之範脅内。例如’該等化合物之酮_歸醇及亞胺·婦 胺形式亦均包括於本發明中）。 本發明化合物之個別立體異構體可能（例如）實質上不含 其他異構體，或可能（例如）摻合為外消旋體，或與所有其 他立體異構體或其他所選擇之立體異構體摻合。本發明之 對掌性中’V*可具有1974 Recommendations所定義之 S或R構型。術語"鹽"、"溶劑合物"、"醋，，、"前藥"及其類 似術s吾之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構 體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構 體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。 本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其與彼等 0 本文所述之化合物的不同之處僅在於，一或多個原子經具 有與通常在自然界中所發現之原子質量或質量數不同之原 子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同 位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之同位素， 分別諸如 2H、、13c、14c、UN、18〇、17〇、31p、32p、 35S、18F及 36C1 〇 某些經同位素標記之噻唑衍生物（例如，彼等經々及 標記之噻唑衍生物）適用於化合物及/或受質組織分布檢 定。氚（亦即，3H)及碳_14(亦即，"C)同位素因其易於製備 135585.doc -39- 200930715 及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘（亦即，2抝之重 素取代可能因更大代謝穩定性而提 s 风的示呰冶療優點（例 如，增加活體时衰期或降低劑量需求），且因此在—些 情況下可能較佳。經同位素標記之㈣衍生物—般可按昭 與下文流程及/或實例t所揭示之程序類似之程序，藉由、 用適合的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑 來進行製備。
噻峻衍生物及嗟唾衍生物之鹽、溶劑合物、_、前藥及 立體異構體的多晶型形式意欲包括在本發明中。 以下縮寫用於下文且具有以下含義： 〇c為第一 丁氧基羰基，dba為二亞苄基丙酮，dmf為 二甲基甲醯胺，DMS〇為二甲亞砜，Et〇A0乙酸乙 8曰LCMS為液相層析質譜法，仏⑽為甲醇，nmr為核 磁共振，PBS為磷酸鹽緩衝生理食鹽水，spA為閃爍親近 檢定，Tf為三氟甲續酸醋，TFA為三氣乙酸且乂加沖⑽為 9,9-二甲基_4,5-雙（二苯膦基）二苯并哌喃。 式（I)之嘍唑衍生物 本發明提供式（I)之嗟4衍生物：
135585.doc 200930715 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異 構體，其中虛線表示視情況出現的另外一個鍵且其中R2、 R3、R3a、Rio、RlOa、Rll、Ar、Q、W、Ζ、η及 ρ如上文針 對式⑴所定義。 在一實施例中，Q為：
〇 在另一實施例中，Q為：
在一實施例中，Μ為R1。 在另一實施例中，Μ為-(:(0)111。 在另一實施例中，Μ為-(:(8)111。 在另一實施例中，Μ為4(0)111。 在另一實施例中，Μ為-SCOhR1。 在另一實施例中，Μ為-SCOhNHR1。 在另一實施例中，Μ為-CCC^OR1。 在一實施例中，Μ為-CCCONHR1。 在另一實施例中，Μ為-NHCCCONHR1。 在另一實施例中，Μ為-。 135585.doc -41 - 200930715 在另一實施例中，Μ為-NHC^COOR1。 在另一實施例中，Μ為-NHS^hR1。 在另一實施例中 ’ Μ為-1^(1^)(-(:(0)111) » 在另一實施例中，Μ為-ISKR1): » 在一實施例中 ’ Μ為R1、/(0)0111、-C^CONHR1、-NHC^COR1 、-¢:(0)111 或-NHCCCONHR1。 在另一實施例中’ Μ為Η、烷基、芳基、雜芳基、苯 基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 在另一實施例中 ’ Μ為 R1、-0(0)0111、-C^CONHR1、 -NHqCOR1、-(:(0)111 或 _NHC(0)NHRi ,其中 Ri 為 H、烷 基、芳基、雜芳基、笨基、-伸烷基·芳基或雜環烷基。 在一實施例中，R1為Η。 在另一實施例中，R1為-芳基、芳基烷基、苯稠合環烷 基、-雜芳基、-笨稠合雜芳基或-苯稍合雜環婦基。 在一實施例中，R1為··烷基。 在另一實施例中，R1為-甲基。 在另一實施例中’以為_烯基。 在另一實施例中，R1為-炔基。 在一實施例中，R1為-芳基。 在另一實施例中，1^為_伸烷基_芳基。 在另一實施例中，R1為-苯基。 在一實施例中’ R1為-雜芳基。 在另一實施例中，Ri為·伸烷基·雜芳基。 在另一實施例中’ Ri為-0比嗪基。 135585.doc •42- 200930715 在另一實施例中，R1為-吡唑基。 在一實施例中，R1為：
在另一實施例中，R1為：
其中G為Η、-鹵基或烷氧基。 在一實施例中，R1為-雜環基。 在一實施例中，R1為-雜環烯基。 在一實施例中，R1為-伸烷基-雜環基。 在一實施例中，R1為-伸烷基-雜環烯基。 〇 在另一實施例中，R1為-吡唑啉基。 在一實施例中，R1為-芳基烷基。 在另一實施例中，R1為-苯曱基。 在另一實施例中，R1為-苯乙基。 在一實施例中，R1為-環烷基。 在另一實施例中，R1為-伸烷基-環烷基。 在一實施例中，R1為-苯稠合環烷基。 在另一實施例中，R1為-二氫茚基。 135585.doc -43- 200930715 在一實施例中，R1為-苯稠合雜芳基。 在另一實施例中，R1為-苯稠合雜環基。 在另一實施例中，R1為-苯稠合雜環烯基。 在另一實施例中，R1為-吲唑基。 在另一實施例中，R1為：
❹ 其中J為Η或-鹵基。 在另一實施例中，R1為：
135585.doc • 44- 200930715
在另一實施例中，R1為：
och3
OH
-45- 135585.doc 200930715
在一實施例中，r2為H。 在另一實施例中’ R2為烧基。 在一實施例中’ r2為_ch3。 在另一實施例中’ R2為-a-CH3。 在另一實施例中’ r2為-P-ch3。 ^ 在另一實施例中，R2為·伸烷基-NH2。 Ο 在一實施例中’ R2為-NH2。 在另一實施例中，R2為-a-NH2。 在另一實施例中’ R2為-β-ΝΗ2。 在另一實施例中，R2為-伸烷基-ΝΗ2。 在另一實施例中’ R2為-CH2NH2。 在一實施例中，R2與其連接之碳原子形成羰基。 在一實施例中，R3為-H。 〇 在另一實施例中，尺3{1為-H。 在另一實施例中’ R3及Rh各為_H。 在另一實施例中，R3為烷基。 在另一實施例中’ R3為鹵基烷基。 在另一實施例中，R3為羥基烷基。 在一實施例中’ R3為-(伸烷基）m-C(0)N(R8)2。 在另一實施例中，R3為-(伸烷基）m-NHC(0)-R9。 在另一實施例中，R3為-(伸烧基）m-N(R9)2。 在一實施例中，R3為_CH^ 135585.doc -46- 200930715 在另一實施例中，R3g_a_CH3。 在另一實施例中，R3為_P_CH3。 在一實施例中，R3為_NH2 » 在另一實施例中，R3為·α·ΝΗ2。 在另一實施例中’ R3為_β_ΝΗ2。 在另一實施例中，R3為·伸烷基_ΝΗ2。 在另一實施例中’ R3為_CH2NH2。 在一實施例中’ R3及RSa與其連接之共同碳原子接合形 成缓基。 在另一實施例中，R3及R3a與其連接之共同碳原子接合 形成環烷基。 在另一實施例中，R3及R3a與其連接之共同碳原子接合 形成雜環烷基。 在另一實施例中，R3及RSa與其連接之共同碳原子接合 形成以下基團之一： 口
在一實施例中，R 在另一實施例中， 在另一實施例中， R2及R2a各為Η。 ，R2為烷基且R2i^H » ，R2為Η且R2為烷基。 135585.doc -47· 200930715 在一實施例中，汉1〇為H。 在另一實施例中，R 10a為Η。 在另一實施例中，Rl〇&Rl0a各為Ηβ 在另一實施例中，Rl〇為烷基。 在另一實施例中，R1。為i基烧基。 在另-實施例中，Rl〇為經基烧基。 在一實施例中，Rl〇為-(伸烷基）m-C(0)N(R8)2。 在另一實施例中，R10為-(伸烷基）m-NHC(0)-R9。 在另一實施例中，R10為-(伸烷基）m-N(R9)2。 在一實施例中，R10為_ch3。 在另一實施例中，R10為-a-CHa。 在另一實施例中，Ri〇為_p_CH3。 在一實施例中，R10為_NH2。 在另一實施例中’ 為_a_NH2。 在另一實施例中，R10為-β·ΝΗ2。 在另一實施例中，R10為-伸烷基-ΝΗ2。 在另一實施例中，R1。為_CH2NH2。 在一實施例中，R10及Ri〇a與其連接之共同碳原子接合形 成羰基。 在另一實施例中，與其連接之共同碳原子接合 形成環烷基。 在另一實施例中，與其連接之共同碳原子接合 形成雜環烷基》 在一實施例中，R11為η。 135585.doc -48· 200930715 在另一實施例中，R11為烷基。 在一實施例中，R11為-CH3。 在另一實施例中，R11為-a-CH3。 在另一實施例中，R11為-P-CH3。 在另一實施例中，R11為-伸烷基-NH2。 在一實施例中，R11為-NH2。 在另一實施例中，R11為-α-ΝΗ2。 在另一實施例中，R11為-β-ΝΗ2。
在另一實施例中，R11為-伸烷基-ΝΗ2。 在另一實施例中，R"為-CH2NH2。 在另一實施例中，R11與其連接之碳原子形成羰基。 在一實施例中，R2、R3、R3a、R10、R10a&Rn 各為 Η。 在另一實施例中，R2、R3、R1Q、R1Ga&Rn各為Η。 在另一實施例中，R2、R1Q、R1Ga&Rn各為Η。 在另一實施例中，R3、R3a、R1G、R1Ga&Rn各為Η。 在一實施例中，Ar為-伸芳基-。 在另一實施例中，Ar為-伸雜芳基-。 在另一實施例中，Ar為：
在另一實施例中，Ar為：
135585.doc -49 200930715 在一實施例中，w為-c(nh2)(c(o)nh2)-。 在另一實施例中，W為-C(NH2)(烷基）-。 在另一實施例中，W為-C(NH2)(CH3)-。 在另一實施例中，w為-c(nh2)(-c(o)nhoh)-。 在一實施例中，w為-ch(-nc(o)cf3)-。 在另一實施例中，W為-ch(-ns(o)2烷基）-。 在另一實施例中，w為-c(nh2)(-c(o)nhoh)-。 在一實施例中，W為-CH(-CH2NH2)-。 ® 在另一實施例中，w為-c(-c(o)nh2)(-nh烷基）-。 在另一實施例中，w為-ch(-c(o)nh2)-。 在另一實施例中，W為-CH2-。 在另一實施例中，W為-NH-。 在另一實施例中，W為-C(R5)2-。 在另一實施例中，W為-CH(OH)-。 在另一實施例中，W為-CH(NH2)-。 ^ 在一實施例中，W為-CH(CH3)-。
G 在另一實施例中，w為-ch(-c(o)ch3)-。 在另一實施例中，W為-C(OH)(烷基）-。 在另一實施例中，W為-C(OH)(-伸烷基-OH)-。 在另一實施例中，W為-N(R12)-。 在另一實施例中，W為-〇-。 在另一實施例中，W為-S-。 在一實施例中，W為-C(R5)2-，且兩個R5基團與其連接 之共同碳原子一起接合形成環烷基。 135585.doc -50- 200930715 在另一實施例中，W*_C(R5)2-，且兩個…基團與其連 接之共同碳原子一起接合形成雜環基。 在另一實施例中，Wg_c(R5)2_，且兩個尺5基團與其連 接之共同碳原子一起接合形成具有下式之基團：
在一實施例中’ W為_C(R5)2_且R5基團各自獨立地選 自：H、-(伸烷基）、-NH_烷基、_N(烷基）2、 -C(0)NH2、-OH、-C(0)〇-烷基、5或6員雜芳基或羥基烷 基。 在另一實施例中’ W為-C(R5)2·且R5基團各自獨立地選 自：Η、-(伸烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-C(〇)NH2。 〇 在一實施例中，Y為Η。 在另一實施例中，Υ為-鹵基、-烷基或-CN。 在另一實施例中，Υ為甲基。 在一實施例中，Ζ為-CR7-。 在另一實施例中，Ζ為-CH-。 在另一實施例中，Ζ為-C(烷基）-。 在另一實施例中，Ζ為-C(OH)-。 在另一實施例中，Z為-C(烷氧基）-。 135585.doc •5卜 200930715 在另一實施例中’ z為-c(-cf3)-。 在另一實施例中’ Z為-N-。 在一實施例中，η為〇。 在另一實施例中，η為1。 在另一實施例中，η為2。 在一實施例中，Ρ為0。 在另一實施例中，Ρ為1。 在一實施例中’ η及Ρ各為1。 在另一實施例中，η為0且ρ為1。 在另一實施例中’ η為2且ρ為1。 在一實施例中’ η為0 ’ W為-CH2-且Ζ為-Ν-。 在另一實施例中，η為1，w為-CH2_且Z為-N-。 在另一實施例中’ n為1，W為-NH-且Z為-N·。 在另一實施例中，η為0，w為-CH2- ’ Z為-N- , R3為Η且 1133為 Η。 φ 在另一實施例中，11為 1，W為-C(NH2)(C(0)NH2)-，Ζ 為-N-，R3為 Η且 R3agH。 在另一實施例中，η為1 ’ w為-CH2-，Z為-N-，R3為Η且 R3aA-NH2。 在另一實施例中，η為1，|為_Ch2_，2為_N_，尺3為11且 …為-β-ΝΗ2。 在另一實施例中，η為〇，Wg_CH2_，ζ為·Ν_，113為11且 R31-NH2 » 在另一實施例中，η為〇，臂為_CH2_，z為_Ν·，尺3為 135585.doc •52- 200930715 R3a4-a-NH2。 在另一實施例中，n為1，W為-CH(NH2)-，Z為-N-，R3 為Η且1133為只。 在另一實施例中，η為1 ’ W為-CH(OH)-，Ζ為-Ν-，R3為 Η且1^為11。 在另一實施例中’ η為1，W為-CH(NH2)(烷基）-，Ζ為-Ν-，R3 為 Η且 113&為11。 ❹
在一實施例中，Υ為Η。 在另一實施例中，Υ為-鹵基、·烷基或_CN。 在另一實施例中，Y為曱基。 在一實施例中，R3為Η且Zg_N-。 在一實施例中，R1為·芳基、_芳基烷基、苯稠合環烷 基、雜芳基、苯稠合雜芳基或苯稠合雜環烯基。 在另一實施例中，R1為-笨基、·苯甲基、·苯乙基、-二 氫茚基、痕嗪基或《比唾基。 在一實施例中，R1為-芳基、·芳基烷基、苯稠合環烷 基、雜芳基、苯稠合雜芳基或苯稠合雜環烯基；且 R2為Η或烷基。
貝犯1夕1J 基、雜芳基'苯稠合雜芳基或苯稠合雜環稀基 R2為Η或炫基；R3及R3a各為Η;且2為_仏。 在另一實施例中，R1 A泣甘 ._ _ J τ 馮·方基、-芳基烷基、笨稠入 基、雜芳基、苯稠合雜芳基或苯稠合雜環烯基；=: 烧基；R3及R3a各為為且w 為叫 135585.doc •53- 200930715 在另一實施例中，R1為-芳基、-芳基烷基、苯稠合環烷 基、雜芳基、苯稠合雜芳基或苯稠合雜環烯基；R2為Η或 烷基；R3及R3a各為Η ; Ζ為-Ν-;且W為-CH(NH2)-、 -C(R4)(NH2)-或-CH(OH)-。 在一實施例中，Ar為苯基，R3為Η且Z為-CH-。 在一實施例中，基團
在特定實施例中，基图
135585.doc •54 200930715
-55- 135585.doc 200930715
135585.doc 56- 200930715
在一實施例中，R1為： 135585.doc -57- 200930715
och3
且基團 Η
R10
WzvR3 為 135585.doc -58- 200930715
在一實施例中，本發明提供式（i)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中R2、 R3、R3a、R10、R10a、R11、Ar、Q、W、Z、η及 p彼此獨立 地選擇。 在另一實施例中，式（I)化合物呈純化形式。 在一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΑ):
(ΙΑ) 〇 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異 構體，其中 Μ 為 R1、-CXCOOR1、-CCCONHR1、-NHCCC^R1、-(:(0)111 或-NHC^NHR1 ;且 X 為-CH-或-N-。 在一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΑ)，其中Μ為Η、 烷基、芳基、雜芳基、苯基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΑ)，其中Μ為 135585.doc -59· 200930715 R1、-(:(0)0111、-C^CONHR1、-NHCCCOR1、-〔（COR1 或 -NHCCCONHR1，其中R〗為H、烷基、芳基、雜芳基、苯 基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（IA)，其中Μ為 R1、-CCCOOR1、-C^C^NHR1、-NHC^COR1、-CCCOR1 或 -NHCCCONHR1，其中 R1 為：
135585.doc •60- 200930715 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΑ)，其中X 為-CH-。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΑ)，其中X為-Ν-。 在一實施例中，本發明提供式（ΙΑ)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中Μ 及X彼此獨立地選擇。 在另一實施例中，式（ΙΑ)化合物呈純化形式。 在一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΒ):
(ΙΒ) 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異 Q 構體，其中 Μ 為 R1、-0:(0)0111、-C^CONHR1、-NHCCC^R1、-CCCOR1 或-NHCCCONHR1 ;且 X為-CH-或-N-。 在一實施例中，噻唑衍生物具有式（IB)，其中Μ為Η、 烷基、芳基、雜芳基、苯基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（ΙΒ)，其中Μ為
Ri、-c(o)〇Ri、-c(o)nhri、_nhc(o)ri、-c(o)Ri或 -NHCCCONHR1，其中R1為H、烷基、芳基、雜芳基、苯 135585.doc -61 · 200930715 基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（IB)，其中Μ為 R1、-(:(0)0111、-CCC^NHR1、-NHC^COR1、-(:(0)111 或 -NHCCCONHR1，其中 R1 為：
在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（IB)，其中χ 為-CH-。 在另一實施例中，噻唑衍生物具有式（IB)，其中χ為_N_。 135585.doc • 62 · 200930715 、泣·辕讓學上* 在一實施例中，本發明提供式（1B)化合物氣異* 、 可接受之鹽'溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中从 及X彼此獨立地選擇。 在另一實施例中，式（ΙΒ)化合物呈純化形式。 式⑴嘆》坐何生物之非限制性、例示性實例包括以下所列 之化合物1-12及其醫藥學上可接 甲上'Γ接受之鹽、溶劑合物、酯、 刖樂及立體異構體。
化合物編號結構
❹ 4 5 135585.doc 63- 200930715
式（i)噻唑衍生物之其他非限制性、例示性實例包括本文 135585.doc -64- 200930715 實例部分中描繪之化合物13-74及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異構體。 噻唑衍生物之製備方法 可用於製備式（I)噻唑衍生物之方法闡述於以下流程1_9 中。替代性機轉路徑及類似結構將為熟習有機合成技術者 顯而易見。 ❹ 流程1說明一種用於製備式iv化合物之方法，該式iv化合 物為用於製備其中Z為-N-且W為-N(R12)-之式（I)化合物之 有用中間物。 流程1
Ar及n如上文針對式⑴化合物所 吵今.(《I:: j Boc ii 其中X^F或Cl且R2、R3、 定義。 可使用微波輔助之製法，在二異丙基乙胺（DIEA)存在 下，使式i之硝基取代之芳基或雜芳基衍生物與式π之哌嗪 化合物偶合，提供經偶合.之化合物⑴。接著可使用合適方 法將式出化合物之硝基還原，提供中間物式^之胺化合 物。 流程2說明—種用於製備式vU化合物之方法，該式川化 合物為用於製備其中2為小_且貿不為_N(Rl2)-之式⑴化合 物之有用中間物。 口 135585.doc -65- V200930715 流程2
Vi vii 其中X^F或Cl且R2、R3、W上文針對式⑴化合 物所定義。 可使用流程1中所述之DIEA偶合方法，使式丨之硝基取代 ❹之芳基或雜芳基衍生物與式v之環胺偶合，提供經偶合之 化合物vi ^接著可使用合適方法還原式…化合物之硝基， 提供中間物式vii之胺化合物。 流程3說明一種用於製備式x化合物之方法，該式X化合 物為用於製備其中Z為碳且W為-N(R12)-之式⑴化合物之有 用中間物。 流程3
其中 X 為 Cl、Br 或-OTf ’ Μ 為 B(〇H)2、ZnX 或 S11BU3 ;且 R2、R3、Ar及n如上文針對式（I)化合物所定義。 ® o2n^ X i 可使用Pd催化之偶合方法（例如，鈴木偶合（如別匕 coupling)、根岸偶合（Negishi coupling)或斯蒂雷偶合 (Stille coupling))，使式i之硝基取代之芳基或雜芳基衍生 物與式viii之娘咬化合物偶合，提供經偶合之化合物。 135585.doc -66- 200930715 接著可使用合適的還原方法還原式ix化合物之硝基，提供 中間物式X之胺化合物。 流程4說明一種用於製備式xiv化合物之方法，該式xiv化 合物為用於製備其中Z為碳且W不為-N(R12)·之式（I)化合物 之有用中間物。 流程4
其中 X 為 Cl、Br 或-OTf ; Μ 為 B(OH)2、ZnX 或 SnBu3 ;且 R2、R3、W、Ar及η如上文針對式⑴化合物所定義。 可使用流程3中所述之Pd偶合方法使式丨之硝基取代芳基 或雜芳基衍生物與式xii之化合物偶合以提供式训之化合
物。接著可使用合適方法將式xiii化合物之确基還原以提 供中間物式xiv之胺化合物。 流程5說明一 合物之方法。 種用於製備其中W為-NH_ 且Z為N之式（I)化 135585.doc •67· 200930715 ❹ 流程5
HMR1(xvii) 鹼
式（I)化合物， 其中W為NH且Z為N
其中R1、R2、R3、Ar、Μ、η及Y如上文針對式（I)化合物所 定義。 可使用六氟磷酸2-(1//-7-氮雜苯并三唑-1-基四 甲錁（HATU)在况ΛΓ_二異丙基乙胺存在下使式^之2_溴 唑-4-甲酸與式iv之胺化合物偶合以提供式χνί之醯胺基中 間物。接著可視情況在非親核鹼存在下使式xvi之化合物 與式Xvii之化合物偶合以提供式xyiiii化合物。使用諸如 TFA或甲酸之酸自式χνίπ化合物移除B〇c保護基，提供其 中W為-NH-且2為]^之式⑴化合物。
化合物之方法。 135585.doc -68- 200930715
流程6
其中R1、R
物所定義。 使用流程5中所述之方法且用中間物胺化合物vii取代中 間物胺化合物iv，可製備其中W為-C(R5)2-且Z為N之式（I) 化合物。 流程7說明一種用於製備其中W為-NH-且Z為碳之式（I)化 合物之方法。
流程7
IV
HATU, DIEA DMF, 80 °C
HMR1(xvii)
135585.doc -69- 200930715 、¥及!1如上文針對式（1)化合物所 其中 Ri、H2、r3 氏、Ar、μ 定義。 使用流程5中所技、+ ^ 厅攻之方法且用中間物胺化合物χ取代中 物胺化合物iv，可制扯#丄 了製備其中W為-NH-且Z為碳之式⑴化a 物。 〇
流程8說明一錄田# Α I 種用於製備其中W為-C(R5)2·且Z為碳之戎 (I)化合物之方法。 ❹ 流程8
HATU, DIEA DMF, 80°C
HMR1(xvil) 鹼
Br
XV 卜 R1 V^n V-R2 VNT、、 R3
定義 使用流程5中所述之 < <方法且用中間物胺化合物Xiv取代中 間物胺化合物vii，可匍版4^ , 化合物 ^製備其中W為-C(R5)2_且Z為碳之式（Γ 流程9說明可用於匍供。 , 製備2·取代-噻唑-5-曱酸化合物之方 法，該等化合物為用私制a 1 . 用於製備其中Μ為R1之式（I)化合物之矣 用中間物。 135585.doc 200930715
Br SyN 流程9
Pd2(DBA)3i S~Phos
/=T
5γΝ + Ri-B(〇n)2-p£?(D-BA)3 S:Phos . 〇X xxvi K3P04，甲苯,100¾ XXV \
K3PO4, h20 甲苯，100 0C
Pd2(DBA)3, Ru-Phos THF,90°C
1)UQHtTHF/H2〇 2) HCI
1)UQHtTHF/H2〇 2) HCI
其中R1如上文針對式（I)化合物所定義。 可使用合適的鈀偶合條件使2-溴噻唑-5-甲酸乙酯（xxv) 與（i)式xxvi之蝴酸化合物、（ii)式xxix之蝴酸四甲基乙二醇 酉旨（boronic pinacol ester)化合物或（iii)式xxxii之漠化鋅化 合物反應以製備式xxvii之2-取代°塞嗤S旨中間物。接著可使 用（例如）LiOH使所得式xxvii、XXX或xxxiii之化合物水解以 提供式xxviii、xxxi或xxxiv之2-取代之嘆0坐-5-甲酸化合 物。接著可使用上文實例5_8中所闡述之方法，將式 xxviii、xxxi或xxxiv之化合物轉化為其中Μ為R1之式（I)化 合物。 實例 通用方法 市售溶劑、試劑及中間物按原樣使用。非市售試劑及中 間物以下文所述之方式製備。1H NMR譜在Varian AS-400 (400 MHz)上獲得且報導為離Me4Si低場ppm，並附帶說明 135585.doc -71- 200930715 質子數、多重性及耦合常數（Hz)。在呈現LC/MS資料之情 況下，使用以下執行分析：Applied Biosystems API-100質 譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC管柱：Altech鉑 C18，3微 米，33 mm><7 mm ID ;梯度流量：0 min-10% CH3CN，5 min-95% CH3CN，7 min-95% CH3CN，7·5 min-10% CH3CN，9 min-停止。使用 Agilent Technologies LC/MSD SL或1100系列LC/MSD質譜儀獲得MS資料。使用利用 Varian Pursuit XRs C18 10 μιη 250x21.2 mm管柱及移動相 ® A與B之溶離劑混合物的PrepLC純化最終化合物。移動相A 由 H20 中 0.1 °/〇 TFA組成且移動相 B 由 CH3CN(95%)/H20(5%)/ TFA(0.1%)組成。在室溫下以20 mL/min之流動速率使移動 相A與B之混合物經由管柱溶離。藉由使用Higgins Haisil HL C18 5 μιη 150x4.6 mm管柱及移動相A與B之溶離劑混 合物的LCMS檢測所有最終離散化合物之純度，其中移動 相A由H20中0.1% TFA組成且移動相B由CH3CN(95%)/ 爲 H2O(5%)/TFA(0.1%)組成》在60。(：之溫度下，以3 mL/min 之流動速率溶離管柱。藉由使用Higgins Haisil HL C18 5 μπι 5〇x4.6 mm管柱及移動相A與B之溶離劑混合物的LCMS 表徵中間化合物，其中移動相A由H20中0.1% TFA組成且 移動相B由 CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)組成。在60°C 之柱溫下，以3 mL/min之流動速率溶離管柱。 實例1 化合物1A之製備 135585.doc -72- 200930715
如乂 C/iewkiry，55:173-177 (1991)中所述製備 化合物1A。 使用上述方法，製備以下中間化合物： — 化合物編敢 結構 LCMS MSt m/z HPLC MStR IB βγ y Boc 470.06 1.34 1C Br 316.02 0.89
實例2 化合物13之製備
向4-苯基-噻唑_2-曱酸之鉀鹽（5〇 mg，0.19 mm〇l)於 DMF(4 mL)中之溶液中添加4_(3_胺基-吡啶_4_基）-哌嗪-1-曱酸第三丁酯（64 mg，0.23 mmol)、HATU(87 mg，0.23 135585.doc -73- 200930715 mmol)及二異丙基乙胺（0.57 mmol)。使所得反應物在室溫 下擾拌約15小時，接著在真空中濃縮。使用prep_HpLC (乂巳1^1\?6^\^乂118 10微米，21.2><250管柱，以〇_95。/〇之 水·乙腈、0.1%三氟乙酸作為溶離劑且運行時間為4〇分鐘） 純化所得殘餘物以提供化合物13(MH+ m/z 466.20 MS Rt: 3·72，MW計算值：465.18) 實例3 ❹ 化合物14之製備
向化合物1A(80 mg，0.17 mmol)於二°惡烧（3 mL)中之溶 液中添加6-甲氧基-2,3-二氮-異0弓丨0朵-1-網（42 mg，0.26 mmol)、碟酸钟（1〇9 mg，0.513 mmol)、參（二亞苄基丙酮） ❹ 二把（0)(15.7 mg，0.02 mmol)及 Xantphos(19.8 mg，0.03 mmol)。將所得反應物加熱至85°C且在此溫度下攪拌16小 時。使所得懸浮液通過過濾器以移除不溶性固體且在真空 中濃縮濾液。使用 Prep-HPLC(Varian Persue XRS 10 微 米，21.2x250管柱，以0-95%之水-乙腈、0.1%三氟乙酸作 為溶離劑且運行時間為40分鐘）純化所得殘餘物以提供化 合物3八，其中厘#111/^為55 1.30，滯留時間為3.4711^11。 135585.doc • 74· 200930715
使用此方法及合適反應物，製備以下本發明之化合物： 化合物編號 結構 LCMS MH" m/z HPLC MStR 15 α〔:〕 569.29 3.44 16 〇vr 。、 (^NBoc 581.32 3.62 17 Boc \ 591.41 3.75 18 >^N 0 \ /^\ Boc 539.10 3.50 135585.doc -75- 200930715
19 °Vn^n °r> 552.10 3.65 20 C； // y-NH N \c=J Boc 524.10 3.25 21 4 0 /^/ Boc 〇V 669.10 3.10 22 。Λ °r> 〔N〕 0JQ B0C 0 650.10 2.75 23 方〔:〕 U 522.20 3.80 135585.doc -76- 200930715
化合物2S之製備
❹
向化合物13(5 mg)於二氣甲烷中之溶液中添加4nhci# 一 °惡院（1 mL)之溶液且將所得反應物在室溫下授掉2〇分 鐘。在真空中濃縮反應混合物且將所得殘餘物再溶解於 水-乙腈（1:1，2 mL)中’/東乾，以提供呈灰白色粉末狀之化 合物25，其中MH+ m/z為366.〇5且滯留時間為i 55分鐘。 使用此方法及合適反應物’製備以下本發明之化合物： 化合物編號 結構 —_ LCMS MH+ m/z HPLC MStR 26 °r> 〔N〕 451.22 1.81 135585.doc -77· 200930715
27 469.34 1.73 28 〇vr 。、 0nh 481.23 2.00 29 VN /N、 1 491.42 1.96 30 、方V 438.20 1.90 31 <Λ々 y^rlr 〔〕 Qrm h 424.20 1.75 135585.doc 78- 200930715
32 vl 0 H 1 469.10 1.50 33 ；B v 6 550.10 1.25 34 孑〔;〕 422.20 2.30 35 岁〔丨〕 406.10 2.10 實例5 化合物5A之製備 135585.doc -79· 200930715 〇>
將 2,3-二硝基-苯酚（384 mg，2.0 mmol)溶於 THF(15 mL) 中且向所得溶液中添加以固體為主之三苯基膦（600 g，6.0 mmol)、S-(四氫-D夫0南-2 -基）-甲醇（286 mg，2.8 mmol)及 DIAD(0.79 ml，4.0 mmol)。將所得反應物在室溫下攪拌12 小時，接著過濾。用EtOAc稀釋濾液，用水及鹽水依次洗 滌，接著經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠 急驟管柱層析法（20%乙酸乙酯/己烷）純化所得殘餘物以提 供化合物5A。 實例6 化合物6A之製備 C〇
將化合物5A(488 mg, 1.82 mmol)溶於甲胺之THF溶液 (2 M, 10.0 mL)中。將所得反應物在密封燒瓶中加熱至60°C 且在此溫度下攪拌12小時，接著在真空中濃縮。將所得殘 餘物溶於EtOAc中，且用水及鹽水依次洗滌所得溶液，接 著經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供化合物 135585.doc -80 - 200930715 6A，化合物6A未經進一步純化而用於下一步。 實例7 化合物7A之製備 ς〇 ς〇 "ί κ 、？ Η w JL μ νο2 11、 Sh: 6Α 7Α 〇 將化合物 6A(428 mg，1.70 mmol)溶於 MeOH(10 mL)中且 向所得溶液添加10% Pd/C。在40 atm下在帕爾震盡器（Parr shaker)上氫化所得溶液1小時，接著過濾。將濾液在真空 中濃縮以提供化合物7A，該化合物7A未經進一步純化而 用於下一步。HPLC-MS tR=1.14 min(UV254 nm);式 C12H丨8N2〇2之質量計算值222.1，觀測值LCMS m/z 223.1 (M+H)。 實例8 ❹彳匕合物8A之製備 C〇 C〇
7A
Η 8Α 將化合物 7A(352 mg，1.58 mmol)溶於 DMF(10 mL)中且 向所得溶液中添加CDI(307 mg，1.90 mmol)。將所得反應 135585.doc -81 - 200930715 物加熱至1 20°C且在此溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷 卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水及鹽水依次洗滌，接著經 NajO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層 析法（20%乙酸乙酯/己烷）純化所得殘餘物以提供呈褐色固 體狀之化合物 8A。HPLC-MS tR=1.45 min(UV254 nm);式 Ci3H16N2〇3 質量計算值 248.1，觀測值 LCMS m/z 249.1 (m+h) 〇
實例9 化合物36之製備
向裝有化合物8A(353 mg，1.42 mmol)、苯并味哇酮（798 mg, 1.70 mmol)、Cul(14 mg，0.07 mmol)、反·ι，2_二甲基 胺基環己烷（20 mg，0.14 mmol)及 K2C03(294 mg，2.13 mmol)之25 mL圓底燒瓶中添加二噁烷（50 mL)。藉由在真 空下排空燒瓶，接著將其置於氬氣氣氛下交替進行多次， 將混合物徹底脫氣。接著將反應物加熱至80°c且在此溫度 下攪拌約15小時》冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合 物且用H2〇(25 mL)稀釋所得殘餘物。過濾所得溶液且所收 集之固體產物（化合物3 6)未經進一步純化而直接用於下一 步。HPLC-MS tR=1.60 min(UV254 nm);式 C31H37N7〇6S 質量 135585.doc -82 - 200930715 s十算值 635.3 ’ 觀測值LCMS m/z 636·2 (M+H)。 實例10 化合物37之製備
〇
使用實例4中上述方法由化合物36製備化合物37。 HPLC-MS tR=l_23 min(UV254 nm);式 C26H29N704S質量計算 值 535·2，觀測值 LCMS m/z 536.2 (M+H)。 使用此方法且以合適反應物取代’製備以下本發明之化 合物： 化合物編號 結構 MS m/z (M+H) HPLC MStR 38 HN—/ 536.2 1.22 39 、Hf 450.1 0.88 40 436.1 0.87 實例11 135585.doc -83- 200930715 化合物lie之製備
步驟化合物11A之合成：
在进封§式官中將3 -氟二硝基苯（5〇〇 mg，2.5 mmol)溶於 EtOH(15 mL)中且向所得溶液添加甲胺（4〇〇/0於水中，2 mL)。將反應物加熱至16〇°c且在此溫度下攪拌約丨5小時。 ® 冷卻至室溫後’在真空中濃縮混合物且使用管柱（矽膠）純 化所得殘餘物以提供化合物llA(4n mg) Q HPLC-MS tR=1.60 min(UV254 nm);式 C8H10N2O3 質量計算值 182.1，觀 測值 LCMS m/z 183.1 (M+H)。 步驟B-化合物11B之合成 將化合物 11A(411 mg, 2.26 mmol)溶於 THF(50 mL)中且 添加Pd/C(10%，1 g)。接著在4〇 psi下氫化反應物2小時， Q 接著經由矽藻土過濾，且在真空中濃縮濾液以提供化合物 11B，該化合物11B未經進一步純化而使用。hplc_ms tR=0.66 min(UV254 nm);式 C8H12N20質量計算值 152.1，觀 測值 LCMS m/z 153.1 (M+H) » 步驟C-化合物11C之合成 將化合物11B(350 mg，粗物質）溶於DMF(2 mL)中且向 所仔溶液添加幾基二'1米°坐（〇&1：1)〇(1丨丨111丨<182〇16)(37〇111§，126 mmol)。將反應物加熱至11 〇。〇且在此溫度下授样2小時。 冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物且使用急驟管柱 135585.doc -84· 200930715 層析法（矽膠，二氣甲烷/MeOH=98:2至二氣曱烷/MeOH= 96:4)純化所得殘餘物以提供呈白色固體狀之化合物 11C(311 mg)。HPLC-MS tR=1.12 min(UV254 nm);式 C9H1()N202 質量計算值178.1，觀測值LCMS m/z 179.1 (M+H)。 使用上文方法且以合適起始物質取代來製備以下中間化 合物： ❹ 化合物編號 結構 MS m/z (M+H) 11D Η 179.1 11E 、对。 179.1 11F Η 163.2 11G XX— Η 163.2 11H Η 193.2 111 p / Η 217.1 11J S / Η 193.1 135585.doc •85- 200930715
11K Λ / Η 207.1 11L % Η 263.1 11M OH / Η 165.1 實例12 化合物12D之製備
12B 12C 12D 步驟A-化合物12A之合成 將1-溴-2-氟-3-硝基-苯（440 mg，2.0 mmol)溶於曱胺之 © THF溶液（2 M，10.0 mL)中。將混合物在密封燒瓶中加熱至 60°C且在此溫度下攪拌12小時。接著在真空中濃縮反應混 合物，且將所得殘餘物溶於EtOAc中並用水及鹽水依次洗 滌，接著經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供化合 物12A，該化合物12A未經進一步純化而使用。HPLC-MS tR=1.80 min(UV254 nm);式 C6H7N302 質量計算值 230.0,觀 測值 LCMS m/z 23 1.1 (M+H)。 步驟B-化合物12B之合成 135585.doc -86 - 200930715 將化合物 12A(410 mg，1.8 mmol)及鐵粉（101 mg, 18 mmol)溶於AcOH(10 mL)中。在25°C下攪拌混合物12小 時，接著過濾且在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物溶於 EtOAc中，並用飽和NaHC03水溶液、接著鹽水洗務，接著 經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供化合物12B， 該化合物12B未經進一步純化而使用。HPLC-MS tR=0.82 min(UV254 nm);式C6H7N302質量計算值200.0，觀測值 LCMS m/z 201.1 (M+H)。 ® 步驟C-化合物12C之合成 使用實例7步驟C中所述之方法由化合物12B製備化合物 12C。HPLC-MS tR=1.52 min(UV254 nm);式 C7H7N30 質量計 算值226.0，觀測值LCMS m/z 227.1 (M+H)。 步驟D-化合物12D之合成 將化合物 12C(363 mg，1.6 mmol)、Κ3Ρ〇4(1·02 g，4.8 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(5% mmol)溶於 1，4-二 °惡烧（5 mL)中且 將所得溶液置於氬氣氣氛之下。向此溶液中添加環丙烧晒 酸（250 mg，2.9 mmol)且將反應物加熱至90°C且在此溫度下 攪拌12小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用去離子水及鹽 水依次洗滌，接著經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。 使用急驟管柱層析法（矽膠，乙酸乙酯作為溶離劑）純化所 得殘餘物以提供呈白色固體狀之化合物12D。HPLC-MS tR=1.34 min(UV254 nm);式 CnH12N20 質量計算值 188.1，觀 測值 LCMS m/z 189.1 (M+H)。 實例13 135585.doc -87 - 200930715 化合物13C之製備
Η
13C 步驟A -化合物13A之合成 將化合物 12C(454 mg, 2.0 mmol)溶於 DMF(10 mL)中且 將所得溶液冷卻至〇°C。小心添加NaH(88 mg，2.2 mmol)且 φ 在0°C下攪拌所得反應物10分鐘，接著逐滴添加SEMCI(367 mg，2.2 mmol)且使混合物自行溫至室溫並攪拌約15小時。 接著添加飽和NH4C1水溶液以使反應中止且用EtOAc(40 mLx3)萃取混合物。將組合有機層經Na2S04乾燥，過濾且 在真空中濃縮，且使用急驟管柱層析法（矽膠，30〇/〇 EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以提供呈油狀之化合物 13A(688 mg)。HPLC-MS tR=2.32 min(UV254 nm);式 C14H21BrN202Si 質量計算值 356.1，觀測值 LCMS m/z 329.1 ❹ (M+H-二甲基）。 步驟B-化合物13B之合成 在氬氣氣氛下·’將化合物13A(122 mg，0.34 mmol)與 Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol)、BINAP(25 mg, 0.04 mmol)、第三丁醇納（45 mg，0.45 mmol)、嗎琳（35 mg，0.4 mmol)及甲苯（2 mL)混合。將所得反應物加熱至i〇〇°c且在 此溫度下攪拌1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(50 mL)稀 釋混合物且用NH4C1(水溶液）、鹽水洗滌，接著經Na2S04 135585.doc • 88 · 200930715 乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用急驟管柱層析法（矽 膠，50% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以提供化合物13B (99 mg)。HPLC-MS tR=2.11 min(UV254 nm);式C18H29N303Si 質量計算值363.2，觀測值LCMS m/z 364.1 (M+H)。 步驟C-化合物13C之合成 將化合物13B(99 mg, 0.27 mmol)溶於二α惡烧（4 mL)中之 4N HC1中。將混合物加熱至60°C且在此溫度下攪拌2小 時。濃縮後，添加MeOH(5 mL)及Et3N(l mL)且在微波中 ® 將反應物加熱至80°C並在此溫度下攪拌10分鐘。冷卻至室 溫後，在真空中濃縮混合物且使用急驟管柱層析法（矽膠， 二氣甲烷/MeOH=95:5)純化所得殘餘物以提供呈黃色固體 狀之化合物 13C(52 mg)。HPLC-MS tR=1.28 min(UV254 nm); 式C12H15N302 質量計算值 233.1，觀測值LCMS m/z 234.2 (M+H)。 實例14
化合物14B之製備
a m 14A
Ο 14Β 步驟Α-化合物14Α之合成 將2-氯-3-硝基噻吩（1 g, 6.1 mmol)溶於THF(20 mL)中且 用甲胺（於THF中2 M，6 mL)處理。在室溫下攪拌所得反應2 小時，且接著在真空中濃縮以提供化合物14A，該化合物 14A未經進一步純化而用於下一步。HPLC-MS tR=1.23 135585.doc -89 - 200930715 min(UV254 nm);式 C5H6N202S 質量計算值 233.1，觀測值 LCMS m/z 159.1 (Μ+Η) 〇 步驟B-化合物14B之合成 將化合物14A溶於DMF(5 mL)中且向所得溶液添加 CDI(988 mg，6.1 mmol)。將反應物加熱至ll〇°C且在此溫 度下攪拌1小時，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。將所 得殘餘物溶於曱醇（20 mL)中且在氬氣下添加10% Pd/C。 在氫氣（20 psi)下攪拌反應物4小時，接著過濾且在真空中 濃縮濾液。使用急驟管柱層析法（矽膠，二氣甲烷： MeOH=95:5)純化所得殘餘物以提供呈固體狀之化合物14B (280 mg)。HPLC-MS tR=0,98 min(UV254 nm);式 C6H6N2OS 質量計算值154.0，觀測值LCMS m/z 155.1 (Μ+Η)。 實例15 化合物15F之製備
—々一夕 ζΝΗ
15E 〇15F 步驟A-化合物15A之合成 將4-胺基嘆吩-3-曱酸曱醋（6.57 g, 33.9 mmol)溶於1,4-二 噁烷（25 mL)中，且將所得溶液冷卻至〇°C ^向冷卻之溶液 中添加5% Na2C〇3水溶液，接著添加二碳酸二第三丁酯 (18,6 g，85.2 mmol)於二嗯院（25 mL)中之溶液。移除冷浴 135585.doc -90· 200930715 且使反應混合物自行溫至室溫且在此溫度下攪拌16小時。 接著添加另一份於1，4-二噁炫^10 mL)中之二碳酸二第三丁 酯（3,86 g，17.7 mmol) ’且在室溫下再攪拌反應混合物24 小時，接著用水及EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層，且將 組合有機層用水及鹽水洗滌’經NajO4乾燥，過據且在真 空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析法（20%乙酸乙酿/己院） 純化所得殘餘物以提供呈無色液體狀之化合物15A。 步驟B-化合物15B之合成 〇 將 NaH(1.44 g，36 mmol)添加至化合物 15a(7.72 g，30 mmol)於DMF(15 mL)中之（TC溶液中。將反應攪拌1〇分 鐘’接者添加甲基块（2.32 mL，36 mmol)。在室溫下授摔 反應混合物16小時，接著將飽和ΝΗβΙ水溶液添加至反應 混合物中且用二氣甲烷（3x15 mL)萃取混合物。將組合有 機層用水、接著鹽水洗滌，接著經NazSCU乾燥，過據且在 真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析法（1〇%乙酸乙酯己 ❹ 烷）純化所得殘餘物以提供化合物15B。HPLC-MS tR=1.84 min(UV254 nm);式 C12H17N〇4S 質量計算值 271.1，觀測值 LCMS m/z 294.1 (M+Na)。 步驟C-化合物15C之合成 '^ ATA 9 將化合物15B(6.78 g，25 mmol)溶於LiOH水溶液（l.o μ
135585.doc •91- 200930715 用矽膠急驟管柱層析法（50%乙酸乙酯-己烷）純化所得殘餘 物以提供化合物 15C°HPLC-MS tR=1.48 min(UV254 nm); 式CnH15N04S質量計算值257.1，觀測值LCMS m/z 280.1 (M+Na)。 步驟D-化合物15D之合成 將化合物 15C(6.02 g，23.4 mmol)、DPPA(7_08 g，25.7 mmol)及 Et3N(3.59 mL，25.7 mmol)於 t-BuOH(30 mL)中之混 合物加熱至回流且在此溫度下攪拌12小時。將反應混合物 冷卻至室溫且在真空中濃縮，且使用矽膠急驟管柱層析法 (20%乙酸乙酯-己烷）純化所得殘餘物以提供化合物15D。 HPLC-MS tR=1.20 min(UV254 nm);式C15H24N204S質量計算 值 328.1，觀測值 LCMS m/z 329.0 (M+H)。 步驟E-化合物15E之合成 將化合物15D(6.63 g, 20.2 mmol)溶於二°惡烧（20 mL)中 之HC1中，且將所得反應物攪拌20分鐘。在真空中濃縮反 應混合物，且使用矽膠急驟管柱層析法（50%乙酸乙酯-己 烷）純化所得殘餘物以提供化合物15E。 步驟F-化合物15F之合成 將化合物 15Ε(1·88 g，14.7 mmol)溶於 DMF(10 mL)中且 添加CDI(2.86 mg，17.6 mmol)。將反應物加熱至120°C且在 此溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc 稀釋且用水、鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。在真空中濃縮 後，使用矽膠急驟管柱層析法（100%乙酸乙酯）純化粗產物 以提供化合物 15F°HPLC-MS tR=0.97 min(UV254 nm);式 135585.doc •92- 200930715 C6H6N2OS 質量計算值-154.0，觀測值 LCMS m/z 155.0 (M+H)。 實例16 化合物41及42之製備
16A 1$B 16D
步驟Α-化合物16Α之合成 將兒茶酚（2.2 g，20.0 mmol)溶於乙醚（100 mL)中且向所 得溶液逐滴添加發煙硝酸（1.0 mL)。在室溫下攪拌反應物 20分鐘，傾析至冰-水中且用乙醚（3 X 50 mL)萃取所得溶 液。用10%碳酸鈉溶液中和組合有機層，經Na2S04乾燥， 過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析法（4〇〇/0乙酸 ❹ 乙S旨-己烧）純化所得殘餘物以提供化合物16 A。 步驟B-化合物16B之合成 將化合物 16Α(1·10 g，7.1 mol)、1，2-二溴乙院（9.33 g， 49.7 mmol)及無水碳酸鉀（2.94 g，21.3 mmol)於異戊醇（100 mL)中之混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌7小時。將另 外1，2-二溴乙烧（6.57 g，35.0 mmol)及無水碳酸鉀（4.84 g， 3 5.0 mmol)添加至反應混合物中且在回流下再攪拌反應物8 小時，接著冷卻至室溫。真空移除異戊醇且將所得液體殘 餘物傾析至水中，用二氣曱烷萃取，且在真空中濃縮二氣 135585.doc •93· 200930715 甲烷溶液。使用矽膠急驟管柱層析法（20%乙酸乙酯-己烷） 純化所得殘餘物以提供呈淺黃色固體狀之化合物16B。 HPLC-MS tR=1.57 min(UV254 nm);式C8H7N04質量計算值 181.0，觀測值 LCMS m/z 182.1 (M+H)。 步驟C-化合物16C之合成 將發煙硝酸（6.0 mL)添加至化合物16B(964 mg，5.3 mmol)於乙酸（2.5 mL)中之溶液中。攪拌反應物1小時，接 著傾析至冰-水中且用二氣甲烷（2x10 mL)萃取。將組合萃 取物用10%碳酸鈉溶液洗滌，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃 縮。使用矽膠急驟管柱層析法（20%乙酸乙酯-己烷）純化所 得殘餘物以提供化合物16C。HPLC-MS tR=1.53 min(UV254 nm) ;SC8H6N2〇6質量計算值226.0，觀測值LCMS m/z 227·1 (Μ+Η)。 步驟D-化合物l6D之合成 將化合物16C(588 mg，2.6 mmol)溶於甲胺之THF溶液（2 0 M，10.0 mL)*。在密封燒瓶中將反應物加熱至60°C且在此 溫度下靜置12小時，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶 於EtOAc中且用水、鹽水洗滌並經Na2S04乾燥。在真空中 濃縮後，獲得呈粗殘餘物形式之化合物16D且未經進一步 純化而使用。HPLC-MS tR=1.72 min(UV254 nm);式C9H10N2O4質 量計算值210.1，觀測值LCMS m/z 211.1 (M+H)。 步驟E-化合物16E之合成 將化合物 16D(462 mg，2.2 mmol)溶於 MeOH(10 mL)中且 向所得溶液添加10% Pd/C。在帕爾震盪器中於40 atm下氫 135585.doc -94- 200930715 化反應物1小時，接著過濾。將濾液濃縮以提供化合物 16E，該化合物16E未經進一步純化而使用。HPLC-MS tR=0.62 min(UV254 nm);式 C12H18N202質量計算值 180.1， 觀測值 LCMS m/z 1 8 1.2 (M+H)。 步驟F-化合物16F之合成 將化合物 16E(342 mg, 1.9 mmol)溶於 DMF(10 mL)中且 添加CDI(373 mg，2.3 mmol)。將混合物物加熱至120°C且 在此溫度下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀 ® 釋且用水、鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。濃縮後，使用矽膠 急驟管柱層析法（100%乙酸乙酯）純化所得殘餘物以提供呈 褐色固體狀之化合物 16F。HPLC-MS tR=1.20 min(UV254 nm); 式CnjHiol^Ch質量計算值 206.1，觀測值 LCMS m/z 207.1 (M+H)。 步驟G-化合物41之合成 將二噁烷（50 mL)添加至化合物16F(293 mg, 1.42 mmol)、化合物 1 A(798 mg，1.70 mmol)、Cul(l4 mg，0·07 mmol)、反-1，2-二曱基胺基環己烧（20 mg，0.14 mmol)及 K2C03(294 mg, 2.13 mmol)之混合物中。藉由將燒瓶交替 連接至真空及氬氣，使所得溶液徹底脫氣。接著將此所得 混合物加熱至80°C且在此溫度下攪拌約1 5小時。冷卻至室 溫後，在真空中移除溶劑。用H20(25 mL)稀釋所得殘餘物 且過濾所得溶液。所收集之固體（化合物41)未經進一步純 化而用於下一步。HPLC-MS tR=1.63 min(UV254 nm);式 C28H31N706S 質量計算值 593.2，觀測值 LCMS m/z 594.2 135585.doc -95- 200930715 (M+H)。 步驟H-化合物42之合成 根據實例4中所述之方法，藉由將化合物41去保護來製 備化合物42。HPLC-MS tR=1.06 min(UV254 nm);式C23H23N704S 質量計算值493.2，觀測值LCMS m/z 494.2 (M+H)。 使用以上方法且以合適苯并咪唑酮反應物取代，製備以 下本發明之化合物：
化合物 編號 結構
MS m/z HPLC (M+H) MS tR 43
521.2 1.10 44 Ηθ 7 ο
466.1 0.95
45
466.1 0.90 135585.doc -96- 200930715 46
466.1 0.89 47 ❹ 48
0.94 0.96
476.2 1.07 452.2 0.93 135585.doc -97- 200930715 51
1.09
1.16 53 Η
550.2 1.17 54
442.0 0.96 55
504.1 1.27 135585.doc -98- 200930715 56 57
480.1 1.02 442.1 0.86 ❹ 實例17 化合物58及59之製備：
步驟A-化合物17A之合成 在氬氣氣氛下，用數滴1，2·二溴乙烷活化以無水THF(5 mL)覆蓋之鎮屑（0.86 g，35 mmol)。向經活化之鎖屑溶液中 逐滴添加 2-溴-1H-茚（3,45 g，17.7 mmol)於無水THF(20 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌反應物2小時，接著經由注射器 將反應混合物添加至三-異丙氧基-硼烷（4.6 mL，20 mmol) 於無水THF(l〇 mL)中之_80。〇溶液中。使所得反應物自行 溫至室溫且攪拌16小時。用冰驟冷反應混合物且用1^(：1酸 化，接著用乙醚（3x15 mL)萃取。將組合有機相用鹽水洗 滌，經NkSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟 管柱層析法（4 0 %乙酸乙酯/己烷）純化所得殘餘物以提供化 135585.doc -99- 200930715 合物17A。 步驟B-化合物58之合成 將化合物 17A(32 mg，0.2 mmol)、化合物 1A(46.9 mg，0.1 mmol)、Pd2(DBA)3(9.2 mg, 0.01 mmol)、S-Phos(8.2 mg, 0.02 mmol)及 K3P〇4(42 mg，0.2 mmol)於 1，4-二 °惡烧（3 mL) 中之混合物加熱至100°C，且在此溫度下在氬氣下攪拌15 小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且 經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液且使用HPLC純化所 得殘餘物以提供化合物58。HPLC-MS tR=1.78 min(UV254 nm) ;SC27H29N503質量計算值 503.2，觀測值LCMS m/z 504.1 (M+H)。 步驟C-化合物59之合成 根據實例4中所述之方法，藉由將化合物58去保護來製 備化合物59。HPLC-MS tR=1.05 min(UV254 nm);式C22H21N5OS 質量計算值403.1，觀測值LCMS m/z 404.1 (M+H)。
實例18 化合物18F之製備
步驟A-化合物18A之合成
135585.doc -100- 200930715 將2氣3-硝基苯甲酸〇 〇 g，$ 〇 mmol)溶於二氯甲燒（i〇 mL)中且向所得溶液中添加過量三乙胺，之後添加一滴 DMF ’接著將溶液冷卻至〇°C且添加乙二酿氯（1當量），且 在至溫下攪拌反應物2小時。在真空中濃縮反應混合物， 且使用*夕膠急驟管柱層析法（20%乙酸乙酯/己烷）純化所得 殘餘物以提供化合物18A(1 g)。HPLC-MS tR=1.60 min (uv254 nm);式c8H6C1N〇4質量計算值215.10，觀測值 LCMS m/z 216.10 (M+H) ® ® 步驟B-化合物之合成 將化合物18A(! g)溶於EtOH(15 mL)中且添加甲胺（40% 於水中’ 2 mL)。將混合物放入密封試管中且加熱至16〇。〇 且在此溫度下攪拌約丨5小時。冷卻至室溫後，在真空中濃 縮混合物且使用矽膠急驟管柱層析法（4〇0/。乙酸乙酯/己烷） 純化所得殘餘物以提供化合物18B(〇 85 g)。hplc_ms tR=1.20 min(UV254 ㈣）；式 c9h1〇N2〇4 質量計算值 21〇〇6, ❹ 觀測值LCMS m/z 211.10 (M+H)。 步驟C-化合物18C之合成 將化合物18B(0.85 g)溶於乙醇中且向該溶液添加1〇〇/。 Pd/C(50 mg)。在氫氣氣氛下在大氣壓下攪拌反應物4小 時’接著經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液。所得殘餘 物（化合物18C)未經進一步純化而用於下一步。HPLC-MS 4=1.0〇1^11(1；¥254 11„1);式〇：91^2]^202質量計算值 180.09, 觀測值 LCMS m/z 1 8 1 · 10 (M+H)。 步驟D-化合物18D之合成 135585.doc -101- 200930715 將化合物18C(360 mg，粗物質）溶於DMF(2 mL)中且添 加CDI(370 mg, 2_26 mmol)。將反應物加熱至110°C且在此 溫度下攪拌2小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混 合物且使用矽膠急驟管枉層析法（二氣甲烷/MeOH=98:2至 二氣甲烷/MeOH=96:4)純化所得殘餘物以提供呈白色固體 狀之化合物 18D(311 mg)。HPLC-MS tR=1.25 min(UV254 nm) ;式C1()H1()N203質量計算值206.07，觀測值LCMS m/z 207.10 (M+H)。 步驟E-化合物18E之合成 將化合物18D(310 mg, 1.0 mmol)溶於THF(10 mL)中且添 加LiOH水溶液（1 N, 2 mL)。在室溫下攪拌反應物約15小 時，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物用IN HC1處理，直 至所得溶液之pH值為5。接著過濾溶液且在空氣下乾燥所 收集之固體以提供化合物18E(3 00 mg)。HPLC-MS tR=0.90 min(UV254 nm);式C9H8N203質量計算值192.1，觀測值 LCMS m/z 193.2 (M+H)。 步驟F-化合物18F之合成 將化合物18E(192 mg，1 mmol)溶於DMF中，且添加 HATU(3 80 mg，1當量）及二異丙基乙胺（525 μί，3當量）。在 室溫下攪拌反應物10分鐘，接著添加吡咯啶（1當量）。在室 溫下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮且使用矽 膠急驟管柱層析法（100°/◦乙酸乙酯）純化所得殘餘物以提供 化合物 18F(200 mg)。HPLC-MS tR=l_40 min(UV254 nm);式 C13H15N3〇2 質量計算值 245.12，觀測值 LCMS m/z 246.10 135585.doc -102- 200930715 (M+H)。 實例19 化合物19F之製備 ❹
步驟A-化合物19 A之合成 使用實例12中所述之方法，由所指示之起始物質合成化 合物 19A。HPLC-MS tR=2.23 min(UV254 nm);式 C16H24N204Si 質量計算值336.16 ’ 觀測值LCMS m/z 337.2 (M+H)。 步驟B-化合物19B之合成
將化合物19A(350 mg，1.0 mmol)溶於THF(10 mL)中且添 加LiOH(l N，2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮後， 添加1 N HC1以調整pH值至5。濾出固鱧19B且在空氣下乾 燥（309 mg)。HPLC-MS tR=1.81 min(UV254 nm);式Ci5H22N2〇4Si 質量計算值322.1，觀測值LCMS m/z 323.2 (M+H)。 步驟C-化合物19C之合成 使用實例18步驟E中所述之方法，將化合物19B(200 mg， 0.62 mmol)轉化為化合物 19C(190 mg)。HPLC-MS tR=l.76 min(UV254 nm);式 C15H24N203Si質量計算值308.2,觀測值 LCMS m/z 309.1 (M+H)。 135585.doc -103- 200930715 步驟D-化合物19D之合成 將化合物19C(190 mg, 0.6 mmol)溶於無水二氣甲烷（10 mL)中且添加三乙胺（140 μί，0·6 mmol)。將溶液冷卻至0°C 且添加MsCl(0.6 mmol)並將所得反應物溫至室溫且在此溫 度下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用水、接 著鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以 提供化合物19D，該化合物19D未經進一步純化而使用。 步驟E-化合物19E之合成
A 將化合物19D溶於DMF(5 mL)中且添加K2C〇3(138 mg， 1.0 mmol)，接著添加嗎啉（0.5 mL)。在室溫下攪拌1小時 後，添加EtOAc(100 mL)且用水、鹽水洗滌反應混合物並 經Na2S04乾燥。在真空中濃縮後，所得殘餘物（化合物 19E)未經進一步純化而使用。HPLC-MS tR=1.36 min(UV254 nm) ;式C19H31N303Si質量計算值377.2，觀測值LCMS m/z 378.3 (M+H)。 ^ 步驟F-化合物19F之合成 使用上文實例13步驟C中所述之方法，由化合物19E合 成化合物 19F。HPLC-MS tR=0.49 min(UV254 nm);式 C13H17N302 質量計算值 247.1，觀測值 LCMS m/z 248.2 (M+H)。 使用上文實例中所述之方法且採用合適反應物，製備以 下中間化合物： 135585.doc -104- 200930715 化合物 編號 結構 MS m/z (M+H) HPLC MStR 19G Q,P 〇ΝΧΚ^。 \ 282.1 0.64 19H %,P / 〇"srrv〇 Η 282.1 0.63 191 卿 208.2 1.10 19J /Χψ 236.20 1.25
實例20 化合物60及61之製備
135585.doc -105- 200930715 步驟A-化合物20B之合成： 向 4-溴-噻唑-2-甲酸（150 mg，0.72 mmol)於 DMF(7 mL)中 之溶液中添加化合物20A(292 mg，1.0 mmol，使用上文流 程4中所述之方法製備）、HATU(3 80 mg, 1.0 mmol)及二異 丙基乙胺（525 μί，3.0 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物約 1 5小時，接著在真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析法 (40%乙酸乙酯/己烷）純化所得殘餘物以提供化合物20B。 HPLC-MS tR=1.34 min(UV254 nm);式 C19H24N503SBr 質量計 算值481.08，觀測值LCMS m/z 482.20 (M+H)。 步驟B-化合物60之合成 根據實例3中所述之方法，使化合物20B與6-曱氧基異吲 哚啉-1-酮反應以提供化合物60。HPLC-MS tR=1.34 1^11(1；¥254 11„1);式（：28出2：^6058質量計算值 564.22，觀測值 LCMS m/z 565.20 (M+H)。 步驟C-化合物61之合成 q 使用實例4中所述之方法將化合物60去保護以提供化合 物 61。HPLC-MS tR=1.34 min(UV254 nm);式 C23H24N605S 質 量計算值 464.16，觀測值 LCMS m/z 465.20 (M+H)。 使用上述方法且以合適反應物取代，製備以下本發明之 化合物： 135585.doc -106- 200930715
化合物 編號 結構 LCMS MIT^ m/z HPLC MStR 62 ^ VN rN^ Ο^Ν^0 K 533.20 1.40 63 <Λ々 ^ VN Β οΟ 535.20 1.35 64 Ν 496.20 1,20 65 ^ VN rs /KXrv〇 y 523.20 1.30 66 %p yl 〇'sxx：^ V \ 569.20 1.10 135585.doc •107- 200930715
67 ACr、Ο 1 κ 569.20 1.10 68 ^ X /=Ν ΗΝ^ ^ 〇 ΗΝ—7 421.20 1.30 69 °Ον^/ ΗΝ~^ 506.20 1.10 70 HcT 518.20 1.20 71 Η〇 508.20 1.25 72 〇^°σ Ηθ 405.20 1.15 135585.doc 108- 200930715 73 HN—/ 405.20 1.15 74 广 N hO 422.20 1.35 75 492.20 1.40 76 Ο 507.20 1.25
實例21 CHK1 SPA 檢定 此活體外檢定利用表現於桿狀病毒表現系統中之重組 His-CHKl作為酶來源及基於CDC25C之生物素標記肽作為 受質（生物素-RSGLYRSPiMPENLNRPR)。 材料及試劑： 1) CDC25C Ser 216 C-term 生物素標記肽受質（25 mg)， 儲存在-20°C，Research Genetics委託合成：生物素-
RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW 135585.doc -109- 200930715 2) His-CHK卜進場批號P976，235 pg/mL，儲存在-80。。。 3) D-PBS(無CaCl及MgCl) : GIBCO，目錄號為 14190-144 4) SPA珠粒：Amersham，目錄號為SPQ0032 : 500毫克/瓶 將10 mL D-PBS添加至500 mg SPA珠粒中以製備50 mg/mL之工作濃度。儲存在4°C。水合後2週内使用。 5) 結合GF/B過濾器之96孔白色微量培養盤：Packard， 目錄號6005177 6) TopSeal-A 96孔黏著膜：Perkin Elmer，目錄號6005185 ® 7) 96孔非結合白色聚苯乙稀培養盤：Corning，目錄號 6005177 8) MgCl2 : Sigma，目錄號M-8266 9) DTT : Promega，目錄號 V3155 10) ATP，儲存在 4°C : Sigma，目錄號 A-5394 11) γ33Ρ-ΑΤΡ，1000-3000 Ci/mMol : Amersham，目錄號 AH9968 ^ 12) NaCl : Fisher Scientific，目錄號BP358-212 13) H3P〇4 85% Fisher，目錄號A242-500
14) Tris-HCL pH 8.0: Bio-Whittaker，目錄號 16-015V 15) 星形抱菌素（Staurosporine)，100 pg: CALBIOCHEM’ 目錄號569397 16) Hypure細胞培養級超純用水，500 mL : HyClone，目 錄號 SH30529.02 反應混合物： 1)激酶緩衝液：50 mM Tris pH 8.0 ; 10 mM MgCl2 ; 1 135585.doc -110- 200930715
mM DTT 2) His-CHKl，進場批號P976，MW為約30 KDa，儲存 在-80°C。 需要6 nM以產生約5,000 CPM之陽性對照。對於1個培養 盤（100個反應）：稀釋8 pL 235 pg/mL(7.83 μΜ)備料於2 mL 激酶緩衝液中。由此製成3 1 nM混合物。添加20微升/孔。 由此製得6 nM之最終反應濃度。 3) CDC25C生物素標記肽。 將CDC25C稀釋至1 mg/mL(385 μΜ)備料且儲存在-20°C。 對於1個培養盤（100個反應）：稀釋10 pL 1 mg/mL之肽備料 於2 mL激酶緩衝液中。由此產生1.925 μΜ混合物。添加20 微升/反應。由此製得385 nM之最終反應濃度。 4) ATP混合物 對於1個培養盤（100個反應）：稀釋10 pL 1 mM ATP(冷） 備料及2 μί新鮮Ρ33-ΑΤΡ(20 μΟΜ)於5 mL激酶緩衝液中。 由此產生2 μΜ ATP(冷）溶液；添加50微升/孔開始反應。 最終體積為1 〇〇微升/反應，因此最終反應濃度為1 μΜ ATP(冷）及 0.2 μ(Μ/反應。 5) 停止溶液： 對於1個培養盤：向10 mL洗滌緩衝液2(2 M NaCl，1% Η3Ρ04)中添加1 mL SPA珠粒漿液（50 mg);添加100微升/孔 6) 洗滌緩衝液1 : 2 M NaCl 7) 洗滌緩衝液2 : 2 M NaCl，1% H3P〇4 檢定程序： 135585.doc -Ill - 200930715 檢定組份 最終濃度 體積 CHK1 6nM 20 μΙ/rxn 化合物 (10% DMSO) - - 10 μΙ/rxn CDC25C 0.385 μΜ 20 μΙ/rxn γ33ρ-ΑΤΡ Cold ATP 0.2 μθί/rxn 1 μΜ 50μΙ/ρχη 停止溶液 SPA珠粒 0.5 mg/rxn 100 μΐ/rxn* 200 μΙ/rxn** Ο *檢定所用總反應體積。**反應結束時（添加停止溶液後）最 終反應體積。 1) 將測試化合物在水/10% DMSO中稀釋至所需濃度-此舉 在該反應中產生1%之DMSO最終濃度。將10微升/反應分 配至合適孔。添加10 pL 10% DMSO至陽性（CHK1+CDC25C+ ATP)及陰性（僅CHK1+ATP)對照孔。 2) 冰上融解酶--在激酶緩衝液（參見"反應混合物"）中將酶 稀釋至適當濃度且各孔分配20 μί。 ® 3) 冰上融解生物素標記受質且稀釋於激酶緩衝液（參見"反 應混合物"）中。添加20微升/孔，陰性對照孔除外。代之以 添加2 0 pL激酶緩衝液至此等孔。 4) 稀釋ATP(冷）及P33-ATP於激酶緩衝液（參見”反應混合 物"）中。添加50微升/孔開始反應。 5) 在室溫下進行反應2小時。 6) 藉由添加100 pL SPA珠粒/停止溶液（參見"反應混合物") 停止反應且進行培育15分鐘，之後收穫。 135585.doc -112- 200930715 7) 置放空白Packard GF/B濾盤於真空過濾器裝置（Packard 盤式收穫機）中且吸出200 mL水，直至系統濕潤。 8) 取出空白盤且放入Packard GF/B濾盤。 9) 經由濾盤吸出反應物。 10) 洗滌：各洗務液200 mL ;用2 M NaCl洗滌一次；用2 M NaCl/1% H3P〇4洗滌一次。 11) 乾燥濾盤15分鐘。 12) 將TopSeal-A黏著劑放在濾盤頂部。 ® 13)以TopCount操作濾盤
設置： 資料模式：CPM 放射性核素：人工SPA:P33 閃爍體：液體/塑膠 能量範圍：低 測定：根據由抑制性化合物之8點連續稀釋（各二重複） 產生之抑制資料’繪製出劑量-反應曲線。繪製出化合物 Q 濃度與％激酶活性之關係曲線，％激酶活性係由經處理樣 品之CPM除以未處理樣品之CPM算出。為產生ICs❶值接 著將劑量-反應曲線擬合為標準s形曲線且藉由非線性回歸 分析推導出IC50值。 使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約丄 nM至約10 μΜ之範圍内的IC5〇值。 實例22 CDK2檢定 桿狀病毒構建：藉由PCR將週期素E選殖入pVU393 135585.doc -113- 200930715 (Pharmingen，La Jolla，California)中，其中在胺基末端添 加5個組胺酸殘基，以便在鎳樹脂上純化。所表現之蛋白 質為約45 kDa。藉由PCR將CDK2選殖入pVL1393中，其中 在幾·基末端（YDVPDYAS)添加血凝素（haemaglutinin)抗原 決定基標籤。所表現之蛋白質大小為約34 kDa。 時產生·以相等感染單位（multiplicity of infection) (MOI=5)，將表現週期素E及CDK2之重組桿狀病毒共感染 ❹ 至SF9細胞中，歷時48 h。於1〇〇〇 RPM下離心10分鐘，來 收穫細胞’接著於冰上，在5倍於離心塊體積之溶胞緩衝 液（含有 50 mM Tris(pH 8.0)、150 mM NaCM、1% NP40、1
mM DTT及蛋白酶抑制劑（德國Mannheim市R〇che Diagn〇stics GmbH公司））中溶解離心塊，歷時3〇分鐘。溶胞物於15〇〇〇 RPM下離心10分鐘，且保留上清液。將5 mL鎳珠（針對1公 升SF9細胞）在葛維克（Gleevec)緩衝液（德國Qiagen GmbH公 司）令洗條3次。將咪唑添加至桿狀病毒上清液中，達2〇 〇 mM之最終濃度，接著用鎳珠在4°C下培育45分鐘。用含有 250 mM味嗤之溶胞緩衝液溶離蛋白質。在含有5〇 mM
Tris(pH 8.0)、1 mM DTT、10 mM MgCl2、100 μΜ原釩酸 鈉及20〇/〇甘油之2公升激酶緩衝液中透析溶離液約丨5小 時。將酶以等分試樣儲存在_7(rc。 使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約 300 nM至約50 μΜ之範圍内的IC5〇值。 實例23 活髋外週期素E/CDK2激酶檢定 I35585.doc -114- 200930715 可如下文所述在低蛋白結合96孔盤（Corning Inc，Corning， New York)中執行週期素E/CDK2激酶檢定。 在含有 50 mM Tris(pH 8.0)、10 mM MgCh、1 mM DTT 及0.1 mM原釩酸鈉之激酶緩衝液中，將酶稀釋至50 pg/mL 之最終濃度。此等反應中所用之受質為源自組蛋白HI之生 物素標記肽（來自Amersham，UK)。冰上融解受質且在激酶 緩衝液中稀釋至2 μΜ。將測試化合物在10% DMSO中稀釋 至所需濃度。對於各激酶反應，將20 μΐ^ 50 pg/mL酶溶液 (1 pg酶）與20 μί 2 μΜ受質溶液混合，接著在各孔中與10 μί稀釋化合物組合以進行測試。藉由添加50 μί 2 μΜ ΑΤΡ 及0.1 33Ρ-ΑΤΡ(來自Amersham，UK)開始激酶反應。使 反應在室溫下進行1小時，接著藉由歷時1 5分鐘添加200 pL 含有 0.1% Triton X-100、1 mM ATP、5 mM EDTA 及 5 mg/mL以抗生蛋白鏈菌素塗佈之SPA珠粒（來自Amersham， UK)的停止緩衝液停止反應。接著使用Filtermate通用收穫 機（Packard/Perkin Elmer Life Sciences)將 SPA珠粒捕獲在 96孔 GF/B遽盤（Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。藉 由用2 M NaCl洗滌珠粒兩次，接著用含1%磷酸之2 Μ NaCl洗滌兩次，來消除非特異性信號。接著可使用（例如） TopCount 96孔液鱧閃爍計數器（來自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)量測放射性信號。 IC50測定：根據由抑制化合物之8點連續稀釋（各一式兩 份）產生之抑制資料’繪製出劑量-反應曲線。繪製出化合 物濃度與％激酶活性之關係曲線’ ％激酶活性係由經處理 135585.doc • 115- 200930715 樣品之CPM除以未處理樣品之CPM算出。為產生IC5Q值， 接著將劑量-反應曲線擬合為標準S形曲線且可使用非線性 回歸分析推導出IC50值。 實例24 MEK1激酶檢定 藉由對以表現未加標籤之組成性活性Raf-1之桿狀病毒 共感染的Hi-5細胞進行桿狀病毒感染，將全長活性磷酸化 MEK1表現為6X組胺酸標籤蛋白（His6-MEK1)。接著使用 Ni_NTA親和層析，接著凝膠過濾層析，純化數毫克活性 His6-MEK1。使用在亞結構域II中離胺酸突變成精胺酸之 全長鼠科催化失活ERK2KR作為受質。ERK2KR在IPTG誘 發之BL21D3大腸桿菌（五.coh·)中由載體pET32aRC表現為 生物素標記之6X組胺酸及硫氧還蛋白（thioredoxin)標籤之 融合蛋白，且使用Ni-NTA親和層析、接著Mono Q離子交 換層析進行純化。在25°C下在96孔盤中進行激酶反應，一 式兩份，每孔33 pL，歷時15 min，且係由2〇11^4出36-MEK1 ' 2 μΜ ERK2KR ' 2 μΜ ATP ' 10 μΟί/μί[γ-33Ρ]-ΑΤΡ、10 mM MgCl2、0.01% β-辛基糖苷、1 mM DTT、20 mM HEPES(pH 7.5)、30/〇 DMSO及 20 μΜ至 0.08 nM範圍内 之測試化合物組成。藉由添加30 i.5。/◦正磷酸（〇- phosphoric acid)停止激酶反應’將其轉移至Millipore Multiscreen-PH盤且培育5分鐘以使ERK2KR結合。自預鈍 化（pre-inactivated)反應評估非特異性活性’其中在添加酶 之前每孔添加3 0 pL 1.5 %正雄酸°藉由真空過濾’將停止 135585.doc •116· 200930715 之培養盤用0.75%正磷酸洗滌3次，接著用1〇〇%乙醇洗務2 次且空氣乾燥。將50 μΐ^閃爍液添加至各孔且使用WallaC Microbeta 1450 JET閃爍計數器偵測併入ERK2KR中之 33P。使用ActivityBase軟體計算％抑制、IC50及希爾斜率 (Hill slope)值。 使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約10 nM至約100 μΜ之範圍内的IC5〇值。 實例25 MEK1 TdF檢定之通用程序 在白色96孔PCR盤中，將1 μΜ蛋白質與微莫耳濃度（通 常1-50 μΜ)之化合物混合於20 μΐ檢定緩衝液（25 mM HEPES(pH 7.4)、300 mM NaCl、1 mM DTT、2% DMSO、 Sypro Orange 5x)中。藉由透明帶密封培養盤且將其置於 熱循環儀（Chromo4，BioRad)中。在自25°C至95°C熔融期 間，以每0.5°C增量來監測螢光強度。將資料輸入excel工 作表且進行自定義曲線擬合演算法（custom curve fitting algorithm)以獲得TdF心值。由於結合焓變之不確定性， 所有TdF Kd值均具有約50%之誤差容限。 使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約1 μΜ至約100 μΜ之範圍内的Kd值。 實例26 MEK1 Delfia酶活性檢定之通用程序 使用基於DELFIA(Perkin-Elmer)之酶檢定，測定化合物 之抑制作用’其中化合物個別％抑制與劑量·反應曲線（IC50 135585.doc •117· 200930715 測定）均進行。將含有Hepes、氣化鎂、二硫蘇糖醇及ATP (2微莫耳最終濃度）之緩衝液中的活化重組人類MEK1(5奈 莫耳最終濃度）預培育10分鐘，接著藉由添加含有生物素 標記之重組MEK1受質ERK(1微莫耳最終濃度）開始反應。 在20°C下進行反應60分鐘，此時藉由將反應等分試樣轉移 至含有 DELFIA 檢定緩衝液（Perkin-Elmer #4002-0010)之 ROCHE抗生蛋白鏈菌素微量培養盤（Perkin-Elmer #1 1734776001)來停止反應。在室溫下伴隨攪動結合1小時 後，用DELFIA 洗滌緩衝液（Perkin-Elmer # 4010-0010)洗滌 培養盤，接著將含有磷酸酪胺酸特異性抗體（Perkin Elmer #AD0040)之DELFIA檢定緩衝液添加至培養盤，且如上培 育1小時。在第二次洗蘇後，藉由添加Perkin-Elmer增強液 (#4001-0010)，接著在攪動下培育10分鐘，來發展培養 盤。在Victor 1420螢光盤式讀數器上讀取銪螢光。藉由將 含有化合物之檢定與反應對照相比，確定％抑制及IC50
使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約10 nM至約100 μΜ之範圍内的IC5〇值。 實例27 活體外極光TdF檢定 極光A檢定 在低蛋白結合384孔盤（Corning Inc)中執行極光A激酶檢 定。所有試劑均在冰上融解。將測試化合物在100% DMSO中稀釋至所需濃度。各反應係由8 nM酶（極光A, 135585.doc -118 - 200930715
Upstate 目錄號 14-511)、100 nM Tamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25 μΜ ATP(Roche)、 1 mM DTT(Pierce)及激酶緩衝液（10 mM Tris、10 mM MgCl2，0.01% Tween 20)組成。對於各反應而言，將含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩衝液之 14 μΐ與 1 μΐ 稀釋化合物組合。藉由添加5 μΐ稀釋酶，開始激酶反應。 在室溫下進行反應2小時。藉由添加60 μΐ IMAP珠粒（漸進 (94.7%緩衝液A:5·3°/0緩衝液B)lX緩衝液、24mMNaCl中 之1:400珠粒）停止反應。另外2小時後，使用Analyst AD (Molecular devices)量測螢光偏振。 極光B檢定 在低蛋白結合384孔盤（Corning Inc)中執行極光B激酶檢 定。所有試劑均在冰上融解。將化合物在100% DMSO中 稀釋至所需濃度。各反應係由26 nM酶（極光B, Upstate目 錄號 pv3970)、100 nM Tamra-PKAtide(Molecular Devices，
5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50 μΜ ATP(Roche)、1 mM DTT(Pierce)及激酶緩衝液（10 mM Tris、10 mM MgCU， 0.01% Tween 20)組成。對於各反應而言，將含有丁入141^-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩衝液之14 μΐ與1 μΐ稀釋化合 物組合。藉由添加5 μΐ稀釋酶，開始激酶反應。在室溫下 進行反應2小時。藉由添加60 μΐ IMAP珠粒（漸進（94.7%緩 衝液A:5.3°/〇緩衝液B)1X緩衝液、24 mM NaCl中之1:400珠 粒）停止反應。另外2小時後，使用Analyst AD(Molecular devices)量測螢光偏振。 135585.doc -119- 200930715 I c 5 Q測定 根據由測試化合物之8點連續稀釋( 抑制資料，綠製出劑量-反應曲線。输製化合物濃= 酶=係曲線，激酶活性係由螢光偏振程度】= ^值’接耆將劑量·反應曲線擬合為標準8形曲線且 藉由非線性回歸分析推導出IC50值。 o
使用此檢定測試所選本發明之噻唑衍生物且提供在約】 nM至約100 μΜ之範圍内的Kd值。 嘍唑衍生物之用途 嗟嗤衍生物可用於治療或預防患者之病狀。 可藉由投與有效量之至少一種噻唑衍生物治療之其他疾 病及病症包括（但不限於）彼等於美國專利第6,413,974號（其 以全文引用的方式併入本文中）中揭示之疾病及病症。 心血管疾病之治療或預防 嘆唾衍生物可用於治療或預防患者之心血管疾病。 因此’在一實施例中’本發明提供一種用於治療患者之 心血管疾病之方法，其包含向患者投與有效量之一或多種 噻唑衍生物》 可使用本發明之方法治療或預防之心血管疾病的例示性 實例包括（但不限於）動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心 律失常、心肌梗塞、心房顫動、心房撲動、循環休克、左 心室肥厚、心室性心動過速、室上性心動過速、冠狀動脈 疾病、絞痛、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心肌 病、外周動脈疾病、雷諾氏現象（Reynaud’s phenomenon)、 135585.doc • 120- 200930715 深靜脈企栓形成、主動脈瓣狹窄、；尖瓣狹窄、肺動脈狹 窄及三尖瓣狹窄。 在-實施例中，心血管疾病為動脈粥樣硬化。 在另-實施例中，心血管疾病為充血性心力衰竭。 在另一實施例中，心血管疾病為冠狀動脈病。 CNS病症之治療或預防 噻唑衍生物可用於治療或預防患者之中樞神經系統 (CNS)病症。 ❹ 因此，在一實施例中，本發明提供一種用於治療患者之 CNS病症之方法，其包含向患者投與有效量之一或多種噻 °坐衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之CNS病症的例示性實 例包括（但不限於）中柩神經系統活動減退、中樞神經系統 活動過度、神經退化性疾病、阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、肌萎縮性側索硬化（ALS)、庫賈氏病（Creutzfeidt_ 〇 Jakob disease)、亨廷頓氏症（Huntingt〇n disease)、多發性 硬化症、路易體病症（Lewy body disorder)、抽搐病症、圖 雷特氏症候群（Tourette’s Syndrome)、帕金森氏症 (Parkinson disease)、皮克氏症（Pick's disease)、朊病毒病 或精神分裂症、癲癇症、偏頭痛、焦慮、雙極性病症、抑 鬱症、注意力不足過動症（ADHD)及癡呆。 在一實施例中，CNS病症為阿茲海默氏症。 在另一實施例中，CNS病症為帕金森氏症。 在另一實施例中，CNS病症為ALS。 135585.doc -121- 200930715 病毒感染之治療或預防 喧啥衍生物可用於治療或預防患者中之病毒感染。 因此，在一實施例十，本發明提供一種用於治療患者十 病毒感染之方法，其包含向患者投與有效量之一或多種嗟 唑衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之病毒感染的例示性實 例包括（但不限於）HIV、人類乳頭狀瘤病毒（HPV)、疱疹病 ❹ 毒、殖病毒、埃-巴二氏病毒（Epstein-Barr vims)、辛德畢 斯病毒（Sindbis virus)及腺病毒。 在一實施例中，病毒感染為HIV。 在另一實施例中，病毒感染為HPV。 其菌感染之治療或預防 嗟嗤衍生物可用於治療或預防患者之真菌感染。 因此，在一實施例中，本發明提供一種用於治療患者中 真菌感染之方法，其包含向患者投與有效量之一或多種噻 0 嗤衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之真菌感染的例示性實 例包括（但不限於）麯黴病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子 鹵病、隱球菌病、組織胞漿菌病、機會真菌（0pp〇rtunistic fungi)(包括酵母及黴菌）、毛黴菌病、足分枝菌病、巴西 副球黴菌病及孢子絲菌病。 在一實施例中’真菌感染為念珠菌病。 治療或預防舆蛋白激酶活性相關之疾病 噻唑衍生物可作為蛋白激酶之抑制劑、調控劑或調節劑 135585.doc -122· 200930715 且可用於治療或預防患者中與蛋白激酶活性相關之疾病。 因此，在一實施例中，本發明提供一種用於治療患者中 與蛋白激酶活性相關之疾病的方法，其包含向患者投與有 效量之一或多種嘆。坐衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之與蛋白激酶活性相關 的疾病之例示性實例包括（但不限於）：週期素依賴性激酶 (CDK)，諸如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6及CDK7、CDK8 ;極光激酶，諸如極光-A、極光-B 及極光-C ;有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK/ERK);肝糖 合成酶激酶3(GSK3p) ; c-Met激酶，諸如c-Met ; Pim-1激 酶；檢查點激酶，諸如Chkl及Chk2 ;酪胺酸激酶，諸如 HER 亞家族（包括（例如）EGFR(HER1)、HER2、HER3 及 HER4)、胰島素亞家族（包括（例如）INS-R、IGF-IR、IR及 IR-R)、PDGF亞家族（包括（例如）PDGF-a及β受體、 CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族（包括（例如）激酶插入域 受體（KDR)、胎肝激酶- l(FLK-l)、胎肝激酶-4(FLK-4)及 fms樣酪胺酸激酶-l(flt-l));非受體蛋白酪胺酸激酶，例 如 LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、 Fak、Jak、Ack及LIMK ;及生長因子受體酿胺酸激酶，諸 如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶及其類似物。 在一實施例中，本發明提供一種抑制有需要之患者中一 或多種檢查點激酶之方法，其包含向患者投與治療有效量 之至少一種嘆唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯、前藥或立體異構體。 135585.doc -123- 200930715 在另一實施例中，本發明提供一種治療或減緩有需要之 患者中與一或多種檢查點激酶有關之疾病進展的方法，其 包含投與治療有效量之至少一種π塞嗤衍生物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體。 在另一實施例中，本發明提供一種治療一或多種與檢査 點激酶有關之疾病的方法，其包含向需要該治療之患者投 與至少一種噻唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 〇 物、酯、前藥或立體異構體；及至少一種其他抗癌劑，其 中該至少一種噻唑衍生物及該至少一種抗癌劑之量產生治 療效應。 在另一實施例中，本發明提供一種治療或減緩有需要之 患者中與一或多種檢查點激酶有關之疾病進展的方法，其 包含投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含組 合之至少一種醫藥學上可接受之載劑及至少一種噻唑衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體 ^ 異構體。 在一實施例中，待抑制、調節或調控之檢查點激酶為 在另—實施財，待抑制、調節或調控之檢查點激 酶為Chk2。 在實施例中，本發明提供一種抑制有需要之患者中一 或多種路胺酸激酶之方法，其包含向患者投與治療有效量 之至少-種售唾衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯、前藥或立體異構體。 實施例t，本發明提供一種治療或減緩有需要之 135585.doc •124· 200930715 患者中與一或多種酪胺酸激酶有關之疾病進展的方法，其 包含投與治療有效量之至少一種噻唑衍生物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體。 在另一實施例中，本發明提供一種治療一或多種與酪胺 酸激酶有關之疾病的方法，其包含向需要該治療之患者投 與至少一種噻唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯、前藥或立體異構體；及至少一種其他抗癌劑，其 中該至少一種噻唑衍生物及該至少一種抗癌劑之量產生治 療效應。 在另一實施例中，本發明提供一種治療或減緩有需要之 患者中與一或多種酪胺酸激酶有關之疾病進展的方法其 〇 3投與冶療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含組 合之至少一種醫藥學上可接受之載劑及至少一種噻唑衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體 異構體。 © 在特定實施例中’所抑制、調節或調控之酪胺酸激酶為 VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2 ' SRC、JAK 或 TEK或其 組合。 在一實施例中，本發明提供一種抑制有需要之患者中一 或多種Pim-1激酶之方法’其包含向患者投與治療有效量 之至少一種嘆唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯、前藥或立體異構體。 在另一實施例中，本發明提供一種治療或減緩有需要之 患者中與一或多種Pimd激酶有關之疾病進展的方法，其 135585.doc 125- 200930715 包含投與治療有效量之至少—種㈣衍生物或其醫藥學上 β接又之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體。 在另-實施例中，本發明提m療—或多種與pim_ 1激酶有關之疾病的方法1包含向需要該治療之患者投 '、 肖塞坐衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 _ 則藥或立體異構體；及至少一種其他抗癌劑，其 中該至少-種噻。坐衍生物及該至少__種抗癌劑之量產生治 療效應。
在另f施例中’本發明提供__種治療或減緩有需要之 〜者中/、或多種Plm-i激酶有關之疾病進展的方法，其 包含投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含組 口之至少-種醫藥學上可接受之载劑及至少一種噻唑衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、冑、前藥或立體 異構體。 在實施例中’本發明提供一種治療一或多種與極光激 酶有關之疾病的方法’纟包含向需要該治療之患者投與至 少一種㈣衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 醋、前藥或立體異構體；及至少一種其他抗癌劑，其中該 至少-種嘆。坐衍生物及該至少—種抗癌劑之量產生治療效 在另f靶例中’本發明提供一種治療或減緩有需要之 患者中與-或多種極絲酶有關之疾錢展的方法，其包 含投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含組合 之至少-種醫藥學上可接受之載劑及至少—種嘆♦衍生物 135585.doc _ 126 · 200930715 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異 構體。 在-實施例中，本發明提供—種治療—或多種與週期素 依賴性激酶有關之疾病的方法，其包含向需要該治療之患 者投與一定量之第一化合物，其為噻唑衍生物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體；及一 定量之至少一種第二化合物，該第二化合物為不同於噻唑 衍生物之抗癌劑，其中該第一化合物及該第二化合物之量 產生治療效應。 嗟嗤诉生物亦可用於抑制編碼蛋白激酶之致癌基因。該 等致癌基因之非限制性實例包括c_Met。 增生性病症之治療或預防 嗟唾衍生物可用於治療或預防患者之增生性病症。 因此，在一實施例中，本發明提供一種用於治療患者之 増生性病症之方法，其包含向患者投與有效量之一或多種 噻唑衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之增生性病症的例示性 實例包括（但不限於）癌症、動脈粥樣硬化、良性前列腺增 生、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病、動脈粥樣硬 化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形 術或金管手術後再狹窄、肥厚性瘢痕形成、發炎性腸病、 移植排斥反應、内毒素性休克、特發性肺纖維化、硬皮病 及肝硬化。 細胞凋亡之誘發或抑制 135585.doc • 127- 200930715 雀唆竹生物可用於誘發或抑制患者中之細胞〉周亡。 因此，在一實施例_，本發明提供一種用於誘發或抑制 患者中細胞凋亡之方法，其包含向患者投與有效量之一或 多種噻唑衍生物。 細胞凋亡反應在多種人類疾病中為異常的且噻唑衍生物 作為細胞凋亡調節劑可用於治療癌症、病毒感染、預防 HIV感染個體中AIDS發展、自體免疫疾病（包括（但不限於） ❹全身性紅斑狼瘡、自體免疫介導之絲球體腎炎、類風濕性 關節炎、牛皮癣、發炎性腸病及自體免疫糖尿病）、神經 退化性病症（包括（但不限於）阿茲海默氏症、AIDS相關癡 呆、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、 脊趙性肌萎縮及小腦退化）、骨髓發育不良症候群、再生 障礙性貧jk、與心肌梗塞有關之缺血性損傷、中風及再灌 注損傷 '心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘發或酒精相關 之肝病、血液疾病（包括（但不限於）慢性貧血及再生障礙性 Q 貧血）、肌骨胳系統之退化性疾病（包括（但不限於）骨質疏 鬆症及關節炎）、阿司匹林敏感性鼻竇炎（aspirin_sensitive rhinosinusitis)、囊腫性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌 症疼痛。 癌症之治療或預防 嘆嗤衍生物可用於治療或預防患者中之癌症。 因此，在一實施例中，本發明提供一種用於治療患者癌 症之方法’其包含向患者投與有效量之一或多種噻唑衍生 物。 135585.doc -128- 200930715 可使用本發明之方法治療或預防之癌症的例示性實例包 括（但不限於）：膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、 肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤及 巨細胞癌）、頭及頸癌、食道癌、膽囊癌、即巢癌、胰腺 癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌（包 括鱗狀細胞癌及黑色素瘤）；淋巴譜系之造血腫瘤，包括 (但不限於）白血病’諸如急性淋巴細胞性白血病、慢性淋 〇 巴細胞性白血病或急性淋巴母細胞性白血病；淋巴瘤，諸 如B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇 金氏淋巴瘤癌、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤或 伯克特淋巴瘤（Burkett's lymphoma);未明來源之癌症；骨 髓譜系之造血腫瘤，包括（但不限於）急性及慢性骨髓性白 血病、脊髓發育不良症候群及早幼粒細胞性白血病；間葉 來源之腫瘤，包括（但不限於）纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中 樞及外周神經系統之腫瘤，包括（但不限於）腦腫瘤，諸如 Q 星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤（諸如，多形性 膠質母細胞瘤）或神經稍瘤（sehwann〇ma);及其他腫瘤， 包括精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化 棘皮瘤、甲狀腺濾泡性癌及卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarcoma)。噻唑衍生物可用於治療原發性癌及/或轉移性 癌。 塞坐竹生物亦可用於化學預防癌症。將"化學預防"定義 為藉由阻斷初始突變事件或藉由阻斷已遭受損傷之惡性前 期細胞之進展來抑制侵襲性癌症的發展或抑制腫瘤復發。 135585.doc 200930715 ㈣衍生物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 在實施例中，所治療或預防之癌症係選自乳癌、結腸 直腸癌肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、白 血病及淋巴瘤。 在另f施例中，所治療或預防之癌症係選自乳癌、結 腸直腸癌、肺癌及前列腺癌。 在實施例中，所治療或預防之癌症為乳癌。 ❹ 在^實施例巾，所治療或預之癌症為肺癌。 在另-實施例中’所治療或預防之癌症為結腸直勝癌。 在另-實施例中，所治療或預防之癌症為前列腺癌。 在另一實施例中，所治療或預防之癌症為白血病。 在另-實施例中，所治療或預防之癌症為淋巴瘤。 在一實施例中，所治療或預防之癌症為實體腫瘤。 在另-實施例中’所治療或預防之癌症為血液或淋巴之 癌症。 ❺ 在一實施例中，所治療或預防之癌症為原發性癌症。 在另一實施例中，所治療或預防之癌症為轉移性癌症。 在另-實施例中，患者正治療原發性與轉移性癌症兩 者。 組合療法 在一實施例中，本發明提供用於治療患者病狀之方法， 該方法包含向患者投與一或多種噻唑衍生物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及至少—種非噻唑衍生 物之其他治療劑，其中所投之量一起有效治療或預防病 135585.doc -130- 200930715 狀。 可用於本發明之方法Μ其他治療劑包括（但不限於）抗 二：藥：用：治療心▲管疾病之藥劑、可用於治療CNS病 :藥劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增生劑、抗充髮劑、 =;可用於治療蛋白激酶相關病症之藥劑、抗缺血劑 或兩種或兩種以上此等藥劑之組合。 在另-實施财，該其他治療料可用於減少㈣衍生 物之任何潛在副作用的缠麻丨 _ _ 们作料樂劑。該等潜在副作用包括㈠旦不 ==…區吐、頭痛、發熱、嗜睡、肌痛 身疼痛及注射部位疼痛。 1 繼當：需要該：藥之患者施以組合療法時，可以諸如相 繼、細、-起、同時及其類似次序等任何次序 中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物。該組法^ =物質之量可為不同量(不同劑量)或相同量(二 ❹ 在-實施例中’-或多種料衍生物在其他治療劑 其預防或治療作用期間投與，或反之進行。 揮 以 ^一實施例中，一或多種嚷嗤衍生:及 該等藥劑以單藥療法用於治療病狀時所常用之劑：。 在另-實施例中’-或多種嗟嗤衍生物及其他劑 低於該等藥劑以單藥療法用於A 療劑1 劑量投與》 、〜療病狀時所常用之劑量f ^另-實施例中…或多種㈣衍生物與其他 同作用且以低於該等藥劑以單—療法用於治療病狀^ 135585.doc • 131 - 200930715 用之劑量的劑量投與。 在實施例中，一或多種噻唑衍生物及其他治療劑存在 ;同組β物中。在一實施例中，此組合物適於經口投 與在另實施例中，此組合物適於靜脈内投與。 一或多種噻唑衍生物及其他治療劑可累加或協同作用。 協同組合可允許使用較低劑量之組合療法之-或多種藥劑 及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。較低劑 量之-或多種藥劑或以較低頻率投與一或多種藥劑可在不 減少治療功效之情況下降低治療毒性。 在一實施例中，投與一或多種噻唑衍生物及其他治療劑 可抑制病狀對一或多種此等藥劑之抗性。 在-實施例中，該其他治療劑以其已知之治療有效劑量 使用。在另—實施射，該其他治療劑以其常規處方劑量 使=。、在另-實施財，該其他治療劑以少於其常規處方 劑$或其已知治療有效劑量使用。 Ο 用於治療或預防病狀之本發明組合療法中所用的1他藥 劑之劑量及給藥方案可由主治臨床醫師考慮以下因素來決 定：包裝插頁中所建議之劑量及給藥方案；患者之年齡，、、 性別及整體健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症^ 型及嚴重程度。當組合投與時，用於治療上文所列之 或病狀的嗟嗤衍生物及其他藥劑可同時或相繼投與。此 在該組合之組份以不同給藥時程給予時尤其有用幻 種組份每曰投與-次而另一組份每六小時投與一次列= 組合物不同時尤其有用，例如一種為鍵劑而—種為膠^ I35585.doc -132- 200930715 因此’包含獨立劑型之套組為有利的。 一般而言’在以組合療法投與時，一或多種噻唑衍生物 及其他治療劑之總曰劑量可在約01至約2〇〇〇毫克/天之範 圍内，但視療法之目標、患者及投藥途徑而定，必然會發 生變化。在一實施例中，劑量為約〇 2至約1〇〇毫克/天，以 單劑量或2-4次分劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1 至約500毫克/天，以單劑量或2_4次分劑量投與。在另一實 施例中，劑量為約1至約200毫克/天，以單劑量或2_4次分 劑董投與。在另一實施例中，劑量為約i至約1〇〇毫克/ 天，以單劑量或2-4次分劑量投與。在另一實施例中，劑 量為約1至約50毫克/天，以單劑量或2_4次分劑量投與。在 另一實施例中，劑量為約i至約2〇毫克/天，以單劑量或2_4 次分劑量投與。 癌症治療之組合療法 本發明之化合物亦可與一或多種單獨抗癌治療（諸如，
外科手術、放射療法、生物療法(例如抗癌疫苗療法)及/ 或投與至少一種非噻唑衍生物之其他抗癌劑）組合（一起投 與或以任何次序相繼投與）使用，以治療或預防患者之癌 症。本發明之化合物可與其他抗癌劑存於同一劑量單元或 存於獨立劑量單元。 適於與本發明之化合物組合使用的其他抗癌劑（亦稱為 抗贅生性劑)之非限制性實例包括：細胞生長抑制劑、細 胞毒性劑（諸如（但不限於）DNA交互作用劑（諸如，順銘 (C1SPlatm)或羥道諾紅黴素（d〇x_bicin)));紫杉烷 135585.doc -133· 200930715 (taxane)(例如，紫杉德（taxotere)、紫杉醇（taxol));拓撲異 構酶II抑制劑（諸如，依託泊苷（etoposide)或替尼泊苷 (teniposide));拓撲異構酶I抑制劑（諸如，伊立替康 (irinotecan)(或 CPT-11)、抗癌妥星（camptostar)或拓朴替康 (topotecan));微管蛋白交互作用劑（諸如，太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多稀紫杉醇（docetaxel)或埃坡徽素 (epothilone));激素劑（諸如，他莫昔芬（tamoxifen));胸苷 酸合成酶抑制劑（諸如，5-氟尿响。定（5-fluorouracil));抗代 謝物（諸如，甲胺嗓岭（methoxtrexate));烧基化劑（諸如， 替莫 β坐胺（temozolomide)(TEMODARTM，來自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環碟醯胺 (cyclophosphamide));法呢基蛋白轉移酶抑制劑（諸如， 8八11八8八11"^(4-[2-[4-[(1111)-3，10-二溴-8-氣-6，11-二氫-5«：-苯并[5,6]環庚[l，2-b]°比啶-11-基-]-l-哌啶基]-2-側氧基乙 基] 1 -派咬甲酿胺或 SCH 66336，來自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth，New Jersey)、替普法呢（tipifarnib) (Zarnestra® 或 R1 15777，來自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778,123(法呢基蛋白轉移酶抑制劑，來自Merck & Company, Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662 (法呢基蛋白轉移酶抑制劑，來自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey));信號轉導抑制 劑（諸如，愛諾沙（Iressa)(來自 Astra Zeneca Pharmaceuticals， England)、它賽瓦（Tarceva)(EGFR激酶抑制劑）、EGFR之 抗體（例如，C225)、葛維克（GLEEVECTM)(C-abl激酶抑制 135585.doc •134- 200930715 劑，來自 Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey));干擾素（諸如，樂能（intron)(來自 Schering-Plough Corporation)、佩樂能（Peg-Intron)(來自 Schering-Plough Corporation));激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿黴 素（adriamycin)、環麟酿胺（cytoxan)及吉西他濱（gemcitabine)。 e
其他有用之其他抗癌劑包括（但不限於）尿嘧啶氮芬 (Uracil mustard)、氮芥（Chlormethine)、異環填醯胺 (Ifosfamide)、美法命（Melphalan)、苯丁 酸氣芬 (Chlorambucil)、旅泊漠烧（Pipobroman)、三伸乙基三聚氣 胺（Triethylenemelamine)、ara-C、阿黴素、環礙醆胺、克 羅拉濱（Clofarabine)(Clolar®，來自 Genzyme Oncology, Cambridge，Massachusetts)、克拉屈濱（cladribine)(Leustat®， 來自 Janssen-Cilag Ltd.)、财腸黴素（aphidicolon)、利妥昔 單抗（rituxan)(來自 Genentech/Biogen Idee)、舒尼替尼 (sunitinib)(Sutent®，來自 Pfizer)、達沙替尼（dasatinib)(或 BMS-354825，來自 Bristol-Myers Squibb)、替紮他濱 (tezacitabine)(來自 Aventis Pharma)、Smll、敗達拉濱 (fludarabine)(來自 Trigan Oncology Associates)、喷司他丁 (pentostatin)(來自 BC Cancer Agency)、三阿呼（triapine)(來 自 Vion Pharmaceuticals)、地多西（didox)(來自 Bioseeker Group)、三米多西（trimidox)(來自 ALS Therapy Development Foundation)、艾美多（amidox)、3-AP(3-胺基0比咬-2-曱路縮 胺基硫脲，3-aminopyridine-2-carboxaldehydethiosemicarbazone) 、MDL-101，731((E)-2·-去氧-2’-(氟亞甲基）胞嘧啶核苷）及 135585.doc -135- 200930715 吉西他賓。 其他有用之其他抗癌劑包括（但不限於）三伸乙基硫代磷 胺（Triethylenethiophosphoramine)、白消安（Busulfan)、卡 莫司：?丁（Carmustine)、洛莫司汀（Lomustine)、鏈佐星 (Streptozocin)、達卡巴嗪（Dacarbazine)、氮尿苷 (Floxuridine)、阿糖胞皆（Cytarabine)、6-疏基嗓吟（6-Mercaptopurine)、6-硫烏嗓呤（6-Thioguanine)、填酸氟達 拉賓（Fludarabine phosphate)、奥赛力銘（oxaliplatin)、拉 ® 可維因（leucovirin)、奥赛力鉑（ELOXATINtm，來自呂牡⑽行-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他汀（Pentostatine) 、長春花驗（Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春地 辛（Vindesine)、博來黴素（Bleomycin)、放線菌素D (Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、經道諾紅黴 素、表柔比星（Epirubicin)、伊達比星（Idarubicin)、光神黴 素（Mithramycin)、脫氧柯福黴素（Deoxycoformycin)、絲裂 ❹ 黴素-C(Mitomycin-C)、L-天門冬酿胺酶、替尼泊苦、17α-乙炔雌二醇（17a-Ethinylestradiol)、 己稀雜盼 (Diethylstilbestrol)、睪固酮（Testosterone)、潑尼松 (Prednisone)、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮 (Dromostanolone propionate)、睪内醋（Testolactone)、乙酸 曱地孕酮（Megestrolacetate)、曱潑尼龍（Methylprednisolone) 、甲睪酮（Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲 安西龍（Triamcinolone)、氯烯雌驗（Chlorotrianisene)、經 孕酮（Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide) 135585.doc -136- 200930715 、雌莫司汀（Estramustine)、 乙酸甲經孕酮 (Medroxyprogesteroneacetate) ' 亮丙立德（Leuprolide)、氟 他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順翻、卡銘（Carboplatin)、奧赛力銘、阿柔銘 (Aroplatin)、經基脈、安0丫咬（Amsacrine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托蒽酿>(Mitoxantrone) 、左旋咪π坐（Levamisole)、納維苯（Navelbene)、阿那曲唾 (Anastrazole)、來曲唾（Letr azole)、卡西他賓 (Capecitabine)、里羅克菲（ReloxaHne)、多羅克菲 (Droloxafine)、六甲基三聚氰胺（Hexamethylmelamine)、 阿瓦斯汀（Avastin)、赫赛汀（herceptin)、貝斯卡（Bexxar)、 萬河（Velcade)、塞瓦琳（Zevalin)、三氧化二珅（Trisenox)、 希羅達（Xeloda)、長春瑞賓（Vinorelbine)、〇卜吩姆 (Porfimer)、艾比特思（Erbitux)、脂質體（Liposomal)、嗟替 派（Thiotepa)、六甲蜜胺（Altretamine)、美法命（Melphalan)、 曲妥珠單抗（Trastuzumab)、來曲0坐（Lerozole)、氟維司群 (Fulvestrant)、依西美坦（Exemestane)、氣維司群、異環麟 醯胺（Ifosfomide)、利妥昔單抗（Rituximab)、C225及卡普 司（Campath) 〇 在一實施例中，該其他抗癌劑係選自：細胞生長抑制 劑、順鉑、羥道諾紅黴素、紫杉德、紫杉醇、依託泊苷、 伊立替康、抗癌妥星、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多烯紫 杉醇、埃坡黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤、替 莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778，123、 135585.doc -137- 200930715 BMS 214662、愛諾沙、它赛瓦、EGFR之抗體、葛維克 (Gleevec)、樂能、ara_c、阿黴素、環磷醯胺、吉西他 濱、尿。^氮芥、H、異5㈣酿胺、美法侖、苯丁酸氣 芥哌泊溴烷、二伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、 白消安、卡莫司>丁、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿 苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6_硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉 負喷司他；T |春;^驗、長春新驗、長春地辛、博萊徽 〇 素、放線菌素D、道諾黴素、羥道諾紅黴素、表柔比星、 伊達比星、光神黴素、脫氧柯福徽素、絲裂徽素c、^天 門冬酿胺酶、替尼泊苷、17α_乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪 固酮、潑尼松、氟甲睪銅、丙酸屈他雄酮、睪内酯、乙酸 甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪綱、潑尼龍、曲安西龍、氣稀 雖喊' 經孕酮、胺魯米特、雌莫司，汀、乙酸甲經孕嗣、亮 丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、 安。丫咬、丙卡巴肼、米托坦 '米托葱酿、左旋味峻、納維 ❹苯、阿那曲唑、來曲唑、卡西他賓、s羅克菲、多羅克 菲、六甲基三聚氰胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、貝斯卡、萬 珂、塞瓦啉、三氧化二砷、希羅達、長春瑞濱、卟吩姆、 艾比特思、脂質體、噻替哌、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠 單抗、來曲唑（Lerozole)、氟維司群、依西美坦異環磷 醯胺、利妥昔單抗、C225、多昔爾（D〇xU)、翁達克 (Ontak)、地泊斯特（Deposyt)、麥羅塔（Myi〇Urg)、卡帕斯 (Campath)、塞來昔布（Ceiebrex)、舒尼替尼（Sutent)、阿拉 尼斯（Aranesp)、優保津（Neupogen)、牛拉斯塔、 135585.doc -138- 200930715 克皮伐斯（Kepivance)、SU1 1248 及 PTK787。 在實施例中，该其他抗癌劑為基於銘之藥劑，諸如順 翻、卡鉑或奥赛力鉑。 在另一實施例中，該其他抗癌劑為烷基化劑。 在另一實施例中，該其他抗癌劑為長春花屬生物鹼，諸 如長春新鹼或長春花鹼。 在另一實施例中，該其他抗癌劑為拓撲異構酶j抑制 劑。 〇 在另一實施例中，該其他抗癌劑為拓撲異構酶π抑制 劑。 在另一實施例中，該其他抗癌劑為抗代謝物。 在另一實施例中，該其他抗癌劑為紡錘體抑制劑 (spindle poison) ° 在另一實施例中，該其他抗癌劑為抗腫瘤抗生素。 若以固定劑量進行調配，則該等組合產物採用在本文所 〇 述之劑量範圍内的本發明化合物及在其劑量範圍内之其他 醫藥活性劑或治療。舉例而言，已發現CDC2抑制劑奥羅 莫新（olomucine)在誘發細胞凋亡中與已知細胞毒性劑協同 作用（乂 0//5Ά，（1995) 108, 2897)。當組合調配物不適當 時，噻唑衍生物亦可與已知之抗癌劑或細胞毒性劑相繼投 與。本發明在投藥次序方面不受限制；噻唑衍生物可在投 與已知之抗癌劑或細胞毒性劑之前或之後投與。舉例而 言’週期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇之細胞毒活性受抗 癌劑投樂之次序影響。Cancer （1997) 57，3375。 135585.doc -139- 200930715 該等技術在熟習此項技術去 固…# 術者M及主治醫師之技能範圍内。 因此，在一態樣中，本發明 固門 其包含向該患者投與-定量去 MM U < 主乂一種嗟吐衍生物或其醫 樂學上可接受之鹽、溶劍人 及_^猫甘 劑。物、知、前藥或立體異構體， 及一或多種其他抗癌治療 #^ ^ θ ^, 方式，其中噻唑衍生物/其他治 療方式之罝產生所需治療 你办 欢應在—實施例中，該至少一 種噻唑衍生物與該一或多 叙^ 榷其他治療方式協同作用。在一
實施例中，該至少一種嗦 ^ ..w 塞坐何生物與該一或多種其他治療 方式累加作用。 在一實施財，該其他治療方式料科手術。 在另一實施例中，該其他治療方式為放射療法。 另實把例中，該其他治療方式為生物療法，諸如激 素療法或抗癌疫苗療法。 本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥理學檢定加以 證實。使用本發明之化合物及其鹽、溶劑合物、醋或前藥 Φ 進行下文所述之例示性藥理學檢定。 組合物及投藥 本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少—種㈣衍生物 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥 及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 為由本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥 學上可接觉之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。散劑及錠劑 可包含約5%至約95%之活性成份。合適之固體載劑在此項 135585.doc •140- 200930715 技術中為已知，例如碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳 糖。錠劑、散劑、藥包及膠囊可以適於經口投藥之固體刻 型使用。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物 方法 ~Τ 見於 A. Gennaro (編），Remfngt〇nls ⑽’第 18版，（1990)，Mack Publishing Co.，Easton, Pennsylvania 中 ° 液體形式之製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 0 可提及用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液，或對於口 服溶液、懸浮液及乳液而言可添加甜味劑及遮光劑。液體 形式之製劑亦可包括鼻内投與之溶液。 適於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及散劑形式之固體， 其可與醫藥學上可接受之載劑（諸如惰性壓縮氣鱧，例如 氮氣）組合。 亦包括意欲在即將使用前轉化為經口或非經腸投與之液 體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸 q 浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳 膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式且出於此目的，可包 括於如此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。 本發明之化合物亦可皮下傳遞。 化合物較佳經口或靜脈内或鞘内或其一些合適組合投 與。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，將製劑再分成 大小合適之單位劑量’其含有合適量之活性組份，例如有 135585.doc -141 - 200930715 效實現所欲目的之量。 單位劑量製劑中活性化合物之量可在約〇 〇〇1 mg至約 500 mg之間變化或調整。在一實施例中，單位劑量製劑中 活]·生,a物之量為約〇 〇1 mg至約25〇 。在另一實施例 中’單位劑量製劑中活性化合物之量為約0.1 mg至約100 mg。在另一實施例中，單位劑量製劑中活性化合物之量為 約1.0 mg至約1 〇〇 mg。在另一實施例中，單位劑量製劑中 ❹活丨生化σ物之量為約1.0 mg至約50 mg。在另一實施例 中，單位劑量製劑中活性化合物之量為約丨〇 mg至約25 mg。 所採用之實際劑量可視患者之需求及所治療病狀之嚴重 程度而變。特定情況之適當給藥方案的確定在此項技術技 能之範圍内。為求方便，可將總日劑量分開且需要時在一 天内分幾份投與。 本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量及 φ 頻率將根據主治臨床醫師考慮諸如患者年齡、病狀及體型 以及所治療症狀之嚴重程度等因素所作出的判斷來調控。 用於經口投藥之典型推薦日劑量方案可在約〇〇1毫克/天至 約2000毫克/天之噻唑衍生物之範圍内。在一實施例中， 用於經口投藥之典型劑量方案為約i毫克/天至1〇〇〇毫克/ 天。在另一實施例中，用於經口投藥之日劑量方案為約i 毫克/天至500毫克/天。在另一實施例中，用於經口投藥之 曰劑量方案為約100毫克/天至500毫克/天。在另一實施例 中，用於經口投藥之曰劑量方案為約i毫克/天至25〇毫克/ 135585.doc -142- 200930715 天。在另一實施例中，用於經口投藥之日劑量方案為約 100毫克/天至250毫克/天。在另一實施例中，用於經口投 藥之曰劑量方案為約1毫克/天至1〇〇毫克/天。在另一實施 例中，用於經口投藥之曰劑量方案為約5〇毫克/天至i 〇〇毫 克/天。在另一實施例中，用於經口投藥之曰劑量方案為 約1毫克/天至50毫克/天。在另一實施例中，用於經口投藥 之曰劑量方案為約25毫克/天至50毫克/天。在另一實施例 ❹ 中，用於經口投藥之曰劑量方案為約1毫克/天至25毫克/ 天。曰劑量可以單劑量投與或可分成2至4次分劑量。 套组 在一態樣中，本發明提供一種套組，其包含有效量之一 或多種噻唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前藥及醫藥學上可接受之載劑。 在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之 一或多種噻唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 〇 物、醋或前藥及一定量之上文所列之至少一種其他治療 劑，其中組合量有效治療或預防患者之病狀。 當組合療法方案之組份欲以一種以上組合物投與時，其 可提供於包含含有一或多個容器之單一包裝的套組中，其 中一容器含有於醫藥學上可接受之載劑中的一或多種售嗤 何生物，且第二獨立容器包含於醫藥學上可接受之栽劑中 之另/口療劑，其中各組合物之活性組份以使得組合在治 療上有效之量存在。 ° 在另-態樣中，本發明提供—種套組，其包含―定量之 135585.doc -143 - 200930715 至少一種噻唑衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、醋或前藥及一定量之上文所列之至少一種抗癌 療法及/或其他抗癌劑，其中兩種或兩種以上成份之量產 生所欲治療效應。 本發明之範疇不限於實例中所揭示的特定實施例，該等 實施例意欲作為本發明之一些態樣之說明，且功能上等效 之任何實施例均屬於本發明之範疇。實際上，除彼等於本 文中顯示及描述之實施例外’本發明之各種修改將為熟習 ❹ 有關技術者顯而易見且意欲屬於隨附申請專利範圍之範 疇。 本文引用了許多參考文獻，其全部揭示内容以全文引用 的方式併入本文中。 ❹ 135585.doc

Claims (1)

  1. 200930715 十、申請專利範圍： 1，一種化合物，其具有下式：
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體 異構體，其中該虛線表示視情況出現的另外一個鍵，且 其中： Q為：
    ❹ Μ為 R1、-QCOR1、、4(0)111、4(0)2111、-SCOhNHR1 > -C(0)0R, > -C(0)NHR1 > -NHC(0)NH-R1 > -NHC(S)NHR1 、-NHCCCOOR1、-NHSCOhR1、-1^(1^)(-(:(0)111)或; R1在每次出現時獨立地為H、烷基、烯基、炔基、-(伸烷 基）m-芳基、-(伸烷基）πΤ環烷基、_(伸烷基）m_雜芳基、-(伸 烷基）m-雜環烷基或-(伸烷基）m-雜環烯基，其中任何芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基或雜環稀基可在一或多 個環碳原子上視情況經各自獨立地選自下列之任何取代 基取代：齒基、烷基、烯基、炔基、齒基烷基、羥基烷 135585.doc 200930715 基、-OR6、-(伸烷基）m-N(R6)2、、_nhc(〇)r6、 -c(o)n(r6)2、-s(o)2r7、_CN、_N〇2、_(伸烷基）m 芳 基、-(伸烷基）m-環烷基、-(伸烷基）m_雜芳基、（伸烷 基）m-雜環烷基及-(伸烷基）m_雜環烯基；其中任何雜環烷 基或雜環烯基可在一或多個環氮原子上視情況經各自獨 立地選自下列之任何取代基取代：烷基、烯基、炔基、 鹵基烷基、羥基烷基、·（伸烷基）m_N(R6)2、_c(〇)〇r6、 ❻
    -c(o)N(R6)2、-S(0)2R7、_(伸烷基）m_芳基、_(伸烷基）m_ 環烷基、-(伸烷基）m-雜芳基、伸烷基）m_雜環烷基及（伸 坑基）m-雜環烯基；且其中任何芳基或雜芳基取代基可視 情況經至多5個可相同或不同且選自以下各基之取代基 取代：i 基、-OH、烷基、_c(〇)〇R6、_N(R6)2_ NHC(0)R6 ^ -C(0)N(R6)2 > -S(0)2R7 . .CN > -〇H > -N〇2 及-〇-烷基；且其中任何芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基或雜ί哀稀基可視情況稍合至芳基、環燒基、雜芳基、 雜環烷基或雜環烯基； R2在每次出現時獨立地為Η、烷基、鹵基烷基、經基 烧基、-(伸烧基）m-C(0)N(R6)2、-(伸烧基）m_NHC(〇)R6 或-(伸烷基）m-N(R6)2，或R2與其連接之該環碳原子組合 形成羰基； R3為H、烷基、鹵基烷基、羥基烷基、伸烷基^ C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)_R6 或 _(伸院基 N(R6)2，或R3及113&與其各自連接之該共同碳原子一起接 合形成幾基或螺環環烧基或雜環院基； 135585.doc -2 - 200930715 R3aSH、烷基、_基烷基、羥基烷基、-(伸烷基）m_ C(0)N(R6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)-R6或-(伸烷基）m-N(R6)2 ; R5在每次出現時獨立地為Η、烷基、-(伸烷基）m-芳 基、-(伸烷基）m·雜芳基、_(伸烷基）m•雜環烷基、-(伸烷 基）m-N(R6)2、-(伸烷基）m-〇H、-(伸烷基）m-NHC(0)R6、 羥基烷基、卣基烷基、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C(0)-(伸 烷基）m-N(R6)2、_(伸烷基）m_NHC(〇)R6、_NHC(〇)〇R6 或-nhs(o)2r7 ; ❹ 6 R6在每次出現時獨立地為Η、烷基、鹵基烷基、環烷 基、芳基、雜環烷基或雜芳基； R7在每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基、環烷基或 鹵基烧基； R8為Η、烷基、·ΟΗ、_〇_烷基或鹵基烷基； R10為Η、烷基、豳基烷基、羥基烷基、伸烷基 c(o)n(r6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)R6 或 _(伸烷基）m_ Q N(R0)2 ’或Rl<^RlGa與其各自連接之該共同碳原子一起 接合形成幾基或螺環環烷基或雜環烷基； 尺^為11、烷基、鹵基烷基、羥基烷基、-(伸烷基）„· C(〇)N(R6)2、(伸烷基）m-NHC(0)-R6 或-(伸烷基）m-N(R6)2 ; R11在每次出現時獨立地為Η、烷基、齒基烷基、羥基 烧基、-(伸貌基）m_C(〇)N(R6)2、-(伸烷基）m_NHC(0)-R6 或-(伸院基）m-N(R6)2 ’或R"及其連接之該環碳原子組合 形成羰基； R12在每次出現時獨立地為H、烷基、_(伸烷基）^芳 135585.doc 200930715 基、_(伸烷基）m-雜芳基、-(伸烷基)m-雜環烷基、-S(〇)2R7、 鹵基烷基、羥基烷基、-C(0)R6或-C(0)0R6 ; Ar為伸芳基或伸雜芳基，其中該伸芳基或伸雜芳基係 經由其任何2個相鄰環碳原子接合，且其中該伸芳基或 伸雜芳基可視情況經至多4個可相同或不同且獨立地選 自以下各基之取代基取代：鹵基、烷基、烷氧基、芳氧 基、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-SR6、-S(0)R7、-S(〇)2R7 、-C(0)R6、_c(0)0R6、-C(0)N(R6)2、-NHC(0)R6、鹵基 烷基、-CN及N〇2，使得當Ar為四氫伸萘基時，R2及r3均 不為氫； W為-N(R12)2·、_s-、_〇k(R5)2_，其中當 w為-C(R5)2_ 時’兩個R5基團與其連接之該共同碳原子可組合形成螺 環環烷基或雜環烷基，其中此種螺環基團可視情況經至 多4個可相同或不同且選自以下各基之基團取代：齒基、 烷基、烯基、炔基、鹵基烷基、羥基烷基、_OR6、气伸烷 基）m-N(R6)2、_c(〇)〇R6、_NHC(0)R6、-C(0)N(R6)2、 -S(0)2R7、_CN、-OH、_N〇2、-(伸烷基）m-芳基、-(伸烷 基）m-環烧基、·（伸烷基）m-雜芳基、-(伸烷基）1〇_雜環烷基 及-(伸烷基）m-雜環烯基； Y為Η、鹵基、烷基或-CN ; 當該視情況出現的另外一個鍵不存在時，Ζ為-C(R8)-或_N_，且當該視情況出現的另外一個鍵存在時，Z為-C_ ·， m在每次出現時獨立地為〇或i ; η為0至2範圍内之整數；且 135585.doc -4· 200930715 p為0或1。 2.如請求項1之化合物，其中Μ為R1、-CCCOOR1、-CCCONHR1 、-NHCCC^R1、-(3(0)111 或-NHCiC^NHR1。 3·如請求項1之化合物，其中Μ為Η、烷基、芳基、雜芳 基、苯基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 4.如請求項2之化合物，其中R1為Η、烷基、芳基、雜芳
    基、苯基、-伸烷基-芳基或雜環烷基。 5..如請求項1之化合物，其中R1為：
    135585.doc -5- 200930715 6.如請求項2之化合物，其中R1為：
    7. 如請求項1之化合物，其中Y為Η。 8. 如請求項1之化合物，其中η及ρ各為1。 9. 如請求項7之化合物，其中R2、R3、R3a、R10、R1()a&R" 各為Η。 10. 如請求項1之化合物，其中Ζ為Ν且W為-N(R12)-。 11. 如請求項10之化合物，其中W為-NH2-。 135585.doc -6- 200930715
    12.如請求項1之化合物，其中^為： 13.如請求^丨之化合物，其中^為： |〇,丨;Ο μ.々叫求項12之化合物，其中2為_义且w為丨2)· 〇
    15. 如凊求項13之化合物，其中乙為·…且w為-州r、·。
    16, 如吻求項1之化合物，其中基團
    17·如請求項1之化合物，其中Q為： 18·如清求項1之化合物’其中Q為：
    19·如請求項6之化合物，其申基團 135585.doc 200930715
    © 20.如請求項1之化合物，其具有下式：
    及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體 © 異構體，其中： Μ 為 R1、-(:(0)0111、-C^CONHR1、-NHC^COR1 …。⑼尺1 或-NHCCC^NHR1 ;且 X為-CH-或-N-。 21. 如請求項20之化合物，其中X為-CH-。 22. 如請求項20之化合物，其中X為-N-。 23.如請求項20之化合物，其中R1為： 135585.doc 200930715
    24. 如請求項23之化合物，其中X為-N-。 25. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    135585.doc -9- 200930715 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體 異構體，其中： Μ 為 R1、-(:(0)0111、-qCONHR1、-NHC^COR1、-(^(0)111 或NHCCCONHR1 ;且 X為-CH-或-N-。 26. 如請求項25之化合物，其中X為-CH-。 27. 如請求項25之化合物，其中X為-N-。 28. 如請求項25之化合物，其中R1為：
    135585.doc -10- 200930715 29·如請求項28之化合物，其中X為-N-。 3 0. —種化合物，其具有如以上說明書中編號之結構式1-74，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或 立體異構體。 3 1.如請求項1之化合物，其係呈純化形式。 3 2. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前 藥或立體異構體，及醫藥學上可接受之載劑。 3 3.如請求項32之組合物，其進一步包含至少一種其他抗癌 劑，其中該其他抗癌劑不同於如請求項1之化合物。 34.如請求項33之組合物，其中該至少一種其他抗癌劑係選 自由以下各物組成之群：細胞生長抑制劑、順鉑 (cisplatin)、經道諾紅黴素（doxorubicin)、紫杉德 (taxotere)、紫杉醇（taxol)、依託泊普（etoposide)、伊立 替康（irinotecan)、抗癌妥星（camptostar)、拓朴替康 (topotecan)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、多稀紫杉醇 (docetaxel)、埃坡黴素（epothilones)、他莫昔芬 (tamoxifen)、5-氟尿响咬（5-fluorouracil)、甲胺嗓口令 (methoxtrexate)、替莫嗤胺（temozolomide)、環麟醢胺 (cyclophosphamide)、SCH 66336、R1 15777、L778,123、 BMS 214662、愛諾沙（Iressa)、它賽瓦（Tarceva)、EGFR 之抗體、葛維克（Gleevec)、樂能（intron)、ara-C、阿黴 素（adriamycin)、環填酿胺（cytoxan)、吉西他濱 (gemcitabine)、尿嘴咬氣芥（Uracil mustard)、氮芥 I35585.doc 11 200930715
    ❹ (Chlormethine)、異環磷酿胺（Ifosfamide)、美法侖 (Melphalan)、苯丁 酸氮芬（Chlorambucil)、派泊漠统 (Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺（Triethylenemelamine) 、三伸乙基硫代攝胺（Triethylenethiophosphoramine)、白 消安（Busulfan).、卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司汀 (Lomustine)、鏈佐星（Streptozocin)、達卡巴嗓 (Dacarbazine)、氟尿苷（Floxuridine)、阿糖胞苷 (Cytarabine)、6-疏基嗓吟（6-Mercaptopurine)、6-硫鳥嗓 0令（6-Thioguanine)、破酸氟達拉賓（Fludarabine phosphate)、喷司他丁（Pentostatine)、長春花驗 (Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春地辛 (Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、經道諾紅 黴素、表柔比星（Epirubicin)、伊達比星（Idarubicin)、光 神黴素（Mithramycin)、脫氧柯福黴素（Deoxycoformycin) 、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、L_天門冬醢胺酶（L-Asparaginase)、替尼泊普（Teniposide)、1 7α-乙炔雌二醇 (17a-Ethinylestradiol)、己稀雌紛（Diethylstilbestrol)、睪 固嗣（Testosterone)、潑尼松（Prednisone)、氟甲睪酮 (Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮（Dromostanolone propionate)、睪内醋（Testolactone)、乙酸曱地孕 _ (Megestrolaeetate)、甲潑尼龍（Methylprednisolone)、甲 睪酮（Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲安 西龍（Triamcinolone)、氣稀雌喊（Chlorotrianisene)、經孕 135585.doc 200930715 嗣（Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide) 、雌莫司汀（Estramustine)、 乙酸曱經孕嗣 (Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德（Leuprolide)、 氟他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、卡銘（Carboplatin)、經基腺（Hydroxyurea)、 安 °丫咬（Amsacrine)、丙卡巴肼（Procarbazine)、米托坦 (Mitotane)、米托蒽醌（Mitoxantrone)、左旋咪0坐 (Levamisole)、納維苯（Navelbene)、阿那曲0坐 (Anas tr azole)、來曲 0坐（Letrazole)、卡西他賓 (Capecitabine)、里羅克菲（Reloxafine)、多羅克菲 (Droloxafine)、六曱基三聚氰胺（Hexamethylmelamine)、 阿瓦斯汀（Avastin)、赫賽汀（Herceptin)、貝斯卡 (Bexxar)、萬珂（Velcade)、塞瓦琳（Zevalin)、三氧化二 神（Trisenox)、希羅達（Xeloda)、長春瑞濱（Vinorelbine)、 σ卜吩姆（Profimer)、艾比特思（Erbitux)、脂質體 (Liposomal)、嘆替旅（Thiotepa)、六曱蜜胺（Altretamine) 、美法舍（Melphalan)、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、來曲 0坐（Lerozole)、氟維司群（Fulvestrant)、依西美坦 (Exemestane)、異環鱗醯胺（Ifosfomide)、利妥昔單抗 (Rituximab)、C225、多昔爾（Doxil)、翁達克（Ontak)、地 泊斯特（Deposyt)、麥羅塔（Mylotarg)、卡帕斯（Campath) 、塞來昔布（Celebrex)、舒尼替尼（Sutent)、阿拉尼斯 (Aranesp)、優保津（Neupogen)、牛拉斯塔（Neulasta)、克 皮伐斯（Kepivance)、SU11248 及 PTK787 » 135585.doc 13 200930715 35’種治療患者中與週期素依賴性激酶有關之疾病的方 法，其包含向該患者投與有效量之至少一種如請求 之化合物。 巧 36.如凊求項35之方法，其中該週期素依賴性激酶為 其中該週期素依賴性激酶為 37.如請求項35之方法， CDK2 〇 3 8. —種治療患者中與檢查點激酶有關之疾病的方法，其包 含向該患者投與有效量之至少一種如請求項丨之化合 物0 39·如清求項38之方法’其中該檢查點激酶為❽“。 40. 如清求項38之方法，其中該檢查點激酶為chk2。 41. 種療患者中與極光（aurora)激酶有關之疾病的方法， 其包含向該患者投與有效量之至少一種如請求項1之化 合物。 參42,如請求項41之方法，其中該極光激酶為極光a。 43. 如請求項41之方法，其中該極光激酶為極光_B。 44. 如請求項41之方法，其中該極光激酶為極光_c。 45. —種治療患者中與酪胺酸激酶有關之疾病的方法，其包 含向該患者投與有效量之至少一種如請求項1之化合 物。 46. 如請求項45之方法，其中該酪胺酸激酶係選自由vEGF_ R2、EGFR、HER2、SRC、JAK及 TEK組成之群。 47. 如睛求項46之方法，其中該酪胺酸激酶為VEGF-R2。 135585.doc 14- 200930715 48.如請求項46之方法，其中該絡胺酸激酶為膽 49’，種抑制或治療患者中與pim]激酶有關之疾病的方 法’其包含向該患者投與有效量之至少一種如 之化合物。 50· 一種治療患者中與c-廳激酶有關之疾病的方法，其包含 向該患者投與有效量之至少一種如請求項〗之化合物。 51. 如請求項50之方法，其中該卜厘“激酶為c_Met。 52. —種治療患者中與MEK激酶有關之疾病的方法，其包含 向該患者投與有效量之至少一種如請求項〗之化合物。 53. 如請求項52之方法，其中該mek激酶為MEK-1。 54· —種治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效量 之至少一種如請求項1之化合物。 55·如請求項54之方法，其進一步包含向該患者投與有效量 之至少一種其他抗癌劑，其中該其他抗癌劑不同於如請 求項1之化合物。 參5 6 ·如請求項5 4之方法，其中該癌症為膀胱癌、乳癌、結腸 癌、腎癌、肝癌、腦癌或中樞神經系統之其他癌症、小 細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭及頸癌、食道癌、膽囊 癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前 列腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkins lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金 氏淋巴瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、精原細胞 瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲 狀腺渡泡性癌或卡波西氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma)。 135585.doc -15- 200930715 57.如請求項55之方法，其中該至少— 由以下各物组成之癱.4 & 裡其他抗癌劑係選自 田下各物組成之群.細胞生長抑制劑 (aroplatin)、羥道諾紅黴素、 、阿柔鉑 ^ 杉德、紫杉醇、依却名 苷、伊立替康、抗癌妥星、拓朴替 依託泊 :::醇、埃坡黴素、他莫昔芬、5-氟尿㈣、甲胺 嗓呤、替莫㈣、環麟醯胺、Sch 66336、ri胺 L778123、BMS 214662、愛諾沙它賽瓦 參 ❿ 體、葛維克（Gleevec)、樂能·Α、 八白本之几 ^ ^ * 丁馒素、介白素、ara- 美法 三伸 鏈佐 6-硫 C、:西他濱、尿嘴咬氮芬、氮芬、異環峨酿胺 I、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺 乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀 星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6_巯基嘌呤 鳥嗓呤、峨酸氣達拉賓、喷司他》'丁、長春花鹼：長：： 鹼、長春地辛、長春瑞賓、博萊黴素、放線菌素d、道 諾黴素、表柔比星、伊達比星、光神黴素、脫氧柯福徽 素、絲裂黴素C、L·天門冬醯胺酶、替尼泊苷、丨7α-乙 炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟ρ睪酮、丙 酸屈他雄鲷、睪内酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪 酮、潑尼龍、曲安西龍、氯締雄趟、經孕酮、胺魯米 特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、粍 瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基腺、安吖啶、丙卡巴 肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唾、納維苯、阿那曲 唑、來曲唑、吉西他賓、卡西他賓、里羅克菲、多羅克 菲、六甲基三聚氰胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、貝斯卡、萬 J35585.doc -16- 200930715 河、塞瓦琳、二氧化一坤、希羅達、外吩姆、艾比特 思、脂質體、噻替哌、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單 抗、來曲唑（lerozole)、氟維司群、依西美坦、利妥昔單 抗、C225、多昔爾、翁達克、地泊斯特、麥羅塔、卡帕 斯、舒尼替尼（cutent)、阿拉尼斯、優保津、牛拉斯塔、 克皮伐斯、SU11248及PTK787。 58.如吻求項51之方法，其進一步包含向該患者施以放射療 法。 6
    135585.doc •17· 200930715 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 參 135585.doc
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