ES2323463T3

ES2323463T3 - Derivados de tiazolilpiperidina como inhibidores de la mtp.

Info

Publication number: ES2323463T3
Application number: ES04735742T
Authority: ES
Inventors: Philippe Guedat; Francois Collonges; Herve Dumas; Jean-Yves Ortholand; Jacques Decerprit; Jacques Barbanton; Richard J. Foster; Peter Kane; Bernd Wendt
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-02
Publication date: 2009-07-16
Anticipated expiration: 2024-06-02
Also published as: AU2004253649A1; EP1636218B1; BRPI0411721A; DE602004020223D1; FR2856685A1; CN1809560A; MXPA05013521A; ATE426599T1; RU2006101890A; AR044909A1; TW200518751A; EP1636218A1; JP2007506651A; FR2856685B1; JP4629666B2; WO2005003128A1; CA2531011C; KR20060024812A; US7674803B2; CA2531011A1

Abstract

Compuestos de la fórmula (I) **ver fórmula** en la que A significa un elegido entre los radicales a1 y a2 siguientes: ** ver fórmula** G significa un enlace divalente o un radical elegido entre los grupos g1, g2 y g3 siguientes: ** ver fórmula** R 1 se elige entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R2 , R2'' y R3 , que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR''; o R 2 y R 3 forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo; R 4 y R 5 , que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR''; R y R'', que pueden ser idénticos o diferentes, significan, de manera independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical elegido entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o en conjunto forman con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo, o en conjunto forman un doble enlace o un radical alquen-1-ilo; Y significa un átomo de oxígeno o de azufre; y Z significa -NH- o un átomo de oxígeno; sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos, sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

Description

Derivados de tiazolilpiperidina como inhibidores de la MTP.

La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al empleo de los mismos en medicina.

La MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos) es una proteína de transferencia localizada en el retículo de los hepatocitos y de los enterocitos, que cataliza la asociación de biomoléculas que transportan los triglicéridos, las lipoproteínas apo B.

El término apo B significa, de una manera más particular, la apoproteína 48 del intestino y la apoproteína 100 del hígado.

Las mutaciones en la MTP o en las apoproteínas B se reflejan en niveles muy bajos o incluso en ausencia de las lipoproteínas apo B. Las lipoproteínas que contienen apo B (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad) y sus residuos metabólicos (residuos quilomicrónicos, lipoproteínas de baja densidad) son reconocidos por ser un elevado factor de riesgo en el desarrollo de la ateroesclerosis, que es una causa importante de defunción en los países industrializados. Se ha observado que aquellos individuos, que son heterocigóticos para estas mutaciones, se encuentran asociados con un bajo riesgo cardiovascular con niveles reducidos en promedio a la mitad (C.J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians, 90, 184 (1977)). Esto sugiere que la modulación de las secreciones de las lipoproteínas ricas en triglicéridos mediante los antagonistas de la MTP y/o de la secreción de la apo B podría ser útil en el tratamiento de la ateroesclerosis y de una manera más amplia en el tratamiento de las patologías caracterizadas por un aumento en las lipoproteínas apo B.

Las moléculas que inhiben la MTP y/o la secreción de la apo B podrían ser útiles, por lo tanto, para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y de la dislipidemia asociadas con la diabetes y, por lo tanto, podrían ser útiles para la prevención y para el tratamiento de la obesidad.

Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos con la estructura de tiazolilpiperidina tienen propiedades inhibidoras con respecto a la MTP y/o a la secreción de apo B.

Como un resultado de esta actividad, estos compuestos tienen una posible aplicación, completamente ventajosa, para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y de la dislipidemia asociadas con la diabetes, y así mismo para la prevención y el tratamiento de la obesidad.

Por lo tanto, la presente invención se refiere, en primer lugar, a compuestos con la estructura de tiazolilpiperidina de la fórmula general (I):

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1

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en la que:

\bullet: \vtcortauna A significa un elegido entre los radicales a1 y a2 siguientes:

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2

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\bullet: \vtcortauna G significa un enlace divalente o un radical elegido entre los grupos g1, g2 y g3 siguientes:

3

\bullet: \vtcortauna R^{1} se elige entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo;

\bullet: \vtcortauna R^{2}, R^{2'} y R^{3}, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR'; o

\bullet: \vtcortauna R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo;

\bullet: \vtcortauna R^{4} y R^{5}, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, de manera independiente entre sí, entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR';

\bullet: \vtcortauna R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, significan, de manera independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical elegido entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o en conjunto forman con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo, o en conjunto forman un doble enlace o un radical alquen-1-ilo;

\bullet: \vtcortauna Y significa un átomo de oxígeno o de azufre; y

\bullet: \vtcortauna Z significa -NH- o un átomo de oxígeno;

sus posibles isómeros geométricos y/o ópticos, sus epímeros y sus diversas formas tautómeras, y sus posibles formas oxidadas, especialmente los óxidos de amina, los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

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Las definiciones que siguen especifican las naturalezas de los diversos grupos y radicales que han sido definidos precedentemente. En tanto en cuanto no se diga otra cosa, estas definiciones son aplicables para todos los términos de la presente invención explicados de este modo.

El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.

El término "alquilo" significa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-),
alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

Ejemplos de los radicales alquilo, que pueden estar substituidos en caso dado, tal como se ha indicado precedentemente, son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neo-hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo; 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo.

El término "alquenilo" significa un radical alquilo lineal o ramificado que comprende, al menos, una insaturación en forma de doble enlace y que contiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono, substituido en caso dado por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

Ejemplos de los radicales alquenilo, que pueden estar substituidos en caso dado como se ha indicado precedentemente, son etilenilo, propenilo, propadienilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo, octadienilo, nonenilo, nonadienilo, decenilo y decadienilo, y así mismo los isómeros ramificados de los mismos, la ausencia de la indicación de la posición del o de los dobles enlaces debe ser entendida, necesariamente, como queriéndose indicar que no existe limitación en la colocación del o de los dobles enlaces. Por ejemplo, el radical "pentenilo" incluye, sin preferencia, los radicales pent-1-en-1-ilo, pent-2-en-1-ilo y pent-3-en-1-ilo, así como también los radicales pent-1-en-2-ilo, pent-2-en-2-ilo y pent-3-en-2-ilo, así como los radicales pent-1-en-3-ilo, pent-2-en-3-ilo y pent-3-en-3-ilo.

El término "alquinilo" significa un radical alquilo lineal o ramificado que comprende, al menos, una insaturación en forma de triple enlace y que contiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono, substituido en caso dado por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

Ejemplos de los radicales alquinilo, que pueden estar substituidos en caso dado, tal como se ha indicado precedentemente, son etinilo, propinil, propadiinilo, butinilo, butadiinilo, pentinilo, pentadiinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo, octadiinilo, noninilo, nonadiinilo, decinilo y decadiinilo, así como también los isómeros ramificados de los mismos, la ausencia de indicación de la posición del o de los dobles enlaces debe ser entendida, necesariamente, de manera que se quiere indicar que no existe limitación en la colocación del o de los dobles enlaces. Por ejemplo, el radical "pentinilo" incluye, sin preferencia, los radicales pent-1-in-1-ilo, pent-2-in-1-ilo y pent-3-in-1-ilo, así como también los radicales pent-1-in-2-ilo, pent-2-in-2-ilo y pent-3-in-2-ilo, así como también los radicales pent-1-in-3-ilo, pent-2-in-3-ilo y pent-3-in-3-ilo.

El término "cicloalquilo" significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, bipuenteado o no puenteado, que contiene desde 3 hasta 13 átomos de carbono, que comprende, en caso dado, uno o varios dobles enlaces, incluyendo así mismo los compuestos espirano, y substituido en caso dado por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

Ejemplos de grupos cicloalquilo, que pueden estar substituidos en caso dado como se ha indicado precedentemente, son especialmente los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclodecilo, adamantilo, diamantilo, norbornilo y bornilo.

El término "heterocicloalquilo" significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene, en total, desde 3 hasta 13 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2, 3 o 4 se eligen, de manera independiente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los otros átomos, átomos de carbono, comprendiendo dicho radical heterocíclico así mismo, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, estando incluidos por lo tanto los compuestos espirano y que está substituido, en caso dado, por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

De manera particular, los heterociclos saturados o parcialmente no saturados, monocíclicos, con 5 a 8 átomos son derivados saturados o parcialmente no saturados del heteroarilo que se definirá más adelante. De una manera más particular, entre los radicales heterocicloalquilo, que pueden ser mencionados, se encuentran los radicales morfolino, morfolinilo, piperidilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo.

El término "arilo" significa un radical arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene desde 6 hasta 14 átomos de carbono, substituido, en caso dado, por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o
heteroariltio.

Los radicales arilo, que pueden ser mencionados, incluyen, de una manera no limitativa, los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo.

El término "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene en total desde 3 hasta 13 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 o 4 se eligen, de manera independiente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en caso dado en forma oxidada (en el caso del nitrógeno y del azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono, estando substituido en caso dado dicho radical heteroarilo por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

De manera preferente, al menos uno de los monociclos, que constituyen el heterociclo, contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos endocíclicos y, de una manera más preferente, contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos endocíclicos. De conformidad con la invención, el núcleo policíclico heterocíclico está constituido por uno o varios monociclos, cada uno de los cuales contiene desde 5 hasta 8 átomos incluidos en el anillo.

Ejemplos de radicales heteroarilo, substituido, en caso dado,s tal como acaba de describirse, son los radicales derivados de los compuestos heteroaromáticos, tales como la piridina, el furano, el tiofeno, el pirrol, el imidazol, el tiazol, el isotiazol, el isoxazol, el furazano, la piridazina, la pirimidina, la pirazina, las tiazinas, el oxazol, el pirazol, el oxadiazol, el triazol y el tiadiazol. Entre los heteroarilos preferentes, que pueden ser mencionados, se encuentran los piridilos, los pirimidinilos, los triazolilos, los tiadiazolilos, los oxazolilos, los tiazolilos y los tienilos.

Ejemplos de radicales heteroarilo bicíclicos, en los que cada monociclo contiene desde 5 hasta 8 átomos endocíclicos, se derivan de los compuestos aromáticos elegidos entre indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazinas, pirazolopirimidina y pteridina.

Entre los heteroarilos que han sido definidos precedentemente, son preferentes los radicales quinolilo, piridilo, benzotriazolilo, triazolilo, acridilo, fenazinilo y carbazolilo.

Cuando los radicales R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo, dicho heterociclo es un monociclo, biciclo o triciclo, que contiene en total entre 3 y 13 átomos con inclusión del átomo de nitrógeno, entre los cuales 1, 2, 3 o 4 se eligen, de manera independiente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los otros átomos, átomos de carbono, comprendido dicho heterociclo también, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, con inclusión también de los compuestos espirano, y que está substituido, en caso dado, por una o varias especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, elegidas entre un átomo de halógeno, un grupo oxo, tioxo, hidroxilo, tiol, -NRR' (donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, tienen el significado precedentemente indicado), ciano, nitro o carboxilo, y un radical alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquildisulfanilo (alquil-S-S-), alquilsulfinilo (alquil-S(=O)-), alquilsulfonilo (alquil-S(=O)_{2}-), alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, (di)-alquilaminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi o heteroariltio.

En los compuestos de la fórmula (I) precedentemente indicada, el término "isómero geométrico" significa una isomería cis/trans o E/Z. De una manera más particular, el o los posibles dobles enlaces, que están presentes en los diversos substituyentes de los compuestos de la fórmula general (I), pueden presentar la configuración E o Z. Estos isómeros geométricos puros o no puros, individualmente o en forma de mezcla, forman una parte integrante de los compuestos de la fórmula (I).

El término "isómero óptico" incluye todas las formas isómeras, individualmente o en forma de mezclas, que resultan de la presencia de uno o varios ejes y/o centros de simetría en la molécula, y que dan por resultado la rotación de un rayo de luz polarizada. El término "isómero óptico" incluye, de una manera más particular, los enantiómeros y los diasteroisómeros, en forma pura o como una mezcla.

Los ácidos capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I) precedentemente indicada, son los ácidos orgánicos o los ácidos minerales. Ejemplos no limitativos que pueden ser mencionados incluyen el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, los ácidos alcanosulfónicos, el ácido naftalenosulfónico, el ácido para-toluenosulfónico, el ácido bis-trifluoracético y el ácido canfórico.

Las bases que son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I) que ha sido indicada precedentemente, son las bases minerales o las bases orgánicas. Entre estas bases, ejemplos no limitativos que pueden ser mencionados incluyen el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el amoníaco, la dietilamina, la trietilamina, la etanolamina, la dietanolamina, la piperidina, la piperazina, la morfolina, los aminoácidos básicos, tales como la arginina y la lisina, las osaminas, por ejemplo la meglumina, y los aminoalcoholes tales como el 3-aminobutanol y el 2-aminobutanol.

La invención cubre, de manera especial, las sales farmacéuticamente aceptables, como se ha indicado precedentemente, pero así mismo cubre las sales que permitan una separación o una cristalización adecuada de los compuestos de la fórmula (I), tales como las sales obtenidas con aminas quirales.

Entre los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la invención, son preferentes aquellos en los que el radical R^{5} significa hidrógeno, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

De igual modo, se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la invención, en los cuales el radical R^{4} significa hidrógeno, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

Otro grupo de compuestos preferente, de conformidad con la presente invención, está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que el radical tiazolilo está ramificado en la posición 3 o en la posición 4 del núcleo de piperidina, de manera preferente en la posición 4 del núcleo de piperidina.

Otro grupo preferente de compuestos, de conformidad con la presente invención, está constituido por aquellos compuestos de la fórmula general (I) en la que G significa el radical g1, de manera preferente en el que Y significa un átomo de oxígeno, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

Otro grupo preferente de compuestos, de conformidad con la presente invención, está constituido por aquellos compuestos de la fórmula general (I), en la que el radical R^{4} significa hidrógeno, el radical R^{5} significa hidrógeno, el radical tiazolilo está ramificado en la posición 4 del núcleo de piperidina y G significa el radical g1 en el que Y significa un átomo de oxígeno,

sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

Otro grupo preferente de los compuestos de conformidad con la invención, está constituido por aquellos compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{1} significa un radical arilo, especialmente fenilo, substituido por uno o varios radicales arilo y/o alquilo. Los compuestos que son más particularmente preferentes de la fórmula general (I) son aquellos en los que R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical perhaloalquilo o perhaloalcoxi. Los compuestos más particularmente preferentes de la fórmula general (I) son aquellos en los que R^{1} significa un radical bifenilo substituido, por ejemplo, un radical triflúormetilbifenilo o un radical metiltriflúormetoxibifenilo.

Entre los compuestos de la fórmula general (I), otro grupo preferente de compuestos está constituido por aquellos en los que A significa a2, teniendo los otros substituyentes las mismas definiciones que aquellas que han sido dadas precedentemente,

sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos de estos compuestos; y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o con una base.

Entre los compuestos precedentes, son más particularmente preferentes aquellos en los que a2 significa un radical de la fórmula a2' siguiente:

4

en la que R^{6} y R^{7}, que pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y R^{3} definidos precedentemente,

teniendo los otros substituyentes las mismas definiciones que las que han sido dadas precedentemente,

sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, epímeros y diversas formas tautómeras, y las formas oxidadas en caso dado, especialmente los óxidos de amina, y los solvatos e hidratos de estos compuestos;

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Un subgrupo preferente de compuestos está constituido por aquellos compuestos de la fórmula general (I) en la que G significa el radical g1, en el que Y significa un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido, en caso dado, por uno o varios radicales alquilo, preferentemente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa a2,

siendo los otros substituyentes como se ha definido precedentemente,

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En este subgrupo, los compuestos que son más particularmente preferentes son aquellos de la fórmula general (I), en la que G significa el radical g1, en el que Y significa un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales alquilo, preferentemente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa a2' como se ha definido precedentemente,

siendo los otros substituyentes como se ha definido precedentemente,

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Ejemplos particularmente preferentes de los compuestos de conformidad con la presente invención, se eligen entre:

\bullet el 2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);

\bullet el 2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-3-iletilo);

\bullet el 2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);

\bullet el 2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletilo);

\bullet la N-[ciano(4-flúorfenil)metil]-N-fenil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet la N-(\alpha-cianobencil)-N-etil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet el ácido 2-{1-{4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperid-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;

\bullet la 1-(4-{4-(3-hidroxipiperid-1-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona;

\bullet la N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet la N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2(S)-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet la N-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piran-6-il)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet la N-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

\bullet la N-(\alpha-cianobencil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida; y

\bullet la N-[1-ciano-1-(pirid-4-il)metil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

sus isómeros ópticos, las formas oxidadas, los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

y así mismo las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido.

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Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a partir de un compuesto (II):

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5

en la que T significa un grupo protector lábil, por ejemplo terc.-butoxicarbonilo (BOC), y R^{5} es como se ha definido precedentemente,

que se hace reaccionar con R^{4}-bromopiruvato de etilo, por regla general en proporciones equimolares, en un disolvente polar, por ejemplo en dimetilformamida, en presencia de un exceso de base, preferentemente de una base orgánica, tal como la trietilamina, a una temperatura adecuada, por ejemplo a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre 1 y 40 horas y, de manera preferente, comprendido entre 4 y 18 horas,

de manera que se forme el anillo de tiazolilo y para dar el compuesto de la fórmula (III):

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en la que T, R^{4} y R^{5} son como se han definido precedentemente,

cuyo compuesto de la fórmula (III) se saponifica a continuación con una base, de tipo hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo con hidróxido de sodio, en medio polar, por ejemplo en tetrahidrofurano y/o en agua, especialmente en una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano/agua, a la temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 1 y 12 horas, de manera que se forme la sal de la fórmula (IV):

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7

en la que T, R^{4} y R^{5} son como se ha definido precedentemente, y M^{+} representa el catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo derivado de la base que es adecuada para la reacción de saponificación,

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cuyo compuesto de la fórmula (IV) se hidroliza a continuación y seguidamente/o es esterificado para dar el compuesto de la fórmula (V1):

8

en la que R^{4}, R^{5}, a1 y T son como se han definido precedentemente,

o se convierte en la amida correspondiente de la fórmula (V2):

9

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y T son como se han definido precedentemente,

mediante la acción de una amina de la fórmula HNR^{2}R^{3}, por regla general en proporciones equimolares en presencia de una base, de manera preferente de una base orgánica, tal como la diisopropiletilamina (DIPEA), y un catalizador, por ejemplo el hexaflúorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetraetiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico polar, tal como la dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que puede estar comprendido entre 1 y 50 horas y que, por regla general, está comprendido entre 4 y 20 horas,

formando en conjunto los compuestos de la fórmula (V1) y (V2) el compuesto de la fórmula (V):

10

en la que R^{4}, R^{5}, A y T son como se han definido precedentemente,

cuyo compuesto de la fórmula (V) se utiliza a continuación en una reacción para la desprotección de la función amina del anillo de piperidina, mediante la acción de un ácido orgánico o mineral, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido trifluoracético, en medio de diclorometano (DCM) o de dioxano, a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre algunos minutos y algunas horas, de manera general comprendido entre cinco minutos y 12 horas, para dar el compuesto de la fórmula (VI):

11

que es un caso especial de los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, G significa un enlace, siendo A, R^{4} y R^{5} como se han definido precedentemente,

que se somete a continuación a la acción de un compuesto elegido entre:

12

en los que X significa un átomo de halógeno, de manera preferente significa cloro, siendo R^{1}, Y y Z como se han definido precedentemente,

en presencia de una base, de manera preferente de una base orgánica, tal como la diisopropiletilamina (DIPEA), y de un catalizador, por ejemplo el hexaflúorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetraetiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que puede estar comprendido entre 1 y 50 horas y, de manera general, está comprendido entre 4 y 20 horas,

para dar el compuesto de la fórmula (I) como se ha definido precedentemente.

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De conformidad con una variante, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados así mismo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula elegida entre:

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en las que R^{1}, Y y Z son como se han definido precedentemente,

con un compuesto de la fórmula (VII):

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en la que R^{5} es como se ha definido precedentemente,

en presencia de un cloruro de acilo, tal como el cloruro de oxalilo, en medio básico, por ejemplo en trietilamina y en un disolvente aprótico apolar, por ejemplo el diclorometano, a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre 1 y 50 horas y, de manera general, comprendido entre 4 y 20 horas,

para dar el compuesto de la fórmula (VIII):

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en la que G, R^{1} y R^{5} son como se han definido precedentemente,

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que se convierte a continuación en la correspondiente tioamida de la fórmula (IX) mediante la acción del reactivo de Lawesson, en un disolvente polar, por ejemplo dimetiléter, a una temperatura de 50ºC aproximadamente, durante un tiempo de, por lo general, 2,5 horas aproximadamente:

16

en la que G, R^{1} y R^{5} son como se han definido precedentemente,

formándose entonces el anillo de tiazol de una manera similar a la que ha sido indicada precedentemente para la formación del compuesto de la fórmula (III), mediante la acción de R^{4}-bromopiruvato de etilo, para dar el compuesto de la fórmula (X):

17

en la que G, R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido precedentemente,

cuyo compuesto de la fórmula (X) se saponifica a continuación, de una manera similar a la de la formación del compuesto de la fórmula (IV), para dar el ácido de la fórmula (I_{OH}):

18

que es un caso especial del compuesto de la fórmula (I) en la que A significa -O-R^{2'}, significando R^{2'} un átomo de hidrógeno,

cuyo compuesto de la fórmula (I_{OH}) se utiliza a continuación, en caso dado, en una reacción de esterificación o se somete a la acción de una amina de la fórmula HNR^{2}R^{3}, con objeto de dar los compuestos de la fórmula (I) en la que A significa, respectivamente, a1 con R^{2'} diferente de hidrógeno, y a2.

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En los procedimientos que han sido descritos precedentemente, debe entenderse que las condiciones de operación pueden variar substancialmente en función de los diferentes substituyentes G, R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que están presentes en los compuestos de la fórmula (I) que se desean preparar. Tales variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para un técnico en la materia, por ejemplo a partir de revistas científicas, de la literatura de patentes, de la publicación Chemical Abstracts y de las bases de datos electrónicas, con inclusión de internet.

Para los compuestos de la fórmula general (I) en la que A significa a2', puede ser preparada la amina intermedia H-a2' siguiente:

19

en la que R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido precedentemente,

que se hace reaccionar con los compuestos de la fórmula (V2) y (I_{OH}) que han sido definidos precedentemente,

de manera ventajosa de conformidad con una de las vías de síntesis indicadas en el esquema siguiente, y en el que los diversos substituyentes son como se han definido en la presente invención:

20

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De la misma manera, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I),

como se ha definido precedentemente, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

Estas composiciones pueden ser administradas por vía oral en forma de tabletas, cápsulas de gel o granulados de liberación inmediata o de liberación controlada, por vía intravenosa en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un dispositivo adhesivo transdérmico, o por vía local en forma de una solución, de una crema o de un gel.

Una composición sólida para la administración oral se prepara mediante la adición de una carga al principio activo y, cuando sea adecuado, un aglutinante, un agente para la desintegración, un lubricante, un colorante o un reforzador del sabor, y por moldeo de la mezcla en forma de una tableta, de una tableta revestida, de un granulado, de un polvo o de una cápsula.

Ejemplos de cargas incluyen la lactosa, el almidón de maíz, la sucrosa, la glucosa, el sorbitol, la celulosa cristalina y el dióxido de silicio, y ejemplos de los aglutinantes incluyen el poli(alcohol vinílico), el poli(viniléter), la etilcelulosa, la metilcelulosa, la goma arábiga, la goma de tragacanto, la gelatina, la goma laca, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el citrato de calcio, la dextrina y la pectina.

Ejemplos de lubricantes incluyen el estearato de magnesio, el talco, el polietilenglicol, la sílice y los aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para uso en medicamentos.

Ejemplos de mejoradores del sabor incluyen el polvo de cacao, la menta en forma de hierba, el polvo aromático, la menta en forma de aceite, el borneol y el polvo de canela. Debe entenderse que la tableta o el granulado pueden estar revestidos adecuadamente con azúcar, con gelatina o similar.

Se prepara una forma inyectable, que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo, cuando se apropiado, por mezcla de dicho compuesto con un regulador del pH, con un agente tampón, con un agente de suspensión, con un solubilizante, con un estabilizante, con un agente de tonicidad y/o con un agente para la conservación, y mediante la conversión de la mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de conformidad con los procedimientos convencionales. Cuando sea apropiado, la forma inyectable, obtenida, puede ser liofilizada mediante procesos convencionales.

Ejemplos de agentes de suspensión incluyen la metilcelulosa, el polisorbato 80, la hidroxietilcelulosa, la goma arábiga, la goma de tragacanto en polvo, la carboximetilcelulosa de sodio y el monolaurato de sorbitán polietoxilado.

Ejemplos de solubilizantes incluyen el aceite de castor solidificado con polioxietileno, el polisorbato 80, la nicotinamida, el monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster de etilo del ácido graso del aceite de castor.

De manera adicional, los estabilizantes incluyen el sulfito de sodio, el metasulfito de sodio y el éter, mientras que el agente para la conservación incluye el para-hidroxibenzoato de metilo, el para-hidroxibenzoato de etilo, el ácido sórbico, el fenol, el cresol y el clorocresol.

Un objeto de la presente invención está constituido, así mismo, por el empleo de los compuestos de la fórmula (I) de la invención para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y de la dislipidemia asociadas con la diabetes, y así mismo para la prevención y para el tratamiento de la obesidad.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin limitarla en modo alguno.

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Ejemplos de compuestos de tiazolilpiperidina de conformidad con la invención Ejemplo 1 2-[1-(6-Metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbonil[N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)]amida

Etapa a)

4-4-Etoxicarboniltiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo

Se disuelve 4-(aminocarbotioil)tetrahidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc.-butilo (May-bridge) (85 mmoles; 20,8 g) en 250 ml de dimetilformamida y se colocan a 5ºC. Se añade, gota a gota, bromopiruvato de etilo (1 equivalente; 85 mmoles; 16,6 g) disuelto en 50 ml de dimetilformamida. El medio de la reacción se agita durante la noche y se añade, gota a gota, trietilamina en exceso. El medio de la reacción se evapora y el aceite pardo residual se recoge en acetato de etilo y se lava con agua (dos veces) y a continuación con solución saturada de cloruro de sodio (dos veces). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo es cromatografiado sobre sílice, eluyéndose con diclorometano hasta diclorometano/3% de metanol, para dar 20,5 g del producto esperado en forma de cristales oleaginosos. TLC: 1/1 acetato de etilo/hexano: Rf = 0,55.

Rendimiento = 71%.

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Etapa b)

4-(4-Carboxitiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo

Se disuelve 4-(4-etoxicarboniltiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (60 mmoles; 20,4 g) en 225 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (2/1), y se añade, gota a gota, hidróxido de sodio 1 N (2 equivalentes; 120 mmoles; 120 ml). El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El medio de la reacción se lava con éter y la fase acuosa se acidifica a continuación con solución saturada de ácido nítrico. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca para dar 15,5 g de cristales de color crema.

TLC: 1/1/1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH: Rf = 0,6.

Rendimiento: 83%.

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Etapa c)

4-{4-[Etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo

Se disuelve 4-(4-carboxitiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (6,5 mmoles; 2,03 g) en 40 ml de dimetilformamida anhidra y se coloca bajo una atmósfera inerte, y, a continuación, se añaden hidrocloruro de 2-(etilamino)propiofenona (1 equivalente; 6,5 mmoles; 1,39 g), HBTU (1 equivalente; 6,5 mmoles; 2,47 g) y N-etildiisopropilamina (3,5 equivalentes; 22,75 mmoles; 3,97 ml). El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El medio de la reacción se evapora a sequedad y, a continuación, se recoge en diclorometano y se lava con solución saturada de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), con solución de ácido cítrico y agua (dos veces). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y, a continuación, se evapora a sequedad. El producto crudo es cromatografiado sobre sílice, empleándose una mezcla 1/1 de acetato de etilo/hexano como eluyente (Rf = 0,55) para dar 2,6 g del producto esperado en forma de un aceite.

Rendimiento: 85%.

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Etapa d)

Cloruro de 4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}piperidinio

Se disuelve 4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (5,5 mmoles; 2,59 g) en 13,75 ml de una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se evapora hasta sequedad para dar 2,24 g de un sólido blanco.

Rendimiento = cuantitativo.

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Etapa e)

2-[1-(6-Metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbonil[N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-fenil-etil)]amida

Se obtuvo el compuesto del título de conformidad con un procedimiento similar al utilizado para la preparación del 4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo.

TLC: 1/1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: Rf = 0,47.

LC-MS: (ES+) 650,4 (M+H).

Rendimiento: 88%.

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Ejemplo 2 1-(4-{4-(1-Morfolin-4-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona

Etapa a)

1-{[4'-(Triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carbonil}piperidina-4-carboxamida

Se disuelve el ácido 4'-(triflúormetil)-2-bifenilcarboxílico (20,5 g; 77 mmoles) en 340 ml de dimetilformamida y 200 ml de diclorometano. El medio de la reacción se coloca a 0ºC y se añade cloruro de oxalilo (1,8 equivalentes; 138,6 mmoles; 12 ml). El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas y, a continuación, se evapora hasta sequedad. El producto crudo es recogido en 270 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución de isonipecotamida (0,97 equivalentes; 74,7 mmoles; 9,57 g) y de trietilamina (2,7 equivalentes; 207,9 mmoles; 29 ml) en 270 ml de diclorometano, colocado a 0ºC. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación se añade solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (en una proporción de 1/1) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. La fase orgánica se lava con solución 1M de hidróxido de sodio y a continuación con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se dispersa en diisopropiléter y, a continuación, se separa por filtración y se seca para dar 23,09 g del producto de la copulación.

Rendimiento: 79,6%.

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Etapa b)

1-{[4'-(Triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carbonil}piperidina-4-carbotioamida

Se disuelve la 1-{[4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperidina-4-carboxamida (11,29 g; 30 mmoles) en una mezcla de reactivo de Lawesson (1 equivalente; 30 mmoles; 12,13 g), de dimetiléter (100 ml) y de cloroformo (40 ml). El medio de la reacción se calienta a 50ºC durante 2 horas 30 minutos y, a continuación, se evapora hasta sequedad y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de carbonato de potasio y a continuación con agua, se seca sobre carbonato de sodio y se evapora hasta sequedad. El sólido amarillo se dispersa en diisopropiléter y, a continuación, se separa por filtración y se seca para dar 10,5 g de producto.

Rendimiento: 89%.

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Etapa c)

2-{1-{[4'-(Triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carbonil}piperidina-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo

Se disuelve la 1-{[4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carbonil}piperidina-4-carbotioamida (10,5 g; 26,75 mmol) en 100 ml de dimetilformamida y se coloca a 0ºC. Se añade bromopiruvato al 90% [laguna] (1 equivalente; 26,75 mmoles; 3,73 ml), la mezcla se abandona a 0ºC durante 30 minutos y, a continuación, se le permite que se caliente hasta la temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de la adición de 10 ml de trietilamina. El medio de la reacción es evaporado y el producto crudo se extrae a continuación tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (tres veces), con agua (una vez) y de nuevo con cloruro de sodio, y, a continuación, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El residuo es cromatografiado sobre sílice (eluyente: 97/3 diclorometano/metanol) para dar 10,33 g del producto esperado.

Rendimiento: 79%.

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Etapa d)

Ácido 2-{1-{4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperid-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico

Se obtuvo el compuesto del título de conformidad con un procedimiento similar al que ha sido utilizado para la preparación del 4-(4-carboxitiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo.

Rendimiento: cuantitativo.

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Etapa e)

1-(4-{4-(1-Morfolin-4-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona

El compuesto del título se obtuvo de conformidad con un procedimiento similar al que ha sido utilizado para la preparación del 4-{4-[etil(1-metil-2-oxo-2-feniletil)carbamoil]tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo.

Rendimiento: 87%.

A manera de un ejemplo adicional, el procedimiento indicado a continuación muestra una vía de síntesis que puede ser utilizada para la preparación de una amina de la fórmula H-a2':

Preparación de la 2-etilamino-1-pirid-2-ilpropan-1-ona en forma de la sal ácida con el ácido bis-trifluoracético

Etapa a)

2-(2-Nitrobencenosulfonilamino)propionato de metilo

Se disuelve el hidrocloruro del éster de metilo de la DL-alanina (13,96 g; 0,1 mol) en 800 ml de diclorometano y se coloca a 0ºC. Se añade gota a gota trietilamina (2,3 equivalentes; 230 mmoles; 32 ml) junto con la adición, en porciones, de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1 equivalente; 100 mmoles; 22,16 g), y el medio de la reacción se deja que vuelva hasta la temperatura ambiente durante la noche. El medio de la reacción se lava con agua y, a continuación, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra a través de sílice y se evapora hasta sequedad para dar 25,3 g de sólido que corresponde al compuesto del título.

Rendimiento: 88%.

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Etapa b)

2-[Etil(2-nitrobencenosulfonil)amino]propionato de metilo

Se disuelve el 2-(2-nitrobencenosulfonilamino)propionato de metilo (17 g; 59 mmoles) en 600 ml de dimetilformamida, y, a continuación, se añade carbonato de cesio (1,5 equivalentes; 88 mmoles; 28,6 g). El medio de la reacción se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, seguido de la adición, gota a gota, de bromuro de etilo (4 equivalentes; 236 mmoles; 17,6 ml) y la mezcla resultante se agita durante la noche a la temperatura ambiente. El medio de la reacción se evapora hasta sequedad, se recoge en diclorometano, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto crudo es cromatografiado sobre sílice (elución con diclorometano) para dar 17,1 g del producto esperado.

Rendimiento: 92%.

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Etapa c)

2-Etilaminopropionato de metilo

Se disuelve el 2-[etil(2-nitrobencenosulfonil)amino]propionato de metilo (8,07 g; 25,5 mmoles) en 250 ml de acetonitrilo, y, a continuación, se añaden tiofenol (1,12 equivalentes; 28,7 mmoles; 2,93 ml) y K_{2}CO_{3} (3,25 equivalentes; 82,9 mmoles; 11,45 g). El medio de la reacción se agita durante la noche a la temperatura ambiente. El producto crudo es evaporado hasta sequedad y, a continuación, se recoge con éter. La fase orgánica se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y, a continuación, se lava con agua. Las fases acuosas se combinan y, a continuación, se lavan con éter y se basifican con carbonato de potasio. La fase acuosa básica se extrae con éter tres veces. Las tres fases etéreas se lavan con agua y a continuación con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad para dar 1,04 g del producto esperado.

Rendimiento: 31%.

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Etapa d)

2-(terc.-Butoxicarboniletilamino)propionato de metilo

Se disuelve el 2-etilaminopropionato de metilo (0,96 g; 7,3 mmoles) en 10 ml de diclorometano, y se añaden trietilamina (1 equivalente; 7,3 mmoles; 1 ml) y Boc-O-Boc (1,1 equivalentes; 8 mmoles; 1,75 g). El medio de la reacción se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para dar 1,28 g del producto esperado.

Rendimiento: 76%.

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Etapa e)

Ácido 2-(terc.-butoxicarboniletiletilamino)propiónico

Se disuelve el 2-(terc.-butoxicarboniletilamino)propionato de metilo (1,27 g; 5,5 mmoles) en 5 ml de metanol, y se añade hidróxido de potasio (1,2 equivalentes; 6,6 mmoles; 0,37 g) disuelto en 1,6 ml de agua. El medio de la reacción se abandona a la temperatura ambiente durante 12 horas y, a continuación, se evapora hasta sequedad, se recoge en agua y se lava con éter. La fase acuosa se acidifica mediante adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con éter. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad para dar 0,88 g de un sólido blanco.

Rendimiento: 74%.

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Etapa e bis): ruta alternativa

Se disuelve el ácido DL-2-bromopropiónico (76,5 g; 0,5 moles) en 250 ml de agua y se añade gota a gota etilamina al 70% (4,7 equivalentes; 2,3 moles; 150 g). El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas y, a continuación, se evapora hasta sequedad y se recoge en 400 ml de agua, que comprende 40 g de hidróxido de sodio (1,0 mol). El medio de la reacción se evapora de nuevo hasta sequedad.

El producto crudo se disuelve en 500 ml de agua y 250 ml de dioxano. El medio de la reacción se coloca a 0ºC y se añade, gota a gota, carbonato de di(terc.-butilo) (1,1 equivalentes; 0,55 moles; 120 g) disuelto en 200 ml de dioxano. El pH se mantiene a un valor de 10 mediante adición de hidróxido de sodio. El medio de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 24 horas y, a continuación, se filtra. El filtrado se concentra y, a continuación, se recoge en 700 ml de agua y se acidifica a pH 2-3 con ácido cítrico. El precipitado se separa por filtración y se seca
(108,6 g).

Rendimiento: 62%.

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Etapa f)

Etil etil[1-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamato de dimetilo

Se disuelve el ácido 2-(terc.-butoxicarboniletilamino)propiónico (40 mmoles; 873 mg) en 5 ml de dimetilformamida, y se añaden hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 490 mg), HOBT (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 676 mg), trietilamina (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 0,7 ml) y EDC (1,25 equivalentes; 5,0 mmoles; 960 mg). La mezcla de la reacción se agita durante 12 horas y, a continuación, se evapora hasta sequedad. El producto crudo se extrae con éter, se lava sucesivamente, dos veces con solución acuosa de ácido cítrico al 4%, dos veces con solución acuosa de hidrógenosulfito de sodio al 4%, con agua y a continuación con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre sílice (eluyente: 1/2 acetato de etilo/hexano; Rf = 0,45) para dar 795 mg de un producto incoloro.

Rendimiento: 76%.

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Etapa g)

Etil(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletil)carbamato de terc.-butilo

Se disuelve 2-bromopiridina (7,0 mmoles; 667 \mul) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se coloca a -100ºC, seguido de la adición, gota a gota, de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (1 equivalente; 7,0 mmoles; 4,375 ml). El medio de la reacción se agita durante 30 minutos y se añade, gota a gota, el etil etil[1-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamato de dimetilo (1 equivalentes; 7,0 mmoles; 1,822 g) disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. El medio de la reacción se agita a -100ºC durante 1 hora 30 minutos. A continuación se elimina el medio de la reacción del baño de hielo, se añaden 200 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrae a continuación con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre sílice (eluyente: 1/2 acetato de etilo/heptano; Rf = 0,23) para dar 1,04 g del producto esperado.

Rendimiento: 53%.

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Etapa h)

Sal del ácido 2-etilamino-1-pirid-2-ilpropan-1-oico con ácido bis-trifluoracético

Se disuelve el etil(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletil)carbamato de terc.-butilo (1,03 g; 3,7 mmoles) en 30 ml de una mezcla 1/1 de diclorometano/ácido trifluoracético. El medio de la reacción se agita durante una hora a la temperatura ambiente y, a continuación, se evapora hasta sequedad para dar 1,5 g de la sal esperada.

Rendimiento: cuantitativo.

Los compuestos de la fórmula general (I) indicados en la tabla siguiente se prepararon de conformidad con procedimientos similares a los que han sido descritos precedentemente.

Otros ejemplos de compuestos, que están incluidos en el ámbito de la presente invención, están indicados en la tabla 1 siguiente. Todos estos compuestos se obtienen de conformidad con procedimientos similares a los que han sido indicados precedentemente.

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TABLA 1

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Sección experimental biológica Ensayos de actividad biológica Análisis de la inhibición de la actividad de la MTP

La inhibición de la actividad de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) se ensayó mediante la utilización del siguiente protocolo de operación.

La inhibición de la actividad MTP con un compuesto puede ser cuantificada mediante la observación de la inhibición de la transferencia de un triglicérido marcado, desde una partícula donante hasta una partícula aceptora, en presencia de MTP. El procedimiento para la preparación de la MTP está basado en el método de Wetterau and Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875, 610). Se toman algunos gramos del hígado de hámster dorado y, a continuación, se lavan varias veces con una solución de sucrosa 250 mM a 0ºC. Todas las etapas siguientes se llevan a cabo a +4ºC. Se prepara un homogeneizado a una concentración del 50% en sucrosa 250 mM empleándose un molino de teflón y, a continuación, se centrifuga durante 10 minutos a 10.000\timesg a +4ºC. A continuación se centrifuga el sobrenadante a 105.000\timesg durante 75 minutos a +4ºC. El sobrenadante se descarga y se recoge el pellet macrosómico en 3 ml (por g de hígado de partida) de tris/HCl 150 mM, pH 8,0. Se almacenan fracciones alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta la hora de su utilización.

Tras descongelación de una fracción de microsomas (1 ml), se añaden 12 ml de tampones refrigerados tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4 y 1,2 ml de deoxicolato (al 0,54% en agua). Tras incubación durante 30 minutos a +4ºC con agitación suave, se centrifuga la suspensión a 105.000\timesg durante 75 minutos. Se dializa de nuevo el sobrenadante, que comprende la MTP soluble frente al tampón tris/HCl 150 mM, NaCl 40 mM, EDTA 1 mM, 0,02% de azida de sodio pH 7,4 (5 veces un litro durante 2-3 días). La MTP se almacena a +4ºC, que es estable durante al menos 30 días y es empleada en estado no modificado en el ensayo.

Las partículas donantes (liposomas) se preparan a partir de 208 \mul de L-fosfatidilcolina a una concentración de 10 mg/ml en cloroformo, y 480 \mul de [3H]-trioleína a una concentración de 0,5 mCi/ml en tolueno. Tras agitación, se evapora la solución bajo nitrógeno, se recogen 6 ml de tampón tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4 y se incuba en un baño de ultrasonidos durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Los liposomas son almacenados a +4ºC y son sometidos a ultrasonidos de nuevo durante 10 minutos antes de cada utilización.

Las partículas aceptoras son lipoproteínas de baja densidad biotinilizadas (LDL-biot).

Estas partículas son suministradas por la compañía Amersham.

La mezcla de la reacción se prepara en placas blancas de ½ pocillo no tratadas (Coming Costar) mediante adición, en el orden siguiente de: 5 \mul de tampón HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, BSA 0,1% (p/v), 0,05% de azida de sodio (p/v), pH 7,4; 5 \mul de liposomas; 5 \mul de LDL-biot; 5 \mul de productos a ser ensayados en DMSO; 5 \mul de la MTP. Tras incubación durante 18-24 horas a 37ºC, se detiene la reacción mediante la adición de 100 \mul de perlas Amersham SPA (Scintillation Proximity Assay) copuladas con streptavidina, y se cuenta la radioactividad empleándose una máquina Top Count (Packard), al menos, una hora más tarde. La inhibición de la transferencia de los triglicéridos con un compuesto queda reflejada por una reducción en la radioactividad transferida. El porcentaje de inhibición para un compuesto dado se determina de manera relativa a los controles, que no contienen compuestos en la mezcla de la reacción.

Los resultados están expresados en términos de la IC_{50}, es decir la concentración que permite una inhibición del 50% de la MTP. Estos resultados están reunidos en la tabla A siguiente para un número de compuestos representativos de la invención.

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TABLA A

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Análisis de la secreción de la apo B en la línea celular HepG2 humana:

La actividad de un compuesto, de conformidad con la invención, puede ser evaluada con ayuda de la medida de la inhibición de la secreción de apo B en células HepG2.

Las células HepG2 (ECACC - No. 85011430) son empleadas como modelo en el estudio de la secreción hepática in vitro de lipoproteínas (Dixon J. and Ginsberg H., J. Lipid. Res., 1993, 34,167-179).

Las células HepG2 se cultivan en medio de Eagle modificado según Dulbecco, que comprende un 10% de suero de ternera fetal (DMEM y FBS - Gibco) en placas de 96 pocillos bajo una atmósfera de un 5% de dióxido de carbono durante 24 horas (aproximadamente 70% de confluencia).

Los compuestos a ser ensayados se disuelven en una concentración de 2 o de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se llevan a cabo diluciones en serie (1:3,16) en DMSO y se añaden (1:200 - Robot Multimek Beckman) al medio en crecimiento (200 \mul) y, a continuación, se incuban por último durante 24 horas en los diversos pocillos que contienen las células HepG2.

Se ensaya el sobrenadante del cultivo durante 24 horas diluido a 1:5 (solución salina tamponada con fosfato : PBS que comprende un 1% de albúmina de suero bovino) de conformidad con el método ELISA sándwich específico para la apo B humana.

Los resultados están expresados en términos de IC_{50}, es decir la concentración que produce una inhibición del 50% de la secreción de la apo B en las células HepG2.

\newpage

Estos resultados están indicados en la tabla B siguiente para un número de compuestos representativos de la invención.

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TABLA B

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Claims

1. Compuestos de la fórmula (I):

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en la que:

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\bullet: \vtcortauna Y significa un átomo de oxígeno o de azufre; y

\bullet: \vtcortauna Z significa -NH- o un átomo de oxígeno;

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2. Compuestos según la reivindicación 1, en los cuales el radical R^{5} significa hidrógeno,

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3. Compuestos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en los cuales el radical R^{4} significa hidrógeno,

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4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que el radical tiazolilo está ramificado en la posición 3 o en la posición 4 del núcleo de piperidina,

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5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que el radical tiazolilo está ramificado en la posición 4 del núcleo de piperidina,

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6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1,

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7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1 e Y significa un átomo de oxígeno,

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8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que el radical R^{4} significa hidrógeno, el radical R^{5} significa hidrógeno, estando ramificado el radical tiazolilo en la posición 4 del núcleo de piperidina, y G significa el radical g1 en el que Y significa un átomo de oxígeno,

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9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{1} significa un radical arilo, de manera especial significa fenilo, substituido por uno o varios radicales arilo y/o alquilo,

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10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical perhaloalquilo o perhaloalcoxi,

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11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que A significa a2,

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12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en os que A significa un radical de la fórmula a2' siguiente:

669

en la que R^{6} y R^{7}, que pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y R^{3} definidas en la reivindicación 1, teniendo los otros substituyentes las mismas definiciones que han sido dadas precedentemente,

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13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1, significando Y un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa a2,

estando definidos los otros substituyentes como se ha indicado precedentemente,

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14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que G significa el radical g1, significando Y un átomo de oxígeno, R^{1} significa un radical bifenilo, substituido en caso dado por uno o varios radicales alquilo, de manera preferente por metilo, por etilo o por propilo, y/o por un radical triflúormetilo o triflúormetoxi, y A significa a2' de la fórmula:

670

en la que R^{6} y R^{7}, que pueden ser idénticos o diferentes, y que son independientes entre sí, tienen las mismas definiciones que los radicales R^{2} y R^{3} definidos en la reivindicación 1,

estando definidos los otros substituyentes como se ha indicado precedentemente,

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15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegidos entre:

- el 2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);

- el 2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-3-iletilo);

- el 2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-feniletilo);

- el 2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carbamato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-2-pirid-2-iletilo);

- la N-[ciano(4-flúorfenil)metil]-N-fenil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- la N-(\alpha-cianobencil)-N-etil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- el ácido 2-{1-{4'-(triflúormetil)-1,1'-bifenil-2-il]carboxil}piperid-4-il}-1,3-tiazol-4-carboxílico;

- la 1-(4-{4-(3-hidroxipiperid-1-il)metanoil]tiazol-2-il}piperid-1-il)-1-(4'-triflúormetilbifenil-2-il)metanona;

- la N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- la N-metil-N-(1-metil-2-oxo-2(S)-fenetil)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- la N-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piran-6-il)-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- la N-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-2-[1-(6-metil-4'-triflúormetoxibifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

- la N-(\alpha-cianobencil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida; y

- la N-[1-ciano-1-(pirid-4-il)metil)-N-isopropil-2-[1-(4'-triflúormetilbifenil-2-carbonil)piperid-4-il]tiazol-4-carboxamida;

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16. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la formula (II):

671

en la que T significa un grupo protector lábil, y R^{5} se define como en la reivindicación 1,

con R^{4}-bromopiruvato de etilo, de manera general en proporciones equimolares, en un disolvente polar, en presencia de un exceso de base, de manera preferente de una base orgánica, a una temperatura adecuada, durante un tiempo comprendido entre 1 y 40 horas y, de manera preferente, comprendido entre 4 y 18 horas,

de manera que se forme el anillo de tiazolilo y proporcione el compuesto de la fórmula (III):

672

en la que T se define como precedentemente y R^{4} y R^{5} se definen como en la reivindicación 1,

cuyo compuesto de la fórmula (III) se saponifica a continuación con una base, del tipo de los hidróxidos de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, en medio polar, a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre 1 y 12 horas, de manera que se forme la sal de la fórmula (IV):

673

en la que T, R^{4} y R^{5} se definen como precedentemente, y M^{+} significa el catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo derivado de la base que ha sido empleada para la reacción de saponificación,

cuyo compuesto de la fórmula (IV) se hidroliza a continuación y seguidamente/o se esterifica para dar un compuesto de la fórmula (V1):

674

en la que R^{4}, R^{5}, a1 y T se definen como precedentemente,

o se convierte en la correspondiente amida de la fórmula (V2):

675

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y T se definen como precedentemente,

mediante la acción de una amina de la fórmula HNR^{2}R^{3}, en presencia de una base y de un catalizador, en un disolvente aprótico polar, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que puede estar comprendido entre 1 y 50 horas,

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los compuestos de las fórmulas (V1) y (V2) forman, en conjunto, los compuestos de las fórmula (V):

676

en la que R^{4}, R^{5}, A y T se definen como precedentemente,

cuyo compuesto de la fórmula (V) se utiliza a continuación en una reacción para la desprotección de la función amina del anillo de piperidina, mediante la acción de un ácido orgánico o mineral, en medio de diclorometano o de dioxano, a la temperatura ambiente, durante un tiempo comprendido entre algunos minutos y algunas horas, de manera general comprendido entre cinco minutos y 12 horas, para dar el compuesto de la fórmula (VI):

677

que es el caso especial de los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} significa hidrógeno, G significa un enlace, A, R^{4} y R^{5} se definen como precedentemente,

que se somete a continuación a la acción de un compuesto elegido entre:

678

en los que X significa un átomo de halógeno, de manera preferente significa cloro, estando definidos R^{1}, Y y Z como en la reivindicación 1,

en presencia de una base, de manera preferente de una base orgánica, y de un catalizador, en un disolvente aprótico polar, a la temperatura ambiente, durante un tiempo que puede estar comprendido entre 1 y 50 horas,

para dar el compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.

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17. Composición farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o que se ha obtenido mediante un procedimiento según la reivindicación 16, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

18. Empleo de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o que ha sido obtenido mediante un procedimiento según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia y de la dislipidemia, asociadas con la diabetes, y así mismo para la prevención y el tratamiento de la obesidad.