ES2323463T3 - Derivados de tiazolilpiperidina como inhibidores de la mtp. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **ver fórmula** en la que A significa un elegido entre los radicales a1 y a2 siguientes: ** ver fórmula** G significa un enlace divalente o un radical elegido entre los grupos g1, g2 y g3 siguientes: ** ver fórmula** R 1 se elige entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R2 , R2'' y R3 , que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR''; o R 2 y R 3 forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo; R 4 y R 5 , que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR''; R y R'', que pueden ser idénticos o diferentes, significan, de manera independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical elegido entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o en conjunto forman con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo, o en conjunto forman un doble enlace o un radical alquen-1-ilo; Y significa un átomo de oxígeno o de azufre; y Z significa -NH- o un átomo de oxígeno; sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos, sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
Description
Derivados de tiazolilpiperidina como inhibidores
de la MTP.
La invención se refiere a compuestos que son
inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos (MTP), a composiciones farmacéuticas que contienen
dichos compuestos y al empleo de los mismos en medicina.
La MTP (proteína de transferencia de
triglicéridos microsómicos) es una proteína de transferencia
localizada en el retículo de los hepatocitos y de los enterocitos,
que cataliza la asociación de biomoléculas que transportan los
triglicéridos, las lipoproteínas apo B.
El término apo B significa, de una manera más
particular, la apoproteína 48 del intestino y la apoproteína 100 del
hígado.
Las mutaciones en la MTP o en las apoproteínas B
se reflejan en niveles muy bajos o incluso en ausencia de las
lipoproteínas apo B. Las lipoproteínas que contienen apo B
(quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad) y sus residuos
metabólicos (residuos quilomicrónicos, lipoproteínas de baja
densidad) son reconocidos por ser un elevado factor de riesgo en el
desarrollo de la ateroesclerosis, que es una causa importante de
defunción en los países industrializados. Se ha observado que
aquellos individuos, que son heterocigóticos para estas mutaciones,
se encuentran asociados con un bajo riesgo cardiovascular con
niveles reducidos en promedio a la mitad (C.J. Glueck, P.S.
Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians,
90, 184 (1977)). Esto sugiere que la modulación de las secreciones
de las lipoproteínas ricas en triglicéridos mediante los
antagonistas de la MTP y/o de la secreción de la apo B podría ser
útil en el tratamiento de la ateroesclerosis y de una manera más
amplia en el tratamiento de las patologías caracterizadas por un
aumento en las lipoproteínas apo B.
Las moléculas que inhiben la MTP y/o la
secreción de la apo B podrían ser útiles, por lo tanto, para el
tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y
de la dislipidemia asociadas con la diabetes y, por lo tanto,
podrían ser útiles para la prevención y para el tratamiento de la
obesidad.
Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos
con la estructura de tiazolilpiperidina tienen propiedades
inhibidoras con respecto a la MTP y/o a la secreción de apo
B.
Como un resultado de esta actividad, estos
compuestos tienen una posible aplicación, completamente ventajosa,
para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la
hipercolesterolemia y de la dislipidemia asociadas con la diabetes,
y así mismo para la prevención y el tratamiento de la obesidad.
Por lo tanto, la presente invención se refiere,
en primer lugar, a compuestos con la estructura de
tiazolilpiperidina de la fórmula general (I):
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en la
que:
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sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
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Las definiciones que siguen especifican las
naturalezas de los diversos grupos y radicales que han sido
definidos precedentemente. En tanto en cuanto no se diga otra cosa,
estas definiciones son aplicables para todos los términos de la
presente invención explicados de este modo.
El término "átomo de halógeno" significa un
átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
El término "alquilo" significa un radical
alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 12 átomos de
carbono, opcionalmente substituido por una o varias especies
químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un
átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR'
(donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, tienen el
significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y
un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-),
alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
Ejemplos de los radicales alquilo, que pueden
estar substituidos en caso dado, tal como se ha indicado
precedentemente, son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
2-metilbutilo, 1-etilpropilo,
hexilo, isohexilo, neo-hexilo,
1-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1-metil-1-etilpropilo,
heptilo; 1-metilhexilo,
1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 1-metilheptilo,
2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo,
nonilo, decilo, 1-metilnonilo,
3,7-dimetiloctilo y
7,7-dimetiloctilo.
El término "alquenilo" significa un radical
alquilo lineal o ramificado que comprende, al menos, una
insaturación en forma de doble enlace y que contiene desde 2 hasta
12 átomos de carbono, substituido en caso dado por una o varias
especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas
entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol,
-NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el
significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y
un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
Ejemplos de los radicales alquenilo, que pueden
estar substituidos en caso dado como se ha indicado precedentemente,
son etilenilo, propenilo, propadienilo, butenilo, butadienilo,
pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo,
heptadienilo, octenilo, octadienilo, nonenilo, nonadienilo, decenilo
y decadienilo, y así mismo los isómeros ramificados de los mismos,
la ausencia de la indicación de la posición del o de los dobles
enlaces debe ser entendida, necesariamente, como queriéndose indicar
que no existe limitación en la colocación del o de los dobles
enlaces. Por ejemplo, el radical "pentenilo" incluye, sin
preferencia, los radicales
pent-1-en-1-ilo,
pent-2-en-1-ilo
y
pent-3-en-1-ilo,
así como también los radicales
pent-1-en-2-ilo,
pent-2-en-2-ilo
y
pent-3-en-2-ilo,
así como los radicales
pent-1-en-3-ilo,
pent-2-en-3-ilo
y
pent-3-en-3-ilo.
El término "alquinilo" significa un radical
alquilo lineal o ramificado que comprende, al menos, una
insaturación en forma de triple enlace y que contiene desde 2 hasta
12 átomos de carbono, substituido en caso dado por una o varias
especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas
entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol,
-NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el
significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y
un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
Ejemplos de los radicales alquinilo, que pueden
estar substituidos en caso dado, tal como se ha indicado
precedentemente, son etinilo, propinil, propadiinilo, butinilo,
butadiinilo, pentinilo, pentadiinilo, hexinilo, hexadiinilo,
heptinilo, heptadiinilo, octinilo, octadiinilo, noninilo,
nonadiinilo, decinilo y decadiinilo, así como también los isómeros
ramificados de los mismos, la ausencia de indicación de la posición
del o de los dobles enlaces debe ser entendida, necesariamente, de
manera que se quiere indicar que no existe limitación en la
colocación del o de los dobles enlaces. Por ejemplo, el radical
"pentinilo" incluye, sin preferencia, los radicales
pent-1-in-1-ilo,
pent-2-in-1-ilo
y
pent-3-in-1-ilo,
así como también los radicales
pent-1-in-2-ilo,
pent-2-in-2-ilo
y
pent-3-in-2-ilo,
así como también los radicales
pent-1-in-3-ilo,
pent-2-in-3-ilo
y
pent-3-in-3-ilo.
El término "cicloalquilo" significa un
radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, bipuenteado o no
puenteado, que contiene desde 3 hasta 13 átomos de carbono, que
comprende, en caso dado, uno o varios dobles enlaces, incluyendo así
mismo los compuestos espirano, y substituido en caso dado por una o
varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes,
elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo,
tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes,
tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o
carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
Ejemplos de grupos cicloalquilo, que pueden
estar substituidos en caso dado como se ha indicado precedentemente,
son especialmente los grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclodecilo,
adamantilo, diamantilo, norbornilo y bornilo.
El término "heterocicloalquilo" significa
un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene, en
total, desde 3 hasta 13 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2, 3
o 4 se eligen, de manera independiente entre sí, entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, siendo los otros átomos, átomos de carbono,
comprendiendo dicho radical heterocíclico así mismo, en caso dado,
1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, estando incluidos por lo tanto los
compuestos espirano y que está substituido, en caso dado, por una o
varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes,
elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo,
tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes,
tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o
carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
De manera particular, los heterociclos saturados
o parcialmente no saturados, monocíclicos, con 5 a 8 átomos son
derivados saturados o parcialmente no saturados del heteroarilo que
se definirá más adelante. De una manera más particular, entre los
radicales heterocicloalquilo, que pueden ser mencionados, se
encuentran los radicales morfolino, morfolinilo, piperidilo,
tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, imidazolidinilo
y pirazolidinilo.
El término "arilo" significa un radical
arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene desde 6 hasta
14 átomos de carbono, substituido, en caso dado, por una o varias
especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas
entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol,
-NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el
significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y
un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o
heteroariltio.
heteroariltio.
Los radicales arilo, que pueden ser mencionados,
incluyen, de una manera no limitativa, los radicales fenilo,
naftilo, antrilo y fenantrilo.
El término "heteroarilo" significa un
radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene
en total desde 3 hasta 13 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 o 4 se
eligen, de manera independiente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, en caso dado en forma oxidada (en el caso del nitrógeno y
del azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono, estando
substituido en caso dado dicho radical heteroarilo por una o varias
especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas
entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol,
-NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el
significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y
un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio,
alquildisulfanilo (alquil-S-S-),
alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
De manera preferente, al menos uno de los
monociclos, que constituyen el heterociclo, contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos endocíclicos y, de una manera más preferente, contiene
desde 1 hasta 4 heteroátomos endocíclicos. De conformidad con la
invención, el núcleo policíclico heterocíclico está constituido por
uno o varios monociclos, cada uno de los cuales contiene desde 5
hasta 8 átomos incluidos en el anillo.
Ejemplos de radicales heteroarilo, substituido,
en caso dado,s tal como acaba de describirse, son los radicales
derivados de los compuestos heteroaromáticos, tales como la
piridina, el furano, el tiofeno, el pirrol, el imidazol, el tiazol,
el isotiazol, el isoxazol, el furazano, la piridazina, la
pirimidina, la pirazina, las tiazinas, el oxazol, el pirazol, el
oxadiazol, el triazol y el tiadiazol. Entre los heteroarilos
preferentes, que pueden ser mencionados, se encuentran los
piridilos, los pirimidinilos, los triazolilos, los tiadiazolilos,
los oxazolilos, los tiazolilos y los tienilos.
Ejemplos de radicales heteroarilo bicíclicos, en
los que cada monociclo contiene desde 5 hasta 8 átomos endocíclicos,
se derivan de los compuestos aromáticos elegidos entre indolizina,
indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol,
benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina,
isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina,
naftiridinas, pirazolotriazinas, pirazolopirimidina y pteridina.
Entre los heteroarilos que han sido definidos
precedentemente, son preferentes los radicales quinolilo, piridilo,
benzotriazolilo, triazolilo, acridilo, fenazinilo y carbazolilo.
Cuando los radicales R^{2} y R^{3} forman,
junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un
heterociclo, dicho heterociclo es un monociclo, biciclo o triciclo,
que contiene en total entre 3 y 13 átomos con inclusión del átomo de
nitrógeno, entre los cuales 1, 2, 3 o 4 se eligen, de manera
independiente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo
los otros átomos, átomos de carbono, comprendido dicho heterociclo
también, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, con inclusión
también de los compuestos espirano, y que está substituido, en caso
dado, por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o
diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo,
tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales
o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado),
ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo
(alquil-S-S-), alquilsulfinilo
(alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo
(alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio,
alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino,
(di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi,
heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.
En los compuestos de la fórmula (I)
precedentemente indicada, el término "isómero geométrico"
significa una isomería cis/trans o E/Z. De una manera más
particular, el o los posibles dobles enlaces, que están presentes en
los diversos substituyentes de los compuestos de la fórmula general
(I), pueden presentar la configuración E o Z. Estos isómeros
geométricos puros o no puros, individualmente o en forma de mezcla,
forman una parte integrante de los compuestos de la fórmula (I).
El término "isómero óptico" incluye todas
las formas isómeras, individualmente o en forma de mezclas, que
resultan de la presencia de uno o varios ejes y/o centros de
simetría en la molécula, y que dan por resultado la rotación de un
rayo de luz polarizada. El término "isómero óptico" incluye, de
una manera más particular, los enantiómeros y los diasteroisómeros,
en forma pura o como una mezcla.
Los ácidos capaces de formar sales
farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I)
precedentemente indicada, son los ácidos orgánicos o los ácidos
minerales. Ejemplos no limitativos que pueden ser mencionados
incluyen el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido
fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido tartárico, el ácido cítrico,
el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, los ácidos
alcanosulfónicos, el ácido naftalenosulfónico, el ácido
para-toluenosulfónico, el ácido
bis-trifluoracético y el ácido canfórico.
Las bases que son capaces de formar sales
farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I)
que ha sido indicada precedentemente, son las bases minerales o las
bases orgánicas. Entre estas bases, ejemplos no limitativos que
pueden ser mencionados incluyen el hidróxido de sodio, el hidróxido
de potasio, el amoníaco, la dietilamina, la trietilamina, la
etanolamina, la dietanolamina, la piperidina, la piperazina, la
morfolina, los aminoácidos básicos, tales como la arginina y la
lisina, las osaminas, por ejemplo la meglumina, y los aminoalcoholes
tales como el 3-aminobutanol y el
2-aminobutanol.
La invención cubre, de manera especial, las
sales farmacéuticamente aceptables, como se ha indicado
precedentemente, pero así mismo cubre las sales que permitan una
separación o una cristalización adecuada de los compuestos de la
fórmula (I), tales como las sales obtenidas con aminas quirales.
Entre los compuestos de la fórmula (I), de
conformidad con la invención, son preferentes aquellos en los que el
radical R^{5} significa hidrógeno, sus posibles isómeros
geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y
las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina,
y los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las
posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un
ácido o con una base.
De igual modo, se da preferencia a los
compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la invención, en
los cuales el radical R^{4} significa hidrógeno, sus posibles
isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas
tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los
óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos con un ácido o con una base.
Otro grupo de compuestos preferente, de
conformidad con la presente invención, está constituido por los
compuestos de la fórmula (I) en la que el radical tiazolilo está
ramificado en la posición 3 o en la posición 4 del núcleo de
piperidina, de manera preferente en la posición 4 del núcleo de
piperidina.
Otro grupo preferente de compuestos, de
conformidad con la presente invención, está constituido por aquellos
compuestos de la fórmula general (I) en la que G significa el
radical g1, de manera preferente en el que Y significa un átomo de
oxígeno, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y
diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado,
especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de
estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
Otro grupo preferente de compuestos, de
conformidad con la presente invención, está constituido por aquellos
compuestos de la fórmula general (I), en la que el radical R^{4}
significa hidrógeno, el radical R^{5} significa hidrógeno, el
radical tiazolilo está ramificado en la posición 4 del núcleo de
piperidina y G significa el radical g1 en el que Y significa un
átomo de oxígeno,
sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos,
epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso
dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
Otro grupo preferente de los compuestos de
conformidad con la invención, está constituido por aquellos
compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{1} significa un
radical arilo, especialmente fenilo, substituido por uno o varios
radicales arilo y/o alquilo. Los compuestos que son más
particularmente preferentes de la fórmula general (I) son aquellos
en los que R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en
caso dado por uno o varios radicales alquilo, de manera preferente
por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical
perhaloalquilo o perhaloalcoxi. Los compuestos más particularmente
preferentes de la fórmula general (I) son aquellos en los que
R^{1} significa un radical bifenilo substituido, por ejemplo, un
radical triflúormetilbifenilo o un radical
metiltriflúormetoxibifenilo.
Entre los compuestos de la fórmula general (I),
otro grupo preferente de compuestos está constituido por aquellos en
los que A significa a2, teniendo los otros substituyentes las mismas
definiciones que aquellas que han sido dadas precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos,
epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso
dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos
de estos compuestos; y así mismo las posibles sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una
base.
Entre los compuestos precedentes, son más
particularmente preferentes aquellos en los que a2 significa un
radical de la fórmula a2' siguiente:
en la que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre
sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y
R^{3} definidos
precedentemente,
teniendo los otros substituyentes las mismas
definiciones que las que han sido dadas precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos,
epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso
dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos
de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Un subgrupo preferente de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de la fórmula general (I) en la
que G significa el radical g1, en el que Y significa un átomo de
oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido, en caso
dado, por uno o varios radicales alquilo, preferentemente por
metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o
triflúormetoxi, y A significa a2,
siendo los otros substituyentes como se ha
definido precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos,
epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso
dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos
de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
En este subgrupo, los compuestos que son más
particularmente preferentes son aquellos de la fórmula general (I),
en la que G significa el radical g1, en el que Y significa un átomo
de oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en
caso dado por uno o varios radicales alquilo, preferentemente por
metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o
triflúormetoxi, y A significa a2' como se ha definido
precedentemente,
siendo los otros substituyentes como se ha
definido precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos,
epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso
dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos
de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos particularmente preferentes de los
compuestos de conformidad con la presente invención, se eligen
entre:
\bullet el
2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);
\bullet el
2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-3-iletilo);
\bullet el
2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);
\bullet el
2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletilo);
\bullet la
N-[ciano(4-flúorfenil)metil]-N-fenil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet la
N-(\alpha-cianobencil)-N-etil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet el ácido
2-{1-{4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperid-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
\bullet la
1-(4-{4-(3-hidroxipiperid-1-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona;
\bullet la
N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet la
N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2(S)-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet la
N-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piran-6-il)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet la
N-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
\bullet la
N-(\alpha-cianobencil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
y
\bullet la
N-[1-ciano-1-(pirid-4-il)metil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
sus isómeros ópticos, las formas oxidadas, los
solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados a partir de un compuesto (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T significa un grupo
protector lábil, por ejemplo terc.-butoxicarbonilo (BOC), y
R^{5} es como se ha definido
precedentemente,
que se hace reaccionar con
R^{4}-bromopiruvato de etilo, por regla general en
proporciones equimolares, en un disolvente polar, por ejemplo en
dimetilformamida, en presencia de un exceso de base, preferentemente
de una base orgánica, tal como la trietilamina, a una temperatura
adecuada, por ejemplo a la temperatura ambiente, durante un tiempo
comprendido entre 1 y 40 horas y, de manera preferente, comprendido
entre 4 y 18 horas,
de manera que se forme el anillo de tiazolilo y
para dar el compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T, R^{4} y R^{5} son
como se han definido
precedentemente,
cuyo compuesto de la fórmula (III) se saponifica
a continuación con una base, de tipo hidróxido de metal alcalino o
de metal alcalinotérreo, por ejemplo con hidróxido de sodio, en
medio polar, por ejemplo en tetrahidrofurano y/o en agua,
especialmente en una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano/agua, a la
temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 1 y 12
horas, de manera que se forme la sal de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T, R^{4} y R^{5} son
como se ha definido precedentemente, y M^{+} representa el catión
de metal alcalino o de metal alcalinotérreo derivado de la base que
es adecuada para la reacción de
saponificación,
\newpage
cuyo compuesto de la fórmula (IV) se hidroliza a
continuación y seguidamente/o es esterificado para dar el compuesto
de la fórmula (V1):
en la que R^{4}, R^{5}, a1 y T
son como se han definido
precedentemente,
o se convierte en la amida correspondiente de la
fórmula (V2):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y T son como se han definido
precedentemente,
mediante la acción de una amina de la fórmula
HNR^{2}R^{3}, por regla general en proporciones equimolares en
presencia de una base, de manera preferente de una base orgánica,
tal como la diisopropiletilamina (DIPEA), y un catalizador, por
ejemplo el hexaflúorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetraetiluronio
(HBTU), en un disolvente aprótico polar, tal como la
dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que
puede estar comprendido entre 1 y 50 horas y que, por regla general,
está comprendido entre 4 y 20 horas,
formando en conjunto los compuestos de la
fórmula (V1) y (V2) el compuesto de la fórmula (V):
en la que R^{4}, R^{5}, A y T
son como se han definido
precedentemente,
cuyo compuesto de la fórmula (V) se utiliza a
continuación en una reacción para la desprotección de la función
amina del anillo de piperidina, mediante la acción de un ácido
orgánico o mineral, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido
trifluoracético, en medio de diclorometano (DCM) o de dioxano, a la
temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre algunos
minutos y algunas horas, de manera general comprendido entre cinco
minutos y 12 horas, para dar el compuesto de la fórmula (VI):
que es un caso especial de los
compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno,
G significa un enlace, siendo A, R^{4} y R^{5} como se han
definido
precedentemente,
que se somete a continuación a la acción de un
compuesto elegido entre:
en los que X significa un átomo de
halógeno, de manera preferente significa cloro, siendo R^{1}, Y y
Z como se han definido
precedentemente,
en presencia de una base, de manera preferente
de una base orgánica, tal como la diisopropiletilamina (DIPEA), y de
un catalizador, por ejemplo el hexaflúorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetraetiluronio
(HBTU), en un disolvente aprótico polar tal como la
dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que
puede estar comprendido entre 1 y 50 horas y, de manera general,
está comprendido entre 4 y 20 horas,
para dar el compuesto de la fórmula (I) como se
ha definido precedentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con una variante, los compuestos
de la fórmula (I) pueden ser preparados así mismo mediante la
reacción de un compuesto de la fórmula elegida entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, Y y Z son como
se han definido
precedentemente,
con un compuesto de la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} es como se ha
definido
precedentemente,
en presencia de un cloruro de acilo, tal como el
cloruro de oxalilo, en medio básico, por ejemplo en trietilamina y
en un disolvente aprótico apolar, por ejemplo el diclorometano, a la
temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre 1 y 50
horas y, de manera general, comprendido entre 4 y 20 horas,
para dar el compuesto de la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G, R^{1} y R^{5} son
como se han definido
precedentemente,
\newpage
que se convierte a continuación en la
correspondiente tioamida de la fórmula (IX) mediante la acción del
reactivo de Lawesson, en un disolvente polar, por ejemplo
dimetiléter, a una temperatura de 50ºC aproximadamente, durante un
tiempo de, por lo general, 2,5 horas aproximadamente:
en la que G, R^{1} y R^{5} son
como se han definido
precedentemente,
formándose entonces el anillo de tiazol de una
manera similar a la que ha sido indicada precedentemente para la
formación del compuesto de la fórmula (III), mediante la acción de
R^{4}-bromopiruvato de etilo, para dar el
compuesto de la fórmula (X):
en la que G, R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido
precedentemente,
cuyo compuesto de la fórmula (X) se saponifica a
continuación, de una manera similar a la de la formación del
compuesto de la fórmula (IV), para dar el ácido de la fórmula
(I_{OH}):
que es un caso especial del
compuesto de la fórmula (I) en la que A significa
-O-R^{2'}, significando R^{2'} un átomo de
hidrógeno,
cuyo compuesto de la fórmula (I_{OH}) se
utiliza a continuación, en caso dado, en una reacción de
esterificación o se somete a la acción de una amina de la fórmula
HNR^{2}R^{3}, con objeto de dar los compuestos de la fórmula (I)
en la que A significa, respectivamente, a1 con R^{2'} diferente de
hidrógeno, y a2.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos que han sido descritos
precedentemente, debe entenderse que las condiciones de operación
pueden variar substancialmente en función de los diferentes
substituyentes G, R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} que están presentes en los compuestos de
la fórmula (I) que se desean preparar. Tales variaciones y
adaptaciones son fácilmente accesibles para un técnico en la
materia, por ejemplo a partir de revistas científicas, de la
literatura de patentes, de la publicación Chemical Abstracts y de
las bases de datos electrónicas, con inclusión de internet.
Para los compuestos de la fórmula general (I) en
la que A significa a2', puede ser preparada la amina intermedia
H-a2' siguiente:
en la que R^{3}, R^{6} y
R^{7} son como se ha definido
precedentemente,
que se hace reaccionar con los compuestos de la
fórmula (V2) y (I_{OH}) que han sido definidos
precedentemente,
de manera ventajosa de conformidad con una de
las vías de síntesis indicadas en el esquema siguiente, y en el que
los diversos substituyentes son como se han definido en la presente
invención:
\newpage
De la misma manera, la presente invención se
refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula
(I),
como se ha definido precedentemente, en
combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Estas composiciones pueden ser administradas por
vía oral en forma de tabletas, cápsulas de gel o granulados de
liberación inmediata o de liberación controlada, por vía intravenosa
en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma
de un dispositivo adhesivo transdérmico, o por vía local en forma de
una solución, de una crema o de un gel.
Una composición sólida para la administración
oral se prepara mediante la adición de una carga al principio activo
y, cuando sea adecuado, un aglutinante, un agente para la
desintegración, un lubricante, un colorante o un reforzador del
sabor, y por moldeo de la mezcla en forma de una tableta, de una
tableta revestida, de un granulado, de un polvo o de una
cápsula.
Ejemplos de cargas incluyen la lactosa, el
almidón de maíz, la sucrosa, la glucosa, el sorbitol, la celulosa
cristalina y el dióxido de silicio, y ejemplos de los aglutinantes
incluyen el poli(alcohol vinílico), el
poli(viniléter), la etilcelulosa, la metilcelulosa, la goma
arábiga, la goma de tragacanto, la gelatina, la goma laca, la
hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el citrato de
calcio, la dextrina y la pectina.
Ejemplos de lubricantes incluyen el estearato de
magnesio, el talco, el polietilenglicol, la sílice y los aceites
vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante
permitido para uso en medicamentos.
Ejemplos de mejoradores del sabor incluyen el
polvo de cacao, la menta en forma de hierba, el polvo aromático, la
menta en forma de aceite, el borneol y el polvo de canela. Debe
entenderse que la tableta o el granulado pueden estar revestidos
adecuadamente con azúcar, con gelatina o similar.
Se prepara una forma inyectable, que comprende
el compuesto de la presente invención como principio activo, cuando
se apropiado, por mezcla de dicho compuesto con un regulador del pH,
con un agente tampón, con un agente de suspensión, con un
solubilizante, con un estabilizante, con un agente de tonicidad y/o
con un agente para la conservación, y mediante la conversión de la
mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o
intramuscular, de conformidad con los procedimientos convencionales.
Cuando sea apropiado, la forma inyectable, obtenida, puede ser
liofilizada mediante procesos convencionales.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen la
metilcelulosa, el polisorbato 80, la hidroxietilcelulosa, la goma
arábiga, la goma de tragacanto en polvo, la carboximetilcelulosa de
sodio y el monolaurato de sorbitán polietoxilado.
Ejemplos de solubilizantes incluyen el aceite de
castor solidificado con polioxietileno, el polisorbato 80, la
nicotinamida, el monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster de
etilo del ácido graso del aceite de castor.
De manera adicional, los estabilizantes incluyen
el sulfito de sodio, el metasulfito de sodio y el éter, mientras que
el agente para la conservación incluye el
para-hidroxibenzoato de metilo, el
para-hidroxibenzoato de etilo, el ácido sórbico, el
fenol, el cresol y el clorocresol.
Un objeto de la presente invención está
constituido, así mismo, por el empleo de los compuestos de la
fórmula (I) de la invención para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la
hipercolesterolemia y de la dislipidemia asociadas con la diabetes,
y así mismo para la prevención y para el tratamiento de la
obesidad.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención sin limitarla en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelve
4-(aminocarbotioil)tetrahidropiridina-1(2H)-carboxilato
de terc.-butilo (May-bridge) (85 mmoles; 20,8
g) en 250 ml de dimetilformamida y se colocan a 5ºC. Se añade, gota
a gota, bromopiruvato de etilo (1 equivalente; 85 mmoles; 16,6 g)
disuelto en 50 ml de dimetilformamida. El medio de la reacción se
agita durante la noche y se añade, gota a gota, trietilamina en
exceso. El medio de la reacción se evapora y el aceite pardo
residual se recoge en acetato de etilo y se lava con agua (dos
veces) y a continuación con solución saturada de cloruro de sodio
(dos veces). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora hasta sequedad. El producto crudo es cromatografiado sobre
sílice, eluyéndose con diclorometano hasta diclorometano/3% de
metanol, para dar 20,5 g del producto esperado en forma de cristales
oleaginosos. TLC: 1/1 acetato de etilo/hexano: Rf = 0,55.
Rendimiento = 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se disuelve
4-(4-etoxicarboniltiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo (60 mmoles; 20,4 g) en 225 ml de una mezcla
de tetrahidrofurano y agua (2/1), y se añade, gota a gota, hidróxido
de sodio 1 N (2 equivalentes; 120 mmoles; 120 ml). El medio de la
reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El
medio de la reacción se lava con éter y la fase acuosa se acidifica
a continuación con solución saturada de ácido nítrico. El
precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca
para dar 15,5 g de cristales de color crema.
TLC: 1/1/1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH: Rf =
0,6.
Rendimiento: 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se disuelve
4-(4-carboxitiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo (6,5 mmoles; 2,03 g) en 40 ml de
dimetilformamida anhidra y se coloca bajo una atmósfera inerte, y, a
continuación, se añaden hidrocloruro de
2-(etilamino)propiofenona (1 equivalente; 6,5 mmoles; 1,39
g), HBTU (1 equivalente; 6,5 mmoles; 2,47 g) y
N-etildiisopropilamina (3,5 equivalentes; 22,75
mmoles; 3,97 ml). El medio de la reacción se agita a la temperatura
ambiente durante la noche. El medio de la reacción se evapora a
sequedad y, a continuación, se recoge en diclorometano y se lava con
solución saturada de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), con
solución de ácido cítrico y agua (dos veces). La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y, a continuación, se evapora a
sequedad. El producto crudo es cromatografiado sobre sílice,
empleándose una mezcla 1/1 de acetato de etilo/hexano como eluyente
(Rf = 0,55) para dar 2,6 g del producto esperado en forma de un
aceite.
Rendimiento: 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Se disuelve
4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo (5,5 mmoles; 2,59 g) en 13,75 ml de una
solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de la reacción
se agita a la temperatura ambiente durante la noche y, a
continuación, se evapora hasta sequedad para dar 2,24 g de un sólido
blanco.
Rendimiento = cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Se obtuvo el compuesto del título de conformidad
con un procedimiento similar al utilizado para la preparación del
4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo.
TLC: 1/1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: Rf = 0,47.
LC-MS: (ES+) 650,4 (M+H).
Rendimiento: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelve el ácido
4'-(triflúormetil)-2-bifenilcarboxílico
(20,5 g; 77 mmoles) en 340 ml de dimetilformamida y 200 ml de
diclorometano. El medio de la reacción se coloca a 0ºC y se añade
cloruro de oxalilo (1,8 equivalentes; 138,6 mmoles; 12 ml). El medio
de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas y,
a continuación, se evapora hasta sequedad. El producto crudo es
recogido en 270 ml de diclorometano, seguido de la adición de una
solución de isonipecotamida (0,97 equivalentes; 74,7 mmoles; 9,57 g)
y de trietilamina (2,7 equivalentes; 207,9 mmoles; 29 ml) en 270 ml
de diclorometano, colocado a 0ºC. Se permite que la mezcla se
caliente hasta la temperatura ambiente durante 12 horas, a
continuación se añade solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio (en una proporción de 1/1) y la mezcla resultante se agita
durante 30 minutos. La fase orgánica se lava con solución 1M de
hidróxido de sodio y a continuación con agua, se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se dispersa
en diisopropiléter y, a continuación, se separa por filtración y se
seca para dar 23,09 g del producto de la copulación.
Rendimiento: 79,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se disuelve la
1-{[4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperidina-4-carboxamida
(11,29 g; 30 mmoles) en una mezcla de reactivo de Lawesson (1
equivalente; 30 mmoles; 12,13 g), de dimetiléter (100 ml) y de
cloroformo (40 ml). El medio de la reacción se calienta a 50ºC
durante 2 horas 30 minutos y, a continuación, se evapora hasta
sequedad y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava
con solución saturada de carbonato de potasio y a continuación con
agua, se seca sobre carbonato de sodio y se evapora hasta sequedad.
El sólido amarillo se dispersa en diisopropiléter y, a continuación,
se separa por filtración y se seca para dar 10,5 g de producto.
Rendimiento: 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se disuelve la
1-{[4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carbonil}piperidina-4-carbotioamida
(10,5 g; 26,75 mmol) en 100 ml de dimetilformamida y se coloca a
0ºC. Se añade bromopiruvato al 90% [laguna] (1 equivalente; 26,75
mmoles; 3,73 ml), la mezcla se abandona a 0ºC durante 30 minutos y,
a continuación, se le permite que se caliente hasta la temperatura
ambiente durante 12 horas, seguido de la adición de 10 ml de
trietilamina. El medio de la reacción es evaporado y el producto
crudo se extrae a continuación tres veces con acetato de etilo. La
fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (tres veces), con agua (una vez) y de nuevo con cloruro de
sodio, y, a continuación, se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora hasta sequedad. El residuo es cromatografiado sobre sílice
(eluyente: 97/3 diclorometano/metanol) para dar 10,33 g del producto
esperado.
Rendimiento: 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Se obtuvo el compuesto del título de conformidad
con un procedimiento similar al que ha sido utilizado para la
preparación del
4-(4-carboxitiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo.
Rendimiento: cuantitativo.
\newpage
Etapa
e)
El compuesto del título se obtuvo de conformidad
con un procedimiento similar al que ha sido utilizado para la
preparación del
4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato
de terc.-butilo.
Rendimiento: 87%.
A manera de un ejemplo adicional, el
procedimiento indicado a continuación muestra una vía de síntesis
que puede ser utilizada para la preparación de una amina de la
fórmula H-a2':
Etapa
a)
Se disuelve el hidrocloruro del éster de metilo
de la DL-alanina (13,96 g; 0,1 mol) en 800 ml de
diclorometano y se coloca a 0ºC. Se añade gota a gota trietilamina
(2,3 equivalentes; 230 mmoles; 32 ml) junto con la adición, en
porciones, de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1
equivalente; 100 mmoles; 22,16 g), y el medio de la reacción se deja
que vuelva hasta la temperatura ambiente durante la noche. El medio
de la reacción se lava con agua y, a continuación, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra a través de sílice y se evapora hasta
sequedad para dar 25,3 g de sólido que corresponde al compuesto del
título.
Rendimiento: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se disuelve el
2-(2-nitrobencenosulfonilamino)propionato de
metilo (17 g; 59 mmoles) en 600 ml de dimetilformamida, y, a
continuación, se añade carbonato de cesio (1,5 equivalentes; 88
mmoles; 28,6 g). El medio de la reacción se agita durante 30 minutos
a la temperatura ambiente, seguido de la adición, gota a gota, de
bromuro de etilo (4 equivalentes; 236 mmoles; 17,6 ml) y la mezcla
resultante se agita durante la noche a la temperatura ambiente. El
medio de la reacción se evapora hasta sequedad, se recoge en
diclorometano, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto
crudo es cromatografiado sobre sílice (elución con diclorometano)
para dar 17,1 g del producto esperado.
Rendimiento: 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se disuelve el
2-[etil(2-nitrobencenosulfonil)amino]propionato
de metilo (8,07 g; 25,5 mmoles) en 250 ml de acetonitrilo, y, a
continuación, se añaden tiofenol (1,12 equivalentes; 28,7 mmoles;
2,93 ml) y K_{2}CO_{3} (3,25 equivalentes; 82,9 mmoles; 11,45
g). El medio de la reacción se agita durante la noche a la
temperatura ambiente. El producto crudo es evaporado hasta sequedad
y, a continuación, se recoge con éter. La fase orgánica se acidifica
con ácido clorhídrico 1 N y, a continuación, se lava con agua. Las
fases acuosas se combinan y, a continuación, se lavan con éter y se
basifican con carbonato de potasio. La fase acuosa básica se extrae
con éter tres veces. Las tres fases etéreas se lavan con agua y a
continuación con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad para dar
1,04 g del producto esperado.
Rendimiento: 31%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Se disuelve el
2-etilaminopropionato de metilo (0,96 g; 7,3 mmoles)
en 10 ml de diclorometano, y se añaden trietilamina (1 equivalente;
7,3 mmoles; 1 ml) y Boc-O-Boc (1,1
equivalentes; 8 mmoles; 1,75 g). El medio de la reacción se agita
durante 12 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se
lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta
sequedad para dar 1,28 g del producto esperado.
Rendimiento: 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Se disuelve el
2-(terc.-butoxicarboniletilamino)propionato de metilo
(1,27 g; 5,5 mmoles) en 5 ml de metanol, y se añade hidróxido de
potasio (1,2 equivalentes; 6,6 mmoles; 0,37 g) disuelto en 1,6 ml de
agua. El medio de la reacción se abandona a la temperatura ambiente
durante 12 horas y, a continuación, se evapora hasta sequedad, se
recoge en agua y se lava con éter. La fase acuosa se acidifica
mediante adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con
éter. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de
sodio y se evaporan hasta sequedad para dar 0,88 g de un sólido
blanco.
Rendimiento: 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa e bis): ruta
alternativa
Se disuelve el ácido
DL-2-bromopropiónico (76,5 g; 0,5
moles) en 250 ml de agua y se añade gota a gota etilamina al 70%
(4,7 equivalentes; 2,3 moles; 150 g). El medio de la reacción se
agita a la temperatura ambiente durante 12 horas y, a continuación,
se evapora hasta sequedad y se recoge en 400 ml de agua, que
comprende 40 g de hidróxido de sodio (1,0 mol). El medio de la
reacción se evapora de nuevo hasta sequedad.
El producto crudo se disuelve en 500 ml de agua
y 250 ml de dioxano. El medio de la reacción se coloca a 0ºC y se
añade, gota a gota, carbonato de di(terc.-butilo) (1,1
equivalentes; 0,55 moles; 120 g) disuelto en 200 ml de dioxano. El
pH se mantiene a un valor de 10 mediante adición de hidróxido de
sodio. El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente
durante 24 horas y, a continuación, se filtra. El filtrado se
concentra y, a continuación, se recoge en 700 ml de agua y se
acidifica a pH 2-3 con ácido cítrico. El precipitado
se separa por filtración y se seca
(108,6 g).
(108,6 g).
Rendimiento: 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
Se disuelve el ácido
2-(terc.-butoxicarboniletilamino)propiónico (40
mmoles; 873 mg) en 5 ml de dimetilformamida, y se añaden
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,25
equivalentes; 5,0 mmoles; 490 mg), HOBT (1,25 equivalentes; 5,0
mmoles; 676 mg), trietilamina (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 0,7
ml) y EDC (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 960 mg). La mezcla de la
reacción se agita durante 12 horas y, a continuación, se evapora
hasta sequedad. El producto crudo se extrae con éter, se lava
sucesivamente, dos veces con solución acuosa de ácido cítrico al 4%,
dos veces con solución acuosa de hidrógenosulfito de sodio al 4%,
con agua y a continuación con solución saturada de cloruro de sodio.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta
sequedad y se cromatografió sobre sílice (eluyente: 1/2 acetato de
etilo/hexano; Rf = 0,45) para dar 795 mg de un producto
incoloro.
Rendimiento: 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
g)
Se disuelve 2-bromopiridina (7,0
mmoles; 667 \mul) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se coloca
a -100ºC, seguido de la adición, gota a gota, de una solución 1,6 M
de n-butil-litio en hexano (1
equivalente; 7,0 mmoles; 4,375 ml). El medio de la reacción se agita
durante 30 minutos y se añade, gota a gota, el etil
etil[1-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamato de
dimetilo (1 equivalentes; 7,0 mmoles; 1,822 g) disuelto en 20 ml de
tetrahidrofurano anhidro. El medio de la reacción se agita a -100ºC
durante 1 hora 30 minutos. A continuación se elimina el medio de la
reacción del baño de hielo, se añaden 200 ml de solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrae a continuación
con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre sílice (eluyente:
1/2 acetato de etilo/heptano; Rf = 0,23) para dar 1,04 g del
producto esperado.
Rendimiento: 53%.
\newpage
Etapa
h)
Se disuelve el
etil(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletil)carbamato
de terc.-butilo (1,03 g; 3,7 mmoles) en 30 ml de una mezcla
1/1 de diclorometano/ácido trifluoracético. El medio de la reacción
se agita durante una hora a la temperatura ambiente y, a
continuación, se evapora hasta sequedad para dar 1,5 g de la sal
esperada.
Rendimiento: cuantitativo.
Los compuestos de la fórmula general (I)
indicados en la tabla siguiente se prepararon de conformidad con
procedimientos similares a los que han sido descritos
precedentemente.
Otros ejemplos de compuestos, que están
incluidos en el ámbito de la presente invención, están indicados en
la tabla 1 siguiente. Todos estos compuestos se obtienen de
conformidad con procedimientos similares a los que han sido
indicados precedentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la actividad de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) se ensayó mediante
la utilización del siguiente protocolo de operación.
La inhibición de la actividad MTP con un
compuesto puede ser cuantificada mediante la observación de la
inhibición de la transferencia de un triglicérido marcado, desde una
partícula donante hasta una partícula aceptora, en presencia de MTP.
El procedimiento para la preparación de la MTP está basado en el
método de Wetterau and Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986)
875, 610). Se toman algunos gramos del hígado de hámster dorado y, a
continuación, se lavan varias veces con una solución de sucrosa 250
mM a 0ºC. Todas las etapas siguientes se llevan a cabo a +4ºC. Se
prepara un homogeneizado a una concentración del 50% en sucrosa 250
mM empleándose un molino de teflón y, a continuación, se centrifuga
durante 10 minutos a 10.000\timesg a +4ºC. A continuación se
centrifuga el sobrenadante a 105.000\timesg durante 75 minutos a
+4ºC. El sobrenadante se descarga y se recoge el pellet macrosómico
en 3 ml (por g de hígado de partida) de tris/HCl 150 mM, pH 8,0. Se
almacenan fracciones alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta la hora de su
utilización.
Tras descongelación de una fracción de
microsomas (1 ml), se añaden 12 ml de tampones refrigerados tris/HCl
50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4 y 1,2 ml de deoxicolato
(al 0,54% en agua). Tras incubación durante 30 minutos a +4ºC con
agitación suave, se centrifuga la suspensión a 105.000\timesg
durante 75 minutos. Se dializa de nuevo el sobrenadante, que
comprende la MTP soluble frente al tampón tris/HCl 150 mM, NaCl 40
mM, EDTA 1 mM, 0,02% de azida de sodio pH 7,4 (5 veces un litro
durante 2-3 días). La MTP se almacena a +4ºC, que es
estable durante al menos 30 días y es empleada en estado no
modificado en el ensayo.
Las partículas donantes (liposomas) se preparan
a partir de 208 \mul de L-fosfatidilcolina a una
concentración de 10 mg/ml en cloroformo, y 480 \mul de
[3H]-trioleína a una concentración de 0,5 mCi/ml en
tolueno. Tras agitación, se evapora la solución bajo nitrógeno, se
recogen 6 ml de tampón tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM,
pH 7,4 y se incuba en un baño de ultrasonidos durante 30 minutos a
la temperatura ambiente. Los liposomas son almacenados a +4ºC y son
sometidos a ultrasonidos de nuevo durante 10 minutos antes de cada
utilización.
Las partículas aceptoras son lipoproteínas de
baja densidad biotinilizadas (LDL-biot).
Estas partículas son suministradas por la
compañía Amersham.
La mezcla de la reacción se prepara en placas
blancas de ½ pocillo no tratadas (Coming Costar) mediante adición,
en el orden siguiente de: 5 \mul de tampón HEPES 50 mM, NaCl 150
mM, BSA 0,1% (p/v), 0,05% de azida de sodio (p/v), pH 7,4; 5 \mul
de liposomas; 5 \mul de LDL-biot; 5 \mul de
productos a ser ensayados en DMSO; 5 \mul de la MTP. Tras
incubación durante 18-24 horas a 37ºC, se detiene la
reacción mediante la adición de 100 \mul de perlas Amersham SPA
(Scintillation Proximity Assay) copuladas con streptavidina, y se
cuenta la radioactividad empleándose una máquina Top Count
(Packard), al menos, una hora más tarde. La inhibición de la
transferencia de los triglicéridos con un compuesto queda reflejada
por una reducción en la radioactividad transferida. El porcentaje de
inhibición para un compuesto dado se determina de manera relativa a
los controles, que no contienen compuestos en la mezcla de la
reacción.
Los resultados están expresados en términos de
la IC_{50}, es decir la concentración que permite una inhibición
del 50% de la MTP. Estos resultados están reunidos en la tabla A
siguiente para un número de compuestos representativos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de un compuesto, de conformidad con
la invención, puede ser evaluada con ayuda de la medida de la
inhibición de la secreción de apo B en células HepG2.
Las células HepG2 (ECACC - No. 85011430) son
empleadas como modelo en el estudio de la secreción hepática in
vitro de lipoproteínas (Dixon J. and Ginsberg H., J. Lipid.
Res., 1993, 34,167-179).
Las células HepG2 se cultivan en medio de Eagle
modificado según Dulbecco, que comprende un 10% de suero de ternera
fetal (DMEM y FBS - Gibco) en placas de 96 pocillos bajo una
atmósfera de un 5% de dióxido de carbono durante 24 horas
(aproximadamente 70% de confluencia).
Los compuestos a ser ensayados se disuelven en
una concentración de 2 o de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se
llevan a cabo diluciones en serie (1:3,16) en DMSO y se añaden
(1:200 - Robot Multimek Beckman) al medio en crecimiento (200
\mul) y, a continuación, se incuban por último durante 24 horas en
los diversos pocillos que contienen las células HepG2.
Se ensaya el sobrenadante del cultivo durante 24
horas diluido a 1:5 (solución salina tamponada con fosfato : PBS que
comprende un 1% de albúmina de suero bovino) de conformidad con el
método ELISA sándwich específico para la apo B humana.
Los resultados están expresados en términos de
IC_{50}, es decir la concentración que produce una inhibición del
50% de la secreción de la apo B en las células HepG2.
\newpage
Estos resultados están indicados en la tabla B
siguiente para un número de compuestos representativos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula (I):
en la
que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\newpage
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
cuales el radical R^{5} significa hidrógeno,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en los cuales el radical R^{4} significa
hidrógeno,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que el radical tiazolilo está
ramificado en la posición 3 o en la posición 4 del núcleo de
piperidina,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que el radical tiazolilo está
ramificado en la posición 4 del núcleo de piperidina,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical
g1,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1 e
Y significa un átomo de oxígeno,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que el radical R^{4}
significa hidrógeno, el radical R^{5} significa hidrógeno, estando
ramificado el radical tiazolilo en la posición 4 del núcleo de
piperidina, y G significa el radical g1 en el que Y significa un
átomo de oxígeno,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R^{1} significa un
radical arilo, de manera especial significa fenilo, substituido por
uno o varios radicales arilo y/o alquilo,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que R^{1} significa un
radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios
radicales alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por
propilo, y/o por un radical perhaloalquilo o perhaloalcoxi,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que A significa a2,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en os que A significa un radical de la
fórmula a2' siguiente:
en la que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre
sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y
R^{3} definidas en la reivindicación 1, teniendo los otros
substituyentes las mismas definiciones que han sido dadas
precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1,
significando Y un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical
bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales
alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo,
y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa
a2,
estando definidos los otros substituyentes como
se ha indicado precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1,
significando Y un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical
bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales
alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo,
y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa
a2' de la fórmula:
en la que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre
sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y
R^{3} definidos en la reivindicación
1,
estando definidos los otros substituyentes como
se ha indicado precedentemente,
sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos,
sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas
oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los
hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido o con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, elegidos entre:
- el
2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);
- el
2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-3-iletilo);
- el
2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);
- el
2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato
de
N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletilo);
- la
N-[ciano(4-flúorfenil)metil]-N-fenil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- la
N-(\alpha-cianobencil)-N-etil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- el ácido
2-{1-{4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperid-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;
- la
1-(4-{4-(3-hidroxipiperid-1-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona;
- la
N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- la
N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2(S)-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- la
N-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piran-6-il)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- la
N-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
- la
N-(\alpha-cianobencil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
y
- la
N-[1-ciano-1-(pirid-4-il)metil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;
sus isómeros ópticos, las formas oxidadas, los
solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y así mismo las posibles sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la
formula (II):
en la que T significa un grupo
protector lábil, y R^{5} se define como en la reivindicación
1,
con R^{4}-bromopiruvato de
etilo, de manera general en proporciones equimolares, en un
disolvente polar, en presencia de un exceso de base, de manera
preferente de una base orgánica, a una temperatura adecuada, durante
un tiempo comprendido entre 1 y 40 horas y, de manera preferente,
comprendido entre 4 y 18 horas,
de manera que se forme el anillo de tiazolilo y
proporcione el compuesto de la fórmula (III):
en la que T se define como
precedentemente y R^{4} y R^{5} se definen como en la
reivindicación
1,
cuyo compuesto de la fórmula (III) se saponifica
a continuación con una base, del tipo de los hidróxidos de los
metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, en medio polar,
a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre 1 y
12 horas, de manera que se forme la sal de la fórmula (IV):
en la que T, R^{4} y R^{5} se
definen como precedentemente, y M^{+} significa el catión de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo derivado de la base que ha sido
empleada para la reacción de
saponificación,
cuyo compuesto de la fórmula (IV) se hidroliza a
continuación y seguidamente/o se esterifica para dar un compuesto de
la fórmula (V1):
en la que R^{4}, R^{5}, a1 y T
se definen como
precedentemente,
o se convierte en la correspondiente amida de la
fórmula (V2):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y T se definen como
precedentemente,
mediante la acción de una amina de la fórmula
HNR^{2}R^{3}, en presencia de una base y de un catalizador, en
un disolvente aprótico polar, a la temperatura ambiente, durante un
tiempo que puede estar comprendido entre 1 y 50 horas,
\newpage
los compuestos de las fórmulas (V1) y (V2)
forman, en conjunto, los compuestos de las fórmula (V):
en la que R^{4}, R^{5}, A y T
se definen como
precedentemente,
cuyo compuesto de la fórmula (V) se utiliza a
continuación en una reacción para la desprotección de la función
amina del anillo de piperidina, mediante la acción de un ácido
orgánico o mineral, en medio de diclorometano o de dioxano, a la
temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre algunos
minutos y algunas horas, de manera general comprendido entre cinco
minutos y 12 horas, para dar el compuesto de la fórmula (VI):
que es el caso especial de los
compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno,
G significa un enlace, A, R^{4} y R^{5} se definen como
precedentemente,
que se somete a continuación a la acción de un
compuesto elegido entre:
en los que X significa un átomo de
halógeno, de manera preferente significa cloro, estando definidos
R^{1}, Y y Z como en la reivindicación
1,
en presencia de una base, de manera preferente
de una base orgánica, y de un catalizador, en un disolvente aprótico
polar, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que puede estar
comprendido entre 1 y 50 horas,
para dar el compuesto de la fórmula (I) como se
ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Composición farmacéutica, que comprende una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula
(I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o que se ha
obtenido mediante un procedimiento según la reivindicación 16, en
combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente
aceptables.
18. Empleo de un compuesto de la fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o que ha sido
obtenido mediante un procedimiento según la reivindicación 16, para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y de la
dislipidemia, asociadas con la diabetes, y así mismo para la
prevención y el tratamiento de la obesidad.
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