JP4629666B2 - mtp阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体 - Google Patents
mtp阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4629666B2 JP4629666B2 JP2006515818A JP2006515818A JP4629666B2 JP 4629666 B2 JP4629666 B2 JP 4629666B2 JP 2006515818 A JP2006515818 A JP 2006515818A JP 2006515818 A JP2006515818 A JP 2006515818A JP 4629666 B2 JP4629666 B2 JP 4629666B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(式中、
・ Aは、以下の基a1およびa2:
・ Gは、以下の基g1、g2およびg3:
・ R1は、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され;
・ R2、R2’およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−NRR’から選択され;あるいは
・ R2およびR3はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し;
・ R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−NRR’から選択され;
・ RおよびR’は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し;あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、またはアルケン−1−イル基の二重結合を形成し;
・ Yは、酸素または硫黄原子を示し;かつ
・ Zは、−NH−または酸素原子を示す);
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性形態、ならびに可能な酸化形態、特にアミン酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグに関する。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが挙げられる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグも好ましい。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグからなる。
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異形態、および随意の酸化形態、特にアミン酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに
酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグである。
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−3−イルエチル)2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート。
− N−(α−シアノベンジル)−N−エチル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− 2−{1−{4’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
− 1−(4−{4−(3−ヒドロキシピペリド−1−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2(S)−フェネチル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(7−オキソ−7H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−イル)−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)−2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(α−シアノベンジル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;および
− N−[1−シアノ−1−(ピリド−4−イル)メチル)−N−イソプロピル−2−[1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
その光学異性体、ならびにそれらの化合物の酸化形態、溶媒和物および水和物;ならびに
酸とのその可能な薬学的に許容可能な塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される。
1から40時間、好ましくは4から18時間にわたって、好適な温度、例えば室温にて、過剰の塩基、好ましくはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、一般には等モル比でエチルR4−ブロモピルベートと反応させて、
チアゾリル環を形成し、式(III):
次いで、式(III)の化合物を、1から12時間にわたって、室温にて、極性媒体、例えばテトラヒドロフランおよび/または水、特に2:1のテトラヒドロフラン/水混合物中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基、例えば水酸化ナトリウムでケン化させて、式(IV):
次に、式(IV)の化合物を、加水分解し、次いで/または式(V1):
あるいは、1から50時間、一般には4から20時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き有機塩基、および触媒、例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラエチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下で、一般には等モル比での式HNR2R3のアミンの作用により、
式(V2):
式(V1)および(V2)の化合物はともに、式(V):
次いで、式(V)の化合物を、数分間から数時間、一般には5分間から12時間の範囲の時間にわたって、室温にて、ジクロロメタン(DCM)またはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用し、式(VI):
次いで、該化合物を、
1から50時間、一般には4から20時間の範囲とすることができる時間にわたって、室温にて、ジメチルホルムアミドの如き極性非プロトン性溶媒中で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き有機塩基、および触媒、例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラエチルウルオニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下で、
以下の化合物:
上記定義の式(I)の化合物を与える化合物から調製されうる。
式(VII):
1から50時間、一般には4から20時間の範囲の時間にわたって、室温にて、塩基媒体、例えばトリエチルアミン、および非極性の非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩化オキサリルの如き塩化アシルの存在下で反応させて、
式(VIII):
次いで、該化合物を、一般には約2.5時間にわたって、約50℃の温度にて、極性溶媒、例えばジメチルエーテル中で、Lawesson試薬の作用により、式(IX):
次いで、エチルR4−ブロモピルベートの作用により、式(III)の化合物の形成について上記に示したのと同様の方法で、チアゾール環を形成して、式(X):
次いで、式(IV)の化合物を形成するための方法と同様の方法で、式(X)の化合物をケン化して、式(IOH):
次いで、場合によって、式(IOH)の化合物エステル化反応に使用し、または式HNR2R3のアミンの作用を受けさせることで、Aが、それぞれ、R2’が水素原子以外のa1、およびa2を示す式(I)の化合物を与えることによっても調製されうる。
(ただし、R3、R6およびR7は上記定義の通りであり、
上記定義の式(V2)および(IOH)の化合物と反応する)
を以下のスキームで示され、様々な置換基が本発明において定められる合成経路の1つに従って調製することが可能である。
実施例1:
2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボニル[N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)]アミド
ステップa)
t−ブチル4−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(アミノカルボチオイル)テトラヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(Maybridge)(85mmol;20.8g)を250mlのジメチルホルムアミドに溶解し、5℃で静置する。50mlのジメチルフォルミアミドに溶解させたエチルブロモピルベート(1当量;85mmol;16.6g)を滴状添加する。反応媒体を終夜攪拌し、次いで過剰のトリエチルアミンを滴状添加する。反応媒体を蒸発させ、残留する褐色の油を酢酸エチルで回収し、水で(2回)洗浄し、次いで飽和塩酸ナトリウム溶液で(2回)洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンまたはジクロロメタン/3%メタノールで溶出して、油状結晶の形の20.5gの期待生成物を与える。TLC:1/1酢酸エチル/ヘキサン:Rf=0.55
収率=71%。
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mmol;20.4g)をテトラヒドロフランと水(2/1)の混合物225mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム(2当量;120mmol;120ml)を滴状添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体をエーテルで洗浄し、次いで水相を飽和硝酸溶液で酸性化させる。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、15.5gのクリーム色の結晶を与える。
収率:83%。
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレート
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.5mmol;2.03g)を40mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、不活性雰囲気下に静置し、次いで2−(エチルアミノ)プロピオフェノンハイドロクロライド(1当量;6.5mmol;1.39g)、HBTU(1当量;6.5mmol;2.47g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3.5当量;22.75mmol;3.97ml)を添加する。反応媒体を終夜室温にて攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、次いでジクロロメタンで回収し、飽和炭酸カリウム(K2CO3)溶液、クエン酸溶液および水(2回)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。1/1酢酸エチル/ヘキサン混合物を溶出液(Rf=0.55)として使用し、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理して、2.6gの油状の期待生成物を与える。
4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}ピペリジニウムクロライド
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモニルチアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレート(5.5mmol;2.59g)を4Mの塩酸のジオキサン溶液13.75mlに溶解する。反応媒体を終夜室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、2.24gの白色固体を与える。
2−[1−(6−メチル−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボニル[N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)]アミド
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモニルチアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に使用したのと同様の手順に従って、表題の化合物を得た。
LC−MS:(ES+)650.4(M+H)
収率:88%。
1−(4−{4−(1−モルホリン−4−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリジド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
ステップa)
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド
4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(20.5g;77mmol)を340mlのジメチルホルムアミドおよび200mlのジクロロメタンに溶解する。反応媒体を0℃で静置し、塩化オキサリル(1.8当量;138.6mmol;12ml)を添加する。反応媒体を3時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物を270mlのジクロロメタンで回収した後、イソニペコタミド(0.97当量;74.7mmol;9.57g)およびトリエチルアミン(2.7当量;207.9mmol;29ml)を270mlのジクロロメタンに溶解させた溶液、0℃で静置する。混合物を12時間にわたって室温まで加温し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を(1/1の割合で)添加し、得られた混合物を30分間にわたって攪拌する。有機相を1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、23.09gの共役生成物を与える。
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボチオアミミド
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリジン−4−カルボキサミド(11.29g;30mmol)をLawesson試薬(1当量;30mmol;12.13g)、ジメチルエーテル(100ml)およびクロロホルム(40ml)の混合物に溶解する。反応媒体を2時間30分間にわたって50℃にて加熱し、次いで蒸発乾燥させ、酢酸エチルで回収する。有機相を飽和炭酸カリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる、黄色の固体をジイソプロピルエーテルに分散させ、次いで濾別し、乾燥させて、10.5gの生成物を与える。
エチル2−{1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート
1−{[4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボチオ−アミド(10.5g;26.75mmol)を100mlのジメチルホルムアミド溶解し、0℃で静置する。90%の[ラクナ]ブロモピルベート(1当量;26.75mmol;3.73ml)を添加し、混合物を30分間にわたって0℃で放置し、次いで12時間にわたって室温まで加温した後に、10mlのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を蒸発させ、次いで粗生成物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で(3回)洗浄し、水で(1回)洗浄し、再び塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をシリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:97/3ジクロロメタン/メタノール)して、10.33gの期待生成物を与える。
2−{1−{4’−(トリフルオロメチル)−1、1’−ビフェニル−2−イル]カルボキシル}ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
t−ブチル4−(4−カルボキシチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
1−(4−{4−(1−モルホリン−4−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル}ピペリド−1−イル)−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)メタノン
t−ブチル4−{4−[エチル(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)カルバモイル]チアゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製に用いたのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
ステップa)
メチル2−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)プロピオネート
DL−アレニンメチルエステルハイドロクロライド(13.96g;0.1mol)を800mlのジクロロメタンに溶解し、0℃で静置する。トリエチルアミン(2.3当量;230mmol;32ml)を滴状添加しながら、2−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(1当量;100mmol;22.16g)を分割添加し、反応媒体を終夜にわたって室温に戻し、シリカを通して濾過し、蒸発乾燥させて、表題の化合物に対応する25.3gの固体を与える。
メチル2−[エチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート
メチル2−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)プロピオネート(17g;59mmol)を600mlのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸セシウム(1.5当量;88mmol;28.6g)を添加する。反応媒体を室温にて30分間攪拌した後、臭化エチル(4当量;236mmol;17.6ml)を滴状添加し、得られた混合物を室温にて終夜攪拌する。反応媒体を蒸発乾燥させ、ジクロロメタンで回収し、濾過し、蒸発乾燥させる、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理(ジクロロメタンで溶出)して、17.1gの期待生成物を与える。
メチル2−エチルアミノプロピオネート
メチル2−[エチル(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート(8.07g;25.5mmol)を250mlのアセトニトリルに溶解し、次いでチオフェノール(1.12当量;28.7mmol;2.93ml)およびK2CO3(3.25当量;82.9mmol;11.45g)を添加する。反応媒体を室温にて終夜攪拌する。粗生成物を蒸発乾燥させ、次いでエーテルで回収する。有機相を1N塩化水素酸で酸性化し、水で洗浄する。水相を合わせ、次いでエーテルで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化する。塩基性の水相をエーテルで3回抽出する。3つのエーテル相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、1.04gの期待生成物を与える。
メチル2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオネート
メチル2−エチルアミノプロピオネート(0.96g;7.3mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(1当量;7.3mmol;1ml)およびBoc−O−Boc(1.1当量;8mmol;1.75g)を添加する。反応媒体を室温にて12時間攪拌し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、1.28gの期待生成物を与える。
2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸
メチル2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロイオネート(1.27g;5.5mmol)を5mlのメタノールに溶解し、次いで1.6mlの水に溶解した水酸化カリウム(1.2当量;6.6mmol;0.37g)を添加する。反応媒体を12時間にわたって室温にて放置し、次いで蒸発乾燥させ、水で回収し、エタノールで洗浄する。水相を1N塩酸の添加により酸性化し、エーテルで3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、蒸発乾燥させて、0.88gの白色固体を与える。
DL−2−ブロモプロピオン酸(76.5g;0.5mol)を250mlの水に溶解し、70%エチルアミン(4.7当量;2.3mol;150g)を滴状添加する。反応媒体を12時間にわたって室温にて攪拌し、次いで蒸発乾燥させ、40gの水酸化ナトリウム(1.0mol)を含む水400mlで回収する。反応媒体を再び蒸発乾燥させる。
ジメチルエチルエチル[1−(メトキシメチルカルバモニル)エチル]カーバメート
2−(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸(40mmol;873mg)を5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、N、O−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(1.25当量;5.0mmol;490mg)、HOBT(1.25当量;5.0mmol;676mg)、トリエチルアミン(1.25当量;5.0mmol;0.7ml)およびEDC(1.25当量;5.0mmol;960mg)を添加する。反応媒体を12時間にわたって攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。粗生成物をエーテルで抽出し、4%クエン酸水溶液で2回、4%亜硫酸水素ナトリウム水溶液で2回、そして水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:1/2酢酸エチル/ヘキサン;Rf=0.45)して、795mgの無色生成物を与える。
t−ブチルエチル(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)カーバメート
2−ブロモピリジン(7.0mmol;667μL)を40mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、−100℃で静置した後、1.6Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1当量;7.0mmol;4.375ml)を滴状添加する。反応媒体を30分間にわたって攪拌し、20mlの無水テトラヒドロフランに溶解したジメチルエチルエチル[1−(メトキシメチル−カルバモイル)エチル]カルバマート(1当量;7.0mmol;1.822g)を滴状添加する。反応媒体を1時間30分間にわたって−100℃にて攪拌する。次いで、反応媒体を氷浴から除去し、200mlの塩化カリウム飽和水溶液を添加し、次いで混合物をエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフ処理(溶出液:1/2酢酸エチル/ヘプタン;Rf=0.23)して、1.04gの期待生成物を与える。
ビス−トリフルオロ酢酸による2−エチルアミノ−1−ピリド−2−イルプロパン−1−オン−酸性塩
t−ブチルエチル(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)カーバメート(1.03g;3.7mmol)を30mlの1/1ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物に溶解する。反応媒体を室温にて1時間攪拌し、次いで蒸発乾燥させて、1.5gの期待塩を与える。
表1
生物活性試験
MTP活性阻害の分析
以下の処理プロトコルを用いることによって、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質(MTP)活性阻害を試験した。
HepG2細胞におけるアポBの阻害を測定することによって、本発明による化合物の活性を評価することが可能である。
Claims (16)
- 一般式(I):
(式中、
・Aは、以下の基a1およびa2:
・Gは、以下の基g1、g2およびg3:
・R 1 は、1つまたは複数のアルキル基、および/またはパーハロアルキルもしくはパーハロアルコキシ基で場合によって置換されたビフェニルを示す;
・R2、R2'およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、および基−NRR'から選択され;あるいは
・R2およびR3はともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し;
・R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、および−NRR'から選択され;
・RおよびR'は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し;あるいは、それらはともに、それらを担持する窒素原子と複素環を形成し、あるいはアルケン−1−イル基の二重結合を形成し;
・Yは、酸素または硫黄原子を示し;かつ
・Zは、−NH−または酸素原子を示す);
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - 基R5は水素を示す請求項1に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - 基R4は水素を示す請求項1または請求項2に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - チアゾリル基は、ピペリジン核の位置3または位置4で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - チアゾリル基は、ピペリジン核の位置4で分枝している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - Gは基g1を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - 基R4は水素を示し、基R5は水素を示し、チアゾリル基は、ピペリジン核の位置4で分枝し、Gは、Yが酸素原子を示す基g1を示す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - Aはa2を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示し、R1は、1つまたは複数のアルキル基、および/またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で場合によって置換されたビフェニルを示し、Aはa2を示し、他の置換基は上記定義の通りである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - Gは基g1を示し、Yは酸素原子を示し、R1は、1つまたは複数のアルキル基、および/またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で場合によって置換されたビフェニルを示し、Aは、以下の式:
その可能な幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、ならびに可能な酸化物、これらの化合物の溶媒和物および水和物;ならびに酸または塩基とのその可能な薬学的に許容可能な塩。 - − N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−3−イルエチル)2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)2−[1−(6−メチル−4'−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート;
− N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−ピリド−2−イルエチル)2−[1−(6−メチル−4'−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カーバメート。
− N−[シアノ(4−フルオロフェニル)メチル]−N−フェニル−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− N−(α−シアノベンジル)−N−エチル−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
− 2−[1−[4'−(トリフルオロメチル)−1,1'−ビフェニル−2−イル]カルボキシル]ピペリド−4−イル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
− 1−(4−[4−(3−ヒドロキシピペリド−1−イル)メタノイル]チアゾール−2−イル]ピペリド−1−イル)−1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)メタノン
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェネチル)−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2(S)−フェネチル)−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(7−オキソ−7H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−イル)−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)−2−[1−(6−メチル−4'−トリフルオロメトキシビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド
− N−(α−シアノベンジル)−N−イソプロピル−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;および
− N−[1−シアノ−1−(ピリド−4−イル)メチル]−N−イソプロピル−2−[1−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)ピペリド−4−イル]チアゾール−4−カルボキサミド;
から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の化合物;
その光学異性体、酸化物、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物;
その酸との可能な薬学的に許容可能な塩。 - 以下の式(II):
1から40時間、好適な温度にて、過剰の塩基の存在下で、極性溶媒中で、等モル比でエチルR4−ブロモピルベートと反応させて、
チアゾリル環を形成し、式(III):
次いで、式(III)の化合物を、1から12時間にわたって、室温にて、極性媒体中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化型の塩基でケン化して、式(IV):
次に、式(IV)の化合物を加水分解し次いでエステル化するか、または式(IV)の化合物をエステル化して式(V1):
式(V2):
式(V1)および(V2)の化合物はともに、式(V):
次いで、式(V)の化合物を、5分間から12時間の範囲にわたって、室温にて、ジクロロメタンまたはジオキサン媒体中で、有機または鉱酸の作用を介した、ピペリジン環のアミン機能の脱保護のための反応に使用して、式(VI):
次いで、該化合物を、
1から50時間の範囲にわたって、室温にて、極性非プロトン性溶媒中で、塩基および触媒の存在下で、
以下の化合物:
請求項1に定められた式(I)の化合物を与えることを特徴とする請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。 - 薬学的に許容可能な媒体と組み合わせて、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または請求項14に記載の方法により得られた化合物の有効薬剤量を含む薬剤組成物。
- 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、もしくは糖尿病に伴う異脂肪血症の治療、または肥満の予防もしくは治療のための薬剤を調製するための請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または請求項14に記載の方法により得られた化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0307670A FR2856685B1 (fr) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PCT/EP2004/005931 WO2005003128A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-06-02 | Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007506651A JP2007506651A (ja) | 2007-03-22 |
JP4629666B2 true JP4629666B2 (ja) | 2011-02-09 |
Family
ID=33515396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006515818A Expired - Fee Related JP4629666B2 (ja) | 2003-06-25 | 2004-06-02 | mtp阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7674803B2 (ja) |
EP (1) | EP1636218B1 (ja) |
JP (1) | JP4629666B2 (ja) |
KR (1) | KR20060024812A (ja) |
CN (1) | CN1809560A (ja) |
AR (1) | AR044909A1 (ja) |
AT (1) | ATE426599T1 (ja) |
AU (1) | AU2004253649B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0411721A (ja) |
CA (1) | CA2531011C (ja) |
DE (1) | DE602004020223D1 (ja) |
ES (1) | ES2323463T3 (ja) |
FR (1) | FR2856685B1 (ja) |
MX (1) | MXPA05013521A (ja) |
RU (1) | RU2006101890A (ja) |
TW (1) | TW200518751A (ja) |
WO (1) | WO2005003128A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200600690B (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2865733B1 (fr) * | 2004-02-04 | 2007-10-12 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylimidazole, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en medecine |
US8106048B2 (en) | 2004-09-20 | 2012-01-31 | 4Sc Ag | Heterocyclic NF-κB inhibitors |
EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
US20100267717A1 (en) * | 2005-07-29 | 2010-10-21 | 4Sc Ag | Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors |
US7601745B2 (en) | 2004-09-27 | 2009-10-13 | 4Sc Ag | Heterocyclic NF-kB inhibitors |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
TW200738701A (en) | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
KR20080031038A (ko) * | 2005-07-29 | 2008-04-07 | 4에스체 악티엔게젤샤프트 | 신규의 헤테로환 NF-κB 억제제 |
DE602006006712D1 (de) | 2005-08-18 | 2009-06-18 | Hoffmann La Roche | Thiazolylpiperidin-derivate nützlich als h3 rezeptor modulatoren |
EP1832586A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Oridis Biomed Forschungs- und Entwicklungs GmbH | Thiazole-piperidine derivatives in treatment of diseases of liver and the pancreas |
EP1834954A1 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-19 | 4Sc Ag | Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors) |
BRPI0709595A2 (pt) * | 2006-03-15 | 2011-07-19 | 4Sc Ag | inibidores de nf-kapab heterocìclicos |
WO2007115805A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Aurora kinase inhibitors |
JP5182088B2 (ja) * | 2006-04-19 | 2013-04-10 | アステラス製薬株式会社 | アゾールカルボキサミド誘導体 |
US8796293B2 (en) | 2006-04-25 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
WO2008013622A2 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
US9090604B2 (en) | 2006-07-27 | 2015-07-28 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
CA2668210C (en) * | 2006-10-31 | 2013-03-12 | Schering Corporation | Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof |
US8318735B2 (en) * | 2006-10-31 | 2012-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors |
EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
PE20081559A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-11-20 | Merck & Co Inc | DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA |
US8420673B2 (en) | 2007-01-25 | 2013-04-16 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal amides |
DE102007047735A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
KR101494734B1 (ko) | 2007-10-11 | 2015-02-26 | 아스트라제네카 아베 | 단백질 키나제 b 억제제로서 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 |
TWI428091B (zh) | 2007-10-23 | 2014-03-01 | Du Pont | 殺真菌劑混合物 |
US8304547B2 (en) | 2007-10-24 | 2012-11-06 | Astellas Pharma Inc. | Azolecarboxamide compound or salt thereof |
EP2212318B1 (en) * | 2007-10-29 | 2013-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
BRPI0905759A2 (pt) * | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Du Pont | Composto selecionado a partir dos compostos de fórmula 1 e n óxidos e sais dos mesmos, método para controlar doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos oomycota e composição fungicida |
BRPI0910837B1 (pt) | 2008-04-30 | 2017-03-07 | Bayer Cropscience Ag | ésteres e tioésteres tiazol-4-carboxílicos, seus usos, e método e composição para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais |
WO2010037479A1 (de) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel |
AR074411A1 (es) | 2008-12-02 | 2011-01-12 | Du Pont | Compuestos heterociclicos fungicidas |
US8889674B2 (en) * | 2009-03-05 | 2014-11-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism |
EP2272846A1 (de) * | 2009-06-23 | 2011-01-12 | Bayer CropScience AG | Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide |
AU2010283832A1 (en) * | 2009-08-12 | 2012-02-23 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterocycles |
WO2011051243A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations |
MX2012005067A (es) * | 2009-10-30 | 2012-06-13 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de heteroarilpiperidina y heteroarilpiperazina. |
US8629286B2 (en) * | 2009-12-22 | 2014-01-14 | Syngenta Crop Protection, Llc | Pyrazole derivatives |
CN102971314B (zh) * | 2010-04-28 | 2016-03-23 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 酮基杂芳基哌啶和酮基杂芳基哌嗪衍生物作为杀菌剂 |
WO2011140425A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US8815775B2 (en) * | 2010-05-18 | 2014-08-26 | Bayer Cropscience Ag | Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides |
KR101848116B1 (ko) | 2011-02-01 | 2018-04-11 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 살진균제로서의 헤테로아릴 피페리딘 및 헤테로아릴 피페라진 유도체 |
SG192248A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-09-30 | Vertex Pharma | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US20130317064A1 (en) * | 2011-02-10 | 2013-11-28 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
CN103443105A (zh) * | 2011-02-18 | 2013-12-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为离子通道调节剂的苯并二氢吡喃-螺环哌啶酰胺 |
WO2012125613A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2012131399A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
EP2785349B2 (en) | 2011-11-30 | 2022-11-09 | Astrazeneca AB | Combination treatment of cancer |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
WO2015018027A1 (en) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole orexin receptor antagonists |
WO2016086357A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methyl oxazole orexin receptor antagonists |
WO2018140730A1 (en) * | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Signalrx Pharmaceuticals, Inc. | Thienopyranones and furanopyranones as kinase, bromodomain, and checkpoint inhibitors |
US11312685B2 (en) * | 2017-04-28 | 2022-04-26 | Texas Heart Institute | Targeting nanoparticles |
CN111196805A (zh) * | 2018-11-17 | 2020-05-26 | 曲阜德禄生物科技有限公司 | 哌啶基噻唑甲酰胺类化合物合成方法与用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2229617A1 (en) * | 1995-10-20 | 1997-05-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
CZ20023290A3 (cs) * | 2000-04-04 | 2003-03-12 | Smithkline Beecham Plc | 2-Hydroxymutilinkarbamátové deriváty pro antibakteriální použití |
FR2816940A1 (fr) * | 2000-11-23 | 2002-05-24 | Lipha | Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation |
GB0129013D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0230162D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-02-05 | Metris Therapeutics Ltd | Compounds useful in inhibiting angiogenesis |
-
2003
- 2003-06-25 FR FR0307670A patent/FR2856685B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-02 RU RU2006101890/04A patent/RU2006101890A/ru unknown
- 2004-06-02 BR BRPI0411721-2A patent/BRPI0411721A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-02 KR KR1020057024663A patent/KR20060024812A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-02 ES ES04735742T patent/ES2323463T3/es active Active
- 2004-06-02 JP JP2006515818A patent/JP4629666B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-02 DE DE602004020223T patent/DE602004020223D1/de active Active
- 2004-06-02 EP EP04735742A patent/EP1636218B1/en active Active
- 2004-06-02 AU AU2004253649A patent/AU2004253649B2/en not_active Ceased
- 2004-06-02 CA CA2531011A patent/CA2531011C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-02 AT AT04735742T patent/ATE426599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-02 WO PCT/EP2004/005931 patent/WO2005003128A1/en active Application Filing
- 2004-06-02 MX MXPA05013521A patent/MXPA05013521A/es unknown
- 2004-06-02 CN CNA2004800157394A patent/CN1809560A/zh active Pending
- 2004-06-02 US US10/561,989 patent/US7674803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-21 TW TW093117985A patent/TW200518751A/zh unknown
- 2004-06-25 AR ARP040102230A patent/AR044909A1/es unknown
-
2006
- 2006-01-24 ZA ZA200600690A patent/ZA200600690B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0411721A (pt) | 2006-05-23 |
CA2531011C (en) | 2012-10-09 |
DE602004020223D1 (de) | 2009-05-07 |
FR2856685B1 (fr) | 2005-09-23 |
FR2856685A1 (fr) | 2004-12-31 |
ZA200600690B (en) | 2007-05-30 |
ATE426599T1 (de) | 2009-04-15 |
TW200518751A (en) | 2005-06-16 |
CA2531011A1 (en) | 2005-01-13 |
AU2004253649B2 (en) | 2009-09-24 |
WO2005003128A1 (en) | 2005-01-13 |
KR20060024812A (ko) | 2006-03-17 |
US7674803B2 (en) | 2010-03-09 |
AU2004253649A1 (en) | 2005-01-13 |
CN1809560A (zh) | 2006-07-26 |
JP2007506651A (ja) | 2007-03-22 |
RU2006101890A (ru) | 2007-07-27 |
AR044909A1 (es) | 2005-10-05 |
EP1636218A1 (en) | 2006-03-22 |
US20070054939A1 (en) | 2007-03-08 |
MXPA05013521A (es) | 2006-03-09 |
ES2323463T3 (es) | 2009-07-16 |
EP1636218B1 (en) | 2009-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4629666B2 (ja) | mtp阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体 | |
CA3016182C (en) | Substituted indole mcl-1 inhibitors | |
EP3615514B1 (en) | Propionic acid derivatives and methods of use thereof | |
CA2979391C (en) | Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors | |
AU2022279504A1 (en) | Substituted 4-Phenyl Pyridine Compounds As Non-Systemic TGR5 Agonists | |
AU2003294329B2 (en) | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases | |
AU2014326596B2 (en) | Imidazopyridazines useful as inhibitors of the PAR-2 signaling pathway | |
TW201016702A (en) | Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
AU2017315343A1 (en) | Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof | |
EP0742218B1 (en) | Pyrrolopyridazine derivative | |
HU221138B1 (en) | Condensed isoxazolyloxy- and -thioalkylamine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
AU736414B2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb receptor antagonists | |
AU713763B2 (en) | Novel amino acid derivatives, their preparation and use | |
TW200811091A (en) | An amine derivative as a NPY Y5 receptor antagonist | |
NZ333688A (en) | p-terphenyl compounds suitable as IgE production suppressors | |
IL280719B1 (en) | Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors | |
CA3114883A1 (en) | Matriptase 2 inhibitors and uses thereof | |
WO2019099703A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds | |
KR101814874B1 (ko) | 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 | |
AU2007330190A1 (en) | Aurone derivative-containing composition for diagnosis | |
US7368575B2 (en) | 6-alkylamino-2,2′-disubstituted-7,8-disubstituted-2H-1-benzopyran derivatives as 5-lipoxygenase inhibitor | |
JP3143571B2 (ja) | ピロロピリダジン誘導体 | |
TW200815324A (en) | Straight chain amine compound | |
AU2021368444B2 (en) | Amide derivative having antiviral activity | |
JP2009269850A (ja) | 新規スピロピペリジン誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100421 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101013 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |