JP2007506651A - mtp阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
・ Aは、以下の基a1およびa2:
・ Gは、以下の基g1、g2およびg3:
・ R1は、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され;
・ R2、R2’およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−NRR’から選択され;あるいは
・ R2およびR3はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し;
・ R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−NRR’から選択され;
・ RおよびR’は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し;あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、またはアルケン−1−イル基の二重結合を形成し;
・ Yは、酸素または硫黄原子を示し;かつ
・ Zは、−NH−または酸素原子を示す);
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグに関する。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが挙げられる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグも好ましい。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−3−イルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート。
− N−(α−シアノベンジル)−N−エチル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− 2−{1−{4’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
− 1−(4−{4−(3−ヒドロキシピペリド−1−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2(S)−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(7−オキソ−7H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−イル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)−2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(α−シアノベンジル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;および
− N−[1−シアノ−1−(ピリド−4−イル)メチル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
その光学異性体、ならびにそれらの化合物の酸化形態、溶媒和物および水和物;ならびに
酸とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される。
1から40時間、好ましくは4から18時間にわたって、好適な温度、例えば室温にて、過剰の塩基、好ましくはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、一般には等モル比でエチルR4−ブロモピルベートと反応させて、
トリアゾリル環を形成し、式(III):
次いで、式(III)の化合物を、1から12時間にわたって、室温にて、極性媒体、例えばテトラヒドロフランおよび/または水、特に2:1のテトラヒドロフラン/水混合物中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基、例えば水酸化ナトリウムでケン化させて、式(IV):
次に、式(IV)の化合物を、加水分解し、次いで/または式(V1):
あるいは、1から50時間、一般には4から20時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き有機塩基、および触媒、例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラエチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下で、一般には等モル比での式HNR2R3のアミンの作用により、
式(V2):
式(V1)および(V2)の化合物はともに、式(V):
次いで、式(V)の化合物を、数分間から数時間、一般には5分間から12時間の範囲の時間にわたって、室温にて、ジクロロメタン(DCM)またはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用し、式(VI):
次いで、該化合物を、
1から50時間、一般には4から20時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き有機塩基、および触媒、例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラエチルウルオニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下で、
以下の化合物:
上記定義の式(I)の化合物を与える化合物から調製されうる。
式(VII):
1から50時間、一般には4から20時間の範囲の時間にわたって、室温にて、塩基媒体、例えばトリエチルアミン、および非極性の非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩化オキサリルの如き塩化アシルの存在下で反応させて、
式(VIII):
次いで、該化合物を、一般には約2.5時間にわたって、約50℃の温度にて、極性溶媒、例えばジメチルエーテル中で、Lawesson試薬の作用により、式(IX):
次いで、エチルR4−ブロモピルベートの作用により、式(III)の化合物の形成について上記に示したのと同様の方法で、チアゾール環を形成して、式(X):
次いで、式(IV)の化合物を形成するための方法と同様の方法で、式(X)の化合物をケン化して、式(IOH):
次いで、場合によって、式(IOH)の化合物エステル化反応に使用し、または式HNR2R3のアミンの作用を受けさせることで、Aが、それぞれ、R2’が水素原子以外のa1、およびa2を示す式(I)の化合物を与えることによっても調製されうる。
(ただし、R3、R6およびR7は上記定義の通りであり、
上記定義の式(V2)および(IOH)の化合物と反応する)
を以下のスキームで示され、様々な置換基が本発明において定められる合成経路の1つに従って調製することが可能である。
実施例1:
2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボニル[N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)]アミド
ステップa)
t−ブチル4−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(アミノカルボチオイル)テトラヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(Maybridge)(85mmol;20.8g)を250mlのジメチルホルムアミドに溶解し、5℃で静置する。50mlのジメチルフォルミアミドに溶解させたエチルブロモピルベート(1当量;85mmol;16.6g)を滴状添加する。反応媒体を終夜攪拌し、次いで過剰のトリエチルアミンを滴状添加する。反応媒体を蒸発させ、残留する褐色の油を酢酸エチルで回収し、水で(2回)洗浄し、次いで飽和塩酸ナトリウム溶液で(2回)洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンまたはジクロロメタン/3%メタノールで溶出して、油状結晶の形の20.5gの期待生成物を与える。TLC:1/1酢酸エチル/ヘキサン:Rf=0.55
収率=71%。
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mmol;20.4g)をテトラヒドロフランと水(2/1)の混合物225mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム(2当量;120mmol;120ml)を滴状添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体をエーテルで洗浄し、次いで水相を飽和硝酸溶液で酸性化させる。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、15.5gのクリーム色の結晶を与える。
収率:83%。
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.5mmol;2.03g)を40mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、不活性雰囲気下に静置し、次いで2−(エチルアミノ)プロピオフェノンハイドロクロライド(1当量;6.5mmol;1.39g)、HBTU(1当量;6.5mmol;2.47g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3.5当量;22.75mmol;3.97ml)を添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、次いでジクロロメタンで回収し、飽和炭酸カリウム(K2CO3)溶液、クエン酸溶液および水(2回)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。1/1酢酸エチル/ヘキサン混合物を溶出液(Rf=0.55)として使用し、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理して、2.6gの油状の期待生成物を与える。
4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}ピペリジニウムクロライド
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモニルチアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレート(5.5mmol;2.59g)を4Mの塩酸のジオキサン溶液13.75mlに溶解する。反応媒体を終夜室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、2.24gの白色固体を与える。
2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボニル[N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)]アミド
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモニルチアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に使用したのと同様の手順に従って、表題の化合物を得た。
LC−MS:(ES+)650.4(M+H)
収率:88%。
1−(4−{4−(1−モルホリン−4−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリジド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
ステップa)
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド
4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(20.5g;77mmol)を340mlのジメチルホルムアミドおよび200mlのジクロロメタンに溶解する。反応媒体を0℃で静置し、塩化オキサリル(1.8当量;138.6mmol;12ml)を添加する。反応媒体を3時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物を270mlのジクロロメタンで回収した後、イソニペコタミド(0.97当量;74.7mmol;9.57g)およびトリエチルアミン(2.7当量;207.9mmol;29ml)を270mlのジクロロメタンに溶解させた溶液、0℃で静置する。混合物を12時間にわたって室温まで加温し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を(1/1の割合で)添加し、得られた混合物を30分間にわたって攪拌する。有機相を1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、23.09gの共役生成物を与える。
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボチオアミミド
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリジン−4−カルボキサミド(11.29g;30mmol)をLawesson試薬(1当量;30mmol;12.13g)、ジメチルエーテル(100ml)およびクロロホルム(40ml)の混合物に溶解する。反応媒体を2時間30分間にわたって50℃にて加熱し、次いで蒸発乾燥させ、酢酸エチルで回収する。有機相を飽和炭酸カリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる、黄色の固体をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、10.5gの生成物を与える。
エチル2−{1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボチオ−アミド(10.5g;26.75mmol)を100mlのジメチルホルムアミド溶解し、0℃で静置する。90%の[ラクナ]ブロモピルベート(1当量;26.75mmol;3.73ml)を添加し、混合物を30分間にわたって0℃で放置し、次いで12時間にわたって室温まで加温した後に、10mlのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を蒸発させ、次いで粗生成物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で(3回)洗浄し、水で(1回)洗浄し、再び塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をシリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:97/3ジクロロメタン/メタノール)して、10.33gの期待生成物を与える。
2−{1−{4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
1−(4−{4−(1−モルホリン−4−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)メタノン
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
ステップa)
メチル2−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)プロピオネート
DL−アレニンメチルエステルハイドロクロライド(13.96g;0.1mol)を800mlのジクロロメタンに溶解し、0℃で静置する。トリエチルアミン(2.3当量;230mmol;32ml)を滴状添加しながら、2−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(1当量;100mmol;22.16g)を分割添加し、反応媒体を終夜にわたって室温に戻し、シリカを通して濾過し、蒸発乾燥させて、表題の化合物に対応する25.3gの固体を与える。
メチル2−[エチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート
メチル2−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)プロピオネート(17g;59mmol)を600mlのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸セシウム(1.5当量;88mmol;28.6g)を添加する。反応媒体を室温にて30分間攪拌した後、臭化エチル(4当量;236mmol;17.6ml)を滴状添加し、得られた混合物を室温にて終夜攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、ジクロロメタンで回収し、濾過し、蒸発乾燥させる、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理(ジクロロメタンで溶出)して、17.1gの期待生成物を与える。
メチル2−エチルアミノプロピオネート
メチル2−[エチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート(8.07g;25.5mmol)を250mlのアセトニトリルに溶解し、次いでチオフェノール(1.12当量;28.7mmol;2.93ml)およびK2CO3(3.25当量;82.9mmol;11.45g)を添加する。反応媒体を室温にて終夜攪拌する。粗生成物を蒸発乾燥させ、次いでエーテルで回収する。有機相を1N塩化水素酸で酸性化し、水で洗浄する。水相を合わせ、次いでエーテルで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化する。塩基性の水相をエーテルで3回抽出する。3つのエーテル相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、1.04gの期待生成物を与える。
メチル2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオネート
メチル2−エチルアミノプロピオネート(0.96g;7.3mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(1当量;7.3mmol;1ml)およびBoc−O−Boc(1.1当量;8mmol;1.75g)を添加する。反応媒体を室温にて12時間攪拌し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、1.28gの期待生成物を与える。
2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸
メチル2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロイオネート(1.27g;5.5mmol)を5mlのメタノールに溶解し、次いで1.6mlの水に溶解した水酸化カリウム(1.2当量;6.6mmol;0.37g)を添加する。反応媒体を12時間にわたって室温にて放置し、次いで蒸発乾燥させ、水で回収し、エタノールで洗浄する。水相を1N塩酸の添加により酸性化し、エーテルで3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、蒸発乾燥させて、0.88gの白色固体を与える。
DL−2−ブロモプロピオン酸(76.5g;0.5mol)を250mlの水に溶解し、70%エチルアミン(4.7当量;2.3mol;150g)を滴状添加する。反応媒体を12時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させ、40gの水酸化ナトリウム(1.0mol)を含む水400mlで回収する。反応媒体を再び蒸発乾燥させる。
ジメチルエチルエチル[1−(メトキシメチルカルバモニル)エチル]カーバメート
2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸(40mmol;873mg)を5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、N、O−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(1.25当量;5.0mmol;490mg)、HOBT(1.25当量;5.0mmol;676mg)、トリエチルアミン(1.25当量;5.0mmol;0.7ml)およびEDC(1.25当量;5.0mmol;960mg)を添加する。反応媒体を12時間にわたって攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物をエーテルで抽出し、4%クエン酸水溶液で2回、4%亜硫酸水素ナトリウム水溶液で2回、そして水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:1/2酢酸エチル/ヘキサン;Rf=0.45)して、795mgの無色生成物を与える。
t−ブチルエチル(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)カーバメート
2−ブロモピリジン(7.0mmol;667μL)を40mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、−100℃で静置した後、1.6Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1当量;7.0mmol;4.375ml)を滴状添加する。反応媒体を30分間にわたって攪拌し、20mlの無水テトラヒドロフランに溶解したジメチルエチルエチル[1−(メトキシメチル−カルバモイル)エチル]カルバマート(1当量;7.0mmol;1.822g)を滴状添加する。反応媒体を1時間30分間にわたって−100℃にて攪拌する。次いで、反応媒体を氷浴から除去し、200mlの塩化カリウム飽和水溶液を添加し、次いで混合物をエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:1/2酢酸エチル/ヘプタン;Rf=0.23)して、1.04gの期待生成物を与える。
ビス−トリフルオロ酢酸による2−エチルアミノ−1−ピリド−2−イルプロパン−1−オン−酸性塩
t−ブチルエチル(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)カーバメート(1.03g;3.7mmol)を30mlの1/1ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物に溶解する。反応媒体を室温にて1時間攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、1.5gの期待塩を与える。
表1
生物活性試験
MTP活性阻害の分析
以下の処理プロトコルを用いることによって、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質(MTP)活性阻害を試験した。
HepG2細胞におけるアポBの阻害を測定することによって、本発明による化合物の活性を評価することが可能である。
Claims (18)
- 一般式(I):
(式中、
・ Aは、以下の基a1およびa2:
・ Gは、以下の基g1、g2およびg3:
・ R1は、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され;
・ R2、R2’およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−NRR’から選択され;あるいは
・ R2およびR3はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し;
・ R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−NRR’から選択され;
・ RおよびR’は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し;あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、あるいはアルケン−1−イル基の二重結合を形成し;
・ Yは、酸素または硫黄原子を示し;かつ
・ Zは、−NH−または酸素原子を示す);
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - 基R5は水素を示す請求項1に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - 基R4は水素を示す請求項1または請求項2に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - チアゾリル基は、ピペリジン核の位置3または位置4で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - チアゾリル基は、ピペリジン核の位置4で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - Gは基g1を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - 基R4は水素を示し、基R5は水素を示し、チアゾリル基は、ピペリジン核の位置4で分枝し、Gは、Yが酸素原子を示す基g1を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - R1は、1つまたは複数のアリールおよび/またはアルキル基で置換されたアリール基、特にフェニルを示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - R1は、1つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、および/またはパーハロアルキルまたはパーハロアルコキシ基で場合によって置換されたビフェニル基を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - Aはa2を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示し、R1は、1つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および/またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Aはa2を示し、他の置換基は上記定義の通りである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示し、R1は、1つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルで場合によって置換されたビフェニル基、および/またはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を示し、Aは、以下の式:
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - − N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−3−イルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート。
− N−[シアノ(4−フルオロフェニル)メチル]−N−フェニル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− N−(α−シアノベンジル)−N−エチル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− 2−{1−{4’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
− 1−(4−{4−(3−ヒドロキシピペリド−1−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2(S)−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(7−オキソ−7H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−イル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)−2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(α−シアノベンジル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;および
− N−[1−シアノ−1−(ピリド−4−イル)メチル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の化合物;
その光学異性体、酸化形態、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;
その酸との可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ。 - 以下の式(II):
1から40時間、好ましくは4から18時間にわたって、好適な温度にて、過剰の塩基、好ましくは有機塩基の存在下で、極性溶媒中で、一般には等モル比でエチルR4−ブロモピルベートと反応させて、
トリアゾリル環を形成し、式(III):
次いで、式(III)の化合物を、1から12時間にわたって、室温にて、極性媒体中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基でケン化して、式(IV):
次に、式(IV)の化合物を、加水分解し、次いで/または式(V1):
あるいは、1から50時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、極性非プロトン性溶媒中で、塩基および触媒の存在下で、式HNR2R3のアミンの作用により、
式(V2):
式(V1)および(V2)の化合物はともに、式(V):
次いで、式(V)の化合物を、数分間から数時間、一般には5分間から12時間の範囲の時間にわたって、室温にて、ジクロロメタンまたはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用して、式(VI):
次いで、該化合物を、
1から50時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましく有機塩基、および触媒の存在下で、
以下の化合物:
請求項1に定められた式(I)の化合物を与えることを特徴とする請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。 - 薬学的に許容可能な媒体と組み合わせて、請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または請求項16に記載の方法により得られた化合物の有効薬剤量を含む薬剤組成物。
- 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連する異脂肪血症の治療とともに、肥満の予防および治療のための薬剤を調製するための請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または請求項16に記載の方法により得られた化合物の使用。
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