ES2617619T3 - Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR - Google Patents
Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación de un agonista de PPAR-α y un inhibidor de DGAT en la que el inhibidor de DGAT está seleccionado de un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -S(>=O)p-; -C(>=S)-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)- ; -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(>=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(>=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(>=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-O-; R2 representa R3; R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(>=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het- C(>=O)-; Het-O-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(>=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(>=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6- carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1- 4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4 p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -C(>=O)-Z-; -NRx-C(>=O)-Z-; - C(>=S)-; -S(>=O)p-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)-; -C(>=S)-Z-; -NRx-C(>=S)-Z-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Y representa -C(>=O)-NRx- o -NRx-C(>=O)-; R1 representa adamantanilo, cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en la que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4- carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(>=O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-; R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(>=O)-alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
Description
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Het1 representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6;
polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono
o di(alquil C1-6)amino; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
p representa 1 o 2;
un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo;
o
d) un compuesto que tiene la fórmula
que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
A representa CH o N;
la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;
X representa -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRxC(=O)-; -C(=O)-Z1-; NRx-C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z1-C(=S)-; -Z1-NRxC(=S)-; -C(=S)-Z1-; -NRx-C(=S)-Z1-;
Z1 representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;
Y representa NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z2-C(=O)-; -NRx-C(=O)-O-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-Z2-O-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-; -C(=O)-NRxZ2-C(=O)-O-; -C(=O)-NRx-Z2-O-C(=O)-; -C(=O)-NRx-O-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-C(=O)-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-C(=O)-O-;
Z2 representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;
Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o -S(=O)p-arilo;
R1 representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; a condición de que cuando Y represente -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy; NRxC(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -NRxC(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-O-Z2-; o -C(=O)-NRx-Z2-NRy-; entonces R1 puede también representar hidrógeno;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-6 o R3; 8
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4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[[3-(1-pirrolidinil)fenil]metil]
benzamida (compuesto 361 Clase D);
4-[4-[[2,6-dicloro-4-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[[3-(1-pirrolidinil)fenil]metil]
benzamida (compuesto 363 Clase D);
4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-benzamida
(compuesto 362 Clase D);
4-[4-[[2,6-dicloro-4-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]
benzamida (compuesto 150 Clase C);
4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]-benzamida
(compuesto 149 Clase C);
4-[4-[[2,6-dicloro-4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]-benzamida
(compuesto 148 Clase C);
que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos;
N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos.
En lo sucesivo, los compuestos novedosos como se definen en la lista anterior (compuestos 147 a 152 de la Clase C, y compuestos 353 a 364 de la Clase D; que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos), se indican como compuestos del grupo Q.
La presente invención se refiere además al novedoso compuesto 4-[4-[[2,6-dicloro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]acetil]-1piperazinil]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-benzamida (compuesto 358 Clase D); que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo; N-óxidos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o solvatos del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para su uso como un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular la presente invención se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1.
La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto del grupo Q para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones anteriormente mencionadas.
En una realización, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del grupo Q.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes se definen en más detalle diferentes aspectos de la invención.
Descripción detallada
Todos los términos usados deben interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique de otro modo. En general, los términos son válidos para los compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D, a menos que se indique que una cierta definición para un término es solo válida para una cierta clase o subconjunto de clases.
Como se usa anteriormente en este documento o en lo sucesivo, alquilo C0-3 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 0 (entonces representa un enlace directo) a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C1-2 como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen 1 o 2 átomos de carbono tales como metilo, etilo; alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-5 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, 2-metilbutilo y
opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C14)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; arilC(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-.
Ejemplos de un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N en la definición de R3 (Clase B y Clase D) y R2 (Clase C) son piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.
Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo arilo, Het), cada definición es independiente.
El término Het o Het1 pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El término R1 (en la Clase B) pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los carbociclos o heterociclos cubiertos por los términos arilo, Het, arilo1, Het1, R1 (en la Clase B) o R3 (en la Clase B, Clase C o Clase D) pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) de la Clase B, Clase C o Clase D mediante cualquier carbono del anillo o heteroátomo según convenga, si no se especifica de otro modo. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes en los sistemas de anillos indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando X se define como, por ejemplo, -NRX-C(=O)-, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al sustituyente R2 y el átomo de carbono de C(=O) está unido al nitrógeno del anillo
Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de X está unida al sustituyente R2 y la parte derecha del radical divalente en la definición de X está unida al resto de anillo
Cuando Y se define, por ejemplo, como -NRx-C(=O)-en la Clase C, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al resto fenilo y el átomo de carbono de C(=O) está unido al sustituyente R1. Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de Y está unida al resto fenilo y la parte derecha del radical divalente en la definición de Y está unida al sustituyente R1.
Cuando Y se define como por ejemplo -NRx-C(=O)-Z2-en la Clase D, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al anillo de fenilo y Z2 está unido al sustituyente R1. Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de Y está unida al anillo de fenilo y la parte derecha del radical divalente en la definición de Y está unida al sustituyente R1.
Algunos de los compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D también pueden existir en su forma tautómera. Tales formas, aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se usa anteriormente en este documento o en lo sucesivo que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R4 y R5 en la Clase B y Clase D, y R3 y R4 en la Clase C, están previstas todas las posibles combinaciones que son químicamente posibles.
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que son no farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
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que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
A representa CH o N;
la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;
X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRx-C(=S);
Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
R2 representa R3;
R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C16 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;
R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6
o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
l) Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo;
o
B-18) compuestos de la Clase B seleccionados de
- A
- X R1 Rq
- N
-
imagen21 H--
- N
-
imagen22 H--
- N
- H--
- N
-
imagen23 imagen24
- N
-
imagen25
- N
-
imagen26 HOCH2-
que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos;
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
10 Las siguientes realizaciones de la presente invención son aquellas combinaciones de un inhibidor de DGAT, más en particular un inhibidor de DGAT1 y un agonista de PPAR, en particular un agonista de PPAR-α, más en particular un fibrato, incluso más en particular fenofibrato; en las que el inhibidor de DGAT está seleccionado de compuestos de la Clase C. Realizaciones preferidas de compuestos de la Clase C son:
C-1) compuestos de la Clase C que tiene la siguiente fórmula (I)
15 que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRx-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z20 C(=S)-; -Z-NRx-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NRx-C(=S)-Z-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
Entonces, la mezcla se vertió en H2O con agitación (300 ml) y esta mezcla acuosa se agitó durante 20 min. El producto se separó por filtración y se lavó con H2O (3 x). El producto se agitó en 2-propanol hirviendo (70 ml), se separó por filtración caliente, y el filtrado se dejó reposar durante 3 h (la cristalización empezó después de 5 min). El producto se separó por filtración, se lavó con 2-propanol (3 x) y se secó (50 ºC, a vacío) dando 1,12 g del compuesto
5 358 (50 %). Se obtuvo una cantidad adicional del compuesto 358 (0,481 g) mediante evaporación del filtrado y purificación del residuo por HPLC. Se evaporaron las fracciones deseadas y se cristalizaron otra vez en 2-propanol hirviendo.
Los compuestos 354, 355, 359, 360, 361, 362, 363 y 364 de la Clase D se prepararon por analogía al compuesto 353, a partir de los materiales de partida apropiados.
10 Los compuestos 356 y 357 de la Clase D se prepararon por analogía a los compuestos 152 de la Clase C, a partir de los materiales de partida apropiados.
Las tablas a continuación enumeran compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D. Los compuestos novedosos del grupo Q (compuestos 147 a 152 de la Clase C y compuestos 353 a 364 de la Clase D) están incluidos en la Clase C y Clase D.
15 Tablas para los compuestos de la Clase B
Tabla B1:
- Comp. N.º
- A X R1 Rq
- 1
- N H-
- 2
- N H-
- 3
-
N
imagen54 H-
- 4
-
N
imagen55 H-
- 5
-
N
imagen56 H-
- 6
- N H-
- 7
- CH H-
- 8
-
N
imagen57 H-
- 9
-
N
imagen58 imagen59 H-
- Comp. N.º
- A X R1 Rq
- 10
-
N
imagen60 H-
- 11
-
N
imagen61 H-
- 12
-
N
imagen62 H-
- 13
- N H-
- 14
-
N
imagen63 H-
- 15
-
N
imagen64 imagen65 H-
- 16
-
N
imagen66 H-
- 17
-
N
imagen67 H-
- 18
- N H-
- 19
-
N
imagen68 imagen69 H-
- 20
- N H-
- 21
-
N
imagen70 H-
- 22
- N H-
- 23
-
N
imagen71 H-
- 24
-
N
imagen72 mezcla de RR y SS H-
- Comp. N.º
- A X R1 Rq
- 25
-
N
imagen73 H-
- 26
-
N
imagen74 H-
- 27
-
N
imagen75 H-
- 28
- N H-
- 29
- N H-
- 30
-
N
imagen76 H-
- 31
-
N
imagen77 H-
- 32
-
N
imagen78 H-
- 33
- N H-
- 34
-
N
imagen79 imagen80 H-
- 35
-
N
imagen81 H-
- 36
-
N
imagen82 H-
- 37
-
N
imagen83 H-
- 38
-
N
imagen84 H-
- 39
- N H-
- 40
-
N
imagen85 H-
- Comp. N.º
- A X R1 Rq
- 41
-
N
imagen86 H-
- 42
- N H-
- 43
- N H-
- 44
-
CH
imagen87 H-
- 45
-
N
imagen88 H-
- 46
-
CH
imagen89 H-
- 47
-
N
imagen90 imagen91 H-
- 48
-
CH
imagen92 H-
- 49
-
N
imagen93 H-
- 50
-
CH
imagen94 H-
- 51
-
N
imagen95 H-
- 52
-
N
imagen96 H-
- 53
-
N
imagen24
- 54
-
N
imagen97
- 55
-
N
imagen98
- 56
-
N
imagen99 imagen100
- Comp. N.º
- A X R1 Rq
- 57
- N HOOCH2-
- 58
-
N
imagen101 imagen102
- 59
- N HOOCH2-
- 60
- N
- 61
- N HO-
- 62
-
N
imagen103 HO-
- 63
-
N
imagen104 imagen105
- 64
-
N
imagen106 imagen107
- 65
-
N
imagen108
Tabla B2:
- Comp. N.º
- X R1 R2 Sal
- 66
-
imagen110
- 67
-
imagen111 imagen112
- 68
-
imagen113
- 69
-
imagen114
- 70
-
imagen115
- Comp. N.º
- X R1 R2 Sal
- 71
-
imagen116 imagen117
- 72
-
imagen118 imagen119
- 73
-
imagen120 imagen121
- 74
-
imagen122 imagen123 imagen124
- 75
-
imagen125 imagen126
- 76
-
imagen127 imagen128
- 77
- 78
-
imagen129 imagen130
- 79
-
imagen131
- 80
-
imagen132
- 81
-
imagen133 imagen134
- 82
-
imagen135 imagen136
- 83
-
imagen137 imagen138
- 84
-
imagen139 imagen140
- 85
-
imagen141
- Comp. N.º
- X R1 R2 Sal
- 86
-
imagen142 imagen143
- 87
-
imagen144 imagen145 imagen146
- 88
-
imagen147 imagen148
- 89
-
imagen149 imagen150
- 90
-
imagen151 imagen152
- 91
-
imagen153 imagen154
- 92
-
imagen155 imagen156
- 93
-
imagen157 imagen158 imagen146
- 94
-
imagen159 imagen160
- 95
-
imagen161 imagen162 imagen163
- 96
-
imagen164 imagen165
- 97
-
imagen166 imagen167
- 98
-
imagen168 imagen169
- 99
-
imagen170 imagen171
- Comp. N.º
- X R1 R2 Sal
- 100
-
imagen172 imagen173
- 101
-
imagen174 imagen175
- 102
-
imagen176 imagen177
- 103
-
imagen178
- 104
-
imagen179 imagen180
- 105
-
imagen181
- 106
-
imagen182 imagen183
- 107
-
imagen184 imagen185 imagen186
- 108
-
imagen187 imagen188
- 109
-
imagen189 imagen190 imagen191
- 110
-
imagen192 imagen193
- 111
-
imagen194 imagen195
- 112
-
imagen196 imagen197
- 113
-
imagen198 imagen199
- Comp. N.º
- X R1 R2 Sal
- 114
-
imagen200 imagen201
- 115
-
imagen202 imagen203 sal de trifluoroacetato
- 116
-
imagen204 imagen205
- 117
-
imagen206 imagen207
Tabla C1:
- Comp. N.º
- R1a R1b R1c
- 125
- H H
- 12
- H H
- 13
- H H
- 4
- H H
- 14
- H H
- 15
- H H
- 16
- H H
- 17
- H H
- 18
- H H
- Comp. N.º
- R1a R1b R1c
- 19
- H H
- 20
- H H
- 21
- H H
- 22
- H H
- 23
- H H
- 24
- H H
- 25
- H H
- 26
- H H
- 27
- H H
- 28
- H H
- 29
- H H
- 30
- H H
- 31
- H H
- 32
- H H
- 33
-
H
H
imagen209
- 34
- H H
- 35
- H H
- Comp. N.º
- R1a R1b R1c
- 36
- H H
- 127
- H H
- 37
- H H
- 38
- H H
- 39
- H H
- 40
- H H
- 41
- H H
- 42
- H H
- 43
- H H
- 44
- H H
- 45
- H H
- 126
- H H
Tabla C2:
- Comp. N.º
- A R1 Sal
- 46
- CH trifluoroacetato
- 47
- CH trifluoroacetato
- 48
- CH trifluoroacetato
- 10
- CH trifluoroacetato
- Comp. N.º
- A R1 Sal
- 49
- CH trifluoroacetato
- 1
- CH
- 50
- CH
- 51
- CH
- 52
- CH
- 3
- CH
- 53
- CH
- 54
- CH
- 55
- CH
- 56
- CH
- 57
- CH
- 58
- CH
- 59
- CH
- 60
-
CH
imagen211
- 61
- CH
- Comp. N.º
- A R1 Sal
- 62
- CH
- 63
- CH
- 64
-
CH
imagen212
- 11
- N
- 2
- N
- 65
- N
- 66
- N
- 67
- N
Tabla C6: Tabla C7:
- Comp. N.º
- X R2 R1a R1a' R1b R1c R7
- 131
-
-CH2-C=O
H
H
imagen217 H H
- 134
- -CH2-C=O Cl Cl H H H
- 135
- -CH2-NH-C=O Cl Cl H H H
- 133
- -NH-C=O H H H -OCH3 F
- 130
-
-NH-C=O
imagen218 H Himagen219 H H
- 147
-
-CH2-C=O
H
H
imagen220 H H
- 148
-
-CH2-C=O
H
H
imagen221 H H
- 149
-
-CH2-C=O
H
H
imagen222 H H
- 150
-
-CH2-C=O
H
H
imagen223 H H
- 151
-
-CH2-C=O
H
H
imagen224 H H
- Comp. N.º
- X R2 R1a R1a' R1b R1c R7
- 152
-
-CH(OH)-C=O
H
H
imagen225 H H
- 129
-
-NH-C=O
H
H
imagen226 H H
- 132
-
-CH2-C=O
H
H
imagen227 H H
- Comp. N.º
- X R2 R1a R1b R1c
- 144
-
-NH-C=O
imagen229 H H
- 142
- -CH2-C=O H Br H
- 141
- -CH2-C=O H H -(CH2)3CH3
- 139
-
-O-C=O
imagen230 Himagen231 H
- 137
-
-NH-C=O
H
imagen232 H
- 146
-
-CH2-C=O
H
imagen233 H
- 145
-
-CH2-C=O
H
imagen234 H
- 140
-
-NH-C=O
H
imagen235 H
- Comp. N.º
- X R2 R1a R1b R1c
- 143
-
-NH-C=O
H
imagen236 H
- 138
-
-NH-C=O
H
imagen237 H
- 136
-
-NH-C=O
H
imagen238 H
Tablas para los compuestos de la Clase D
Tabla D1:
- Comp. N.º 33
- Comp. N.º 34
- Comp. N.º 18
- Comp. N.º 35
- imagen239
-
imagen240
- Comp. N.º 36
- Comp. N.º 37
- Comp. N.º 17
- Comp. N.º 38
- Comp. N.º 39
- Comp. N.º 40
- Comp. N.º 41
- Comp. N.º 42
- Comp. N.º 43
- Comp. N.º 44
- Comp. N.º 45
- Comp. N.º 2
- Comp. N.º 10
- Comp. N.º 46
- Comp. N.º 12
- Comp. N.º 47
- Comp. N.º 48
- Comp. N.º 49
- Comp. N.º 50
- Comp. N.º 51
- Comp. N.º 13
- Comp. N.º 24
- Comp. N.º 52
- Comp. N.º 53
- Comp. N.º 19; mezcla RS
- Comp. N.º 54
- Comp. N.º 27
- Comp. N.º 55
- Comp. N.º 56
- Comp. N.º 57
- imagen241
-
imagen242
- Comp. N.º 189
- Comp. N.º 8
- Comp. N.º 3
- Comp. N.º 29
- Comp. N.º 58
- Comp. N.º 28
- Comp. N.º 59
- Comp. N.º 60
- Comp. N.º 61; Ej. [B6.a]
- Comp. N.º 62
- Comp. N.º 63
- Comp. N.º 64
- Comp. N.º 11
- Comp. N.º 65
- Comp. N.º 66
- Comp. N.º 67
- Comp. N.º 68
- Comp. N.º 71
- imagen243
-
imagen244
- Comp. N.º 70
- Comp. N.º 73
- Comp. N.º 72
- Comp. N.º 75
- Comp. N.º 74
- Comp. N.º 77
- Comp. N.º 76
- Comp. N.º 79
- Comp. N.º 78
- Comp. N.º 81
- Comp. N.º 80
- Comp. N.º 83
- Comp. N.º 82; Ej. [B6.a]
- Comp. N.º 85; Ej. [B6.a]
- Comp. N.º 84
- Comp. N.º 87
- Comp. N.º 86
- Comp. N.º 89
- Comp. N.º 88
- Comp. N.º 91
- Comp. N.º 90
- Comp. N.º 93
- Comp. N.º 92
- Comp. N.º 95
- Comp. N.º 94
- Comp. N.º 97
- Comp. N.º 96
- Comp. N.º 99
- Comp. N.º 98
- Comp. N.º 101
- Comp. N.º 100
- Comp. N.º 103
- Comp. N.º 102
- Comp. N.º 105
- Comp. N.º 104
- Comp. N.º 107
- Comp. N.º 106
- Comp. N.º 109
- Comp. N.º 108
- Comp. N.º 111
- Comp. N.º 110
- Comp. N.º 113
- Comp. N.º 112
- Comp. N.º 115
- Comp. N.º 114
- Comp. N.º 117
- Comp. N.º 116
- Comp. N.º 119
- Comp. N.º 118
- Comp. N.º 121
- Comp. N.º 120
- Comp. N.º 20
- Comp. N.º 122
- Comp. N.º 124
- Comp. N.º 123
- Comp. N.º 126
- Comp. N.º 125
- Comp. N.º 128
- Comp. N.º 127
- Comp. N.º 130
- Comp. N.º 129
- Comp. N.º 132
- Comp. N.º 131
- Comp. N.º 134
- Comp. N.º 133
- Comp. N.º 136
- Comp. N.º 135
- Comp. N.º 138
- Comp. N.º 137
- Comp. N.º 140
- Comp. N.º 139
- Comp. N.º 142
- Comp. N.º 141
- Comp. N.º 144
- Comp. N.º 143
- Comp. N.º 1
- Comp. N.º 145
- Comp. N.º 147
- Comp. N.º 146
- Comp. N.º 149
- Comp. N.º 148
- Comp. N.º 151
- Comp. N.º 150
- Comp. N.º 153
- Comp. N.º 152
- Comp. N.º 155
- Comp. N.º 154
- Comp. N.º 157
- imagen245
-
imagen246
- Comp. N.º 156
- Comp. N.º 159
- Comp. N.º 158
- Comp. N.º 161
- Comp. N.º 160
- Comp. N.º 162
- Comp. N.º 23
- Comp. N.º 164
- Comp. N.º 163
- Comp. N.º 14
- Comp. N.º 165
- Comp. N.º 167
- Comp. N.º 166
- Comp. N.º 169
- Comp. N.º 168
- Comp. N.º 171
- Comp. N.º 170
- Comp. N.º 4
- Comp. N.º 172
- Comp. N.º 174
- Comp. N.º 173
- Comp. N.º 175
- Comp. N.º 32
- Comp. N.º 177
- Comp. N.º 176
- Comp. N.º 179
- Comp. N.º 178
- Comp. N.º 180
- Comp. N.º 26
- Comp. N.º 182
- Comp. N.º 181
- Comp. N.º 7
- imagen247
-
imagen248
- Comp. N.º 22
- Comp. N.º 185
- Comp. N.º 183
- Comp. N.º 31
- Comp. N.º 184
- Comp. N.º 186
- Comp. N.º 16
- Comp. N.º 187
- Comp. N.º 30
- Comp. N.º 188
- Comp. N.º 6
- Comp. N.º 190
- imagen249
-
imagen250
- Comp. N.º 5
- Comp. N.º 15
- Comp. N.º 191
- Comp. N.º 193
- Comp. N.º 192
- Comp. N.º 195
- Comp. N.º 194
- Comp. N.º 196
- Comp. N.º 9
- Comp. N.º 198
- Comp. N.º 197
- Comp. N.º 200
- Comp. N.º 199
- Comp. N.º 201
- Comp. N.º 21
- Comp. N.º 203
- imagen251
-
imagen252
- Comp. N.º 202
- Comp. N.º 205
- Comp. N.º 204
- Comp. N.º 207
- Comp. N.º 206
- Comp. N.º 209
- Comp. N.º 208
- Comp. N.º 211
- Comp. N.º 210
- Comp. N.º 213
- Comp. N.º 212
- Comp. N.º 215
- Comp. N.º 214
- Comp. N.º 217
- Comp. N.º 216
- Comp. N.º 219
- Comp. N.º 218
- Comp. N.º 221
- Comp. N.º 220
- Comp. N.º 222
- Comp. N.º 25
- Comp. N.º 223
- Comp. N.º 224
- Comp. N.º 225
- Comp. N.º 226
- Comp. N.º 227
- Comp. N.º 228
- Comp. N.º 229
- Comp. N.º 230
- Comp. N.º 231
- Comp. Nº 232
- Comp. Nº 233
- Comp. N.º 234
- Comp. N.º 235
- Comp. N.º 236
- Comp. N.º 237
- imagen253
-
imagen254
- Comp. N.º 238
- Comp. N.º 239
- Comp. N.º 240
- Comp. N.º 241
- Comp. N.º 242
- Comp. N.º 243
- Comp. N.º 244
- Comp. N.º 245
- Comp. N.º 246
- Comp. N.º 247
- Comp. N.º 248
- Comp. N.º 249
- imagen255
-
imagen256
- Comp. N.º 250
- Comp. N.º 251
- Comp. N.º 252
- Comp. N.º 253
- Comp. N.º 254
- Comp. N.º 255
- Comp. N.º 256
- Comp. N.º 257
- Comp. N.º 258
- Comp. N.º 259
- Comp. N.º 260
- Comp. N.º 261
- Comp. N.º 262
- Comp. N.º 263
- Comp. N.º 264
- Comp. N.º 265
- Comp. N.º 266
- Comp. N.º 267
- Comp. N.º 268
- Comp. N.º 269
- Comp. N.º 270
- Comp. N.º 271
- Comp. N.º 272
- Comp. N.º 273
- Comp. N.º 274
- Comp. N.º 275
- Comp. N.º 276
- Comp. N.º 277
- imagen257
-
imagen258
- Comp. N.º 278
- Comp. N.º 279
- Comp. N.º 280
- Comp. N.º 281
- Comp. N.º 282
- Comp. N.º 283
- Comp. N.º 284
- Comp. N.º 285
- Comp. N.º 286
- Comp. N.º 287
- Comp. N.º 288
- Comp. N.º 289
- Comp. N.º 290
- Comp. N.º 291
- Comp. N.º 292
- Comp. N.º 293
- imagen259
-
imagen260
- Comp. N.º 294
- Comp. N.º 295
- Comp. N.º 296
- Comp. N.º 297
- Comp. N.º 298
- Comp. N.º 299
- Comp. N.º 300
- Comp. N.º 301
- Comp. N.º 302
- Comp. N.º 303
- Comp. N.º 304
- Comp. N.º 305
- Comp. N.º 306
- Comp. N.º 307
- Comp. N.º 308
- Comp. N.º 309
- Comp. N.º 310
- Comp. N.º 311
- Comp. N.º 312
- Comp. N.º 313
- Comp. N.º 314
- Comp. N.º 315
- imagen261
-
imagen262
- Comp. N.º 317
- Comp. N.º 318
- Comp. N.º 319
- Comp. N.º 321
- Comp. N.º 322
- Comp. N.º 323
- Comp. N.º 324
- Comp. N.º 325
- Comp. N.º 326
- Comp. N.º 327
- Comp. N.º 328
- Comp. N.º 329
- Comp. N.º 330
- Comp. N.º 331
- Comp. N.º 332
- Comp. N.º 333
- Comp. N.º 334
- Comp. N.º 335
- Comp. N.º 336
- Comp. N.º 337
- Comp. N.º 338
- Comp. N.º 339
- Comp. N.º 340
- Comp. N.º 341
- Comp. N.º 342
- Comp. N.º 343
- imagen263
-
imagen264
- Comp. N.º 344
- Comp. N.º 345
- Comp. N.º 346
- Comp. N.º 347
- Comp. N.º 348
- Comp. N.º 349
- Comp. N.º 350
- Comp. N.º 351
- Comp. N.º 352
- Comp. N.º 223a
- Comp. N.º 353
- Comp. N.º 354
- Comp. N.º 355
- Comp. N.º 356
- imagen265
-
imagen266
- Comp. N.º 357
- Comp. N.º 358
- Comp. N.º 359
- Comp. N.º 360
- Comp. N.º 361
- Comp. N.º 362
- Comp. N.º 363
- Comp. N.º 364
- R*, S* = estereoquímica relativa
Parte analítica
Datos analíticos para los compuestos del grupo Q (compuestos 147-152 de la Clase C y compuestos 353-364 de la Clase D):
CL-EM Para la caracterización de (CL)EM de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Tabla Y: Datos analíticos de (CL)EM y p.f. -Rt significa tiempo de retención (en minutos); [MH]+ significa la masa protonada del compuesto (base libre); Método se refiere al método usado para (CL)EM; 'desc.' significa descomposición.
- Comp. N.º
- Rt [MH]+ Método p.f. (ºC)
- 147 -Clase C
- 1,62 620 1 262-263
- 148 -Clase C
- 1,60 663 1 180-182
- 149 -Clase C
- 1,63 677 1 250-252
- 150 -Clase C
- 1,68 713 1 240-242
- 151 -Clase C
- 3,41 586 2 224,1-225,4
- 152 -Clase C
- 4,84 602 3 138,7 -140,9
- 353 -Clase D
- 3,49 591 2 126,6-128,1
- 354 -Clase D
- 3,23 600 2 206,3-209,4
- 355 -Clase D
- 3,42 561 2 153,3-155,2
- 356 -Clase D
- 3,10 616 2 134,4-137,0
- 357 -Clase D
- 5,65 607 4 desc. a 124,8
- 358 -Clase D
- 1,57 625 1 199-200
- 359 -Clase D
- 1,61 677 1 240-241
- 360 -Clase D
- 1,52 668 1 159-160
- 361 -Clase D
- 1,53 691 1 164-166
- 362 -Clase D
- 1,51 682 1 123-126
- 363 -Clase D
- 1,61 727 1 241-243
- 364 -Clase D
- 1,56 718 1 152-154
5 Los datos analíticos para los otros compuestos de Clase B, Clase C y Clase D se enumeran en los documentos WO2008/148840, WO2008/148849 y WO2008/148868.
Ejemplo farmacológico
Todos los valores de mpk (mg/kg/día) mencionados en las mediciones descritas a continuación se estimaron basándose en la ingesta promedio de alimentos y el peso corporal promedio.
10 A) Medición de la inhibición de la actividad de DGAT1 por los compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D
Se cribó la actividad inhibitoria de compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D sobre la actividad de DGAT1 en un ensayo de procedimiento de un solo pocillo usando DGAT1 que comprende preparaciones de membrana y sustrato de DGAT1 que comprende micelas y determinando el triacilglicerol radiactivo formado que se acerca mucho a una superficie de FlashPlate por radioluminiscencia.
15 Dicho ensayo se describe en todo detalle en el documento WO2006/067071.
Por actividad de DGAT1 se indica la transferencia de ácidos grasos activados por la coenzima A a la posición 3 de 1,2-diacilgliceroles, formando así una molécula de triglicérido, por la enzima DGAT1.
ETAPA 1 DEL ENSAYO: Expresión de DGAT1
Se clonó DGAT1 humana (NM012079.2) en el vector pFastBac, que contiene inicio de traducción, una marca FLAG
20 en el extremo N como se describe en la bibliografía y una secuencia de Kozak viral (AAX) que precede a ATG para mejorar la expresión en células de insecto. La expresión se hizo como se describe en la bibliografía (Cases, S.,
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la queA representa CH o N;la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRx-C(=S); -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-;Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-;R2 representa R3;R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; oR6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo;112imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 imagen12
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