TWI460175B - 包含ｄｇａｔ抑制劑及ｐｐａｒ－激動劑之藥物組合物 - Google Patents

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Description

包含DGAT抑制劑及PPAR-激動劑之藥物組合物
本發明係關於包含乙醯基輔酶A：特別指DGAT1抑制劑之二乙醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑及特別指PPAR-α激動劑之過氧小體增殖活化受體(PPAR)激動劑的新穎藥物組合物，包含該新穎藥物組合物作為活性成分的醫藥組成物，以及該組合物作為藥物及用於製造藥物的用途。
本發明亦係有關具有特別指DGAT1抑制活性之DGAT抑制活性的新型哌啶/哌衍生物。本發明進一步係關於其製備及含其之醫藥組成物的方法。本發明亦係關於該化合物於製造用於預防或治療特別指DGAT1之DGAT介導疾病的用途。
三酸甘油脂代表真核生物內能量儲存的主要形式。三酸甘油脂代謝的障礙或不平衡與發病機理和增加肥胖、胰島素抗性症候群和第II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和冠狀動脈疾病的危險性有關(請看Lewis等人，Endocrine Reviews (2002)23：201以及Malloy和Kane，Adv. Intern. Med. (2001)47：11 1)。此外，高三酸甘油脂血症通常對癌症治療造成不良的後果(請看Bast等人，Cancer Medicament ，第5版(2000)B.C. Decker，Hamilton，Ontario，加州)。
合成三酸甘油脂的一種關鍵酵素為乙醯基輔酶A：二乙醯基甘油醯基轉移酶，或DGAT。DGAT係一種廣泛表現於哺乳動物組織的微粒體酶以及其在內質網催化1,2-二醯基甘油(DAG)和脂肪醯基輔酶A的連接以形成三酸甘油脂(TG)(檢討於Chen和Farese，Trends Cardiovasc. Med .(2000)10：188和Farese等人，Curr. Opin. Lipidol .(2000)11：229)。最初認為DGAT於三酸甘油脂合成之磷酸二甘油酯和單醯基甘油徑路的二主要徑路中獨特地控制二醯基甘油至三酸甘油脂最終步驟醯化作用的催化。由於三酸甘油脂被視為是生存所必需以及其合成被認為係經由單一機制，而目前仍未利用抑制DGAT活性的方法抑制三酸甘油脂的合成。
目前已選殖和定性出編碼小鼠DGAT1和人類相關同源物ARGP1(人DGAT1)和ARGP2(人ACAT2)的基因(Cases等人，Proc. Natl. Acad. Sci .(1998)95：13018；Oelkers等人，J. Biol. Chem .(1998)273：26765)。已利用小鼠DGAT1之基因產生DGAT剔除小鼠以便更明確闡釋DGAT基因的功能。
意外地，無法表現功能性DGAT1酵素(Dgat1-/-小鼠)的小鼠仍可存活並且可合成三酸甘油脂，此表示三酸甘油脂的合成涉及多重的催化機制(Smith等人，Nature Genetics (2000)25：87)。亦已鑑定出催化三酸甘油脂合成的其他酵素，例如DGAT2和二乙醯基甘油醯基轉移酶(Cases等人，J. Biol. Chem. (201)276：38870)。小鼠的基因剔除試驗已顯示DGAT2在哺乳動物三酸甘油脂合成中扮演主要角色以及為存活所必需。缺乏DGAT2小鼠產生的脂肪過少及出生後立即死亡，明顯導因於能量代謝基質的大量降低以及皮膚通透性屏障功能的損傷(Farese等人，J. Biol. Chem. (2004)279：11767)。
明顯地，Dgat1-/-小鼠可對抗飲食-誘導性肥胖及保持纖瘦。即使餵飼高脂飼料(21%脂肪)Dgat1-/-小鼠仍維持相當於餵飼一般飼料(4%脂肪)的體重以及具有低總體三酸甘油脂濃度。Dgat1-/-小鼠的肥胖抗性非歸因於降低卡路里的攝取量而是增加能量的消耗及降低對胰島素和纖瘦素(leptin)的抗性(Smith等人，Nature Genetics (2000)25：87；Chen和Farese，Trends Cardiovasc. Med. (2000)10：188；及Chen等八，J. Clin. Invest. (2002)109：1049)。此外，Dgat1-/-小鼠已降低三酸甘油脂的吸收速率(Buhman等人，J. Biol. Chem. (2002)277：25474)。除了改善三酸甘油脂代謝之外，Dgat1-/-小鼠亦改善葡萄糖的代謝，其與野生型小鼠比較在葡萄糖負載後降低葡萄糖和胰島素濃度(Chen和Farese，Trends Cardiovasc. Med. (2000)10：188)。
催化從二醯基甘油合成三酸甘油脂之多重酵素的發現極為重要，因為其存在調節此生化反應的其一催化機制而以最低不良反應達到個體治療結果的機會。抑制從二醯基甘油轉化至三酸甘油脂的化合物，例如藉由特異性地抑制DGAT1的活性，將可用於降低三酸甘油脂的身體濃度及吸收以治療性地對抗導因於肥胖中三酸甘油脂之異常代謝、胰島素抗性症候群和明顯的第II型糖尿病、鬱血性心衰竭和動脈粥樣硬化症，以及後續癌症治療的病原性效應。
由於全世界社會中肥胖、第II型糖尿病、必臟疾病和癌症不斷增加的流行率，發展可有效治療和預防這些疾病的新式治療法實為當務之急。因此對發展有效及特異性地抑制特別指DGAT1之DGAT催化活性的化合物產生極大的興趣。
我們已意外地發現具有特別指DGAT1抑制活性之DGAT抑制活性的新穎化合物，以及這些化合物因此可被用於預防或治療DGAT相關或介導的疾病，舉例如肥胖、第II型糖尿病、心臟病和癌症。本發明化合物與先前技術的化合物比較有不同的構造、藥理活性、藥理效價，及/或藥理曲線圖。
我們亦意外地發現DGAT抑制劑包括本發明的DGAT抑制劑可被用於提高一或多種特別指類升糖激素肽-1(GLP-1)之飽食激素的濃度而因此特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑亦可被用於預防或治療受益於升高特別指GLP-1之飽食激素濃度的疾病。類升糖激素肽-1(GLP-1)係一種通常在高血糖症時刺激胰島素分泌、抑制升糖激素分泌、刺激(前)胰島素生合成以及減緩胃排空和胃酸分泌的小腸激素。GLP-1係於攝入脂肪和蛋白質之後分泌自小腸和大腸的L細胞。GLP-1在許多其他適應症中已被認為可作為用於管理第II型非胰島素依賴性糖尿病以及相關代謝障礙例如肥胖的可能治療劑。
本新穎化合物可治療受益於具有小分子(相對於大分子例如蛋白質或蛋白樣化合物如GLP-1類似物)GLP-1濃度上升的疾病。
過氧小體增殖活化受體(PPAR)屬於DNA轉錄作用上介導小型親脂性化合物如類固醇、類視黃醛和脂肪酸特殊效應之配體活化轉錄因子的類固醇激素核受體超家族。其在調節脂肪代謝、調節能量平衡、炎症、動脈粥樣硬化症和葡萄糖控制上扮演重要角色。目前已鑑定出三種亞型，亦即PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ。該三種異形體具有不同的組織分佈以及不同的配體特異性。
PPAR-α在細胞內脂肪的代謝上扮演關鍵角色。PPAR-α亞型主要表現於可從脂肪包括肝、骨骼肌、心肌、腎臟近端小管上皮細胞和棕色脂肪(棕色脂肪組織)有效收集能量之較高粒線體和過氧小體脂肪酸β-氧化速率的組織。PPAR-α亦存在於動脈壁細胞、單核球/巨噬細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、肝細胞和心肌細胞內。
已發現飽和及不飽和脂肪酸為主要的天然PPAR-α配體。通常，藉由異質群體的化合物活化PPAR-α其包括天然和合成激動劑，例如類花生酸、白三烯素β4 、卡巴前列環素、非類固醇抗炎藥、匹立尼酸(pirinixic acid)(WY-14643；PPAR-α/γ激動劑)、酞酸酯增塑劑、紫檀(pterostil-bene)、非貝特(fibrates)或其活性代謝物、α-取代苯基-丙酸衍生物以及異唑基-絲胺酸基化合物。最後，PPAR-α在反應緊迫和隨著早晚節律性被糖皮質激素所誘發。
非貝特或其活性代謝物例如纖維酸為PPAR-α激動劑，以及由於其三酸甘油脂降低和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇上升效應數世紀以來已被用於治療血脂異常。纖維酸衍生物降低富含三酸甘油脂脂蛋白如極低密度脂蛋白(VLDL)的濃度、上升HDL濃度，以及對低密度脂蛋白(LDL)濃度具有不同的效應。對VLDL濃度的效應似乎主要導因於增加特別指肌肉內之脂蛋白脂解酶的活性。此將導致VLDL三酸甘油脂含量的加速水解以及加強VLDL的代謝。纖維酸亦可改變VLDL的組成，例如藉由降低肝臟產生一種脂蛋白脂解酶活性抑制劑的apoC-III。這些化合物亦據稱可降低肝臟VLDL三酸甘油脂的合成，其可能藉由抑制脂肪酸合成及藉由促進脂肪酸的氧化。此外，已記載其可被用於預防血脂異常患者的缺血性心臟病以及其亦些微地降低上升的纖維蛋白原和PAI-1濃度。非貝特的習知實例為非諾貝特(fenofibrate)(活性代謝物為非諾貝特酸)、ABT-335(非諾貝特酸的膽鹼鹽)、苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofi-brate)、環丙貝特(ciprofibrate)、依托貝特(etofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、二氯貝特(beclofibrate)和吉非羅齊(gemfibro-zil)(PPAR-α調節劑)。
由於全世界社會中肥胖、第II型糖尿病、必臟疾病和癌症不斷增加的流行率，發展可有效治療和預防這些疾病的新式治療法實為當務之急。
現在我們意外地發現組合具有特別指DGAT1抑制活性之DGAT抑制活性與特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑的化合物與單獨DGAT抑制劑或PPAR激動劑的效應比較對減肥具有增強及/或加速的效應，以及可減少食物攝取量。本發明的組合物與單獨投予構成組分比較具有協同作用。
先前技術的背景
WO 2006/034441揭示雜環衍生物及其用作為硬脂醯輔酶A去飽和酶(SCD-1)抑制劑。
WO 2006/086445係關於SCD-1抑制劑與另一種治療增重副作用之藥物的組合療法。
WO 2006/004200和JP 2007131584係關於具有DGAT抑制活性的尿素和胺基衍生物。
WO 2004/047755係關於具有DGAT抑制活性之含稠合雙環氮的雜環。
WO 2005/072740係關於具有DGAT抑制活性之化合物的厭食作用。
WO 2007/071966揭示具有DGAT抑制活性之嘧啶-[4,5-B]-與抗血脂異常劑例如PPAR-α激動劑的聯合治療法。
WO 2007/071966、WO 2007/071966、WO 2007/071966和WO 2007/071966係關於具有DGAT抑制活性的哌啶/哌衍生物。
本發明係關於DGAT抑制劑及過氧小體增殖活化受體(PPAR)激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT抑制劑及PPAR-α激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT1抑制劑及PPAR激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT1抑制劑及PPAR-α激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑及選自非貝特群組之PPAR-α激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑及非諾貝特的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於PPAR激動劑或其前藥及DGAT抑制劑的組合物，其中該DGAT抑制劑係選自：
(a)具有下式的化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；X代表O或NRx ；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；Y代表一直接鍵結；-NRx -C(=O)-；-C(=O)-NRx -；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-C(=O)-Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至定義Z之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基或芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S-(=O)p -芳基；R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷基-氧C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；C3~6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -O-Z-；或-C(=O)-NRx -Z-NRy -時；則R1 亦可代表氫；R2 和R3 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S-(=O)p -C1~4 烷基；R4 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基可選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R5 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R8 R7 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1~4 烷基；R6 代表氫或C1~4 烷基；R7 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R8 代表氫或C1~4 烷基；或R7 和R8 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R9 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基(fluorenyl)；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R6 R5 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R6 R5 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；
(b)具有下式的化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-S(=O)p -；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中C1~6 烷烴二基內連接至相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環；6-員芳族單環雜環；或含有稠合苯基、環己基或5-或6-員雜環之至少2個雜原子的5-員雜環；其中各該雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；R2 代表R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基(benzodioxinyl)、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或6-員芳族雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R8 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；
(c)具有下式的化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-C(=S)-；-S(=O)p -；-Z-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z-；-Z-NRx -C(=S)-Z-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Y代表-C(=O)-NRx -或-NRx -C(=O)-；R1 代表金剛烷基、C3~6 環烷基；芳基1 或Het1 ；R2 代表氫、C1~6 烷基、C2~6 烯基、C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R3 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R6 R5 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R6 R5 N-C(=O)-C1~4 烷基；R4 代表氫或C1~4 烷基；R5 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R6 代表氫或C1~4 烷基；或R5 和R6 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R7 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或
(d)具有下式的化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-C(=O)-；-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z1 -C(=S)-；-Z1 -NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z1 -；-NRx -C(=S)-Z1 -；Z1 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；Z2 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至Z2 定義之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Rx 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基、芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷氧基-C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；C3~6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -時；則R1 亦可代表氫；R2 代表氫、C1~12 烷基、C2~6 烯基或R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R8 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1 ~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其條件為若X代表-O-C(=O)-，則R2 代表R3 ；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；爾後，a)定義的式(I)化合物被指定為A類化合物，b)定義的化合物被指定為B類化合物，c)定義的化合物被指定為C類化合物，以及d)定義的化合物被指定為D類化合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT抑制劑其中該DGAT抑制劑係選自
a)A、B、C或D類化合物；以及
b)PPAR-α激動劑或其前藥的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT抑制劑其中該DGAT抑制劑係選自
a)A、B、C或D類化合物；以及
b)非貝特的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於DGAT抑制劑其中該DGAT抑制劑係選自
a)A、B、C或D類化合物；以及
b)非諾貝特的組合物。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述的具體實施例其中該DGAT抑制劑係選自A類化合物。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述的具體實施例其中該DGAT抑制劑係選自B類化合物。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述的具體實施例其中該DGAT抑制劑係選自C類化合物。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述的具體實施例其中該DGAT抑制劑係選自D類化合物。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述或下列的具體實施例其中該PPAR激動劑或其前藥係PPAR-α激動劑或其前藥，更明確而言指非貝特，又更明確而言指非諾貝特。
在一具體實施例中，本發明係關於任何前述或下列的具體實施例其中該DGAT抑制劑係DGAT1抑制劑。
本發明亦係關於用於製備A、B、C或D類化合物，及組合物或含其之醫藥組成物的方法。
根據本發明的組合物適合用作為藥物。
根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防，特別指治療代謝障礙例如肥胖及/或肥胖相關障礙(包括但不侷限於末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧、心肌病)；糖尿病特別指第II型糖尿病及/或其所造成的併發症(例如視網膜病、神經變性病、腎病)；X症候群；胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；空腹血糖異常狀況；低血糖症；高血糖症；高尿酸血症；高胰島素血症；胰臟炎；高膽固醇血症；血脂異常；混合型血脂異常；高三酸甘油脂血症；非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；增加腸脂；非酒精性脂肪肝炎；肝纖維化；代謝性酸中毒；酮病；代謝異常症候群；皮膚病例如青春痘、牛皮癬；心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血再灌注損傷、血管瘤、再狹窄或血管狹窄；阿滋海默症；腫瘤性疾病例如實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤或內皮細胞癌如乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、胃腸道其他癌症(例如食道癌或胰臟癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌或卵巢癌。
根據本發明的組合物特別適用於預防性治療特別指治療肥胖、第II型糖尿病；抑制食慾以誘發飽足感及/或降低食物攝取量。
本發明亦係關於使用本發明組合物於製造用於治療或預防特別指治療上述的疾病或病症。
本發明亦係關於特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑以及特別指PPAR-α激動劑或其前藥之PPAR激動劑或其前藥，更特別指非貝特，又更特別指非諾貝特，於製造預防或治療特別指治療受益於升高一或多種特別指GLP-1之飽食激素疾病的用途。
本發明亦係關於一種製劑其含有：a)特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑，更特別指A、B、C或D類化合物；以及b)過氧小體增殖活化受體激動劑舉例如非諾貝特，作為同時、分開或連續用於治療受益於GLP-1或DGAT抑制劑濃度升高之疾病舉例如特別指第II型糖尿病之糖尿病、肥胖以抑制食慾、誘發飽足感或降低食物攝取量的組合製劑。
在一具體實施例中，本發明亦係關於包含醫藥上可接受載劑及治療有效量之前後文所述組合物的醫藥組成物。
本發明進一步係關於新穎化合物，其中該化合物係選自：N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺(D類化合物355)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物155)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物354)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物356)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物152)；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物358)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物353)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物357)；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物147)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物360)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物359)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物364)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物361)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物363)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物362)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物150)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物149)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物148)；包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物。
爾後，上述列舉的新穎化合物(C類的化合物147至152，以及D類的化合物353至364；包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物)被指定為Q群化合物。
本發明進一步係關於新穎化合物4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物358)；包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物。
本發明亦係關於用作為藥物的Q群化合物。
本發明亦係關於用於預防或治療DGAT介導之疾病的Q群化合物，本發明特別係關於用於預防或治療受益於抑制DGAT之疾病，特別指用於治療受益於抑制特別指DGAT1之DGAT疾病的Q群化合物。
本發明亦係關於用於預防或治療特別指用於治療受益於一或多種特別指GLP-1之飽食激素濃度升高之疾病的Q群化合物。
本發明亦係關於Q群化合物於製造用於治療或預防特別指治療上述疾病或病症之藥物的用途。
在一具體實施例中，本發明亦係關於包含醫藥上可接受載劑以及治療有效量Q群化合物之活性成分的醫藥組成物。
現在將進一步說明本發明。在下文中，更詳細說明本發明的各種態樣。
 發明之詳細說明
除非另有說明，否則全部使用的名詞被認定為係根據下列的定義。通常，除非特別指定一名詞的某些定義僅適用於某些類或亞類，否則該名詞適用於A、B、C和D類化合物。
用於上下文中的C0~3 烷基指具有從0(代表直接鍵結)至3個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如甲基、乙基、丙基、1-甲乙基；C1~2 烷基指具有1或2個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如甲基、乙基；C1~4 烷基指具有從1至4個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基；C1~5 烷基指具有從1至5個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如C1~4 烷基群和戊基、2-甲丁基等；C1~6 烷基指具有從1至6個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如C1~4 烷基群和C1~5 烷基群以及己基、2-甲戊基等；C1~12 烷基指具有從1至12個碳原子的一群或部分群直鏈或支鏈飽和烴基團例如C1~6 烷基群和庚基、2-甲庚基等；C1~6 烷烴二基指具有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和雙鍵烴基團例如亞甲基、1,2-乙二基或1,2-亞乙基、1,3-丙二基或1,3-亞丙基、1,4-丁二基或1,4-亞丁基、1,5-戊二基等；C2~4 烯基指具有從2至4個碳原子及具有一雙鍵的一群或部分群直鏈或支鏈烴基團例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2~6 烯基指具有從2至6個碳原子及具有一雙鍵的一群或部分群直鏈或支鏈烴基團例如C2~4 烯基群和戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；C2~6 烯烴二基指具有從2至6個碳原子及具有一雙鍵的直鏈或支鏈雙鍵烴基團例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基、1,5-戊烯二基等；C2~6 炔基指具有從2至6個碳原子及具有一參鍵的直鏈或支鏈烴基團例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2~6 炔烴二基指具有從2至6個碳原子及具有一參鍵的一群或部分群直鏈或支鏈雙鍵烴基團例如1,2-乙炔二基、1,3-丙炔二基、1,4-丁炔二基、1,5-戊炔二基等；C3~6 環烷基泛指環丙基、環戊基和環己基。
鹵素一詞泛指氟、氯、溴和碘。上下文中，多鹵代C1~6 烷基指被一或多個舉例如2、3、4或5個鹵素原子取代的一群或部分群C1~6 烷基，例如被一或多個氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氟乙基等。若多於一個鹵素原子被連接至C1~6 烷基時，其可為相同或不同的多鹵代C1~6 烷基。
如前所述，名詞(=O)當連接至碳原子時形成羰基團、當連接至硫原子時形成亞碸(sulfoxide)以及當兩個=O被連接至硫原子時形成磺醯基團。Oxo-意指=O。
上述定義B類化合物的R1 基團可為含有至少2個雜原子的選擇性經取代5-員單環雜環、選擇性經取代6-員芳族單環雜環或與苯基、環己基或5-或6-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的選擇性經取代5-員雜環。上下文中定義的5-員單環雜環可為含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少2個雜原子特別指2或3個雜原子的5-員單環非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族雜環。此類不飽和單環5-員雜環的實例包括但不侷限於非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族5-員單環雜環舉例如1,3-二氧戊環基、咪唑啉基、噻唑啶基、二氫唑基、異噻唑啶基、異唑啶基、二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基等。上述雜環的選擇性取代基為羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-O-。
上下文中定義的6-員芳族單環雜環含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之特別指1、2或3個雜原子的至少一個雜原子。此類不飽和單環6-員芳族雜環的實例包括，但不侷限於吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、吡喃基等。上述雜環的選擇性取代基為羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-O-。
如上下文定義中與苯基、環己基或5-或6-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員雜環可為含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指O、S或N，更特別指O或N之至少2個雜原子特別指2或3個雜原子的非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族5-員雜環；與苯基、環己基或5-或6-員非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族雜環稠合之含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之特別指1、2或3個雜原子的至少一個雜原子。此類不飽和雙環雜環的實例包括，但不侷限於非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族8-或9-員雙環雜環舉例如1,3-苯并二茂基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、吡咯吡啶基、噻吩吡啶基、呋喃吡啶基、異噻唑吡啶基、噻唑吡啶基、異唑吡啶基、唑吡啶基、吡唑吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯吡基、噻吩吡基、呋喃吡基、異噻唑吡基、噻唑吡基、異唑吡基、唑吡基、吡唑吡基、咪唑吡基、吡咯嘧啶基、噻吩嘧啶基、呋喃嘧啶基、異噻唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、異唑嘧啶基、唑嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、吡咯嗒基、噻吩嗒基、呋喃嗒基、異噻唑嗒基、噻唑嗒基、異唑嗒基、唑嗒基、吡唑嗒基、咪唑嗒基、二唑吡啶基、噻二唑吡啶基、三唑吡啶基、二唑吡基、噻二唑吡基、三唑吡基、二唑嘧啶基、噻二唑嘧啶基、三唑嘧啶基、二唑嗒基、噻二唑嗒基、三唑嗒基、咪唑唑基、咪唑噻唑基、咪唑咪唑基、咪唑吡唑基、異唑三基、異噻唑三基、吡唑三基、唑三基、噻唑三基、咪唑三基、二唑三基、噻二唑三基、三唑三基等。上述雜環的選擇性取代基為羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-。
上述定義的Het或Het1 基團為含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子特別指1、2或3個雜原子的選擇性經取代單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子特別指1、2或3個雜原子的選擇性經取代雙-或三環非芳族或芳族雜環。此類未經取代單環雜環的實例包括，但不侷限於非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族4-、5-、6-或7-員單環雜環舉例如吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環基(dioxolanyl)、咪唑啉基、噻唑啶基、四氫噻吩基、二氫唑基、異噻唑啶基、異唑啶基、二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫吡基、二烷基、嗎啉基、雙噻吩基、硫嗎啉基、哌基、三噻吩基、六氫二氮雜基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、吡喃基等。此類未經取代雙環或三環雜環的實例包括，但不侷限於非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族8-至17-員雙環或三環雜環舉例如十氫喹啉基、八氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二茂基、2,3-二氫-1,4-苯并載奧辛基、吲哚啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、呔基(phthalazinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、萘啶基、喋啶基(pteridinyl)、苯并吡喃基、吡咯吡啶基、噻吩吡啶基、呋喃吡啶基、異噻唑吡啶基、噻唑吡啶基、異唑吡啶基、唑吡啶基、吡唑吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯吡基、噻吩吡基、呋喃吡基、異噻唑吡基、噻唑吡基、異唑吡基、唑吡基、吡唑吡基、咪唑吡基、吡咯嘧啶基、噻吩嘧啶基、呋喃嘧啶基、異噻唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、異唑嘧啶基、唑嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、吡咯嗒基、噻吩嗒基、呋喃嗒基、異噻唑嗒基、噻唑嗒基、異唑嗒基、唑嗒基、吡唑嗒基、咪唑嗒基、二唑吡啶基、噻二唑吡啶基、三唑吡啶基、二唑吡基、噻二唑吡基、三唑吡基、二唑嘧啶基、噻二唑嘧啶基、三唑嘧啶基、二唑嗒基、噻二唑嗒基、三唑嗒基、咪唑唑基、咪唑噻唑基、咪唑咪唑基、咪唑吡唑基、異唑三基、異噻唑三基、吡唑三基、唑三基、噻唑三基、咪唑三基、二唑三基、噻二唑三基、三唑三基、吓唑基(carbazolyl)、吖啶基、啡基(phenazinyl)、吩噻基、吩基(phenoxazinyl)等。Het雜環的選擇性取代基為羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基。Het1 取代基的選擇性取代基為羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R6 R5 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-O-。
R3 (B和D類)及R2 (C類)定義中含有1或2個氮原子之6-員芳族雜環的實例為吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基。
任何成分(例如芳基、Het)中發生多於一次的任何變化時其各具有獨立的定義。
Het或Het1 一詞意指包括雜環的全部可能異構型，例如吡咯基包含1H -吡咯基和2H -吡咯基。
R1 (B類中)一詞意指包括雜環的全部可能異構型，例如吡咯基包含1H -吡咯基和2H -吡咯基。
芳基、Het、芳基1 、Het1 、R1 (B類中)或R3 (B、C或D類中)名詞所涵蓋的碳環或雜環若未另有說明適當時可經由任何環狀碳或雜原子被連接至A、B、C或D類式(I)分子的殘基。因此，例如當該雜環為咪唑基時其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或當該碳環為萘基時其可為1-萘基、2-萘基等。
從取代基連接至環狀系統的直線表示該鍵可被連接至任何適當的環原子。
當X被定義為例如-NRx -C(=O)-時意指NRx 之氮被連接至R2 取代基(不適用於A類)以及C(=O)之碳原子被連接至環的氮。因此X定義內雙價基團的左邊被連接至R2 取代基以及X定義內雙價基團的右邊被連接至環狀基團。
A或C類中當Y被定義為例如-NRx -C(=O)-時意指NRx 之氮被連接至苯基團以及C(=O)之碳原子被連接至R1 取代基。因此Y定義內雙價基團的左邊被連接至苯基團以及Y定義內雙價基團的右邊被連接至R1 取代基。
D類中當Y被定義為例如-NRx -C(=O)-Z2 -時意指NRx 之氮被連接至苯環以及Z2 被連接至R1 取代基。因此Y定義內雙價基團的左邊被連接至苯環以及Y定義內雙價基團的右邊被連接至R1 取代基。
A、B、C或D類的一些化合物亦存在其異構型。上述式中雖然未明確列舉此類異構型但其仍屬於本發明的範圍內。
當上下文中使用各獨立選自許多列舉定義舉例如A類中R2 和R3 ，B和D類中R4 和R5 ，以及C類中R3 和R4 的取代基時，其可被形成化學上全部可能的組合物。
於治療用途時，A、B、C或D類化合物的鹽為醫藥上可接受的反離子。然而，非醫藥上可接受的酸和鹼鹽亦具有其用途，例如可用於醫藥上可接受化合物的製備或純化。本發明的範圍涵蓋全部醫藥上可接受或不可接受的全部鹽類。
上下文中提及的醫藥上可接受鹽類包含A、B、C或D類化合物可形成無毒具治療活性的酸加成鹽型。後者的鹼型藉由適當酸如無機酸例如氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等的處理可輕易地獲得。相反地該鹽型可藉由鹼的處理被轉化成游離鹼型。
含有酸性質子的A、B、C或D類化合物藉由適當有機和無機鹼的處理可被轉化成其無毒具治療活性的金屬或胺加成鹽型。上下文中提及的醫藥上可接受鹽亦包含A、B、C或D類化合物所形成之該無毒具治療活性的金屬或胺加成鹽型(鹼加成鹽型)。適當的鹼加成鹽型包含例如銨鹽；鹼和鹼土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機鹼之鹽例如一級、二級和三級脂族和芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、啶(quinuclidine)、吡啶、喹啉和異喹啉、二芐乙二胺(benzathine)、N -甲基-D-糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、海巴胺鹽(hydrabamine)；以及與胺基酸舉例如精胺酸、離胺酸等的鹽。
相反地該鹽型可藉由與酸的處理被轉化成游離酸型。
該鹽亦包含A、B、C或D類化合物藉由反應A、B、C或D類化合物之鹼性氮與適當季銨化劑舉例如選擇性經取代C1~6 烷基鹵、芳基鹵、C1~6 烷基醯鹵、芳基醯鹵，或芳基C1~6 烷基鹵如甲基碘或芐基碘所形成的四級銨鹽(季胺)。亦可使用具有良好離去基的其他反應劑舉例如C1~6 烷基三氟甲磺酸鹽、C1~6 烷基甲磺酸鹽和C1~6 烷基對甲苯磺酸鹽。四級胺具有正四價氮。醫藥上可接受的反離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽(triflate)、硫酸鹽、磺酸鹽。可利用離子交換樹脂引入該選取的反離子。
溶劑合物一詞包含水合物和A、B、C或D類化合物形成的溶劑加成型，以及其鹽類。此類型的實例為例如水合物、醇合物等。
本發明化合物的N -氧化物型包含A、B、C或D類化合物其一或數個三級氮原子被氧化成所謂的N -氧化物。
應瞭解一些A、B、C或D類化合物可含有一或多個對掌中心以及存在立體化學異構型。
上下文中的”立體化學異構型”一詞意指A、B、C或D類化合物所形成的全部可能立體異構型。除非另有說明或指示，化合物的化學名稱表示全部可能立體化學異構型的混合物，該混合物含有基本分子構造的全部非鏡像異構物和鏡像異構物以及該基本分子構造的各單獨異構型和其N -氧化物、鹽或溶劑合物實質上無其他的異構物即低於10%，較佳為低於5%，特別指低於2%，以及最佳為低於I%。因此，當A、B、C或D類化合物例如被表示為(E)時亦指該化合物實質上無(Z)異構物。
明確而言，立體中心可具有R-或S-構型；雙價環狀(部分)飽和基團的取代基可具有順式-或反式-構型。含雙鍵的化合物在該雙鍵可具有E(異側)或Z(同側)-立體化學構造。該順式、反式、R、S、E和Z的名詞已為熟練本領域之技術者所習知。
本發明的範圍明顯地包括該A、B、C或D類化合物的立體化學異構型。
根據CAS-命名規則，當分子內存在已知絕對構型的立體中心時，以R 或S 敘詞指定(根據Cahn-Ingold-Prelog序列原則)最低編號對掌中心，即基準中心。利用相對敘詞[R *,R *]或[R *,S *]指定第二立體中心的構型，該第一個R *通常被指定為基準中心以及[R *,R *]表示具有相同對掌性的中心而[R *,S *]則表示不同對掌性的中心。例如，若分子內最低編號對掌中心具有一S 構型以及第二中心為R ，則其立體敘詞被指定為S -[R *,S *]。若使用”α”和”β”時：則具有最低環數之環狀系統內不對稱碳原子上的最高優先取代基位置通常係任意地在藉由環狀系統所決定參考面的”α”位置。相對該參考原子上最高優先取代基位置之環狀系統內其他不對稱碳原子的最高優先取代基，若其在環狀系統所決定參考面的同邊被命名為”α”，若其在環狀系統所決定參考面的另一邊則被命名為”β”。
被合成的式(I)化合物為藉由技術中已知分離程序可被相互分離的鏡像異構物之消旋混合物。A、B、C或D類化合物的消旋化合物藉由與一適當不對稱酸的反應可被轉化成對應的非鏡像異構鹽型。接著分離該非鏡像異構鹽型，例如藉由選擇或分餾結晶法以及藉由鹼釋出鏡像異構物。分離A、B、C或D類化合物之鏡像異構物的一種另類方法為利用對掌固定相的液相層析法。該純化立體化學異構型若其發生立體特異性反應時亦可衍生自適當起始材料的對應純化立體化學異構型。若需要特定立體異構物時，較佳為藉由立體特異性製備法合成該化合物。這些方法較佳為利用鏡像異構純化起始材料。
用於上下文中“A類化合物”、”B類化合物”、”C類化合物”或”D類化合物”或其任何亞群的名詞亦包括其N -氧化物、其鹽、其立體化學異構型及其溶劑合物。最感興趣者為立體化學純的A、B、C或D類化合物。
用於上下文中“Q群化合物”的名詞亦包括其N -氧化物、其鹽、其立體化學異構型及其溶劑合物。最感興趣者為立體化學純的Q群化合物。
特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑意指一化合物或其前藥，或含有該化合物或其前藥的組成物；當藉由熟練本領域技術者所習知的檢測法舉例如述於Kuwabara K、Murakami K、Todo M、Aoki T、Asaki T、Mura M和Yano J(2004)測定時其可直接或間接刺激或增加一般針對特別指PPAR-α受體之PPAR受體的體內或體外反應，例如轉錄調節活性。一種新穎選擇性過氧小體增殖活化受體α激動劑，2-甲基-c-5-[4-[5-甲基-2-(4-甲苯基)-4-唑基]丁基]-1,3-二烷-r-2-甲酸(NS-220)，可有效降低KK-Ay 小鼠的血漿三酸甘油脂和葡萄糖濃度以及改善脂蛋白曲線。J. Pharmacol. Exp. Ther .第309卷第3號：970~977。
PPAR-α激動劑或其前藥的非限制性實例包括天然及合成激動劑，例如類花生酸、白三烯β4 、卡巴前列環素、非類固醇抗炎藥、匹立尼酸(WY-14643；PPAR-α/γ激動劑)、酞酸酯增塑劑、紫檀、非貝特或其活性代謝物、α-取代苯基-丙酸衍生物、異唑基-絲胺酸基化合物。
一種較佳的PPAR-α激動劑或其前藥為非貝特化合物包括，但不侷限於非諾貝特(活性代謝物為非諾貝特酸)、苯扎貝特、氯貝特、環丙貝特、依托貝特、ABT-335(非諾貝特酸的膽鹼鹽)、吡貝特、二氯貝特或吉非羅齊(PPAR-α調節劑)以及其類似物、衍生物和醫藥上可接受鹽。
本發明內文中”前藥”一詞指一種被以無活性或明顯較低活性型被投予的藥理物質(藥物)。投藥後，該前藥在體內被代謝成活性代謝物。例如，非諾貝特(酯)的前藥被代謝成活性代謝物(PPAR-α激動劑)的非諾貝特酸。
一種較佳的非貝特為非諾貝特。
在本發明中，非貝特包括纖維酸衍生物及此類纖維酸衍生物的醫藥上可接受鹽。
本發明的下一具體實施例係結合特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑與特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑，更特別指非貝特，又更特別指非諾貝特者；其中該DGAT抑制劑係選自A類化合物。A類化合物的較佳具體實施例為：A-1)具有下式(I)的A類化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；X代表O或NRx ；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；Y代表一直接鍵結；-NRx -C(=O)-；-C(=O)-NRx -；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-N Ry -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；-N Rx -C(=O)-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-C(=O)-Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至定義Z之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基或芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S-(=O)p -芳基；R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷基-氧C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；C3~6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -O-Z-；或-C(=O)-NRx -Z-NRy -時；則R1 亦可代表氫；R2 和R3 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S-(=O)p -C1~4 烷基；R4 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基可選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R5 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R8 R7 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1~4 烷基；R6 代表氫或C1~4 烷基；R7 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R8 代表氫或C1~4 烷基；或R7 和R8 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -;HetC1~4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或A-2)上述具體實施例的A類化合物或其任何的亞群，其中X代表特別指NH的NRx ；A-3)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中X代表O；A-4)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中A代表N；或A-5)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群其中A代表CH，特別指其中A代表CH及該虛線不代表一鍵；或A-6)上述具體實施例的A類化合物或或其任何亞群，其中Y代表：-NRx -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；特別指其中Y代表-NRx -C(=O)-或-NRx -C(=O)-Z-而Z代表C1~6 烷烴二基；或A-7)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表一直接鍵結；特別指其中Y代表一直接鍵結及R1 代表Het1 ；或A-8)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表-NRx -C(=O)-；特別指其中Y代表-NRx -C(=O)-及R1 代表芳基1 或Het1 ；或A-9)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表-NRx -C(=O)-Z-NRy -；特別指其中Y代表-NRx -C(=O)-Z-NRy -及R1 代表芳基1 或Het1 ；或A-10)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-或-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；特別指-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；或A-11)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R2 或R3 各獨立代表氫、鹵素或C1~6 烷基；特別指R2 或R3 均代表鹵素；更特別指R2 或R3 均代表氯或氟；或A-12)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R4 在對位的位置被取代；或A-13)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R4 代表氫；羧基；C1~6 烷氧羰基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-或HetC1~4 烷基；或A-14)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R4 在對位的位置被取代以及代表氫；羧基；C1~6 烷氧羰基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-或HetC1~4 烷基；特別指HetC(=O)-或HetC1~4 烷基；或A-15)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中p代表2；或A-16)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R1 代表氫；C1~12 烷基；芳基1 或Het1 ；特別指芳基1 或Het1 ；更特別指芳基1 ；更特別指選擇性地經取代苯基其中該選擇性取代基較佳為選自芳基、Het或C1~6 烷氧基；又更特別指苯基；或A-17)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Z代表C1~6 烷烴二基；或A-18)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Rx 代表氫；或A-19)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Ry 代表氫；或A-20)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R9 代表氫；或A-21)上述具體實施例的A類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R9 代表鹵素、C1~4 烷基、經羥基取代的C1~4 烷基；或A-22)上述具體實施例的A類化合物或其任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)X代表NH；b)R2 代表氫、鹵素或C1~6 烷基；特別指鹵素；更特別指氯；c)R3 代表氫、鹵素或C1~6 烷基；特別指鹵素；更特別指氯；d)R4 代表氫；e)A代表N；f)該虛線不代表一附加鍵；g)Y代表-NRx -C(=O)-Z-；h)Z代表C1~6 烷烴二基；i)R1 代表芳基1 ；特別指選擇性經取代苯基；更特別指苯基；j)Rx 代表氫；或A-23)上述具體實施例的A類化合物或其任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)X代表NH或O；b)R2 代表氫、鹵素或C1~6 烷基；特別指鹵素；更特別指氯或氟；c)R3 代表氫、鹵素或C1~6 烷基；特別指鹵素；更特別指氯或氟；d)R4 代表氫；羧基；C1~6 烷氧羰基；HetC(=O)-或Het-C1~4 烷基；特別指HetC(=O)-或Het-C1~4 烷基；e)A代表N；f)該虛線不代表一鍵；g)Y代表-NRx -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；h)Z代表C1~6 烷烴二基；i)R1 代表氫；C1~12 烷基；芳基1 或Het1 ；特別指芳基1 ；更特別指選擇性經取代苯基其中該選擇性取代基較佳為選自芳基、Het或C1~6 烷氧基；更特別指苯基；j)Rx 代表氫；k)Ry 代表氫；l)R9 代表氫；m)R4 在對位的位置被取代；或A-24)A類化合物其選自：
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物。
本發明的下一具體實施例係結合特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑與特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑，更特別指非貝特，又更特別指非諾貝特者；其中該DGAT抑制劑係選自B類化合物。B類化合物的較佳具體實施例為：B-1)具有下式(I)的B類化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-S(=O)p -；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環；6-員芳族單環雜環；或與苯基、環己基或5-或6-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員雜環；其中各該雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；R2 代表R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(工O)p -C1~4 烷基；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氰基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或B-2)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-或-O-C(=O)-；特別指X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；更特別指X代表-NRx -C(=O)-或-Z-C(=O)-；或B-3)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中A代表N；B-4)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中A代表N；A代表CH，特別指其中A代表CH及該虛線不代表一鍵；或B-5)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環，特別指吡唑基、三唑基或二唑基；6-員芳族單環雜環，特別指嘧啶基；或與5-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員芳族雜環，特別指咪唑吡唑基或咪唑噻唑基；其中各該雜環可選擇性地被較佳為一或多個取代基所取代。該雜環的特定取代基包括氧基、選擇性地被芳基-C(=O)-或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；更特別指選擇性地被芳基-C(=O)-或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基取代的羥基C1~6 烷基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；Het-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；芳基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基或Het；或B-6)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中該B類化合物係式(I’)化合物：
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~6 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；或B-7)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群其中該B類化合物係式(I”)化合物：
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；或B-8)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中該式(I)化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3a 和R3b 各獨立代表鹵素、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷基或C1~6 烷氧基，特別指R3a 和R3b 均代表鹵素，更特別指R3a 和R3b 均代表氯；或B-9)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中該B類化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；C1~6 烷硫基；C1~4 烷羰胺基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-或HetC1~4 烷基；或R3c 代表氫；或B-10)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中p代表2；或B-11)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Z代表特別指CH2 或CH2 -CH2 的C1~6 烷烴二基；或B-12)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Rx 代表氫；或B-13)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R8 代表氫；或B-14)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R8 代表鹵素、C1~4 烷基或經羥基取代C1~4 烷基；特別指R8 代表鹵素或C1~4 烷基；或B-15)上述具體實施例的B類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、1,3-苯并二茂基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、1,3-苯并二茂基或6-員芳族雜環選擇性地被特別指1或2個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基較佳為獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；C1~6 烷氧羰基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；Het；HetC1~4 烷基；B-16)上述具體實施例的B類化合物或其任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)X代表-NRx -C(=O)-；或-Z-C(=O)-；b)該B類化合物係特別指式(I”)化合物的式(I’)化合物，其中R3a 和R3b 代表鹵素；更特別指氯；以及其中R3c 代表氫；c)A代表N；d)A代表CH；e)該虛線不代表一鍵；f)Z代表C1~6 烷烴二基；g)R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環芳族雜環；6-員單環芳族雜環；或與5-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員芳族雜環；各該雜環選擇性地被取代，特別指被氧基所取代；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基取代的羥基C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；Het-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；芳基；芳基C1~4 烷基；h)Rx 代表氫；或B-17)上述具體實施例的B類化合物或其任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)A代表CH或N；b)A代表碳原子時該虛線不代表一鍵；c)X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；d)Z代表選自C1~6 烷烴二基的二價基團；e)Rx 代表氫；f)R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環；6-員芳族單環雜環；或與5-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員雜環；其中各該雜環例如吡唑基、三唑基、二唑基、嘧啶基、咪唑吡唑基或咪唑噻吩基選擇性地被特別指1或2個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係選自氧基；選擇性地被C1~4 烷羰胺基取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基取代的羥基C1~6 烷基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；Het-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；芳基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；g)R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、1,3-苯并二茂基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、1,3-苯并二茂基或6-員芳族雜環選擇性地被特別指1或2個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；C1~6 烷氧羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；Het；HetC1~4 烷基；h)R4 代表氫或C1~4 烷基；i)R5 代表氫或C1~4 烷基；j)R8 代表氫.，k)芳基代表苯基或被特別指一個取代基之至少一個取代基取代的苯基，該取代基係選自鹵素；C1~ 6烷基；C1~6 烷氧基；1)Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環選擇性地被C1~6 烷氧羰基所取代；或B-18)B類化合物係選自
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物。
本發明的下一具體實施例係結合特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑與特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑，更特別指非貝特，又更特別指非諾貝特者；其中該DGAT抑制劑係選自C類化合物。C類化合物的較佳具體實施例為；
C-1)具有下式(I)的C類化合物；
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z-；-NRx -C(=S)-Z-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Y代表-C(=O)-NRx -或-NRx -C(=O)-；R1 代表C3~6 環烷基；芳基1 或Het1 ；R2 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R3 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R6 R5 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R6 R5 N-C(=O)-C1~4 烷基；R4 代表氫或C1~4 烷基；R5 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R6 代表氫或C1~4 烷基；或R5 和R6 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或C-2)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中X代表-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=S)-；特別指其中X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=S)-；更特別指其中X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；又更特別指X代表-NRx -C(=O)-或-Z-NRx -C(=O)-；或X代表-NRx -C(=O)-或-Z-C(=O)-；或X代表-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；或C-3)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中A代表N；C-4)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中A代表CH，特別指其中A代表CH及該虛線不代表一鍵；或C-5)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中R1 代表芳基1 或Het1 ；特別指含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指S或N之至少一個雜原子的選擇性經取代苯基、選擇性經取代茀基或選擇性經取代單環非芳族或芳族雜環；更特別指苯基或茀基，該苯基或茀基選擇性地被一或多個取代基所取代，該取代基係獨立選自氧基、羧基、鹵素、選擇性地被羧基或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷氧羰基、胺基、芳基、Het或多鹵代C1~6 烷基；或4-、5-或6-員非芳族或芳族雜環，舉例如吖丁啶基、噻唑啶基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基，該5-或6-員雜環選擇性地被1或2個取代基所取代，該取代基係獨立選自羥基、氧基、C1~6 烷基、C1~6 烷氧羰基、芳基或Het；或C-6)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中R2 代表C3~6 環烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環例如吡啶基，其中該苯基或雜環選擇性地被1至4個取代基所取代，各取代基較佳為獨立選自鹵素；C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；C1~6 烷氧羰基，硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；芳氧基；R4 R3 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；或C-7)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中該C類化合物係式(I’)化合物；
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；或C-8)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群其中該C類化合物係式(I”)化合物：
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；或C-9)上述具體實施例的C類化合物或其任何亞群，其中該式(I)化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3a 和R3b 各獨立代表鹵素、C1~6 烷基或C1~6 烷氧基；特別指鹵素或C1~6 烷基；更特別指R3a 和R3b 均代表鹵素，更特別指R3a 和R3b 均代表氯；或C-10)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中該式(I)化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3c 代表胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-或HetC1~4 烷基；或R3c 代表氫；或C-11)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中p代表2；或C-12)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Z代表C1~6 烷烴二基或C2~6 烯烴二基，特別指C1~6 烷烴二基，更特別指-CH2 -；或C-13)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Rx 代表氫；或C-14)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表-NRx -C(=O)-；或C-15)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Y代表-C(=O)-NRx -；或C-16)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R7 代表氫；或C-17)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R7 代表鹵素、C1~4 烷基或經羥基取代的C1~4 烷基；特別指鹵素；或C-18)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中芳基代表苯基或被鹵素、C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷基或C1~6 烷氧羰基取代的苯基；或C-19)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環雜環選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代基係獨立選自氧基；或C1~6 烷基；或C-20)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)X代表-NRx -C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；或-NRx -C(=S)-；b)R1 代表芳基1 或Het1 ；c)R2 代表C3~6 環烷基、苯基或2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基，其中該苯基係選擇性地被1至4個取代基所取代，各取代基係獨立選自鹵素、C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷硫基、C1~6 烷氧羰基、硝基、胺基、單-或雙(C1~4 烷基)胺基、芳氧基；d)A代表N；e)A代表CH；f)Z代表C1~6 烷烴二基或C2~6 烯烴二基；g)Rx 代表氫；h)芳基1 代表苯基或茀基，該苯基或茀基選擇性地被鹵素、C1~6 烷基或多鹵代C1~6 烷基所取代；i)Het1 代表4-、5-或6-員非芳族或芳族雜環，舉例如吖丁啶基、噻唑啶基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基，該5-或6-員雜環選擇性地被羥基、氧基、C1~6 烷基、C1~6 烷氧羰基、芳基或Het所取代；j)Y代表-NRx -C(=O)-；k)R7 代表氫；或C-21)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)A代表CH；b)A代表N；c)A代表碳原子時該虛線代表一鍵；d)A代表碳原子時該虛線不代表一鍵；e)X代表-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-NRx -C(=S)-；f)Z代表C1~6 烷烴二基；g)Rx 代表氫；h)Y代表-C(=O)-NRx -或-NRx -C(=O)-；i)R1 代表芳基1 或Het1 ；j)R2 代表C3~6 環烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被特別指1至4個取代基之至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自鹵素、C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷硫基、C1~6 烷氧羰基、硝基、單-或雙(C1~4 烷基)胺基、R4 R3 N-C1~6 烷基、芳氧基、HetC(=O)-C1~4 烷基；k)R3 代表C1~4 烷基；l)R4 代表C1~4 烷基；m)R4 代表氫或鹵素；n)芳基代表苯基或被鹵素取代的苯基；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷氧羰基；o)芳基1 代表苯基或茀基；各該苯基或茀基選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代基係獨立選自氧基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；胺基；芳基；Het；p)Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指N之至少一個雜原子的雙環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環雜環選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代基係獨立選自氧基或C1~6 烷基；q)Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環選擇性地被特別指1或2個取代基之至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；C1~6 烷基；C1~6 烷氧羰基；芳基；Het；r)p代表2；或C-22)C類化合物選自：
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或C-23)式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物151)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物152)；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物147)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物150)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物149)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(C類化合物148)；包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或C-24)上述具體實施例的C類化合物或其儘可能的任何亞群，其中R2 代表氫、C1~6 烷基或C2~6 烯基。
本發明的下一具體實施例係結合特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑與特別指PPAR-α激動劑之PPAR激動劑，更特別指非貝特，又更特別指非諾貝特者；其中該DGAT抑制劑係選自D類化合物。D類化合物的較佳具體實施例為：D-1)具有下式(I)的D類化合物：
包括其任何立體化學異構型，其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z1 -C(=S)-；-Z1 -NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z1 -；-NRx -C(=S)-Z1 -；Z1 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基所取代；Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-Z2 -O-；-C(=O)-N Rx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；Z2 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至Z2 定義之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基、芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷基-氧C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；C3~6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -時；則R1 亦可代表氫；R2 代表氫、C1~6 烷基、C2~6 烯基或R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并載奧辛基，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-；Het-O-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；芳基代表苯基或被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基的至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或D-2)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中X代表-C(=O)-C(=O)-；-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；特別指X代表-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；更特別指X代表-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-Z1 -NRx -C(=O)-；-NRx -C(=S)-或-S(=O)p -；又更特別指X代表-NRx -C(=O)-或-Z1 -NRx -C(=O)-；又更特別指-NRx -C(=O)-；D-3)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中A代表N；D-4)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中A代表CH，特別指其中A代表CH及該虛線不代表一鍵；或D-5)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R1 代表C3~6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；特別指芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；更特別指芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；其中該芳基1 或Het1 代表苯基、萘基、嗎啉基、哌啶基、哌基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基；各該環代表選擇性地被1或2個取代基取代的芳基1 或Het1 ；特別指芳基、C1~6 烷基、芳基C1~6 烷基、羥基、鹵素、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、硝基、C1~6 烷氧羰基、-S(=O)2 -C1~4 烷基；更特別指芳基、C1~6 烷基、芳基C1~6 烷基、鹵素、C1~6 烷氧基、C1~6 烷氧羰基、-S(=O)2 -C1~4 烷基。更特別指R1 代表芳基1 其中芳基1 較佳為代表選擇性經取代苯基。又更特別指R1 代表被C1~6 烷氧基如甲氧基取代的苯基；或D-6)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷基-氧C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -時；則R1 亦可代表氫；D-7)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R2 代表C1~12 烷基；特別指C1~6 烷基；或D-8)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R2 代表C1~6 烷基或R3 ；特別指其中R2 代表R3 以及該R3 代表苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，各該特別指苯基的環選擇性地被1至5個取代基所取代，該取代基特別指鹵素、選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷硫基、多鹵代C1~6 烷氧基、羧基、羥基、C1~6 烷羰基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷氧羰基、硝基、R5 R4 N-C(=O)-、R5 R4 N-C1~6 烷基、HetC1~4 烷基、HetC(=O)-C1~4 烷基、Het-C(=O)-；該取代基更特別指鹵素、選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷氧基、羧基、羥基、C1~6 烷羰基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷硫基、C1~6 烷氧羰基、硝基、R5 R4 N-C1~6 烷基、HetC1~4 烷基；更特別指其中R2 代表被1、2或3個取代基較佳為3個取代基取代的苯基，各取代基係選自鹵素例如氯，或HetC1~4 烷基如吡咯烷甲基；或D-9)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中該D類化合物係式(I’)化合物：
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~6 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~6 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；或D-10)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中該D類化合物係式(I’)化合物：
其中R3a 和R3b 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；以及其中R3c 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~ 4烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；或D-11)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中該D類化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3a 和R3b 各獨立代表鹵素、C1~6 烷基或C1~6 烷氧基；特別指鹵素或C1~6 烷基；更特別指R3a 和R3b 均代表鹵素，更特別指R3a 和R3b 均代表氯；或D-12)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中該式(I)化合物係式(I’)或(I”)化合物以及其中R3c 代表胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；HetC(=O)-；HetC(=O)-C1~4 烷基或HetC1~4 烷基；或R3c 代表氫；更特別指其中R3c 代表胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；Het-C(=O)-或Het-C1~4 烷基；或R3c 代表氫；更特別指其中R3c 代表HetC1~4 烷基，例如吡咯烷甲基；或D-13)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中p代表2；或D-14)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；或其中Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -或-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；或其中Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-或-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-。更特別指Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；或D-15)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；或D-16)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Z2 代表C1~6 烷烴二基或C2~6 烯烴二基；特別指C1~6 烷烴二基；更特別指亞甲基；或D-17)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Z1 代表選擇性地被羥基或胺基取代的C1~6 烷烴二基，或其中連接至C1~6 烷烴二基中相同碳原子的兩個氫原子選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；特別指其中Z1 代表C1~6 烷烴二基；或D-18)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Rx 代表氫；或D-19)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Ry 代表氫或C1~4 烷基或C2~4 烯基或-S(=O)p -芳基；或D-20)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R8 代表氫；或D-21)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中R8 代表鹵素、C1~4 烷基或經羥基取代C1~4 烷基；或D-22)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中芳基代表苯基或被1或2個取代基取代的苯基，各取代基較佳為獨立選自鹵素、C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷氧羰基或硝基；或D-23)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Het1 代表單環非芳族或芳族雜環或雙環非芳族雜環，各該環可選擇性地被取代。特別指Het1 代表嗎啉基、吡咯烷基、哌基、高哌基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1,3-苯并二茂基、四氫吡喃基，各該雜環選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代較佳為獨立選自鹵素、C1~6 烷基、C1~6 烷氧羰基、-S(=O)p -C1~4 烷基、芳基、芳基C1~4 烷基、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、硝基；各取代基更佳為獨立選自鹵素、C1~6 烷基、C1~6 烷氧羰基、-S(=O)p -C1~4 烷基、芳基、芳基C1~4 烷基；或D-24)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中芳基1 代表苯基、萘基或被1或2個取代基取代的苯基，各取代基較佳為獨立選自羥基、鹵素、C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷氧羰基或Het；或D-25)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中Het係單環非芳族或芳族雜環，各該雜環可選擇性地被取代。明確而言，Het係哌啶基、吡咯烷基、哌基、吡啶基、嗎啉基，各該雜環選擇性地被一取代基所取代，該取代基較佳為選自C1~6 烷基、被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷基、-S(=O)p -C1~4 烷基、C1~6 烷羰基；或D-26)上述具體實施例的D類化合物或其任何亞群其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)X代表-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；b)R2 代表C1~6 烷基或R3 ；R3 代表苯基、萘基或1,3-苯并二茂基，各該環選擇性地被1至5個取代基所取代，該取代基特別指鹵素、選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷基、多鹵代C1~6 烷氧基、羧基、羥基、C1~6 烷羰基、C1~6 烷氧基、C1~6 烷硫基、C1~6 烷氧羰基、硝基、R5 R4 N-C1~6 烷基、HetC1~4 烷基；c)A代表N；d)A代表CH；e)Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；f)Z1 代表選擇性地被羥基取代的C1~6 烷烴二基；g)Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基或芳基取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；h)芳基1 代表苯基，該苯基選擇性地被C1~6 烷基、鹵素、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷氧基、硝基、C1~6 烷氧羰基所取代；i)Het1 代表5-或6-員非芳族或芳族雜環，舉例如嗎啉基、哌啶基、哌基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基，該5-或6-員雜環選擇性地被芳基、C1~6 烷基、芳基C1~6 烷基、鹵素、多鹵代C1~6 烷基、C1~6 烷氧羰基、-S(=O)2 -C1~4 烷基所取代；或D-27)具有下式的D類化合物
其中具有下列一或多種，較佳為全部的限制：a)A代表CH或N；b)X代表-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；c)Z1 代表C1~6 烷烴二基；其中該C1~6 烷烴二基選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中C1~6 烷烴二基內連接至相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；d)Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；e)Z2 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至Z2 定義之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；f)Rx 代表氫或C1~4 烷基；g)Ry 代表氫；C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；h)R1 代表選擇性地被氰基、C1~4 烷氧基、C1~4 烷基-氧C1~4 烷氧基、C3~6 環烷基或芳基取代的C1~12 烷基；C2~6 烯基；C2~6 炔基；C3~6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；若當Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -時；則R1 亦可代表氫；i)R2 代表C1~12 烷基或R3 ；j)R3 代表苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被特別指1、2、3、4或5個取代基之至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；C1~6 烷羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；HetC1~4 烷基；HetC(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；k)R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；HetC1~4 烷基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；1)R5 代表氫或C1~4 烷基；m)R6 代表C1~4 烷基或C1~4 烷羰基；n)R7 代表氫或C1~4 烷基；或o)R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環其可進一步含有各獨立選自O或N的一或多個雜原子；p)R8 代表氫、鹵素、經羥基取代的C1~4 烷基；q)芳基代表苯基或被特別指1或2個取代基之至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自鹵素；C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷氧基或硝基；r)芳基1 代表苯基或萘基；其中苯基選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；鹵素；C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基或Het；s)Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N特別指N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環選擇性地被一個取代基所取代，該取代基係選自選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷基；C1~6 烷羰基或-S(=O)p -C1 ~4 烷基；t)Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指N、O或S之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N特別指O之至少一個雜原子的雙環非芳族雜環；該單環雜環或該雙環雜環選擇性地被1或2個取代基所取代，各取代基係獨立選自鹵素；C1~6 烷基；C1~6 烷氧羰基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基或芳基C1~4 烷基；u)p代表2；或D-28)D類化合物係選自：
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或D-29)D類化合物係選自：
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；或D-30)D類化合物係選自：N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺(D類化合物355)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物354)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物356)；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物358)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物353)；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物357)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物360)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N-[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物359)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物364)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物361)；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物363)；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物362)；N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺(D類化合物352)；N -[4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺(D類化合物351)；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺(D類化合物267)；包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物。
在一具體實施例中，本發明亦係關於
包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；與非諾貝特的組合物。
在一具體實施例中，本發明亦係關於4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺(D類化合物358)，包括其任何立體化學異構型；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽或其溶劑合物；與非諾貝特的組合物。
一般製備法
(I)A類化合物
A類化合物的一般製備法說明於WO2008/148851，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
(II)B類化合物
B類化合物的一般製備法說明於WO2008/148840，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
(III)C類化合物
C類化合物的一般製備法說明於WO2008/148849，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
(IV)D類化合物
D類化合物的一般製備法說明於WO2008/148868，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
除了說明於WO2008/148868的一般製備法之外，亦可存在酸舉例如鹽酸溶液之下從式(LXIV)中間物製備式(XI)的D類中間物。此反應可於存在適當溶劑舉例如二烷之下進行。式(LXIV)中間物其中R2 含作為取代基的Het-C1~4 烷基(Het被定義為飽和含氮雜環舉例如吡咯烷基)以及其中X1 係一直接鍵結，存在飽和含氮雜環舉例如吡咯啶和水之下可藉由式(LXV)中間物的反應製備式(LXIV-a)代表的該中間物。式(LXV)中間物的製備可藉由反應式(LXII)中間物其中R2 含Het-C1~4 烷基作為取代基，因而於存在四溴甲烷和一催化劑舉例如三苯基膦之下形成(LXII-a)。可於一適當溶劑舉例如DCM內進行此反應。
藥理部分
如前所述，本發明係關於包含DGAT抑制劑及PPAR激動劑或其前藥之藥物組合作為藥劑的用途。
明確而言，本發明係關於包含DGAT抑制劑及PPAR-α激動劑或其前藥之藥物組合作為藥劑的用途。
明確而言，本發明係關於包含DGAT1抑制劑及PPAR-α激動劑或其前藥之藥物組合作為藥劑的用途。
明確而言，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防，特別指治療代謝障礙例如肥胖及/或肥胖相關障礙(包括但不侷限於末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧、心肌病)；糖尿病特別指第II型糖尿病及/或其所造成的併發症(例如視網膜病、神經變性病、腎病)；X症候群；胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；空腹血糖異常；低血糖症；高血糖症；高尿酸血症；高胰島素血症；胰臟炎；高膽固醇血症；高血脂症；血脂異常；混合型血脂異常；高三酸甘油脂血症；非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；增加腸脂；非酒精性脂肪肝炎；肝纖維化；代謝性酸中毒；酮病；代謝異常症候群；皮膚病例如青春痘、牛皮癬；心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血再灌注損傷、血管瘤、再狹窄或血管狹窄；阿滋海默症；腫瘤性疾病例如實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤或內皮細胞癌如乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、胃腸道其他癌症(例如食道癌或胰臟癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌或卵巢癌。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防，特別指治療代謝障礙例如肥胖及/或肥胖相關障礙(包括但不侷限於末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧、心肌病)；糖尿病特別指第II型糖尿病及/或其所造成的併發症(例如視網膜病、神經變性病、腎病)；X症候群；胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；空腹血糖異常；低血糖症；高血糖症；高尿酸血症；高胰島素血症；胰臟炎；高膽固醇血症；高血脂症；血脂異常；混合型血脂異常；高三酸甘油脂血症；非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；增加腸脂；非酒精性脂肪肝炎；肝纖維化；代謝性酸中毒；酮病；代謝異常症候群；皮膚病例如青春痘、牛皮癬；心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血再灌注損傷、血管瘤、再狹窄或血管狹窄。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防，特別指治療肥胖及/或肥胖相關障礙、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常、混合型血脂異常、高三酸甘油脂血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎或糖尿病。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防肥胖及/或肥胖相關障礙，糖尿病或心血管疾病。
在一具體實施例中，該肥胖相關疾病係選自末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧或心肌病。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量及/或降低體重。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於減少食物攝取量。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於治療該疾病或病症。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於治療或預防，特別指治療該疾病或病症。
在一具體實施例中，根據本發明的組合物適用於製造一藥物；特別指用於治療或預防，特別指治療上述疾病或病症的藥物。
本發明亦係關於一種產品其含有：a)特別指DGAT1抑制劑之DGAT抑制劑，更特別指A、B、C或D類化合物；以及b)過氧小體增殖活化受體激動劑或其前藥舉例如非諾貝特，作為同時、分開或連續用於治療受益於GLP-1或DGAT抑制劑濃度升高之疾病舉例如特別指第II型糖尿病之糖尿病、肥胖以抑制食慾、誘發飽足感或降低食物攝取量的組合製劑。
對本發明組合物的用途而言，提供一種治療或預防罹患上述任一種疾病或病症之溫血動物包括人類的方法。
該方法包括將一有效量的上述組合物經由較佳為口服之全身或局部投予方法投予至包括人類的溫血動物。
熟練此類疾病治療領域者可根據下文所述的試驗結果決定該有效每日治療劑量。PPAR激動劑(或其前藥)/DGAT抑制劑之組合的有效每日治療劑量為從約0.01至250毫克/公斤體重，較佳為從0.01至50毫克/公斤體重，更佳為從約0.01至約10毫克/公斤，又更佳為從約0.05至約1毫克/公斤體重。達到有效治療之此處亦被稱為活性成分的本發明化合物用量將視病例的不同而定，例如需視特定化合物、投藥途徑、病人的年齡和狀況，以及被治療的特定障礙或疾病而定。
治療方法亦包括以每天服用一至四次活性成分的療程進行投藥。根據本發明之化合物的這些治療方法中較佳為在投藥前被配製。如下文中所述，藉由已知程序利用習知和可輕易取得的成分製備適當醫藥配製物。
在一具體實施例中，本發明亦係關於包含醫藥上可接受載劑及上下文中所述組合物之治療有效量活性成分的醫藥組成物。
本發明的組合物可被配製成用於投藥目的的各種醫藥劑型。適當的組成物為可用於全身性投藥的全部組成物。為製備本發明的醫藥組成物，可將作為活性成分的有效量特定組合物充分混合醫藥上可接受載劑，視所欲的投藥方式其可為各種型式的載劑。這些醫藥組成物較佳為特別指適合用於口服、直腸、經皮投藥或腸道外注射的單一劑型。例如，於製備口服劑型的組成物時，可使用任何有用的醫藥介質舉例如口服液製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液的水、甘油、油、醇等；或固體載劑例如於粉末、藥丸、膠囊和錠劑的澱粉、糖、白陶土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、分解劑等。由於易於投藥，錠劑和膠囊為最佳的口服劑型，此時最常使用固體醫藥載劑。就腸道外組成物而言，該載劑通常包含至少大部分為滅菌水，但亦可含有例如促溶解的其他成分。注射液可例如製備包含食鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖混合物溶液的載劑。製備注射懸浮液時可使用適當液體載劑、懸浮劑等。亦包括固態製劑，其可在使用前被轉變成液態製劑。在適用於經皮投藥的組成物中，該載劑選擇性地包含滲透加強劑及/或適當的濕潤劑，其可選擇性適當地摻合少量對皮膚不造成不良反應的任何天然添加劑。該添加劑易於被投與至皮膚及/或有助於製備所欲的組成物。可經由各種途徑投予這些組成物，例如藉由經皮貼片、噴滴劑或軟膏。
本發明的組合物亦可藉由技術中經此途徑投藥的方法和配製物以吸入或灌氣的方式被投藥。因此，本發明化合物通常可藉由溶液、懸浮液或乾粉末的形式被投予至肺內。可經由口或鼻內吸入或灌氣輸送溶液、懸浮液或乾粉末的任何系統均可被用於投予本化合物。
亦可以特別指滴眼液的滴劑局部投予本發明組合物。該滴眼液可為溶液或懸浮液。輸送滴眼液之溶液或懸浮液的任何系統均可被用於投予本化合物。
上述醫藥組成物最佳為被配製成單位劑型以利於劑型的投藥和均勻度。此處的單位劑型指適合作為單一劑型的物理分開單位，各單位內含有併用所需醫藥上載劑以產生所欲治療效應之經計算預設量的活性成分。
可升高GLP-1濃度之化合物的治療用途包括，但不侷限於改善學習、增強神經保護及/或緩解中樞神經系統之疾病或障礙的症狀，例如經由神經元再生的調節以及例如帕金森氏病、阿茲海默症、杭丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、中風、內出血、腦血管意外中風、注意力不集中疾病(ADD)和神經精神病徵候群；將肝幹/源祖細胞轉變成功能性胰細胞；避免β-細胞退化及刺激β-細胞增生；治療胰臟炎；治療肥胖；抑制食慾和誘發飽足感；治療激躁性腸炎或炎性腸道疾病例如克隆氏症(Crohn’s disease)和潰瘍性結腸炎；降低伴隨心肌梗塞和中風的罹患率及/或死亡率；治療無Q-波心肌梗塞的急性冠狀動脈症候群；減弱手術後降解性變化；治療冬眠心肌或糖尿病心肌症；抑制正腎上腺素的血漿濃度；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療毒性高血量有關的病症或障礙，例如腎衰竭、鬱血性心衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫和高血壓；誘發心收縮反應及增加心收縮力；治療多囊性卵巢症候群；治療呼吸窘迫；經由非腸道途徑即經由靜脈、皮下、肌肉內、腹腔或其他注射或灌注方法改善營養；治療腎病；治療左心室收縮不全，例如具有異常左心室射血分數；抑制胃腸道運動，例如用於治療或預防胃腸道障礙如下痢、手術後傾倒症候群和激躁性腸炎，以及作為內視鏡檢查的前藥；治療危重病性多發性神經病(CIPN)和全身性炎症反應綜合症(SIRS)；調節三酸甘油脂濃度和治療血脂異常；治療導因於缺血後血流再灌注的器質性組織損傷(例如腦組織損傷)；改善腦組織之缺血和再灌注的功能；治療冠心病危險因子(CHDRF)症候群。可受益於GLP-1濃度升高的其他疾病包括，但不侷限於缺血性心肌靜止；缺血/再灌注損傷；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管病；神經變性病，包括與第II型糖尿病相關的末稍感覺神經病變；骨骼相關疾病，包括骨質疏鬆症、肥胖、糖尿病。由於對GLP-1的效應，Q群之DGAT抑制劑亦可被用於提供心臟保護。
支持上述適應症的文獻包括Exp. Neurology ,203(2)卷第293~301頁(2007)；US7,186,683；J. Pharm. Exp. Ther. 第212卷第1號第303~308頁(2005)；Diabetes 第54卷第146~151頁(2005)；US2007/0021339，藉由引述將其併入於此。
鑑於特別指DGAT1抑制活性的DGAT抑制活性，本發明Q群的新穎化合物可被用作為藥物。明確而言，本發明係關於一種用作為藥物的Q群化合物，特別指用作為預防或治療受益於升高GLP-1濃度的藥物。明確而言，本發明係關於Q群化合物於製造預防或治療受益於升高GLP-1濃度之疾病例如上述疾病和病症的用途。
鑑於Q群化合物的DGAT抑制活性，提供一種可治療或預防溫血動物包括人類罹患受益於升高GLP-1濃度之疾病的方法。該方法包含將有效量的Q群化合物投予至一溫血哺乳動物，包括人類。
鑑於特別指DGAT1抑制活性的DGAT抑制劑活性，本發明亦係關於用作為藥物的Q群化合物，特別指用於預防或治療受益於抑制DGAT特別指DGAT1疾病的藥物。
本發明亦係關於一種預防或治療受益於抑制DGAT特別指DGAT1之疾病或病症的Q群化合物。可受益於抑制特別指DGAT1之DGAT的疾病或病症包括，但不侷限於代謝障礙例如肥胖及/或肥胖相關障礙(包括末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧、心肌病)；糖尿病特別指第II型糖尿病及/或其所造成的併發症(例如視網膜病、神經變性病、腎病)；X症候群；胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；空腹血糖異常；低血糖症；高血糖症；高尿酸血症；高胰島素血症；胰臟炎；高膽固醇血症；高血脂症；血脂異常；混合型血脂異常；高三酸甘油脂血症；非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；增加腸脂；非酒精性脂肪肝炎；肝纖維化；代謝性酸中毒；酮病；代謝異常症候群；皮膚病例如青春痘、牛皮癬；心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血再灌注損傷、血管瘤、再狹窄或血管狹窄；腫瘤性疾病例如實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤或內皮細胞癌如乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、胃腸道其他癌症(例如食道癌或胰臟癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌或卵巢癌；或特別指對調節DGAT功能特別指DGAT1功能具敏感性或可產生反應的其他疾病和病症。
可受益於抑制特別指DGAT1之DGAT的特定疾病或病症係選自肥胖、高膽固醇血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎或糖尿病，特別指第II型糖尿病。
本發明亦係關於一種預防或治療，特別指用於治療受益於抑制DGAT特別指DGAT1之疾病或病症的Q群化合物。
在一具體實施例中本發明亦係關於Q群化合物於製造治療或預防上述疾病或病症之藥物的用途。
鑑於Q群化合物的DGAT抑制活性，提供一種可治療或預防溫血動物包括人類罹患受益於抑制DGAT之疾病的方法。該方法包含將有效量的Q群化合物投予至一溫血哺乳動物，包括人類。
在一具體實施例中，本發明亦係關於包含醫藥上可接受載劑以及治療有效量Q群化合物之活性成分的醫藥組成物。
本發明亦提供用於預防或治療受益於升高GLP-1濃度或其可受益於抑制特別指DGAT1之DGAT，特別指用於治療受益於子高GLP-1濃度或其可受益於抑制DGAT特別指DGAT1之疾病的組成物。
本發明的Q群新穎化合物可被配製成用於投藥目的的各種醫藥劑型。適當的組成物為可用於全身性投藥的全部組成物。為製備本發明的醫藥組成物，可將作為活性成分的有效量特定組合物充分混合醫藥上可接受載劑，視所欲的投藥方式其可為各種型式的載劑。這些醫藥組成物較佳為特別指適合用於口服、直腸、經皮投藥或腸道外注射的單一劑型。例如，於製備口服劑型的組成物時，可使用任何有用的醫藥介質舉例如口服液製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液的水、甘油、油、醇等；或固體載劑例如於粉末、藥丸、膠囊和錠劑的澱粉、糖、白陶土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、分解劑等。由於易於投藥，錠劑和膠囊為最佳的口服劑型，此時最常使用固體醫藥載劑。就腸道外組成物而言，該載劑通常包含至少大部分為滅菌水，但亦可含有例如促溶解的其他成分。注射液可例如製備包含食鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖混合物溶液的載劑。製備注射懸浮液時可使用適當液體載劑、懸浮劑等。亦包括固態製劑，其可在使用前被轉變成液態製劑。在適用於經皮投藥的組成物中，該載劑選擇性地包含滲透加強劑及/或適當的濕潤劑，其可選擇性適當地摻合少量對皮膚不造成不良反應的任何天然添加劑。該添加劑易於被投與至皮膚及/或有助於製備所欲的組成物。可經由各種途徑投予這些組成物，例如藉由經皮貼片、噴滴劑或軟膏。
本發明的Q群化合物亦可藉由技術中經此途徑投藥的方法和配製物以吸入或灌氣的方式被投藥。因此，本發明化合物通常可藉由溶液、懸浮液或乾粉末的形式被投予至肺內。可經由口或鼻內吸入或灌氣輸送溶液、懸浮液或乾粉末的任何系統均可被用於投予本化合物。
亦可以特別指滴眼液的滴劑局部投予本發明組合物。該滴眼液可為溶液或懸浮液。該滴眼液可為溶液或懸浮液。輸送滴眼液之溶液或懸浮液的任何系統均可被用於投予本化合物。
上述醫藥組成物最佳為被配製成單位劑型以利於劑型的投藥和均勻度。此處的單位劑型指適合作為單一劑型的物理分開單位，各單位內含有併用所需醫藥上載劑以產生所欲治療效應之經計算預設量的活性成分。此類單位劑型的實例為錠劑(包括刻劃或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、粉末包裝、薄片、栓劑、注射液或懸浮液等，以及其多件式隔離藥劑。
投藥的確定劑量和頻率如熟練本領域之技術者所習知需視特定Q群化合物；被治療的特定病症；該特定病症的嚴重程度；病人的年齡、體重、性別、病況和一般身體狀況以及可能服用的其他藥物而定。此外，視被治療病人的反應及/或視開本發明化合物處方之醫生的評估可降低或增加每日有效用藥量。
視投藥模式，該醫藥組成物較佳為含有從0.05至99%重量比，更佳為從0.1至70%重量比，又更佳為從0.1至50%重量比的Q群化合物，以及從1至99.95%重量比，更佳為從30至99.9%重量比，又更佳為從50至99.9%重量比的醫藥上可接受載劑，全部百分比係根據該組成物的總重量。
下列實例擬被作為本發明的說明用途。
實驗部分
在下文中，縮寫”THF”代表四氫呋喃；”Et2 O”代表二乙醚；”CH3 OH”代表甲醇；”EtOAc”代表醋酸乙酯；”NaHCO3 ”代表碳酸單鈉鹽；”CH2 Cl2 ”或”DCM”代表二氯甲烷；”CH3 CN”代表乙腈；”EtOH”代表乙醇；”HBTU”代表1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑翁六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物；”DMF”代表N,N -二甲基甲醯胺；”DIPEA”代表N -乙基-N -(1-甲乙基)-2-丙胺；”HOBt”或”HOBT”代表1-羥基-1H -苯并三唑；”EDCI”代表N’ -(乙基羰亞胺基)-N,N -二甲基-1,3-丙二胺單鹽酸鹽；”DMSO”代表二甲亞碸；”m.p.”代表熔點；”MeOH”代表甲醇；”Et3 N”代表三乙胺；”eq.”代表當量；”r.m.”代表反應混合物；”r.t.”代表室溫；”h”代表小時；”min”代表分鐘；以及”TFA”代表三氟醋酸。
A類化合物的實驗程序
製備A類化合物的實驗程序說明於WO2008/148851，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
B類化合物的實驗程序
製備B類化合物的實驗程序說明於WO2008/148840，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
C類化合物的實驗程序
製備C類化合物的實驗程序說明於WO2008/148849，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
此外，下列為C類化合物的典型實例。
中間物(C類)
製備4-(1-哌 基)- N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺和4-(1-哌 基)- N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺鹽酸鹽
在氮氣流下將10% Pd/C(1克)懸浮於MeOH(150毫升)內。加入4-[4-(苯甲基)-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(5.62克，0.0126莫耳；製備自WO2008/148849所述方法)以及在50℃的氫氣壓下攪拌該反應混合物直至吸收1當量的氫氣為止。在矽藻土()上濾除催化劑。蒸發溶劑以及與甲苯共同蒸發。在Et2 O內攪拌及濾除殘留物。乾燥(50℃，18小時，真空)其產物。產量；4.23克的4-(1-哌基)-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺(96%)。
以類似游離鹼型的方法製備4-(1-哌基)-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺鹽酸鹽。就製備該鹽酸鹽而言，以二烷內的鹽酸溶液去保護4-[4-[[[3-(1-吡咯烷基)苯基]胺基]羰基]苯基]-1-哌甲酸，1,1-二甲乙基酯(4-[4-(苯甲基)-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺的第三丁氧基變異)。
製備1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]吡咯啶
在室溫下攪拌THF(150毫升)內1-溴-2-氯-4-(氯甲基)苯(25.2克，105.03毫莫耳)和Et3 N(16.1毫升，115.53毫莫耳)的溶液。逐滴加入吡咯啶(8.2克，115.53毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜然後在真空內濃縮。該殘留物被吸收入水及以CH2 Cl2 (3x100毫升)萃取。以飽和NaHCO3 和鹽水清洗複合有機層，然後乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空內蒸發溶劑。產量；25.8克的1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]吡咯啶(90%產量，粗產物；不進一步純化之下用於下一反應步驟)。
製備2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醛
在氮氣壓下進行反應。在-78℃將THF(200毫升)內1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]吡咯啶(25.8克，93.96毫莫耳)的溶液攪拌15分鐘。在15分鐘過程中將已烷內2.5克分子的正丁基鋰溶液加入該混合物。於30分鐘之後，將THF(50毫升)內的DMF溶液(7.3毫升，93.96毫莫耳)逐滴加入混合物。使反應溫度逐漸上升至室溫及將混合物攪拌隔夜。藉由加入0℃的水以冷卻該反應。以EtOAc(3x150毫升)萃取該混合物。以鹽水清洗複合有機層、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空內蒸發溶劑。
產量；20.3克的2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醛(97%，粗產量)。該粗產物在不進一步純化之下直接被用於下一步驟。
製備2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙腈
將三甲基矽烷甲腈(10毫升，76.6毫莫耳)和ZnBr2 (0.5克)加入DCM(100毫升)內2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醛的溶液(9.8克，43.8毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。然後，將該混合物加熱至50℃及攪拌隔夜。使用2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙腈作為下一反應步驟的粗產物。
製備2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸
攪拌濃鹽酸(50毫升)內2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙腈的混合物(10.9克，43.8毫莫耳)及回流24小時。冷卻該混合物及蒸發該溶劑。藉由製備級HPLC(Synergi：250x20毫米；流動相；H2 O內0~30% CH3 CN(0.1% TFA)；流率；80毫升/分鐘；完成時間；30分鐘)純化該粗產物。收集預期比例的產物及蒸發有機相而獲得黃色油。產量；6.2克的2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸(TFA-鹽)，用於下一反應步驟(52.5%；TFA-鹽)。
終化合物(C類)
製備化合物152
將DCM(50毫升)內2-氯-α-羥基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸(1.1克，2.87毫莫耳)、4-(1-哌基)-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺鹽酸鹽(1.1克，2.87毫莫耳)、EDCI(0.55克，2.87毫莫耳)、HOBT(0.39克，2.87毫莫耳)和Et3 N(1.6毫升，11.48毫莫耳)的混合物在室溫下攪拌隔夜。將水加入混合物，及分離有機層。以DCM(3x30毫升)萃取含水層。以鹽水清洗複合有機層、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空內蒸發溶劑。藉由矽膠上的急驟管柱層析法(洗脫液：DCM/MeOH 30/1)純化殘留物。收集產物部分及蒸發溶劑。產量：0.8克的粗化合物152(LCMS上純度為82%)。藉由中性高性能液態層析法(管柱：Daisopak 250X20毫米；流動相：水中80~100% CH3 CN；流率：14毫升/分鐘；完成時間：15分鐘)純化該粗化合物152。收集預期比例的產物及在真空內蒸發。產量：0.4克的化合物152(23%)。
藉由類似化合物152的方法製備化合物151，但使用2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸(其合成步驟詳述於D類化合物的實驗程序中)作為起始材料。
亦藉由類似化合物152的方法開始自適當的起始材料製備化合物147、148、149和150。
D類化合物的實驗程序
製備D類化合物的實驗程序說明於WO2008/148868，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
此外，下列為D類化合物的典型實例。
中間物(D類)
製備1-[[3-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯基]甲基]吡咯啶
在0℃之下攪拌DCM(300毫升)內2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醛(根據WO2008/148868的製備方法)(10.0克，44.70毫莫耳)和四溴甲烷(22.2克，67.05毫莫耳)的混合物。加入DCM(500毫升)內三苯基膦的溶液(35.2克，134.10毫莫耳)。混合物在0℃攪拌30分鐘。在真空內濃縮該混合物。將殘留物吸收入CHCl3 及濾除沈澱物。在真空內濃縮濾過物。使用獲得的殘留物(粗1-[[3-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯基]甲基]吡咯啶)於下一反應步驟。
製備1-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]吡咯啶
在室溫下攪拌吡咯啶(150毫升)和水(15毫升)的混合物。將1-[[3-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯基]甲基]吡咯啶(粗，最高44.70毫莫耳)加入混合物及接著在室溫之下將該混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑而產生被用於下一反應步驟的粗1-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]吡咯啶。
製備2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸
在室溫下攪拌二烷(100毫升)內1-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]吡咯啶的溶液(粗，最高44.70毫莫耳)。加入6克分子鹽酸溶液。在回流下將該混合物攪拌3天。在真空內濃縮該混合物。於水中吸收殘留物及使用4當量的NaOH溶液使其為pH 10。以二乙醚(3x40毫升)清洗該溶液。以6當量鹽酸溶液將含水層酸化至pH 3。在真空內濃縮該混合物。藉由中性高性能液態層析法(管柱：Lana 300X50毫米，10微米；流動相：水中0~20% CH3 CN；流率：80毫升/分鐘；完成時間：25分鐘)純化該殘留物。收集預期吡例的產物及在真空內蒸發。產量：2.8克的2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸(最後3步驟的產量為25%)。
藉由類似2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸的方法在熟練本領域技術者所習知的適當反應條件下製備2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙醯氯鹽酸鹽。
藉由類似2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸的方法在熟練本領域技術者所習知的適當反應條件下製備2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸鹽酸鹽。
製備4-[4-[[[(3,5-二甲氧苯基)甲基]胺基]羰基]苯基]-1-哌 甲酸，1,1-二甲乙基酯
將3,5-二甲氧基苯甲胺(3.34克，20毫莫耳)、4-(4-羧苯基)-1-哌甲酸、1-(1,1-二甲乙基)酯(6.13克，20毫莫耳)、EDCI(4.2克，22毫莫耳)、HOBT(2.97克，22毫莫耳)、N(CH2 CH3 )3 (12毫升)和DCM(80毫升)的混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發該溶劑。藉由管柱層析法(洗脫液：石油醚/EtOAc 2/1)純化殘留物。收集預期吡例的產物及蒸發該溶劑。產量：5.3克的4-[4-[[[(3,5-二甲氧苯基)甲基]胺基]羰基]苯基]-1-哌甲酸，1,1-二甲乙基酯(58.24%產量)。
製備 N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]-4-(1-哌 基)苯甲醯胺(HCl-鹽)
將4-[4-[[[(3,5-二甲氧苯基)甲基]胺基]羰基]苯基]-1-哌甲酸，1,1-二甲乙基酯(5.2克，11.4毫莫耳)溶解於鹽酸/二烷(100毫升)及將反應溶液攪拌隔夜。蒸發該溶劑。以石油醚清洗固體殘留物及乾燥。產量：4.2克的N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]-4-(1-哌基)苯甲醯胺(HCl-鹽)的粗產物(97.7%)。藉由製備級HPLC(YMC：250x80毫米；流動相：H2 O內10~35% CH3 CN(0.1% TFA)；完成時間：25分鐘)純化1克的粗產物。收集預期比例的產物及蒸發該溶劑。以NaHCO3 水溶液中和殘留物及以EtOAc萃取。以鹽水清洗經分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發溶劑而產生白色固體。產量：0.4克的N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]-4-(1-哌基)苯甲醯胺(HCl-鹽)。
終化合物(D類)
製備化合物353
在室溫下攪拌DCM(20毫升)內2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸(0.94克，3.70毫莫耳)和N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]-4-(1-哌基)苯甲醯胺(HCl-鹽)(1.5克，3.83毫莫耳)的混合物。將Et3 N(1.3毫升，9.58毫莫耳)加入混合物。在室溫下將該混合物攪拌隔夜。以水清洗該混合物，乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空內蒸發該溶劑。藉由矽膠上急驟管柱層析法洗脫液：CH2 Cl2 /CH3 OH20/1)純化該殘留物。收集產物部分及蒸發溶劑。產量：0.78克的化合物353(36%)。
製備化合物358
將2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙醯氯鹽酸鹽和2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯乙酸鹽酸鹽(混合物的1.29克)的混合物分成數部分加入CH3 CN(60毫升，分子篩上乾燥)內N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]-4-(1-哌基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1.406克，0.00358莫耳)和NaHCO3 (0.993克，0.0118莫耳)的攪拌中混合物。在氮氣下將反應混合物攪拌4小時。接著加入Et3 N(1毫升)和HBTU(1.358克，0.00358莫耳)及反應混合物在室溫下攪拌65小時。濾除該產物及以H2 O(3x)清洗。在煮沸2-丙醇(70毫升)內攪拌該產物，過濾及使濾過物靜置3小時(在5分鐘之後開始結晶)。濾除該產物，以2-丙醇(3x)清洗，及乾燥(50℃，真空內)而產生1.12克的化合物358(50%)。藉由蒸發該濾過物及藉由HPLC純化殘留物可獲得額外量的化合物358(0.481克)。蒸發預期的產物及從煮沸2-丙醇中再結晶。
藉由類似化合物353的方法開始自適當的起始材料製備D類化合物354、355、359、360、361、362、363和364。
藉由類似C類化合物152的方法開始自適當的起始材料製備D類的化合物356和357。
下表中列舉A、B、C或D類化合物。該新穎Q群化合物(C類的化合物147至152及D類的化合物353至364)被歸類於C和D類中。
A類化合物的表列
B類化合物的表列
C類化合物的表列
表C4：
D類化合物的表列
分析部分
Q群化合物(C類的化合物147~152及D類的化合物353~364)的分析資料：
LCM
使用下列方法測定本發明化合物的(LC)MS-特性。
一般程序A
藉由具有光電二極體陣列偵測器(PDA；190~800奈米)的Surveyor MSQTM (美國Thermo Finnigan公司)及述於下列各自方法的管柱進行許多化合物的LCMS分析。來自管柱的液體被分流至MS光譜儀。MS偵測器被配備以APCI(大氣壓化學電離源，+或-離子)。藉由從45至1000(之原子質量單位)的0.3秒掃描獲得其質譜。一般的APCI條件為使用10微安培的電暈放電流及30伏特的錐電壓。APCI的探針溫度為640℃。使用氮作為噴霧器氣體。以XcaliburTM 資料系統獲得所需數據。
一般程序B
利用配備泵浦、二極體陣列偵測器(DAD)(220奈米波長)、管柱加熱器及述於下列各自方法之管柱的Agilent 1100型進行HPLC的測定。來自管柱的液體被分流至Agilent MSD系列G1946C和G1956A。MS偵測器被配備以APC-ES(大氣壓電噴灑離子源)。藉由從100至1000的掃描獲得所需的質譜。正離子化模式的毛細管針電壓為2500伏特及負離子化模式為3000伏特。分段電壓為50伏特。乾燥氣體溫度在10升/分鐘流速下維持在350℃。
方法1
除了一般程序A之外：在Waters XTerra MS C18管柱(3.5微米，2.1x30毫米)上以1.0毫升/分鐘的流速進行逆向HPLC。使用兩種流動相(流動相A：甲酸0.1%水溶液；流動相B：CH3 CN)。首先，100% A被維持約0.1分鐘(min)。然後在3分鐘內形成5% A和95% B的梯度並維持0.8分鐘。注入量為1微升。該管柱被保持在室溫。
方法2
除了一般程序B之外：在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0毫米之5微米管柱上以0.8毫升/分鐘的流速進行逆向HPLC。使用兩種流動相(流動相A：含0.1% TFA的水；流動相B：含0.05% TFA的CH3 CN)。首先，維持90%A和10% B約0.8分鐘。然後在3.7分鐘內形成20% A和80% B的梯度並維持3分鐘。使用2微升的一般注入量。爐溫為50℃(MS極性：正)。
方法3
除了一般程序B之外：在Ultimate XB-C18，50x2.1毫米之5微米管柱上以0.8毫升/分鐘的流速進行逆向HPLC。使用兩種流動相(流動相C：10毫莫耳/升的NH4 HCO3 ；流動相D：CH3 CN)。首先，維持90% C和10% D約0.8分鐘。然後在3.7分鐘內形成20% C和80% D的梯度並維持3分鐘。使用2微升的一般注入量。爐溫為50℃(MS極性：正)。
方法4
除了一般程序B之外：在Ultimate XB-C18，50x2.1毫米之5微米管柱上以0.8毫升/分鐘的流速進行逆向HPLC。使用兩種流動相(流動相C：10毫莫耳/升的NH4 HCO3 ；流動相D：CH3 CN)。首先，維持100% C約1分鐘。然後在4分鐘內形成40% C和60% D的梯度並維持2.5分鐘。使用2微升的一般注入量。爐溫為50℃(MS極性：正)。
熔點
就許多化合物(C類化合物147~150；D類化合物358~364)而言，利用取自Sanyo Gallenkapm公司的Gallenkamp裝置測定其熔點。
就許多化合物(C類化合物151~152；D類化合物353~357)而言，利用購自Shanghai Precision和Scientific儀器公司的WRS-2A熔點儀測定其熔點。以0.2~5.0℃/分鐘的線性加熱速率測定其熔點。報告值為其熔點範圍。最高溫度為300℃。
藥理學實例
根據平均食物攝取量和平均體重估計下述測定值的全部mpk(毫克/公斤/天)。
A)測定A、B、C和D類化合物對DGAT1活性的抑制作用
在單孔程序測定中利用含DGAT1膜製劑及含DGAT1基質微胞篩檢A、B、C和D類化合物對DGAT1的抑制活性以及藉由輻射發光測定貼近快檢平盤表面形成的放射活性三酸甘油脂。
該檢測法詳細說明於WO2006/067071，藉由引述將其內容併入於此。
DGAT1活性意指藉由DGAT1酵素將輔酶A活化脂肪酸轉移至1,2-雙酸甘油脂之3-位置所形成的三酸甘油脂分子。
檢測步驟1：表現DGAT1
將人類DGAT1(NM012079.2)選殖入pFastBac載體，其含有如文獻中所述N-端FLAG-標記之轉譯起點以及在ATG前之病毒Kozak序列(AAX)以改善在昆蟲細胞內的表現。如文獻(Cases,S.,Smith,S.J.,Zheng,Y.,Erickson,S.K.,Lear,S.R.,Sande,E.,Novak,S.,Collins,C.,Welch,C.B.,Lusis,A.J.,Erickson,S.K.和Farese,R.V.(1998)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 ，13018~13023)中所述利用SF9細胞進行表現。
檢測步驟2：製備DGAT1薄膜
藉由離心(13000rpm-15分鐘-4℃)收集轉染72小時的SF9細胞及在2x500毫升裂解緩衝液(0.1克分子蔗糖、50毫克分子KCl、40毫克分子KH2 PO4 、30毫克分子EDTA pH 7.2)內進行消化。藉由細胞破碎儀均質化細胞。在13000rpm-15分鐘-4℃(廢棄上清液)離心之後，將殘渣再懸浮於500毫升裂解緩衝液內及藉由34000rpm(100000克)超高速離心60分鐘(4℃)收集全部的細胞膜。將收集的細胞膜再懸浮於裂解緩衝液內，分成等份以及於使用之前與10%甘油儲存於-80℃。
檢測步驟3：製備含DGAT基質的微胞
材料
a)1,2-雙油烯基-sn-甘油，10毫克/毫升(1,2-雙酸甘油脂(DAG))
溶解於乙腈；在氮氣下蒸發該乙腈溶液及於氯仿內重構成10毫克/毫升的終濃度。
b)L-α-磷脂醯膽鹼，1毫克/毫升(磷脂醯膽鹼(PC))溶解於氯仿內成為1毫克/毫升的終濃度及儲存於4℃。
c)L-α-磷脂醯基-L-絲胺酸，1毫克/毫升(磷脂醯絲胺酸(PS))
溶解於氯仿內成為1毫克/毫升的終濃度及儲存於4℃。
方法
在厚玻璃容器內將1毫升雙油烯基-sn-甘油(10毫克/毫升)加至10毫升的L-α-磷脂醯膽鹼(1毫克/毫升)和10毫升的L-α-磷脂醯基-L-絲胺酸(1毫克/毫升)。在氮氣下蒸發及置於冰上15分鐘。藉由在冰上超音波振盪將其重構於10毫升Tris/HCl(10毫克分子，pH 7.4)。該重構過程包括冰浴內振盪10秒接著於冰上冷卻10秒的超音波振盪循環並且重複該振盪循環直至獲得均質溶液為止(約需15分鐘)。使用前將獲得的微胞儲存於-20℃，其含有1.61毫克分子終濃度的DAG。
檢測步驟4：DGAT FlashPlate TM 檢測法
材料
a)檢測緩衝液
50毫克分子Tris-HCl(pH 7.4)、150毫克分子MgCl2 、1毫克分子EDTA、0.2% BSA。
b)N-乙基馬來醯亞胺，5克分子
將5克溶解於8毫升終體積的100% DMSO及使用前以等份儲存於-20℃。
c)基質混合液(用於1384孔平板=3840微升)
612微升微胞儲備溶液(51微克分子終濃度)
23微升[3 H]-油醯基輔酶A(49居里/毫莫耳，500微居里/毫升)
3188.4微升Tris pH 7.4，10毫克分子
d)酵素混合液(用於1 384孔平板=3520微升)(5微克/毫升)將11.73微升的DGAT薄膜儲備液(1500微克/毫升儲備液)加至3508微升的檢測緩衝液。
e)中止混合液(用於1 384孔平板=7.68毫升)(250毫克分子)將384微升的N-乙基馬來醯亞胺(5克分子)加至3.456毫升的100% DMSO，及以3.84毫升的10% DMSO進一步稀釋3.84毫升的該溶液。
方法
在含50微克分子DAG、32微克/毫升PC/PS和8.4微克分子[3 H]-油醯基輔酶A(在30萘居里/孔之特定活性)的50毫克分子Tris-HCl(pH 7.4)、150毫克分子MgCl2 、1毫克分子EDTA和0.2% BSA內於384-孔格式的50微升終濃度之下利用紅移基礎影像FlashPlateTM (Perkin Elmer目錄編號SMP400)檢測膜製劑的DGAT活性。
詳細而言，將10微升酵素混合液和10微升基質混合液加至30微升的檢測緩衝液，選擇性地存在1微升DMSO(空白和對照)或1微升的受測化合物。將此反應混合物在37℃培養120分鐘及藉由加入20微升的中止混合液中止該酵素反應。密封該平板及放置隔夜以消除氣泡。在1500rpm將平板離心5分鐘及在Leadseeker內進行測定。
進行不同濃度之受測化合物的試驗及根據% CTRLmin (標準化對照之%)以計算和繪出曲線。根據方程式1計算%CTRLmin ，
方程式1：CTRLmin =(樣本-LC)/(HC-LC)
其中HC(高對照值)指含酵素和基質但無受測化合物之孔內所測得輻射發光值的中數；LC(低對照值)指含基質但無酵素和受測化合物之孔內所測得背景輻射發光值的中數；以及樣本指含基質、酵素和特定濃度受測化合物之孔內所測得的輻射發光值。
該經計算CTRLmin 值形成S形劑量反應下降曲線以及計算此曲線的pIC50 值(-logIC50 其IC50 代表該受測化合物可抑制50%之DGAT1活性的濃度)。
全部受測之A、C和D類化合物的pIC50 值為介於5和9之間。全部受測之B類化合物的pIC50 值介於5和8.5之間。
為測定本發明化合物對比較DGAT1和DGAT2之間的選擇性，上述試驗亦在稍作改良以獲得最適DGAT2之檢測條件之下測定該化合物對DGAT2的抑制活性。該受測化合物未顯示對DGAT2的抑制活性(選殖人DGAT2(NM032564)以及如J. Biolog. Chem . 276(42)第38870~38876頁(2001)中所述方法進行表現)。
就選定數目的化合物而言，其pIC50 值示於表E。
其他A、B、C和D類化合物的藥理學資料被列於WO 2008/148851、WO2008/148840、WO2008/148849和WO2008/148868，藉由引述將其內容揭示於本申請案。
B)受測化合物對GLP-1血漿濃度之效應的體內試驗
DGAT抑制劑升高GLP-1血漿濃度的研究如下：將犬禁食約22小時的一段時間。在時間0時，動物以胃管灌食含18%脂肪(重量/重量)的液態食物。受測化合物與該食物共同被食用。之後，測定GLP-1的進食後血漿濃度曲線。在預設時間間隔採集血液於冰冷EDTA-採血管內以及測定食後0小時(進食前)及0.5、1、2、4、6、8和24小時所採集樣本的GLP-1濃度。每劑量組中包含六隻犬(3雄和3雌)以及與先前在相同條件但未投予受測化合物之下所測定本身GLP-1曲線比較其血漿GLP-1曲線。以LINCO研究室的胰升糖素樣肽-1(活性)ELISA套組96-孔平板進行血漿內的GLP-1測定。
C)DGAT/非諾貝特組合物的食物攝取量/體重效應
一般程序
在控制溫度(21℃)、濕度(45~65%)和光線(12-12小時逆光/黑暗循環；光照時間-從早上六點至傍晚六點)之下將雄性C57BL/6小鼠飼養於獨立通風籠內。小鼠被飼以60仟卡%脂肪的能量飼料直至平均體重超過45克，此時轉換成45仟卡%脂肪的飼料。
就A、B和C試驗目的而言，在適應試驗的新住居/飼料條件之前將小鼠移置改良第2型籠：兩倍寬飼料杯、網格和墊料內數個月。在遠離籠子的飼料漏斗內提供粉狀飼料(研究飼料45仟卡%飼料D12451-請看方案A)。在被用於本試驗之前以數種化合物測試對小鼠食物攝取量的效應，並且在開始本試驗之前必需有至少一個月的沖淡期。
D類化合物223(試驗A和B)或D類化合物358(試驗C)及/或非諾貝特(在接續的藥理學實例中亦稱為”F”)藉由在適量的大豆油內攪拌一天而被調成細乳狀液。預拌飼料被調配成不含所需大豆油及僅含最終量一半的豬油。在廠內製備飼料的期間加入該大豆油和其餘的豬油。在大豆油/藥物與預拌料混合15分鐘之後，加入剩餘的豬油而完成該飼料。該飼料為粉末狀。
在當天試驗開始之前稱取小鼠的體重。就治療的配置而言，根據體重分級小鼠及隨機分配至重複/區內的各治療組(除非另有明述否則指40隻小鼠，4種治療組，10次重複/區)。亦測量試驗開始前一天的食物攝取量。
試驗開始時，小鼠(飼料D12451)被更換以由預拌料D04071407px製成的”內製”飼料及添加油/豬油、非諾貝特及/或DGAT抑制劑。在試驗A和B中係使用D類化合物223(在接續的藥理學實例中亦稱為”D”)：
試驗期間填滿飼料杯及每日稱重。每第二或三天記錄一次體重。
以分區和重複測量的方式利用適用於2x2因素設計的一般線性模型程序分析食物攝取量和體重。利用鄧肯氏(Duncan’s)多變域測驗(視窗用SAS，8.02版；新澤西州Cary市)。以平均值±標準偏差(平均值的標準誤差)表示其結果。
試驗A
試驗A中，在DIO C57BL/6小鼠內比較僅非諾貝特和僅DGAT抑制劑(取自D類化合物223)與組合D和非諾貝特之間的治療效果。
為試驗A之目的，該小鼠被指定至下列其一的治療組：
45仟卡%脂肪飼料(對照)
45仟卡%脂肪飼料+0.05%之非諾貝特(F)
45仟卡%脂肪飼料+0.04%之D類化合物223(D)
45仟卡%脂肪飼料+0.04%之D類化合物223(D)+0.05%之非諾貝特(D+F)
試驗A的結果被示於第A1和A2圖。
從第A1圖中可看出全部12天試驗除了1或2天之外，飼予D類化合物223(D)或含非諾貝特(F)飼料的小鼠食物攝取量未明顯低於對照小鼠。對照之下，飼予D類化合物223(D)和含非諾貝特(F)飼料的小鼠食物攝取量在12天中有9天明顯較低(P<0.05)。當藉由鄧肯氏多變域測驗比較時D類化合物223組(D)和含非諾貝特組(F)的累積食物攝取量未明顯低於對照組(分別為3.2%和7.5%)；同時D類化合物223和含非諾貝特(D+F)飼料的食物攝取量明顯低於(23%)全部其他組(P<0.05)。當藉由2x2因素設計分析累積攝取量時，具有明顯DGAT效應和非諾貝特效應(P<0.005)，但亦具有明顯的DGAT(自D類化合物223)x非諾貝特相互作用，此證明組合效應大於各單獨的主效應(P<0.05)(協同作用)。
飼予D類化合物223或含非諾貝特飼料的小鼠平均每日藥物攝取量分別為23.5和29mpk/天。飼予D類化合物223和含非諾貝特飼料的小鼠平均每日藥物攝取量為43.2毫克/公斤/天。
在第2天從第A2圖中可看出，飼予D類化合物223和含非諾貝特飼料的小鼠體重明顯較高於對照小鼠的體重(P<0.05)。在第4天，全部藥物治療小鼠的體重明顯不同於對照組。飼予D類化合物223或含非諾貝特飼料的小鼠在試驗期間喪失約1~2克的體重，同時對照組則增重0.6克。對照之下，飼予D類化合物223和含非諾貝特飼料(D+F)的小鼠較僅飼予單獨藥物的小鼠明顯喪失更多的體重，而證明兩種化合物對體重喪失的協同效應。當第12天藉由2x2因素設計分析體重喪失時，DGAT和非諾貝特的主要效應均具顯著性(P<0.001)，但DGATx非諾貝特的相互作用亦具顯著性(第3型SS，P<0.05)。此試驗更證明組合飼料與單一治療比較時可增加體重喪失效應。
試驗A結束時，在異氯烷麻醉下採集血液進行生物化學測定。該組合飼料未顯示肝酵素的升高。(D+F)飼料組的血糖和血清三酸甘油脂濃度一致性地較低於對照組。
試驗B
試驗B中，在DIO C57BL/6小鼠內以不同劑量比較非諾貝特/D類化合物223的治療效果。試驗A中，非諾貝特和D類化合物223分別以0.05和0.04%被加入飼料(重量/重量)。試驗B中，以3種較低劑量-0.05/F/0.02D、0.025F/0.02D和0.0125F/0.01D加入非諾貝特(F)/D類化合物223(D)。
為試驗B之目的，該小鼠被指定至下列其一的治療組：
45仟卡%脂肪飼料(對照)
45仟卡%脂肪飼料+0.02% D+0.05% F(0.05F/0.02D)
45仟卡%脂肪飼料+0.02% D+0.025% F(0.025F/0.02D)
45仟卡%脂肪飼料+0.01% D+0.0125% F(0.0125F/0.01D)
試驗B的結果被示於第B1、B2和B3圖。
飼予高、中和低濃度飼料小鼠的平均每日F/D藥物的攝取量分別為26.0/10.4、13.2/10.6和6.6/5.3mpk/天。第B1圖中，可看出飼予0.0125/0.01的小鼠基線食物攝取量(即第0天)明顯較低於其他組。在攝取含藥物飼料的第一天期間，全部治療組的食物攝取量明顯低於對照組(治療與對照組分別為2.6與3.7克)。全部試驗期間除了第9、14和15天之外治療小鼠的食量均明顯(P<0.05或更低)低於對照組。
第B2圖中，可看出試驗第2天時飼予含F/D飼料的小鼠體重變化明顯不同於對照小鼠(全部為P<0.001)。體重變化隨著時間更為顯著(時間效應，P<0.05)，以及明顯受治療所影響(時間x治療相互作用(P<0.05))。
第B3圖中，顯示第1天全部治療組的食物攝取量。不論是否為D/F組合飼料全部組的食量均約30%低於對照組。
其結論為D類化合物於組合非諾貝特時對飲食誘發肥胖小鼠的食物攝取量降低效應幾乎可達2週的時間。當與對照組比較時，此降低食物攝取量將伴隨著明顯的體重變化。在最初5天試驗期間對照組小鼠幾乎可增重2克。因此認為小鼠在飼育籠內的適應期間喪失一些體重。雖然在試驗之前已恢復大部分的體重，但是一些對照小鼠明顯地在第一週試驗期間仍再增重。以D類化合物223和非諾貝特組合物治療甚至兩種藥物分別以0.01和0.0125%重量/重量混合於飼料中的小鼠則非如此。這些結果認為非諾貝特可降低DGAT抑制劑的有效劑量及延長DGAT抑制劑降低食物攝取量的時間。
試驗C
試驗C中，在DIO C57BL/6小鼠內比較僅非諾貝特和僅DGAT抑制劑(取自D類化合物358)與D類化合物358和非諾貝特組合療法之間的治療效果。
為試驗C之目的，該32隻DIO小鼠(n=8隻/組；平均起始體重46.5克)被指定至下列其一的治療組：
45仟卡%脂肪飼料(對照)
45仟卡%脂肪飼料+0.05%之非諾貝特(F)
45仟卡%脂肪飼料+0.04%之D類化合物358
45仟卡%脂肪飼料+0.04%之D類化合物358+0.05%之非諾貝特(F)
試驗C的結果被示於第C1和C2圖。
第C1圖中可看出飼予僅含D類化合物358或僅含非諾貝特飼料之小鼠的食物攝取量未明顯低於對照小鼠。由於增加對照小鼠的上述基線食物攝取量而非降低化合物358+非諾貝特治療小鼠的攝取量，因此飼予含D類化合物358+非諾貝特飼料之小鼠的食物攝取量僅在第1至3天明顯低於(P<0.05)對照組。全部藥物治療小鼠未明顯低於對照組的21-天累積食物攝取量，但是飼予含D類化合物358和非諾貝特飼料的小鼠仍傾向較低的食量。
飼予含D類化合物358或非諾貝特飼料的小鼠平均每日藥物攝取量分別為27和34mpk/天。飼予D類化合物358和非諾貝特組合飼料的小鼠平均每日藥物攝取量為58毫克/公斤/天。
當以2x2因素試驗分析時(第C2圖)，DGAT和非諾貝特治療小鼠的增重均少於對照組(21天體重變化，兩者主效應P<0.05)。兩種藥物的組合療法可產生相當於相加效應的失重(相互作用P>0.05，無協同效應)。
D)DGAT/非諾貝特組合物對纖瘦C57BL/6小鼠的短期食物攝取量效應
試驗A和B中，已證實DGAT抑制劑(D類化合物223，亦稱為”D”)結合非諾貝特(F)時對飼予高脂飼料之飲食誘發肥胖小鼠與各投予單獨化合物比較可明顯降低食物攝取量和體重。進一步評估此食物攝取量降低的作用機制，測定有或無DGAT抑制劑(D類化合物223)和非諾貝特組合治療對飼予低脂飼料之小鼠的食物攝取量降低程度。
此試驗中，動物被移置如先前所述的改良第2型籠內。移置飼育籠之後，在試驗1開始之前先使小鼠適應10仟卡%脂肪飼料一週的時間。
為此試驗之目的，該小鼠被指定至下列其一的治療組：低脂飼料(試驗1；第D1圖)
10仟卡%脂肪飼料(對照)
10仟卡%脂肪飼料+0.01% D+0.0125% F(0.01% D/0.0125% F)
10仟卡%脂肪飼料+0.04% D+0.05% F(0.04% D/0.05% F)高脂飼料(試驗2；第D2圖)
45仟卡%脂肪飼料(對照)
45仟卡%脂肪飼料+0.01% D+0.0125% F(0.01% D/0.0125% F)
45仟卡%脂肪飼料+0.02% D+0.05% F(0.02% D/0.05% F)
D類化合物223(D)和非諾貝特(F)藉由在適量的大豆油內攪拌一天而被調成細乳狀液。然後將其與預拌飼料混合。在大豆油/藥物與預拌料混合15分鐘之後，加入所需量的豬油而完成該飼料。該飼料為粉末狀。
在試驗1(低脂飼料)和2(高脂飼料)之前測定小鼠的食物攝取量”基線(BL)”。就治療的配置而言，根據其試驗前食物攝取量分級小鼠及隨機分配至重複/區內的各治療組(30隻小鼠，3種治療組，8~9次重複/區)。將過低或過高食物攝取量的數隻小鼠排除於此試驗之外。
藉由適用於隨機完全區組設計的一般線性模型程序分析食物攝取量數據。利用鄧肯氏多變域測驗(視窗用SAS，8.02版；新澤西州Cary市)完成平均值的比較。以平均值±標準偏差表示其結果。
試驗1 ：飼予低脂飼料之纖瘦小鼠的食物攝取量
小鼠給予一週適應食物攝取籠和低脂粉末飼料(研究飼料D12450B-10仟卡%脂肪)的時間。在一天的基線攝取量測定之後，小鼠食物更換以藉由含0/0、0.01/0.0125或0.04/0.05%重量/重量D/F的相同10仟卡%脂肪飼料。在3天的試驗期間填滿飼料杯及每日稱重。
第D1圖中(試驗1)，可看出在3天試驗期間的任何時間飼予含0.01/0.0125% D/F飼料的小鼠食物攝取量未明顯降低，同時飼予含0.04/0.05% D/F的小鼠其食物攝取量在第1天約降低9%，但其後具有類似對照組的數量。
飼予高和低濃度飼料之小鼠的平均每日F/D藥物攝取量分別為71/57或17/14mpk/天。
試驗2 ：飼予高脂飼料之纖瘦小鼠的食物攝取量
試驗1結束時，小鼠被更換以高脂飼料(D12451-45仟卡%脂肪)及容許其適應3天。適應之後，記錄一天的食物攝取量以建立基線食物攝取量(於治療配置)。其後數天，小鼠被轉換成含0/0、0.01/0.0125或0.02/0.05%重量/重量D/F的相同45仟卡%脂肪飼料(第D2圖)。
第D2圖中，顯示飼予含0.01/0.0125%和0.02/0.05% D/F飼料之小鼠與對照組比較特別是在第一天具有明顯較低的食物攝取量。之後纖瘦小鼠較肥胖小鼠具有更迅速的適應力。第二天時，小鼠食用~90%的對照組數量。
飼予高和低濃度飼料之小鼠的平均每日F/D藥物攝取量分別為44/18或10.8/8.6mpk/天。
從第D3圖可看出飼予高脂飼料小鼠在接觸該藥物補充飼料(0.01% D/0.0125% F)的最初24小時明顯降低其食物攝取量(低於對照組24%)，但飼予低脂飼料的小鼠則否(低於對照組4%)。這些結果清楚證明D/F的進食抑制效應需要某些含量的膳食脂肪。
E)組成物的實例
用於全部這些實例中的”活性成分(a.i.)”除非另有明述係指：
a)DGAT抑制劑和PPAR激動劑或其前藥的組合物；特別指結合非貝特的任一舉例性DGAT抑制劑；或
b)Q群化合物。
下列為本發明配製物之配方的一般實例：
1.錠劑
活性成分　5至100毫克
磷酸氫鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石粉　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　加至200毫克
除了同時含有DGAT抑制劑和PPAR激動劑的錠劑之外，DGAT抑制劑和PPAR激動劑亦可被分置於不同的錠劑內。此時，該活性成分係指一錠劑內的DGAT抑制劑以及另一錠劑內的PPAR激動劑。
2.懸浮劑
製備用於口服投藥的水性懸浮劑而使其每毫升含有1至5毫克的活性成分，50毫克的羧甲基纖維素鈉，1毫克的苯甲酸鈉，500毫克的山梨糖醇及加至1毫升的水。
3.注射劑
藉由0.9% NaCl溶液內攪拌1.5%(重量/體積)的活性成分製備腸道外組成物。
4.軟膏
活性成分　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊毛脂　5克
白凡士林　15克
水　加至100克
第A1圖顯示以DGAT抑制劑(D類化合物223-第A1圖中稱為D)、非諾貝特(F)或二者治療與對照組比較的小鼠食物攝取量。”BL”指基線食物攝取量。
第A2圖顯示以DGAT抑制劑(D類化合物223-25mpk/天)、非諾貝特(31mpk/天)或二者治療之DIO C57BL/6小鼠的體重變化(克)。
第B1圖顯示飼以含非諾貝特(F)和D類化合物223(D)高脂飼料之DIO C57BL/6小鼠的食物攝取量。
第B2圖顯示飼以含非諾貝特(F)和D類化合物223(D)高脂飼料之DIO C57BL/6小鼠的體重變化。
第B3圖顯示飼以含D類化合物223和非諾貝特(D+F)高脂飼料之DIO C57BL/6小鼠在第1天的食物攝取量。
第C1圖顯示以DGAT抑制劑(D類化合物358)、非諾貝特(F)或二者治療與對照組比較DIO C57BL/6小鼠的高脂飼料攝取量(克)。
第C2圖顯示飼以含DGAT抑制劑(D類化合物358)、非諾貝特或二者之高脂飼料的DIO C57BL/6小鼠體重變化(克)。
第D1圖顯示飼以含D類化合物223(D)和非諾貝特(F)低脂飼料之纖瘦C57BL/6小鼠的食物攝取量。
第D2圖顯示飼以含D類化合物223(D)和非諾貝特(F)高脂飼料之纖瘦C57BL/6小鼠的食物攝取量。
第D3圖顯示飼以含0.01/0.0125%重量/重量D類化合物223/非諾貝特(D/F)低和高脂飼料之小鼠在第1天的食物攝取量。使DIO C57BL/6小鼠適應食物攝取量測定籠。在適應低脂(10仟卡%脂肪)或高脂(45仟卡%脂肪)飼料之後，小鼠被轉換成相同脂肪含量(分別為10仟卡%和45仟卡%脂肪)但補充0.01/0.0125%重量/重量D/F的飼料。

Claims (15)

  1. 一種PPAR-α激動劑及DGAT抑制劑的組合物，其中該DGAT抑制劑係選自：具有下式的化合物： 其中A代表CH或N；虛線代表當A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；Z代表選自C1~6 烷烴二基；Rx 代表氫或C1~4 烷基；R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環；6-員芳族單環雜環；或與苯基、環己基或5-或6-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員雜環；其中各該雜環選擇性地被至少一個取代基、特別是1、2、3、4或5個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基； R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；R2 代表R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基(benzodioxinyl)、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或6-員芳族雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；Het-C1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；C1~4 烷氧基； R5 代表氫或C1~4 烷基；R8 代表氫；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；p代表1或2；其N -氧化物，其醫藥上可接受鹽；具有下式的化合物： 其中A代表CH或N；虛線代表當A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z-；-NRx -C(=S)-Z-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Y代表-C(=O)-NRx -或-NRx -C(=O)-；R1 代表金剛烷基、C3~6 環烷基；芳基1 或Het1 ；R2 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性 地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R3 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R6 R5 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R6 R5 N-C(=O)-C1~4 烷基；R4 代表氫或C1~4 烷基；R5 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R6 代表氫或C1~4 烷基；或R5 和R6 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R7 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單- 或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基或茀基；各該苯基或茀基選擇性地被一或二個取代基所取代，各取代基係獨立選自酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；胺基；芳基；Het；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自S或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；C1~6 烷基；C1~6 烷氧羰基；芳基；Het；p代表1或2；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽；或具有下式的化合物： 其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-C(=O)-C(=O)-；-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；Z1 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、氰基或芳基所取代；以及其中連接至Z2 定義之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代； Rx 代表氫或C1~4 烷基；Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基、芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表C3~6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；R2 代表R3 ；R3 代表苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該等環各選擇性地被1至5個取代基所取代，各取代基係為鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；羧基；羥基；C1~6 烷羰基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R8 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基 係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族 雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳 基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該DGAT抑制劑具有下式： 其中A代表CH或N；虛線代表當A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；Z代表C1~6 烷烴二基；Rx 代表氫或C1~4 烷基；R1 代表含有至少2個雜原子的5-員單環雜環；6-員芳族單環雜環；或與苯基、環己基或5-或6-員雜環稠合之含有至少2個雜原子的5-員雜環；其中各該雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基， 其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-O-；R2 代表R3 ；R3 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或6-員芳族雜環選擇性地被至少一個取代基、所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-； R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R8 代表氫；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het代表含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；p代表1或2；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該DGAT抑制劑具有下式： 其中A代表CH或N；虛線代表A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z-C(=O)-；-Z-NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z-C(=S)-；-Z-NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z-；-NRx -C(=S)-Z-；Z代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Y代表-C(=O)-NRx -或-NRx -C(=O)-；R1 代表金剛烷基、C3~6 環烷基；芳基1 或Het1 ；R2 代表C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基、1,3-苯并戴奧辛基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環選擇性地被至少一個取 代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；羰基；鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；C1~4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；R4 R3 N-C(=O)-；R4 R3 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R3 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R6 R5 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R6 R5 N-C(=O)-C1~4 烷基；R4 代表氫或C1~4 烷基；R5 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R6 代表氫或C1~4 烷基；或R5 和R6 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R7 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷 硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基或茀基；各該苯基或茀基選擇性地被一或二個取代基所取代，各取代基係獨立選自酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基或C1~4 烷氧羰基取代的C1~6 烷基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；胺基；芳基；Het；Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自S或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；C1~6 烷基；C1~6 烷氧羰基；芳基；Het；p代表1或2；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該DGAT抑制劑具有下式： 其中A代表CH或N；虛線代表當A為碳原子時的一選擇性鍵；X代表-C(=O)-C(=O)-；-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；Z1 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被羥基或胺基所取代；以及其中連接至C1~6 烷烴二基內相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Y代表-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 代表選自C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基的二價基；其中各該C1~6 烷烴二基、C2~6 烯烴二基或C2~6 炔烴二基可選擇性地被C1~4 烷氧基、C1~4 烷硫基、羥基、 氰基或芳基所取代；以及其中連接至Z2 定義之相同碳原子的兩個氫原子可選擇性地被C1~6 烷烴二基所取代；Rx 代表氫或C1~4 烷基；Ry 代表氫；選擇性地被C3~6 環烷基、芳基或Het取代的C1~4 烷基；C2~4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表C3~6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1~6 烷基；Het1 ；或Het1 C1~6 烷基；R2 代表R3 ；R3 代表苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個氮原子的6-員芳族雜環，其中該C3~6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛基等環選擇性地被1至5個取代基所取代，該取代基係為鹵素；選擇性地被羥基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；羧基；羥基；C1~6 烷羰基；C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1~6 烷基；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；R4 代表氫；選擇性地被羥基或C1~4 烷氧基取代的C1~4 烷基；R7 R6 N-C1~4 烷基；C1~4 烷氧基；Het；HetC1~4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1~4 烷基；R5 代表氫或C1~4 烷基；R6 代表氫；C1~4 烷基；C1~4 烷羰基；R7 代表氫或C1~4 烷基；或R6 和R7 可與其所連接的氮共同形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N的一 或多個雜原子；以及其雜環可選擇性地被C1~4 烷基所取代；R8 代表氫、鹵素、C1~4 烷基、被羥基取代的C1~4 烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基取代的苯基，各取代基係獨立選自羥基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各該苯基、萘基或茀基選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -；芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-； Het代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被C1~4 烷氧基、胺基或單-或雙(C1~4 烷基)胺基取代的C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1~4 烷基；Het1 代表含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙-或三環雜環選擇性地被至少一個取代基所取代，各取代基係獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；選擇性地被羧基、C1~4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代的C1~6 烷基；選擇性地被芳基或芳基-C(=O)-取代的羥基C1~6 烷基；多鹵代C1~6 烷基；選擇性地被C1~4 烷氧基取代的C1~6 烷氧基；C1~6 烷硫基；多鹵代C1~6 烷氧基；C1~6 烷氧羰基，其中C1~6 烷基選擇性地被芳基所取代；氰基；胺羰基；單-或雙(C1~4 烷基)胺羰基；C1~6 烷羰基；硝基；胺基；單-或雙(C1~6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1~6 烷基；C3~6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3~6 環烷基C1~4 烷基-NRx -； 芳基C1~4 烷基-NRx -；HetC1~4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1~4 烷基；C3~6 環烷基；C3~6 環烷基C1~4 烷基；C3~6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1~4 烷基；芳基-C(=O)-C1~4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1~4 烷基；Het-C(=O)-C1~4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p代表1或2；其條件為若X代表-O-C(=O)-，則R2 代表R3 ；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  5. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中該DGAT抑制劑係選自：4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺； 其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  6. 如申請專利範圍第4項之組合物，其中該DGAT抑制劑係選自：N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺； 4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺；N -[4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該PPAR-α 激動劑係非貝特(fibrate)。
  8. 如申請專利範圍第7項之組合物，其中該非貝特係非諾貝特(fenofibrate)。
  9. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之組合物，其適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防，特別指治療代謝障礙，例如肥胖及/或肥胖相關障礙(包括但不侷限於末稍血管疾病、心衰竭、心肌缺氧、腦缺氧、心肌病)；糖尿病，特別 指第II型糖尿病及/或其所造成的併發症(例如視網膜病、神經變性病、腎病)；X症候群；胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；空腹血糖異常狀況；低血糖症；高血糖症；高尿酸血症；高胰島素血症；胰臟炎；高膽固醇血症；高血脂症；血脂異常；混合型血脂異常；高三酸甘油脂血症；非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；增加腸脂；非酒精性脂肪肝炎；肝纖維化；代謝性酸中毒；酮病；代謝異常症候群；皮膚病例如青春痘、牛皮癬；心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血再灌注損傷、血管瘤、再狹窄或血管狹窄；阿滋海默症；腫瘤性疾病，例如實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤或內皮細胞癌，如乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、胃腸道的其他癌症(例如食道癌或胰臟癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌或卵巢癌。
  10. 如申請專利範圍第9項之組合物，其適用於減少食物攝取量、降低體重、抑制食慾、誘發飽足感；或用於治療或預防肥胖及/或肥胖相關障礙，糖尿病或心血管疾病。
  11. 一種化合物，其中該化合物係選自：N -[4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]苯基]-4-甲氧基苯乙醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2-氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]羥乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺； 4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[(3,5-二甲氧苯基)甲基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[[4-(甲磺醯基)-1-哌基]甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[4-[(4-乙醯基-1-哌基)甲基]-2,6-二氯苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；4-[4-[[2,6-二氯-4-[(4-乙基-1-哌基)甲基]苯基]乙醯基]-1-哌基]-N -[3-(1-吡咯烷基)苯基]苯甲醯胺；其N -氧化物或其醫藥上可接受鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項的組合物或如申請專利範圍第11項的化合物，其係用作為藥物。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其用於治療肥胖、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常、混合型血脂異常、高三酸甘油脂血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎或糖尿病。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其用於治療第II型糖尿病。
  15. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受載劑及治療 有效量之作為活性成分的如申請專利範圍第1至8項中任一項之組合物或如申請專利範圍第11項之化合物。
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