CN102098918A

CN102098918A - 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物

Info

Publication number: CN102098918A
Application number: CN2009801270999A
Authority: CN
Inventors: 康尼·L·松; 李晓元; 朱妍
Original assignee: Poniard Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Poniard Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-05-13
Filing date: 2009-05-08
Publication date: 2011-06-15
Also published as: EP2273882A4; EP2273882A1; WO2009139834A1; US20110124634A1

Abstract

本发明提供了用于治疗多种不良状况(如癌症和包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病)的生物活性化合物。发现本文中公开的化合物在涉及这些病症的生物测定中表现出生物活性。本发明提供了药物组合物、组合及其合成方法、以及在治疗所述疾病中使用所述化合物、组合物和组合的方法。

Description

用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月13日提交的美国申请61/052,822和2009年2月2日提交的美国申请61/149,268的优先权，这两篇申请的全部内容均通过引入并入本文。

背景技术

HSP90，也称为“热激蛋白90”，是一种被认为充当分子伴侣的蛋白质，其促进其它蛋白质在细胞环境中获得正确的折叠和构象。该蛋白质分子量为约90kDa，其广泛分布在真核生物中，并且是细胞存活必不可少的。该蛋白质因为其上调对于应激的反应而被称为热激蛋白。在人类中，其存在至少四种高度同源的亚型。在所有这些亚型中，都存在可以变构调节的N-末端ATP结合位点。据信HSP90抑制剂可以用于治疗不良状况(malcondition)如癌症，这是因为HSP90可延迟以其它方式进行细胞程序性死亡之细胞的细胞凋亡，并且HSP90可稳定突变蛋白。

发明简述

本发明涉及适于用作蛋白HSP90之抑制剂的具有如本文所定义结构的分子实体，其可用于治疗癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病以及其中医学适应症为抑制HSP90的其它不良状况(malcondition)。

本发明的多个实施方案提供了式(I)的化合物：

其中

虚线指可以存在或不存在的键；

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代(oxo)、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；

R¹包括H、卤素、NRR′或OR；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；

R²包括(C(R″)₂)_n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；

R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代，

R⁴包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R⁵或R⁶的C-6碳原子和相邻的N-5氮原子之间存在双键时，R⁴不存在；和

其中R⁵和R⁶与它们键合的碳原子可以一起形成羰基或者R⁷和R⁸与它们键合的碳原子一起包含羰基，或者这两者情形同时存在，或者R⁵和R⁶与它们键合的碳原子以及R⁷和R⁸与它们键合的碳原子都不形成羰基；其中R⁵、R⁶、R⁷或R⁸，当存在时，各自独立地包括氢或(C₁-C₆)烷基，其中任何烷基被0-4个Z取代；其中非羰基内的碳原子可以具有单个取代基，且与相邻的氮原子以双键键合，或者可以具有两个取代基，且与相邻的氮原子以单键键合；

或者

式(II)的化合物：

其中

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可以被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；

R¹包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；

R⁴包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R⁵或R⁶的碳原子和相邻的氮原子之间存在双键时，R⁴不存在；

X¹包括C或N，条件是当X¹为N时，R⁹不存在；和

R⁹包括H、芳基或烷基，其中任何芳基或烷基被0-4个Z取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′；

或者

式(III)的化合物：

其中

Y¹为O或S；

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基被0-4个Z取代；其中任何芳基、环烷基、杂环基或杂芳基均可以稠合至被0-4个Z取代的五至七元碳环或杂环；或者，R¹⁰和R¹¹与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的任选取代的碳环或杂环；其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型或其混合物；

或者

式(IV)的化合物：

其中

R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R²⁵和R²⁶在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁵和R²⁶可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；

R²⁷和R²⁸在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁷和R²⁸可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；

R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；或者

式(V)的化合物：

其中

R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；

R³⁰和R³¹在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁰和R³¹可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；

R³²和R³³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³²和R³³可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者

式(VI)的化合物

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³⁴和R³⁵在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁴和R³⁵可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；

或者

式(VII)的化合物：

其中R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³⁶和R³⁷在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁶和R³⁷可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；

X为CR³⁸R³⁹或NR⁴⁰，其中R³⁸和R³⁹在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁸和R³⁹可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；和

R⁴⁰为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；

或者

式(VIII)的化合物：

R⁴¹和R⁴²在每次出现时各自独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；

或者式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的任一种化合物的任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。

在多个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物，或者它们的任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。

在多个实施方案中，提供了包含本发明化合物和合适的赋形剂的药物组合物。

在多个实施方案中，提供了包含本发明化合物和第二药物并任选地包含合适的赋形剂的药物组合。所述第二药物适于治疗医学上表明施用本发明化合物可治疗的相同病症或相关病症。

在多个实施方案中，提供了合成本发明化合物的方法。

本发明的多个实施方案提供了使用本发明的化合物、组合物或组合的方法，包括向需要治疗其不良状况的患者以足以向所述患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用所述化合物、组合物或组合。在多个实施方案中，治疗不良状况的医学适应症为抑制HSP90。所述不良状况可以包括癌症、神经退行性疾病或阿尔茨海默病。

多个实施方案提供了本发明的化合物、组合物或组合在制备用于治疗人患者之不良状况的药物中的用途。

详细说明

术语“治疗”定义为为了对抵抗疾病、病症或障碍(例如统称为“癌症”的多种类型病症中的一种)而对患者进行的处理和护理，其包括施用本发明化合物以预防症状或并发症的发作、或者减轻症状或并发症、或者治愈或消除疾病、病症或障碍。

对HSP90的“抑制”是指干扰哺乳动物体内HSP90的任何正常功能。“HSP90抑制剂”或“抑制性化合物”是干扰哺乳动物体内HSP90的任何正常功能的物质。

在本发明上下文中的“治疗”意指减轻与病症或疾病相关的症状，或者抑制这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防所述疾病或病症。类似地，本文中使用的本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”指完全或部分减轻与所述病症或状况相关的症状、或者停止或减缓这些症状的进一步发展或恶化，或者预防或提供对所述病症或状况之预防的化合物的量。特别地，“治疗有效量”指通过结合HSP90或抑制HSP90活性以有效获得所期望的治疗结果所必需的剂量和时间段的量。治疗有效量也是治疗有益效果高于本发明化合物的任何有毒或有害作用的量。

本文中使用的术语“癌症”指任何恶性实体肿瘤、转移性瘤或其中细胞分裂不受控制和细胞丧失分化的其它病症。

“神经退行性疾病”包括但不限于诸如下述的病症：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痴呆如血管性痴呆、HIV相关性痴呆和阿尔茨海默病，克-雅病(Kreutzfeld-Jacob disease)、亨廷顿病、多发性硬化症(MS)、帕金森病、精神分裂症等。

“化学上可行的”指其中没有违反通常理解的有机结构规则的键合排列或化合物；例如，在权利要求定义内的结构在某些情况下会包含事实上不会存在的五价碳原子，这应当理解为不在该权利要求的范围内。

当将取代基指定为指定身份的原子“或键”时，构型是指当该取代基为“键”时直接邻接该指定取代基的基团通过化学上可行的键合构型直接彼此连接。

除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则旨在包括结构的所有手性、非对映体、外消旋形式。在本发明中使用的化合物可以包括根据描述显而易见的任何或所有不对称原子的经富集或拆分的任何富集程度的光学异构体。可以分离或合成外消旋和非对映体混合物以及单独的光学异构体，以便基本上不含其对映体或非对映体，这些都在本发明的范围内。

通常，“取代的”指本文中所定义的有机基团(其中包含有与氢原子键合的一个或多个键)被一个或多个与非氢原子键合的键取代，所述非氢原子例如但不限于卤素(即F、Cl、Br和I)；在诸如下述基团中的氧原子：羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)、羧基(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)；在诸如下述基团中的硫原子：硫醇基、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基；在诸如下述基团中的氮原子：胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺；以及多种其它基团中的其它杂原子。可以键合至取代的碳原子(或其它原子)的取代基的非限定性实例包括F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中R’可以是氢或碳基部分，其中所述碳基部分本身可以被进一步取代。当取代基是单价(例如F或Cl)时，其键合至被单键取代的原子。当取代基超过单价(比如二价的O)时，其可以键合至被超过一个键取代的原子，即双键键合的二价取代基；例如，被O取代的C形成羰基C＝O，其也可以写作“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中所述C和O是双键键合的。当碳原子被双键氧(＝O)基团取代时，该氧取代基称为“氧代”。或者，二价取代基如O、S、C(O)、S(O)或S(O)₂可以通过两个单键连接至两个不同的碳原子。例如，二价取代基O可以键合两个相邻碳原子中的每一个以提供环氧基团，或者O可以在相邻或不相邻的碳原子之间形成桥连醚基，称为“氧基”/“氧杂”(“oxy”)，例如桥连环己基的1，4-碳形成[2.2.1]-氧杂二环体系。进一步地，任何取代基可以通过连接基键合至碳或其它原子，所述连接基例如(CH₂)_n或(CR′₂)_n，其中n为1、2、3或更多，每个R′是独立选择的。

取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基以及其它取代基团也包括其中键合氢原子的一个或多个键被键合碳原子或杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替代的基团，所述杂原子例如但不限于羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯和脲基中的氧；以及亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。

取代的环基比如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也包括其中键合氢原子的键被键合碳原子的键替代的环合稠环体系。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也可以被本文定义的烷基、烯基和炔基取代。

本文中使用的术语“环体系”意指包含一个、两个、三个或更多个环的结构部分，其可以被非环基团或其它环体系或者这两者取代，其可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳族的，当所述环体系包含多于一个单环时，所述环可以是稠环、桥环或螺环。“螺环”指其中两个环以单个四面体碳原子稠合的结构类型，其为本领域众所周知的。

烷基包括具有1至约20个碳原子、通常为1至12个碳原子或在某些实施方案中为1至8个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的那些，比如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的取代烷基可以被任何上述基团取代一次或多次，所述上述基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基(thio)、烷氧基和卤素基团。

环烷基为环状烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，所述环烷基具有3至8个环成员，而在其它一些实施方案中，环碳原子的数目为3至5、6或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基，以及稠环例如但不限于十氢萘基等。环烷基还包括被如上定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代环烷基可以是单取代的或多于一次取代的，例如但不限于2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基或单-、二-或三-取代的降冰片基或环庚基，其可以被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独或组合时表示环状烯基。

术语“碳环的”和“碳环”表示其中环的原子为碳的环结构。在某些实施方案中，所述碳环具有3至8个环成员，而在另一些实施方案中，环碳原子的数目为4、5、6或7个。除非有特别的相反表示，否则碳环可以被多达N-1个取代基取代，其中N为碳环的大小，所述取代基为例如烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团或如上述其它基团。

(环烷基)烷基(也称为环烷基烷基)是指如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的环烷基的键替代。

烯基包括如上定义的直链和支链以及环状烷基，不同点在于在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基具有2至约20个碳原子，通常为2至12个碳，或者，在某些实施方案中为2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。

环烯基包括在2个碳之间具有至少一个双键的环烷基。因此，例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。

(环烯基)烷基是指如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的环烯基的键替代。

炔基包括直链和支链烷基，不同点在于在两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基具有2至约20个碳原子，通常为2至12个碳，或者在某些实施方案中为2至8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)等。

芳基为不包含杂原子的环状芳族烃。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、二环戊二烯并苯基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基(triphenylenyl)、芘基、萘并萘基(naphthacenyl)、

基(chrysenyl)、亚联苯基、蒽基和萘基。在某些实施方案中，芳基在该基团的环部分中包含6-14个碳。芳基可以是未取代或取代的，如上所定义。代表性的取代芳基可以是单取代的或多于一次取代的，例如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可以被碳或非碳基团(如上述那些)取代。

芳烷基是指如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的芳基的键替代。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基以及稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。芳烯基是指如上定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的芳基的键替代。

杂环基包括含有3个或更多个环成员的芳香族和非芳香族环状化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如但不限于N、O和S。在某些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而另一些这样的基团具有3至15个环成员。命名为C₂-杂环基的杂环基可以为具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C₄-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等。碳原子数目加杂原子数目的总和等于环原子的总数。短语“杂环基”包括稠环的杂环基，其包括含有稠合的芳香族和非芳香族基团的那些。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环体系(亚甲基二氧基苯基环体系)都是本文含义内的杂环基。该短语也包括含有杂原子的多环环体系，例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基可以是未取代的，或者可以是如上所述取代的。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异

唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或多于一次取代的，例如但不限于哌啶基或喹啉基，其为用例如上述那些基团在2-、3-、4-、5-或6-位取代的或者二取代的。

杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳环化合物，其中一个或更多个环成员是杂原子，例如但不限于N、O和S。命名为C₂-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C₄-杂芳基可以是具有一个杂原子的5元环、具有2个杂原子的6元环等。碳原子数目加杂原子数目的总和等于环原子的总数。杂芳基包括但不限于例如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是未取代的，或者可以是被如上所述基团取代的。代表性的取代杂芳基可以被如上所述的那些基团取代一次或多次。

芳基和杂芳基的其它实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、

二唑基、异

唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-唑基、4-

唑基、5-

唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3--喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂(5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)等。

更特别地，芳基和杂芳基可以包括苯基、异吲哚烷基(isoindolidinyl)、咪唑基、

唑基、苯并咪唑基和苯并

唑基；其中任何芳基或杂芳基可以是未取代的、单取代的或者独立地多取代的，例如用如本文定义的J基团取代。

杂环烷基是如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的杂环基的键替代。代表性的杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。

杂芳基烷基是如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被键合至如上定义的杂芳基的键替代。

术语“烷氧基”指氧原子连接到如上述定义的包括环烷基在内的烷基上。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基(其中所有卤原子可以相同或不同)。部分卤代的烷基是本文含义内的“卤代烷基”。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、1，3-二溴-3，3-二氟丙基等。

术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指键合至氧原子的芳基和键合至烷基部分之氧原子的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。

本文中使用的术语“酰基”指包含羰基部分的基团，其中该基团经由该羰基碳原子键合。该羰基碳原子还键合至其它碳原子，其可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。在其中羰基碳原子键合至氢的特定情况下，该基团是“甲酰基”，其为一种酰基(该术语如本文所定义)。其它的实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当包含键合至羰基碳原子的碳原子的基团包含卤素时，该基团称为“卤代酰基”。一个实例为三氟乙酰基。

术语“胺”包括具有例如式N(基团)₃的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可以独立地是H或非H，例如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH₂、烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、R₂NH(其中每个R独立地选择，例如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等)，以及R₃N(其中每个R独立地选择，例如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等)。“氨基”是形式-NH₂、-NHR、-NR₂、-NR₃ ⁺及其各自质子化形式的取代基，其中每个R是独立地选择的。术语“胺”也包括本文中使用的铵离子。

“铵”离子包括未取代的铵离子NH₄ ⁺，但是除非另有说明，否则其也包括任何质子化或季铵化形式的胺。因此，盐酸三甲铵和氯化四甲铵都是铵离子，属于本文含义内的胺。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基，即分别为-C(O)NR₂和-NRC(O)R基团。因此，酰胺基包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。

术语“尿烷”(或“氨基甲酰基”)包括N-和O-尿烷基，即分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR₂基团。

术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基，即分别为-SO₂NR₂和-NRSO₂R。因此，磺酰胺基包括但不限于氨磺酰基(-SO₂NH₂)。式-S(O)(NR)-代表的有机硫结构应理解为指亚砜基亚胺基，其中氧原子和氮原子键合至该硫原子，所述亚砜基亚胺基也键合至两个碳原子。

术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR₂的基团。通常，脒基是-C(NH)NH₂。

术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR₂的基团。通常，胍基是-NHC(NH)NH₂。

本领域众所周知的“盐”包括有机化合物，例如离子形式的羧酸、磺酸或胺与反离子的组合。例如，阴离子形式的酸可以与下述物质形成盐：阳离子如金属阳离子，例如钠、钾等；铵盐如NH₄ ⁺或多种胺的阳离子，包括四烷基铵盐如四甲铵，或其它阳离子如三甲基硫鎓等。“可药用”或“药理学上可接受的”盐是由已批准用于人使用且通常无毒的离子形成的盐，比如盐酸盐或钠盐。“两性离子”是内盐，例如其可以在具有至少两个可电离基团的分子中形成，一个形成阴离子，另一个形成阳离子，其彼此达到平衡。例如，氨基酸(如甘氨酸)可以以两性离子形式存在。“两性离子”是本文含义内的盐。

“水合物”是以与水分子组合存在的化合物。所述组合物可以包含化学计量量的水，例如一水合物或二水合物，或者可以包含任意量的水。

“溶剂化物”是类似的组合物，不同点在于用不同于水的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化学计量的或非化学计量的。

“互变异构体”是物质的两种形式，其仅仅在分子结构中的氢原子位置不同。

本领域众所周知的“前药”是可以施用给患者的物质，其中该物质在患者体内的生物化学作用(如酶)下体内转化成活性药物成分。前药的实例包括羧酸基的酯，其可以通过内源性酯酶(可见于人和其它哺乳动物的血流中)水解。

另外，当按照马库什群组来描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将公认，还由此按照马库什群组的任何单个成员或成员亚组来描述本发明。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则充分描述了要求保护X为溴的方案和要求保护X为溴和氯的方案。而且，当按照马库什群组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将公认，还由此按照马库什群组的单个成员或成员亚组的任何组合来描述本发明。因此，例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，Y被描述为选自甲基、乙基和丙基，则充分描述了要求保护X为溴且Y为甲基的方案。

附加条件可以应用于任一项公开的类别或实施方案，其中任何一项或多项其它上述公开实施方案或种类均可从这些类别或实施方案中排除。

在多个实施方案中，所述化合物或化合物组(例如在本发明方法中使用的)可以是上述实施方案的任何组合和/或亚组合中的任何一种。

本发明的多个实施方案提供了式(I)的化合物：

其中：

虚线指可以存在或不存在键；

其中R⁵和R⁶可以与它们键合的碳原子一起包含羰基或者R⁷和R⁸可以与它们键合的碳原子一起包含羰基，或者这两者情形同时存在，或者R⁵和R⁶与它们键合的碳原子以及R⁷和R⁸与它们键合的碳原子都不形成羰基；其中R⁵、R⁶、R⁷或R⁸，当存在时，各自独立地包括氢或(C₁-C₆)烷基，其中任何烷基被0-4个Z取代；其中非羰基内的碳原子可以具有单个取代基，且与相邻的氮原子以双键键合，或者可以具有两个取代基，且与相邻的氮原子以单键键合。

更特别地，R¹可以是卤素，例如氯，或者可以是三氟甲基、甲基或甲氧基。

更特别地，R⁵和R⁶可以一起形成羰基，或者R⁷和R⁸可以一起形成羰基。或者，R⁵和R⁶可以一起形成羰基，并且R⁷和R⁸可以一起形成羰基。

更特别地，R³可以包括取代的吡啶基结构，例如3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲基结构。或者，R³可以包括取代苯基，例如亚甲基二氧基苯基，任选地进一步包括卤素取代基，例如氯取代基。R²可以是亚甲基。

更特别地，R⁴可以包括烷基，例如异丙基、异丁基或4-甲基戊基。

在多个实施方案中，R为H。在另一些实施方案中，N-5和C-6之间存在双键，例如，当R⁷和R⁸一起形成羰基时，提供下式的化合物：

在多个实施方案中，式(I)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

或其任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。

在多个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物：

其中：

R⁴包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R⁵或R⁶的碳原子和相邻的氮原子之间存在双键时，R⁴不存在；和

X¹包括C或N，条件是当X¹为N时，R⁹不存在；和

R⁹包括H、芳基或烷基，其中任何芳基或烷基被0-4个Z取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′。

更特别地，R³可以包括取代的吡啶基结构，例如3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲基结构。R²可以是亚甲基。

更特别地，X¹可以为N并且R⁹因此不存在。

在多个实施方案中，式(II)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

本发明的多个实施方案提供了式(III)的化合物：

其中

Y¹为O或S；

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基被0-4个Z取代；其中任何芳基、环烷基、杂环基或杂芳基均可稠合至被0-4个Z取代的五至七元碳环或杂环；或者R¹⁰和R¹¹与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的任选取代的碳环或杂环；其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型或其混合物。

更特别地，R¹⁰可以为H且R¹¹可以是取代或未取代的杂芳基，例如R¹¹可以包括吡咯基或咪唑基，其任选地被甲基、甲氧基羰基或三氟乙酰基取代。

在多个实施方案中，式(III)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

本发明的多个实施方案提供了式(IV)的化合物：

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团。

在多个实施方案中，R²⁹可以包括取代的吡啶基结构，例如(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

在多个实施方案中，R²⁴为卤素，例如氯。

在多个实施方案中，R²⁵为H且R²⁶包括烷基。例如，R²⁶可以是异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

在多个实施方案中，R²²、R²³、R²⁷和R²⁸为H。

在多个实施方案中，式(IV)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

在多个实施方案中，本发明提供式(V)的化合物：

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³²和R³³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³²和R³³可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环。

在多个实施方案中，R²⁴可以是卤素，例如氯。

在多个实施方案中，R³⁰为H且R³¹包括烷基，例如异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

在多个实施方案中，R²²、R²³、R³²和R³³为H。

在多个实施方案中，式(V)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

在多个实施方案中，本发明提供了式(VI)的化合物：

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³⁴和R³⁵在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁴和R³⁵可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环。

在多个实施方案中，R²⁹包括取代的吡啶基结构，例如(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

在多个实施方案中，R²⁴为卤素，例如氯。

在多个实施方案中，R³⁴包括烷基，例如异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

在多个实施方案中，R²²、R²³和R³⁵为H。

在多个实施方案中，式(VI)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

在多个实施方案中，本发明提供了式(VII)的化合物：

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R⁴⁰为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代。

在多个实施方案中，R²⁴为卤素，例如氯。

在多个实施方案中，X为CH₂或NH。

在多个实施方案中，R³⁶和R³⁷包括烷基。

在多个实施方案中，R³⁶和R³⁷独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、异丁基，或者R³⁶和R³⁷一起形成亚丙基、亚丁基或亚戊基。

在多个实施方案中，R²²和R²³为H。

在多个实施方案中，式(VII)的化合物可以是下述化合物中的任一种：

在多个实施方案中，本发明提供了式(VIII)的化合物：

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可以被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R⁴¹和R⁴²在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代。

在多个实施方案中，R和R′可以是H。

在多个实施方案中，R¹可以是卤素，例如氯，或者可以是三氟甲基、甲基或甲氧基。

在多个实施方案中，R⁴¹可以为H。

在多个实施方案中，R⁴²可以是甲基。

在多个实施方案中，式(VIII)的化合物为

在多个实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中任一个的任一种化合物的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。

本发明的一个实施方案的另一个方面提供了单独的本发明化合物的组合物或其与其它药物组合的组合物。如本文列举的，本发明的化合物包括立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、盐(包括可药用盐)，及其混合物。包含本发明化合物的组合物可以通过常规技术制备，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995中所描述的方法，其通过引用并入本文。所述组合物可以以常规形式出现，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬剂或局部施用形式。

典型的组合物包含本发明化合物和可作为载体或稀释剂的可药用赋形剂。例如，活性化合物通常与载体混合，或者被载体稀释，或者被密封在可以为安瓿、胶囊、小药囊(sachet)、纸或其它容器形式的载体内。当将活性化合物与载体混合时，或者当载体充当稀释剂时，所述载体可以为充当活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。所述活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上(例如容纳在小药囊中)。合适的载体的一些实例为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，所述载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的持续释放材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者其与蜡的混合物。

所述制剂可以与不与所述活性化合物发生有害反应的辅助剂混合。这些添加剂可以包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，还可以对所述组合物进行灭菌。

施用途径可以是将本发明活性化合物有效地转运到适当的或期望的作用部位的任何途径，例如口服、经鼻、肺部、口含、皮下、皮内、透皮或肠胃外途径，例如直肠、贮库(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏剂的途径，口服途径是优选的。

如果使用固体载体用于口服施用，则该制剂可以是压片的，以粉剂或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或者其可以是糖锭(troche)或锭剂的形式。如果使用液体载体，则所述制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体的形式，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液剂。

可注射的剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可以使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。可注射的形式可以是在溶液相中或者是用溶剂或稀释剂制备的混悬剂的形式。可接受的溶剂或载体包括无菌水、林格溶液或等渗盐水溶液。或者，可以应用无菌油作为溶剂或助悬剂。优选地，所述油或脂肪酸是不挥发性的，包括天然油或合成油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

对于注射而言，所述制剂还可以是适于用上述的合适溶液重构的粉末。这些的实例包括但不限于冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末，无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射剂而言，所述制剂可以任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些试剂的组合。可以将所述化合物配制为用于通过注射进行胃肠外施用，例如通过推注或连续输注。用于注射的单位剂型可以在安瓿中或多剂量容器中。

可以将本发明的制剂设计成在通过本领域熟知的方法施用至患者后能提供活性成分的快速、持续或延迟释放。因此，还可以将所述制剂配制成用于控释释放或缓慢释放。

本发明预期的组合物可以包括例如胶束或脂质体，或者其它包封形式，或者可以以延缓释放形式施用以提供延长的储存和/或递送效果。因此，可以将所述制剂压制成球丸或圆柱体(cylinder)，并且肌内植入或作为储库注射剂皮下植入。这样的植入物可以应用已知的惰性物质，例如硅酮和可生物降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。

对于鼻腔施用而言，所述制剂可以包含溶解或悬浮在液体载体中的本发明化合物，所述液体载体优选用于气雾剂施用的水性载体。所述载体可以包含添加剂，例如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。

对于肠胃外施用而言，特别合适的是可注射溶液或混悬剂，优选含有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。

含有滑石和/或糖类载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂(dragee)或胶囊特别适于口服施用。用于片剂、糖锭剂或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载体的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。

可以通过常规压片技术制备的典型片剂可以包含：

*使用酰化的甘油单酯作为膜包衣的增塑剂。

用于口服施用的典型胶囊包含本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并填充到1号明胶胶囊中。典型的可注射制剂是通过将250mg本发明化合物在无菌下置于瓶中、无菌冷冻干燥并密封而制备的。使用时，将瓶的内容物与2mL无菌生理盐水混合，得到可注射的制剂。

本发明的化合物可以施用于有此治疗、预防、消除、减轻或改善不良状况之需要的哺乳动物，特别是人。这样的哺乳动物也包括动物：驯养动物(例如家养宠物、农场动物)和非驯养动物(如野生动物)。

本发明的化合物在宽的剂量范围都是有效的。例如，在成年人的治疗中，可以使用每天约0.05至约5000mg、优选约1至约2000mg、更优选约2至约2000mg的剂量。典型的剂量为每天约10mg至约1000mg。在选择患者治疗方案时，其可常常须从较高的剂量开始，并且当病症得到控制时减少剂量。精确的剂量将取决于化合物的活性、施用方式、期望的治疗、施用的形式、待治疗的对象和待治疗对象的体重、及主管医师或兽医的偏好和经验。

通常，将本发明化合物分配在单位剂型中，其每单位剂量包含约0.05mg至约1000mg活性成分和可药用载体。

通常，适于口服、经鼻、肺部或透皮施用的剂型包括约125μg至约1250mg、优选约250μg至约500mg、更优选约2.5mg到约250mg的与可药用载体或稀释剂混合的所述化合物。

剂型可以是每日一次、或每日一次以上例如每日两次或每日三次施用。或者，剂型可以少于每日一次的频率施用，例如每隔一天或每周，如果开处方的医师认为合适的话。

如实施例中详细描述的，本发明的多个实施方案提供了合成本文中本发明化合物的方法。例如，在多个实施方案中，本发明提供了合成包括式(Ia)化合物在内的式(I)化合物的方法：

其中，R、R′、R¹、R²和R³如权利要求1中所定义，

该方法包括在适于导致式(1a)化合物形成的条件下，使式(Ib)化合物：

与乙醛酸酯相接触。

在多个实施方案中，本发明提供了合成包括式(Ic)化合物在内的式(I)化合物的方法：

包括在适于导致式(Ic)化合物形成的条件下，使4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺与式R³-R²-NH-CH₂-CO₂E的化合物相接触，其中E为低级烷基，R²和R³如权利要求1中所定义。

在多个实施方案中，本发明提供了合成式(III)化合物的方法：

其中，R、R¹、R²、R³、R¹⁰和R¹¹如权利要求1中所定义，Y¹为O，

该方法包括在适于导致式(III)化合物形成的条件下，使式(IIIa)化合物

与R¹⁰-C(O)-R¹¹相接触，其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型或其混合物。

实施例

全文使用下述缩写：

¹H NMR 质子核磁共振(作为δ(多重性，相对共振质子数的偶合常

数(如果测定的话)给出)

¹³C NMR ¹³C核磁共振(作为δ给出)

AcOH 乙酸

BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

Et₃N 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

HPLC 高效液相色谱

L 升

LCMS 液相色谱-质谱

MeOH 甲醇

min 分钟

mL 毫升

MS 质谱(作为m/z给出)，质谱法

n-BuOH 正丁醇

Ph 苯基

RT 室温

t-BuOH 叔丁醇

t-BuOK 叔丁醇钾

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

TsOH 对甲苯磺酸

Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨

示例性式(I)化合物

方案1.5-取代的-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成：(a)2-氨基乙酸甲酯盐酸盐，K₂CO₃，EtOH，回流，1天，产率43％，(b)Et₃N，BuOH，4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺，回流18h；产率50％，(c)NaH，DMF，RX.，室温，过夜。

实施例I-1.2-氨基-4-氯-8-(6-氯-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-8H-蝶啶-7-酮

步骤1：2-((6-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(A)

向邻苯二甲酰亚胺钾(3.26g，17.6mmol)和5-氯-6-(氯甲基)苯并[d][1，3]二氧戊环(3.28g，16mmol)的DMF(4mL)溶液中加入四丁基溴化铵(520mg，1.6mmol)。在50℃下搅拌反应混合物4小时，用盐水稀释，过滤，浓缩，干燥，得到呈白色固体的标题化合物(4.00g，79％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.73(s，2H)，6.04(s，2H)，6.92(s，1H)，7.11(s，1H)，7.85-7.92(m，4H)。

步骤-2：(6-氯苯并[][d1，3]二氧戊环-5-基)甲胺(B)

在50℃下搅拌2-((6-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.40g，4.4mmol)和水合肼(10mL)的反应混合物4小时，用冰水淬灭，用二氯甲烷(DCM，3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用DCM-MeOH(10∶1)洗脱，得到呈黄色液体的标题化合物(550mg，67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.84(s，2H)，5.98(s，2H)，6.86(s，1H)，6.88(s，1H)。

步骤-3：6-氯-N4-((6-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲基)嘧啶-2，4，5-三胺(D)

加热回流4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺(338mg，1.89mmol)、2-((6-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(700mg，3.77mmol)和Et₃N(1.3mL，51.33mmol)在n-BuOH(13mL)中的反应溶液过夜，冷却至室温，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用石油醚-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，97％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.96(s，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，5.68(s，2H)，6.03(s，2H)，6.94(s，2H)，7.07(s，1H)。

步骤-4：2-氨基-4-氯-8-(6-氯-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-8H-蝶啶-7-酮

向6-氯-N4-((6-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲基)嘧啶-2，4，5-三胺(300mg，0.91mmol)在乙酸(0.29ml)和乙醇(5.4mL)中的反应溶液中加入乙醛酸乙酯在甲苯(约50％)中的溶液(210mg，1.0mmol)。在回流下搅拌该反应混合物4小时，并浓缩。将残余物与NH₃·H₂O研磨，并过滤。用水洗涤滤饼，干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，60％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.20(s，2H)，6.00(s，2H)，6.64(s，1H)，7.13(s，1H)，7.24-7.83(d，2H)，7.93(s，1H)。MS m/z：354[M-1]⁺。

实施例I-2.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

步骤-1：2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(E)

向3.0L三颈烧瓶中装入(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(50.0g，0.30mol)、邻苯二甲酰亚胺(88.0g，0.60mol)和Ph₃P(156.9g，0.60mol)及DCM(2.0L)。将该反应混合物冷却至0℃，通过氮气吹扫，并且经30分钟加入DIAD(90mL，0.45mol)，同时搅拌。然后，将最终反应混合物温热至室温，搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于4N HCl(1L)中，过滤。用乙醚(2×500mL)洗涤滤液，用碳酸氢钠中和至pH 9，并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物(75.0g)，将其从MeOH中进一步结晶，得到呈白色固体的标题化合物(55g，62％)。

步骤-2：(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲胺(F)

在50℃下搅拌2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(30.0g，101mmol)和水合肼(120mL)的反应混合物1小时，用冰水淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用DCM-MeOH(10∶1)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物(12.0g，71％)。

步骤-3：2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)乙酸乙酯(G)

在50℃下和氩气下向(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲胺(2.42g，14.55mmol)、K₂CO₃(1.00g，7.26mmol)和THF(12mL)的反应混合物中滴加氯乙酸乙酯(1.1mL，13.10mmol)的THF(24mL)溶液。将反应混合物在50℃下再搅拌3.5小时，冷却至室温，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化残余物，用石油醚-乙酸乙酯(1∶1.5)洗脱，得到呈浅黄色液体的标题化合物(1.83g，50％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，2.22(s，6H)，3.50(s，2H)，3.74(s，3H)，3.86(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz 2H)，8.18(s，1H)。

步骤-4：2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H- 蝶啶-6-酮

加热回流2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)乙酸乙酯(600mg，2.38mmol)、4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺(282mg，1.58mmol)、NEt₃(3mL)和n-BuOH(16mL)的反应混合物24小时，并过滤。用MeOH(2mL)洗涤滤饼，并干燥，得到呈浅粉色固体的标题化合物(224mg，41％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.17(s，6H，)，3.71(s，3H)，4.04(s，2H)，4.71(s，2H)，6.20(s，2H)，8.14(s，1H()。MS m/z：347[M-1]⁺。

实施例I-3.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(4-甲基-戊基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

实施例2

向氢化钠(51mg，2.13mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮(620mg，1.78mmol)。在0℃搅拌该混合物0.5小时，并加入1-溴-4-甲基-戊烷(440mg，2.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用石油醚乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到呈浅黄色固体的标题化合物(216mg，28％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.75(d，6H)，0.95(m，2H)，1.41(m，3H)，2.18(d，6H)，3.72(s，3H)，3.97(d，4H，)，4.76(s，2H)，6.53(s，2H)，8.13(s，1H)MS m/z：432[M+1]⁺。

使用实施例I-3描述的方法制备下述化合物。

实施例I-4.2-氨基-4-氯-5-异丙基-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

制备标题化合物，产率28％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.27(d，6H，)，2.18(s，6H)，3.42(s，3H)，4.13(s，2H)，4.75(s，2H)，5.17-5.20(m，1H)，6.29(s，2H)，8.16(s，1H)。MS m/z：391[M+1]⁺。

实施例I-5.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

以58％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，3.42(s，3H)，3.78(s，3H)，4.02(s，2H)，4.74(s，2H)，4.79(s，2H)，6.29(s，2H)，8.16(s，1H)MS m/z：363[M+1]^+.

实施例I-6.2-氨基-4-氯-5-异丁基-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

以31％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.78(s，3H)，0.79(s，3H)，1.75-1.78(m，1H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.78(s，3H)，3.96(s，2H)，4.06-4.08(d，2H)，4.79(s，2H)，4.80(s，2H)，8.16(s，1H)。MSm/z：405[M+1]⁺。

实施例I-7.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

以12％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.65-1.67(m，4H)，2.18(s，6H)，2.47-2.49(m，4H)，2.67-2.73(t，2H)，3.73(s，3H)，4.77(s，2H)，6.30(s，2H)，8.16(s，1H)。MS m/z：445[M+1]⁺。

实施例I-8.2-[2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-7，8-二氢-6H-蝶啶-5-基]-N，N-二乙基-乙酰胺

以7.6％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.09-1.13(t，3H)，1.26-1.30(t，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，3.34-3.38(m，4H)，3.78(s，3H)，4.11(s，2H)，4.70(s，2H)，4.85(s，2H)，4.91(s，2H)，8.16(s，1H)。MS m/z：484[M+Na]⁺。

实施例I-9.2-氨基-4-氯-5-(2-羟基-乙基)-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

步骤-1：2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃

向2-溴乙醇(5.0g，40mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(8.4g，100mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TsOH(76mg，0.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用盐水(2×50mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩。将残余物通过在10mmHg下在60℃蒸馏进行纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(3g)。

步骤-2：2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

使用在实施例I-3中描述的方法，由实施例I-2(349mg，1.0mmol)得到标题化合物(320mg)。

步骤-3：2-氨基-4-氯-5-(2-羟乙基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

向2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮(320mg，6.7mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入TsOH(120mg，7mmol)。搅拌反应混合物1小时并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化该残余物，得到标题化合物(125mg，32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.27(s，3H，)，1.29(s，3H)，3.41-3.45(m，2H)，3.72(s，3H)，3.97(s，2H)，4.02-4.05(t，2H)，4.65-4.68(t，1H)

实施例I-10.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

步骤-1：4-(3-溴丙基)吗啉

加热吗啉(52.2mL，593mmol)和1-溴-3-氯丙烷(30mL，303mmol)在甲苯(180mL)中的反应溶液至70℃3小时，并浓缩。通过蒸馏纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(39g，80％)。

步骤-2：2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(3-吗啉-4- 基-丙基)-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

使用实施例I-3描述的方法制备标题化合物，产率6.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.76-1.80(m，2H)，2.23-2.36(m，12H)，3.68-3.70(t，4H)3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，4.12-4.16(t，2H)，4.76(s，2H)，4.79(s，2H)，8.16(s，1H)。MS m/z：498[M+Na]^+.

实施例I-11.2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[2-(2-0氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

步骤-1：1-(2-溴甲基)吡咯烷-2-酮

向在-10℃下的1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(516mg，2mmol)和Ph₃P(1.36g，5.2mmol)在DCM(10mL)中的反应混合物中加入CBr₄(1.59g，4.8mmol)，并在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，用石油醚(50mL)稀释，并过滤。浓缩滤液，得到呈无色液体的标题化合物(500mg，65％)。

步骤-2：2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[2-(2-氧代- 吡咯烷-1-基)-乙基]-7，8-二氢-5H-蝶啶-6-酮

使用在实施例I-2中描述的方法得到标题化合物，产率12％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.89-1.93(m，2H)，2.20-2.27(m，8H)，3.34-3.37(t，2H)，3.46-3.49(t，2H)，3.78(s，3H)，4.04(s，2H)，4.33-4.36(t，2H)，4.78(s，2H)，8.15(s，1H)。MS m/z：460[M+1]⁺。

实施例I-12.2-{2-[2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-7，8-二氢-6H-蝶啶-5-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮

以10％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，3.76(s，3H)，3.95-3.98(m，4H)，4.49-4.52(t，2H)，4.62(s，2H)，4.73(s，2H)，7.27-7.70(m，2H)，7.79-7.81(m，2H)，8.08(s，1H)。MS m/z：522[M+1]⁺。

实施例I-13.2-{2-[2-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7，8-二氢-蝶啶-6-基氧基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮

以10％的产率得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.24(s，3H)，2.25(s，3H)，3.76(s，3H)，4.05-4.07(m，4H)，4.56(t，2H)，4.65(s，2H)，4.81(s，2H)，7.72(dd，2H)，7.84(dd，2H)，8.17(s，1H)。MS m/z：522[M+1]⁺。

序号R

I-14环戊基

I-15(CH₃)₂N(CH₂)₂NHCCH(CH₃)-

I-16环戊基烯醇醚

I-17(吗啉-1-基)(CH₂)₂NHCO-

另外的示例性式(I)化合物如上所示。

示例性的式(I)化合物还可以如下述方案2-4所示制备。

方案2.蝶啶酮核心的变化：(a)i)K₂CO₃，DMF，异吲哚-1，3-二酮，室温，24h；ii)NH₂NH₂，50℃，1h；产率48％，(b)Et₃N，BuOH，4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺，回流，3h；产率50％，(c)2-氧代乙酸乙酯，乙酸，甲苯，回流，4h；产率54％，(d)i)乙基草酰氯，K₂CO₃，丙酮，室温，过夜；ii)Et₃N，EtOH，回流，4h；产率90％e)LAH，THF，室温60分钟；产率90％。

在如下所示方案3的条件下，进行4-位的修饰。

方案3.4-取代的-2-氨基-5-异丁基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成：(a)NaOH，CH₃OH-H₂O(6∶1)，回流，48小时；产率70％，(b)Pd(PPh₃)₄，AlMe₃，THF，回流，过夜；产率50％。

还如下述方案4所示实现了在7-位添加不同取代基。

方案4.7-取代的-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成：(a)NaBH(OAc)₃，TEA，CH₂Cl₂，室温，2h，产率57-76％，(b)4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺，H₂SO₄，MeOH，回流，过夜；产率2.1％，c)DIEA，nBuOH，在密封管中150℃，48h；产率5-10％(d)NaH，DMF，RX.，室温，过夜。

根据方案4制备下述化合物：

根据方案-1制备下述化合物

示例性式(II)化合物

实施例II-1.2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇

步骤-1：(E)-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基哌啶-2-基)丙烯酸乙酯

向4-甲氧基-3，5-二甲基皮考啉醛(2.7g，16.36mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.3g，32.59mmo)和K₂CO₃(6.8g，49.28mmol)。在70℃下搅拌得到的混合物4小时。进行过滤。在真空下浓缩滤液，用40ml水处理，然后用3×40mL的EtOAc萃取。合并有机层，并用20mL盐水洗涤。将混合物通过Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，得到4g呈无色油状物的(E)-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基哌啶-2-基)丙烯酸乙酯。

步骤-2：(E)-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基哌啶-2-基)丙-2-烯-1-醇

向在THF(300mL)中的(E)-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基哌啶-2-基)丁-3-烯酸乙酯(20g，80.32mmol)中滴加DIBA(220mL)，同时在-7℃下搅拌一小时。将所得溶液在-78℃下搅拌一小时。然后通过加入50mL H₂O/冰将其淬灭。进行过滤，在真空下浓缩滤液。用100mL CH₃OH洗涤残余物，并通过硅胶柱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(100∶1)洗脱，得到14g(89％)呈黄色固体的(E)-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基哌啶-2-基)丙-2-烯-1-醇。

步骤-3：4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-胺

在0℃下，向在N₂下的苯甲醇(1.8g，16.67mmol)的THF(40ml)溶液中加入NaH(680mg，17.00mmol，60％)，然后向其中加入4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-胺(3g，14.35mmol)的THF(40mL)溶液。将所得溶液搅拌过夜。然后通过加入100mL的H₂O/冰淬灭该反应混合物。用3×200mL的EtOAc萃取所得溶液，并合并有机层。用2×200mL的H₂O和100mL的饱和NaCl洗涤得到的混合物。将该混合物以Na₂SO₄干燥，并通过真空蒸发而浓缩。通过硅胶柱以EtOAc/PE(1∶20)纯化残余物，得到3.5g(94％)呈黄色固体的4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.52(3H，s)，3.97(2H，s)，5.45(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)。

步骤-4：N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

在-78℃下，向4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-胺(5g，17.62mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(21mL，2.5N)，同时搅拌。向该混合物中加入TsCl(6.7g，35.26mmol)。在-78℃下搅拌所得溶液3小时。然后，通过加入20mL H₂O淬灭反应。用3×50mL的EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，干燥，并通过真空蒸发浓缩。通过硅胶柱用PE∶EA(5∶1)溶剂体系洗脱来纯化残余物，得到5.0g(64％)呈黄色固体的N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-甲基苯磺酰胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.38(3H，s)，2.52(3H，s)，5.22(2H，s)，5.94(1H，s)，7.14-7.17(2H，d)，7.23(2H，m)，7.32(1H，m)，7.64-7.67(2H，d)。

步骤-5：(E)-N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-N-(3-(4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基)烯丙基)-4-甲基苯磺酰胺

在0℃下向在THF(20mL)中的N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-甲基苯磺酰胺(50mg，0.11mmol)和(E)-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇(22mg，0.11mmol)的混合物中加入PPh₃(45mg，0.17mmol)和DEAD(34mg，0.17mmol)在THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时。通过TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10∶1)监测反应进程。然后通过加入30ml H₂O淬灭反应，用4×50mL的EtOAc萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱以EtOAc/PE(1∶5)纯化残余物，得到0.05g(71％)呈黄色固体的(E)-N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-N-(3-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)烯丙基)-4-甲基苯磺酰胺。

步骤-6：4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲硫基)-5- 甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶

向(E)-N-(4-(苄氧基)-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-N-(3-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)烯丙基)-4-甲基苯磺酰胺(1g，1.64mmol)中加入Pd(pph₃)₄(600mg，0.52mmol)、KOAc(2.4g，24.49mmol)和甲苯(6mL)。在180℃下用微波辐射照射该反应混合物20分钟。过滤出固体，并在硅胶柱上用乙酸乙酯/PE(5∶1)纯化残余物，得到200mg(21％)呈黄色固体的4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶。

步骤-7：4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶

向4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(750mg，1.31mmol)中加入CH₂Cl₂(20mL)和KHSO₅(8.2g)。在室温下搅拌所得混合物36小时。通过TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10∶1)监测反应进程。进行过滤，并用10mL NaHCO₃饱和溶液洗涤滤液。用10mL盐水洗涤所得混合物，并经Na₂SO₄干燥。通过硅胶柱以EtOAc/PE(2∶1)纯化残余物，得到0.68g(86％)呈白色固体的4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶。

步骤-8：7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇

向4-(苄氧基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(6.5g，10.71mmol)在CH₃OH(400mL)中的混合物中加入Pd/C(0.65g)。在室温下搅拌所得混合物12小时。通过TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10∶1)监测反应进程。进行过滤，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩滤液，得到5.6g(96％)呈白色固体的7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇。

步骤-9：2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-甲苯磺酰基 -5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇

用NH₃(10atm)吹扫、冲洗并维持压力槽反应器(1L)。向其中加入7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-2-(甲磺酰基)-5-甲苯磺基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇(5.6g，10.29mmol)和1，4-二

烷(500ml)。在160℃下搅拌所得溶液12分钟。使用旋转蒸发仪在真空下浓缩该混合物。通过硅胶柱以CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)纯化残余物，得到3g(64％)呈黄色固体的2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇。

步骤-10：2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-4-醇

向2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇(200mg，0.42mmol)中加入10mL KOH/CH₃OH(10％溶液)。加热回流所得溶液2分钟。通过TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝5∶1)监测反应进程。用HCl(1M)调节混合物的pH至7-8。使用旋转蒸发仪在真空下浓缩所得混合物。用2×50mL的CH₂Cl₂/CH₃OH洗涤残余物。过滤固体，得到0.12g(91％)呈白色固体的2-氨基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.17(6H，s)，3.7(3H，s)，3.89(2H，s)，5.92(2H，s)，6.62(1H，s)，8.13(1H，s)，11.21(1H，s)。MS m/z：300[M+1]⁺。

实施例II-2.4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

向2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-醇(1g，3.34mmol)的CH₃CN(20mL)溶液中加入二乙基苯胺(1g，6.71mmol)和POCl₃(20mL)。回流所得溶液4小时。然后用30g H₂O/冰淬灭反应。通过加入K₂CO₃(20％溶液)将pH调节至8。用4×120mL的CH₂Cl₂萃取所得溶液。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过二氧化硅柱以CH₂Cl₂/MeOH(50∶1～15∶1)洗脱纯化残余物，得到104mg(28％)呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ2.19(3H，s)，2.27(3H，s)，3.75(3H，s)，4.08(2H，s)，5.63(2H，s)，7.22(1H，s)，8.15(1H，s)，10.45(1H，s)。MS m/z：318[M+1]⁺。

实施例-3.4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

向4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(32mg，0.10mmol)的DMF(5mL)溶液中加入0℃的NaH(4mg，0.17mmol)和碘甲烷(100mg，0.70mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。然后通过加入10mL水淬灭反应，并用3×20mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，并用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机溶液，并浓缩至干。在硅胶柱上以二氯甲烷/甲醇(15∶1)纯化残余物，得到14mg(42％)呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，5.61(2H，s)，7.08(1H，s)，8.15(1H，s)。MS m/z：332[M+1]^+.。

实施例II-4.2-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇

步骤-1：5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

在0℃下，在2小时期间，向在N₂下的4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(30mg，0.09mmol)中加入DMF(5mL)、NaH(3mg，0.12mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(27mg，0.11mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。然后通过加入10mL水淬灭反应。用3×20ml的二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。在硅胶柱上以二氯甲烷/甲醇(15∶1)纯化残余物，得到22mg(49％)呈黄色固体的5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺。

步骤-2：2-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并 [3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇

向5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(20mg，0.04mmol)中加入5mL溶液(THF∶H₂O∶CF₃COOH＝1∶1∶3)。在室温下搅拌所得混合物2小时，然后在真空下浓缩。从CH₂Cl₂/醚(2∶3)中重结晶粗产物，得到8mg(51％)呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃COCD₃)δ2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，3.83(3H，s)，3.85(2H，m)，3.96(1H，s)，4.05(2H，s)，4.37(2H，m)，5.59(2H，s)，7.13(1H，s)，8.14(1H，s)。MS m/z：362[M+1]^+.。

实施例II-5.7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5-(4-甲基戊基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

步骤-1：2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯

经5分钟向在0℃下的K₂CO₃(1.8g，13.04mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入4-(溴甲基)-1，2-二甲氧基苯(1g，4.35mmol)的DMF(5mL)溶液和2-氰基乙酸乙酯(4.9g，43.36mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时，然后通过加入20mL H₂O淬灭。用3×100mL的EtOAc萃取该混合物。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过硅胶柱以PE∶EA(20∶1)溶剂体系洗脱来纯化残余物，得到0.7g(21％)呈无色油状物的2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯。

步骤-2：2-氨基-6-氯嘧啶-4(3H)-酮

向4，6-二氯嘧啶-2-胺(21.2g，129.27mmol)在200mL 1N NaOH中的溶液中分几批加入NaOH(4g，100.00mmol)。回流所得溶液5小时。在H₂O/冰浴中冷却反应混合物。通过加入CH₃COOH调节pH至5～6。进行过滤，并收集滤饼。用水洗涤固体，并在减压的烘箱中干燥。得到17g(86％)呈白色固体的2-氨基-6-氯嘧啶-4(3H)-酮。

步骤-3：2-氨基-6-氯-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮

向40℃下的2-氨基-6-氯嘧啶-4(3H)-酮(10g，68.73mmol)的H₂SO₄(46mL，98％)溶液中滴加HNO₃(9g，65％)，同时搅拌。在室温下搅拌所得溶液一小时。将该溶液倾入100g冰中。进行过滤。收集滤饼，并在减压的烘箱中干燥，得到12g(87％)呈黄色固体的2-氨基-6-氯-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.13(1H，s)，8.59(1H，s)，12.16(1H，s)。

步骤-4：2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯

在N₂下向2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(1g，3.80mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入K₂CO₃(1.57g，11.38mmol)和2-氨基-6-氯-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮(720mg，3.79mmol)。在油浴中在65～70℃下搅拌所得混合物24小时。通过加入20mL H₂O淬灭反应。用3×50的EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过二氧化硅柱以CH₂Cl₂/MeOH(50∶1)洗脱来纯化残余物。得到0.1g(6％)呈黄色固体的2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯。

步骤-5：2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基) 丙腈

向2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(350mg，0.84mmol)中加入20mL 1N NaOH。在室温下搅拌所得溶液一小时。通过加入HCl(4N)调节反应混合物的pH。进行过滤，收集滤饼，并在减压的烘箱中干燥。得到0.23g(79.4％)呈红色固体的2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙腈。

步骤-6：7-(3，4-二甲氧基苄基)-2-氨基-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(5H)-酮

向在EA/HOAc(20/10mL)中的2-(2-氨基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙腈(1.5g，4.35mmol)中加入Pd/C(0.75g，10％)。在H₂下搅拌所得溶液过夜。进行过滤，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩滤液。用10mL饱和Na₂CO₃溶液处理所得混合物，并用3×20mL的EtOAc萃取。合并有机层，经Na₂CO₃干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过二氧化硅柱以CH₂Cl₂/MeOH(30∶1)洗脱来纯化残余物。得到1g(25％)呈白色固体的7-(3，4-二甲氧基苄基)-2-氨基-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(5H)-酮。¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ3.77(6H，s)，3.85(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.93(1H，s)。

步骤-7：7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

向7-(3，4-二甲氧基苄基)-2-氨基-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(5H)-酮(600g，2.00mol)的CH₃CN(50mL)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(120mg，0.99mmol)、N，N，N-三甲基苯基氯化铵(500mg，2.19mmol)和POCl₃(3.1g，20.20mmol)。回流所得溶液4小时。通过TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10∶1)监测反应进程。在真空下浓缩混合物，并用50mL CH₂Cl₂处理。用3×40mL的Na₂CO₃(饱和溶液)洗涤所得混合物。并用3×40mL的CH₂Cl₂萃取所得溶液。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过二氧化硅柱以CH₂Cl₂/MeOH(25∶1)溶剂体系洗脱来纯化残余物。得到120mg(19％)呈黄色固体的7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺。¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ4.0(6H，s)，4.2(2H，s)，7.02-7.12(2H，m)，7.19(1H，s)，7.54(1H，s)。MS m/z：319[M+1]⁺。

实施例II-6.7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5-(4-甲基戊基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺

向7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺(227mg，0.71mmol，1.00当量)的DMF(50mL)溶液中加入1-溴-4-甲基戊烷(141mg，0.85mmol)，然后加入NaH(34mg，1.42mmol)。在室温下搅拌所得溶液4小时。然后通过加入50mL H₂O/冰淬灭反应。用3×50mL的EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。通过从EA∶己烷(1∶5)重结晶纯化残余物，得到39mg(14％)呈黄色固体的7-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氯-5-(4-甲基戊基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.86(6H，s)，1.15(2H，m)，1.61(1H，m)，1.75(2H，m)，3.85(6H，s)，3.95(2H，s)，4.19(2H，s)，4.87(2H，s)，6.80-6.89(4H，m).MS m/z：403[M+1]^+.。

另外的示例性式(II)化合物如上所示。

示例性式(III)化合物

实施例III-1.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-甲-(Z)-亚基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

步骤-1：乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯

在-10至0℃下向NaH(24g，600mmol)在THF(200ml)中的悬浮液中滴加入丙二酸二乙酯(100g，624.34mmol)，同时搅拌，接着经80分钟滴加2-溴乙酸乙酯(114g，682.63mmol)。将该反应混合物加热至室温，搅拌1小时，并过滤。用THF洗涤滤饼，并浓缩滤液，得到呈白色液体的粗制标题化合物(63.3g)，其不经进一步纯化使用。MS(m/z)：247[M+H]⁺。

步骤-2：2-(2-氨基-4，6-二氢嘧啶-5-基)乙酸乙酯

向0℃下的NaH(10.25g，427.08mmol)的EtOH(200ml)溶液中加入盐酸胍(23.3g，243.88mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时并过滤。用EtOH洗涤滤饼3次。将该滤液冷却至-10至0℃，加入乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯(63.3g，257.32mmol)。将反应混合物温热至室温，回流过夜，并过滤。在真空烘箱中干燥固体，得到呈白色固体的标题化合物(35g，36％)。MS(m/z)：214[M+H]^+.。

步骤-3：2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4，6-二羟基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(23.3g，109.39mmol)、BTEA-Cl(127g，559.47mmol)和N，N-二甲基苯胺(26.46g，218.68mmol)在乙腈(500ml)中的溶液中加入POCl₃(161.9g，1.06mol)。回流该反应混合物2小时，在80℃下搅拌过夜，浓缩，用冰浴冷却，并用水稀释(10mL)。向上述冰冷却的溶液中加入碳酸钠以调节pH。用EtOAc(100ml)萃取所得混合物三次。用无水MgSO₄干燥合并的有机层。通过硅胶色谱以EtOAc-石油醚(1∶15)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(23g，84％)。

步骤-4：2-(2-氨基-4-氯-6-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)嘧啶 -5-基)乙酸乙酯

向(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(10.75g，44.98mmol)的t-BuOH(300ml)溶液中加入t-BuOK(10g，89.29mmol，2.00当量)。然后搅拌该混合物20分钟。接着加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(17.4g，134.63mmol)。向该混合物中加入2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(11.2g，44.80mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20小时，同时将温度保持在回流温度。通过TLC(EtOAc-石油醚＝1∶1)监测反应进程。通过使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩该混合物。将残余物溶于300ml DCM中。用100ml水洗涤所得混合物三次。用MgSO₄干燥该混合物，并使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩。通过柱以1∶5-1∶1 EtOAc/PE溶剂体系洗脱来纯化残余物。得到13g(粗品)呈黄色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-5：2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并 [2，3-dl嘧啶-6(7H)-酮

将2-(2-氨基-4-氯-6-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.65g，4.35mmol)在n-BuOH(100mL)中的反应溶液回流过夜，并浓缩。通过硅胶柱色谱以乙酸乙酯-石油醚(1∶10～1∶1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.1g，76％)。MS m/z：334[M+H]^+.。

步骤-6：2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(1H-吡咯 -2-基)-甲-(Z)-亚基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

在室温下搅拌在EtOH(70mL)中的2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(400mg，1.20mmol)、1H-吡咯-2-甲醛(114.1mg，1.20mmol)和1滴哌啶的反应混合物20小时，并在40℃下搅拌18小时，并过滤。用5mL EtOH洗涤滤饼四次，并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(245mg，50％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，)δ12.95(1H，s)，8.25(1H，s)，7.95(1H，s)，7.13(1H，s)，6.82(1H，t，J＝1.2Hz)，6.40(1H，m)，5.31(2H，s)，5.156(2H，s)，3.83(3H，s)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s).MS m/z：411[M+H]^+.。

使用与实施例III-1中相同的合成方案制备下述化合物，用不同的醛代替1H-吡咯-2-甲醛。

实施例III-2.2-氨基-4-氯-5-[1-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-甲-(Z)-亚基]-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

以46％的产率得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，)δ12.67(1H，s)，8.10(1H，s)，7.95(1H，s)，5.98(1H，s)，5.11(2H，s)，4.95(2H，s)，3.77(3H，s)，2.32(m，9H)，2.19(3H，s)。MS m/z：439[M+1]^+.。

实施例III-3.2-氨基-4-氯-5-[1-(1H-咪唑-2-基)-甲-(Z)-亚基]-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

制备呈黄色固体的标题化合物，产率52％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，)δ2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，3.78(3H，s)，5.10(2H，s)，5.21(2H，s)，8.08(1H，s)，8.16(1H，s)，13.73(1H，s)。MS m/z：412[M+1]⁺。

实施例III-4.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-亚甲-(Z)-基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

制备呈黄色粉末的标题化合物，产率39％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，)δ2.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，3.78(3H，s)，5.09(4H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.07(1H，s)，13.42(1H，s)。MS m/z：426[M+1]^+.。

实施例III-5.5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(5Z)-亚基甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

制备呈黄色固体的标题化合物，产率91％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，3.81(3H，s)，3.89(3H，s)，5.13(2H，s)，5.28(2H，s)，6.71(1H，s)，6.97(1H，s)，7.87(1H，s)，8.15(1H，s)。MS m/z：469[M+1]^+.。

实施例III-6.5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向DMF(600mg，8.22mmol)和POCl₃(1.0g，6.54mmol)在二氯甲烷(DCM，5mL)中的冰冷溶液中加入4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(500mg，3.27mmol)的DCM(10mL)溶液。在50℃下搅拌该反应溶液30分钟，并用冰浴冷却。向该溶液中慢慢地加入NaHCO₃(饱和的)溶液以调节pH至7，之后用50mL EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤两次，经无水MgSO₄干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(1∶20)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(0.5g，85％)。MS m/z：182[M+1]^+.。

以80％的产率制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，)δ1.36(5H，t)，2.24(3H，s)，2.35(3H，d)，2.548(3H，s)，3.82(3H，s)，4.31(2H，q)，5.14(3H，d)，7.59(1H，d)，8.04(1H，s)，8.23(1H，s)。MS m/z：497[M+1]^+.。

实施例III-7.2-氨基-4-氯-5-[1-(4-氯-6，7-二氢-1H-吲哚-2-基)-甲-(Z)-亚基]-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

向DMF(700mg，9.59mmol)和POCl₃(1.3g，8.48mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却的溶液中加入6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮(1g，7.40mmol)的DCM(10mL)溶液。在0℃下搅拌该反应混合物15分钟，回流50分钟，用冰浴冷却，并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。用碳酸钾(10％)调节上述混合物的pH至7，之后用EtOAc(100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层两次，经无水MgSO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱用CH₂Cl₂-MeOH(200∶1至100∶1)洗脱来纯化残余物，得到呈红色固体的4-氯-6，7-二氢-1H-吲哚-2-甲醛(1.1g)。

以30％的产率得到呈橙色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.19(3H，s)，2.3(3H，s)，2.55(2H，m)，2.85(2H，m)，3.77(3H，s)，5.10(2H，s)，5.30(2H，s)，5.70(1H，m)，6.74(1H，s)，7.86(1H，s)，8.11(1H，s)。MS m/z：497[M+1]^+.。

实施例III-8.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-[5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

使用5-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(其为使用与制备5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯相同的方法合成得到，呈白色固体)得到呈黄色固体的标题化合物，产率79％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，3.75(3H，s)，4.99(2H，s)，7.24(2H，s)，7.91(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32(1H，s)，8.49(1H，s)，13.21(1H，s)。MS m/z：507[M+1]⁺。

实施例III-9.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基)-甲-(Z)-亚基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

向容纳有4-氯-6，7-二氢-1H-吲哚-2-甲醛(50mg，0.28mmol)的冰冷却的圆底烧瓶中加入硫酸(1ml，98％)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(1∶1～2∶3)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛(40mg，89％)。MS m/z：164[M+1]^+.。

用上述制备的4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛得到呈橙色固体的标题化合物，产率57％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，2.28(4H，m)，2.39(3H，s)，2.90(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.26(3H，m)，7.80(1H，s)，8.0(1H，s)，12.75(1H，s)。MS m/z：479[M+1]^+.。

实施例III-10.(Z)-2-氨基-5-((4-溴-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率89％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，3.73(3H，s)，5.02(2H，s)，7.60(2H，b)，7.63(1H，s)，7.80(1H，s)，8.00(1H，s)，13.83(1H，s)。

实施例III-11.(Z)-2-氨基-5-((4-溴-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率94％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，2.28(4H，m)，2.74(3H，s)，5.01(2H，s)，7.14(1H，t)，7.22(1H，s)，7.34(1H，m)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，12.71(1H，s)。

实施例III-12.(Z)-2-氨基-5-((2-丁基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率86％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.88(3H，q)，1.29(2H，m)，1.64(2H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.74(1H，t)，3.74(3H，s)，5.01(2H，s)，7.32(2H，s)，7.77(2H，s)，7.88(1H，s)，7.99(1H，b)，8.62(1H，s)，12.82(1H，s)。

实施例III-13.(Z)-2-氨基-5-((2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率56％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.88(3H，q)，1.29(2H，m)，1.64(2H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.75(1H，t)，3.74(3H，s)，5.02(2H，s)，7.64(1H，s)，8.00(1H，s)，12.95(1H，s)。

实施例III-14.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((3-异丁基-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率92％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.88(6H，d)，1.87(1H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.44(3H，m)，3.74(3H，s)，5.00(2H，s)，7.25(2H，s)，7.45(1H，s)，7.88(1H，s)，8.00(1H，s)，12.13(1H，s)。

实施例III-15.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率100％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，3.74(3H，s)，5.02(2H，s)，7.13(2H，s)，7.79(1H，s)，7.98(1H，s)，12.00(1H，b)，12.92(1H，s)。MS m/z：483[M+1]^+.。

实施例III-16.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤1：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(240mg，0.72mmol)中加入5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(100mg，0.72mmol)、一滴哌啶和EtOH(60mL)。回流所得溶液12小时。冷却该反应混合物，并过滤固体，得到260mg(72％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧基-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯 -3-甲酰胺

向在0℃下的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(100mg，0.22mmol)的DMF(30mL)溶液中加入2-吗啉基乙胺(34.4mg，0.26mmol)、BOP(116.83mg，0.26mmol)和DIEA(34.1mg，0.26mmol)。在0℃下搅拌所得溶液一小时。用100mL H₂O处理该反应混合物。过滤固体，并用3×30mL的EtOAc洗涤，得到50mg(13％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.42(4H，m)，3.34(4H，m)，3.58(4H，m)，3.76(3H，s)，5.04(2H，s)，7.24(2H，s)，7.34(1H，s)，7.72(1H，s)，7.76(1H，s)，8.02(2H，m)，12.71(1H，s)MS m/z：567[M+1]^+.。

实施例III-17.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率25％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，2.43(10H，m)，3.38(2H，m)，3.76(3H，s)，5.04(2H，s)，7.24(2H，s)，7.33(1H，s)，7.72(1H，s)，7.76(1H，s)，7.99(1H，m)，8.01(1H，s)，12.71(1H，s)。MS m/z：580[M+1]^+.。

实施例III-18.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率13％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.26(2H，m)，3.46(2H，m)，3.73(3H，s)，4.69(1H，s，br)，5.01(2H，s)，7.22(2H，m)，7.32(1H，s)，7.72(2H，s)，8.00(2H，m)，12.69(1H，s)。MS m/z：498[M+1]^+.。

实施例III-19.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率13％。¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ1.45(6H，t)，2.20(3H，s)，2.39(3H，s)，3.50-3.65(6H，m)，3.84(3H，s)，3.88(2H，m)，5.12(2H，s)，6.53(2H，s)，7.27(1H，s)，7.88(2H，s)，7.99(1H，s)，8.43(1H，s)，13.18(1H，s)。MS m/z：553[M+1]^+.。

实施例III-20.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率16％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.15(2H，m)，3.58(1H，m)，3.74(3H，s)，4.56(1H，m)，4.80(1H，m)，5.03(2H，s)，7.23(2H，s)，7.35(1H，s)，7.74(2H，s)，8.00(2H，m)，12.71(1H，s)。MS m/z：528[M+1]^+.。

实施例III-21.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(异丙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率13％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.21(6H，d)，2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.04(2H，m)，3.32(1H，m)，3.47(2H，m)，3.73(3H，s)，5.02(2H，s)，7.23(2H，s)，7.34(1H，s)，7.73(1H，s)，7.75(1H，s)7.99(1H，s)，8.26(2H，m)，12.72(1H，s)。MS m/z：539[M+1]^+.。

实施例III-22.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例III-23.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率77％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ，1.36(2H，m)，1.78(2H，m)2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，3.24(2H，m)，3.76(3H，s)，3.98(2H，d，J＝8.0Hz)，4.77(1H，d，J＝4.2Hz)，5.04(2H，s)，7.20(3H，m)，7.54(1H，s)，7.82(1H，s)，8.01(1H，s)，12.76(1H，s)。MS m/z：538[M+1]^+.。

实施例III-24.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率46％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.51(2H，m)，3.21(6H，m)，3.48(2H，m)，3.75(3H，s)，4.38(2H，m)，5.03(2H，s)，5.38(1H，m)，7.25(3H，m)，7.61(1H，s)，7.80(1H，s)，8.00(1H，s)，12.81(1H，s)。MS m/z：567[M+1]^+.。

实施例III-25.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率54％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ，1.08(2H，m)，1.38(2H，m)，1.70(3H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.73-2.95(2H，m)，3.46(2H，m)，3.74(2H，s)，4.27(2H，m)，4.38(1H，t)，5.03(2H，s)，7.16(1H，s)，7.22(2H，s)，7.52(1H，s)，7.80(1H，s)，8.00(1H，s)，12.75(1H，s)。MS m/z：566[M+1]^+.。

实施例III-26.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率64％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.84(4H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.01(6H，m)，3.44(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.24(2H，s)，7.34(1H，s)，7.74(2H，m)，8.00(1H，s)，8.20(1H，t)，12.72(1H，s)。MS m/z：551[M+1]^+.。

实施例III-27.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N，N-二(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率43％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.42-3.65(8H，m)，3.75(3H，s)，4.80(2H，m)，5.03(2H，s)，7.19(2H，s)，7.21(1H，s)，7.59(1H，s)，7.78(1H，s)，8.00(1H，s)，12.75(1H，s)。MS m/z：542[M+1]^+.。

实施例III-28.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率51％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.71(6H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.48(6H，m)，3.24(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.23(2H，s)，7.31(1H，s)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，8.00(1H，s)，8.10(1H，t)，12.69(1H，s)。MS m/z：565[M+1]^+.。

实施例III-29.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率54％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.98(6H，t)，1.64(2H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.55(6H，m)，3.22(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.20(2H，s)，7.31(1H，s)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，8.00(1H，s)，8.06(1H，t)，12.69(1H，s)。MS m/z：568[M+1]^+.。

实施例III-30.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(双(2-羟乙基)氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.88(4H，m)，3.34(2H，m)，3.56(4H，m)，3.74(3H，s)，4.81(2H，m)，5.03(2H，s)，7.24(2H，s)，7.31(1H，s)，7.71(1H，s)，7.75(1H，s)，8.00(1H，s)，8.11(1H，t)，12.72(1H，s)。MS m/z：585[M+1]^+.。

实施例III-31.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率33％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.19(6H，s)，2.29(3H，s)，2.40(2H，m)，3.29(2H，t)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.20(2H，s)，7.32(1H，s)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，7.93(1H，t)，8.00(1H，s)，12.69(1H，s)。MS m/z：525[M+1]^+.。

实施例III-32.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率28％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ，1.61(2H，m)，2.13(6H，s)，2.14(3H，s)，2.24(2H，m)，2.29(3H，s)，3.20(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.20(2H，s)，7.31(1H，s)，7.69(1H，s)，7.74(1H，s)，8.00(1H，s)，8.04(1H，t)，12.69(1H，s)。MS m/z：539[M+1]^+.。

实施例III-33(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率33％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.39(2H，m)，1.71(2H，m)，2.08(2H，m)，2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，2.43(2H，m)，2.74(2H，m)，3.18(2H，m)，3.44(1H，m)，3.76(3H，s)，4.55(1H，s)，5.04(2H，s)，7.24(2H，s)，7.33(1H，s)，7.72(1H，s)，7.76(1H，s)，7.93-8.08(2H，m)，12.71(1H，s)。MS m/z：581[M+1]^+.。

实施例III-34.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(3-吗啉基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率38％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ，1.64(2H，m)，2.14(3H，s)，2.23-2.37(9H，m)，3.22(2H，m)，3.56(4H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.20(2H，s)，7.31(1H，s)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，8.01(2H，m)，12.69(1H，s)。MS m/z：581[M+1]^+.。

实施例III-35.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率50％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.12(2H，m)，1.76(3H，m)，2.01(2H，m)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.56(1H，m)，2.75(1H，m)，3.06(2H，m)，3.15(2H，m)，3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，5.04(2H，s)，5.15(1H，s，br)，7.25(2H，s)，7.36(1H，s)，7.74(1H，s)，7.76(1H，m)，8.02(1H，s)，8.20(1H，t)，12.72(1H，s)。MS m/z：595[M+1]^+.。

实施例III-36.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-氧基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案，并用相应的胺代替2-吗啉基乙胺制备了标题化合物，产率79％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.54(4H，m)，2.76(2H，m)，2.88(4H，m)，3.61(2H，m)，3.80(3H，s)，5.11(2H，s)，5.14(2H，s)，6.45(1H，s)，6.96(1H，s)，7.58(1H，t)，7.90(1H，s)，8.09(1H，s)，13.21(1H，s)。MS m/z：579[M+1]^+.。

实施例III-37.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：6-氯-N4-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-5-(2-(乙基过氧基)乙基)嘧啶 -2，4-二胺

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(200mg，0.76mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)甲胺(200mg，0.82mmol)和三乙胺(300mg，2.94mmol)。回流所得溶液过夜。浓缩该混合物，并通过利用EtOAc/PE(1∶5)溶剂体系洗脱的柱来纯化残余物，得到0.2g(58％)呈浅黄色固体的2-(4-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基氨基)-2-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-2：2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6(7H)-酮

加热回流上述产物(500mg，1.11mmol)在n-BuOH(100mL)中的溶液过夜，并浓缩所得混合物。通过利用1∶1 EtOAc/PE溶剂体系洗脱的柱纯化残余物，得到0.4g(90％)呈白色固体的7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

向7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(430mg，1.08mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(150mg，1.07mmol)和哌啶(0.015mL)。在25℃下搅拌所得溶液过夜。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监测反应进程，并浓缩反应混合物，得到0.4g(68％)呈褐色固体的5-((7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氨基-4-氯-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-4：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3- 甲酰胺

向5-((7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氨基-4-氯-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(100mg，0.19mmol)的DMF(50mL)溶液中加入N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(33mg，0.28mmol)和EDC(44mg，0.23mmol)。在25℃下搅拌所得混合物，并通过TLC(MeOH∶DCM＝1∶5)监测。浓缩该混合物，过滤固体，用5mL丙酮洗涤，接着用10mL EtOEt洗涤，得到54mg(45％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(6H，t)，3.23(4H，m)，3.32(4H，m)，3.63(3H，s)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，7.32(3H，m)，7.72(1H，s)，7.74(1H，s)，7.94(1H，s)，12.62(1H，s)MS m/z：618[M+1]^+.。

实施例III-38.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-37相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率34％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.16(3H，s)，2.30-2.48(10H，m)，3.31(2H，m)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(2H，s)，6.55(1H，s)，7.31(2H，s)，7.34(1H，s)，7.73(1H，s)，7.76(1H，s)，7.96(1H，s)，12.62(1H，s)。MS m/z：645[M+1]^+.。

实施例III-39.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-37相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率34％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.42(6H，m)，3.34(2H，m)，3.56(4H，m)，3.65(3H，s)，3.75(3H，s)，3.82(3H，s)，4.97(2H，s)，6.55(1H，s)，7.31(2H，s)，7.34(1H，s)，7.73(1H，s)，7.76(1H，s)，7.98(1H，s)，12.63(1H，s)。MS m/z：632[M+1]^+.。

实施例III-40.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-123相同的合成方案，用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(6H，m)3.29(2H，m)，3.55(4H，m)，3.74(3H，s)，5.05(2H，s)，7.40(2H，s)，7.96(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(1H，t)，13.19(1H，s)。MS m/z：649[M+1]^+.。

实施例III-41.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(异丙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-37相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率33％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.33(6H，d)，3.16(2H，t)，3.32(1H，m)，3.65(2H，t)，3.73(3H，s)，3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，5.15(2H，s)，6.59(1H，s)，7.23(1H，s)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，13.12(1H，s)MS m/z：604[M+1]^+.。

实施例III-42.(S，Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-37相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率62％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.13(1H，m)，3.33(1H，m)，3.57(1H，m)，3.69(3H，s)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，4.55(1H，m)，4.80(1H，m)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，7.32(2H，s)，7.37(1H，s)，7.75(1H，s)，7.77(1H，s)，8.01(1H，t)，12.63(1H，s)。MS m/z：593[M+1]^+.。

实施例III-43.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-37相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率45％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.15(1H，m)，3.35(1H，m)，3.58(1H，m)，3.65(3H，s)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，4.54(1H，m)，4.78(1H，m)，4.97(2H，s)，6.55(1H，s)，7.31(2H，s)，7.38(1H，s)，7.77(2H，m)，8.00(1H，t)，12.64(1H，s)。MS m/z：593[M+1]^+.。

实施例III-44.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(150mg，0.36mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入甲醇钠(98.5mg，1.81mmol)。加热回流所得溶液30分钟。浓缩混合物，并通过利用1∶1 EtOAc/PE溶剂体系洗脱的柱来纯化残余物，得到99mg(66％)呈黄色固体的标题化合物。

实施例III-45.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

在80℃的密封管中加热(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(100mg，0.24mmol)在EtOH(50mL)中的溶液和30％二甲胺的水溶液(600mg)15小时。浓缩混合物，并用硅胶柱(乙酸乙酯/PE 1∶1)纯化残余物，得到35mg(33％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.96(6H，s)，3.74(3H，s)，4.99(2H，s)，6.71(2H，s)，6.92(1H，s)，7.21(1H，s)，7.36(1H，s)，8.01(1H，s)，13.29(1H，s)。MS m/z：421[M+1]^+.。

实施例III-46.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-(2-氨基-4-氯-6-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(600mg，2.41mmol)中加入(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(330mg，2.68mmol)、DIEA(928mg，7.19mmol，3.00当量)和t-BuOH(20mL)。在78℃下搅拌所得溶液12小时。用水浴冷却反应混合物，过滤收集固体。得到0.65g(80％)呈黄色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-2：2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6 (7H)-酮

在N₂下，在110℃下搅拌2-(2-氨基-4-氯-6-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(650mg，1.93mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物12小时，用水浴冷却反应混合物，过滤收集固体。得到0.6g(粗品)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤3：(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

在氮气下，向2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(100mg，0.34mmol)中加入1H-吡咯-2-甲醛(36.65mg，0.39mmol)、哌啶(一滴)和EtOH(30mL)。在70℃下搅拌所得混合物12小时。用水浴冷却反应混合物，然后通过加入Et₂O处理。过滤收集固体，得到16mg(13％)呈黄色固体的标题化合物。

实施例III-47.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-46相同的合成方案，用1H-咪唑-2-甲醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率53％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.47(3H，s)，5.14(2H，s)，7.33(1H，s)，7.50(2H，s)，7.79(1H，s)，8.44(1H，s)，8.65(1H，s)，13.24(1H，s)。MS m/z：369[M+1]^+.。

实施例III-48.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-(2-氨基-4-氯-6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.3g，4.96mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲胺(1.3g，7.26mmol)和TEA(1.6g，15.68mmol)。加热回流所得溶液过夜，同时搅拌。在真空下浓缩所得混合物，用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚1∶6)纯化残余物，得到1.7g(89％)呈褐色油状物的2-(2-氨基-4-氯-6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-2：2-氨基-4-氯-7-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

将2-(2-氨基-4-氯-6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.7g，4.21mmol)的n-BuOH(100mL)溶液回流过夜。在真空下浓缩所得混合物，得到1.6g(粗品)呈褐色油状物的2-氨基-4-氯-7-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-3：(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((2，2，6，6-四甲基哌啶 -4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在EtOH(80mL)中的上述产物(880mg，2.58mmol)中加入1H-咪唑-2-甲醛(260mg，2.74mmol)和哌啶(0.03mL)。在25℃下搅拌混合物过夜。过滤收集得到的固体，用2×20mL的EtOH洗涤，得到315mg(29％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.84(2H，m)，1.06(12H，m)，1.46(2H，m)，2.42(2H，m)，3.63(2H，d)，7.32(1H，s)，7.51(3H，m)，7.75(1H，s)，13.34(1H，s)。MS m/z：416[M+1]^+.。

实施例III-49.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-48相同的合成方案，并用1H-吡咯-2-甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛制备了标题化合物，产率39％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.82(2H，m)，0.99(6H，s)，1.04(6H，s)，1.42(2H，d)，2.40(2H，m)，3.62(2H，d)，6.35(1H，t)，6.96(1H，s)，7.20(2H，s)，7.35(1H，s)，7.77(1H，s)，12.71(1H，s)。MS m/z：415[M+1]^+.。

实施例III-50.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-5-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6(7H)-酮

在氮气下，向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(350mg，1.41mmol)中加入苯并[d]噻唑-6-基甲胺(255mg)，接着加入DIEA(545.67mg)和n-BuOH(25mL)。在120℃下搅拌所得溶液12小时。用水/冰浴冷却反应混合物，过滤收集固体，得到100mg(21％)呈红色固体的2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-5-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-4- 氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

在70℃下搅拌2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-5-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(180mg，0.54mmol)、1H-吡咯-2-甲醛(54.1mg，0.57mmol)、哌啶(一滴)和EtOH(20mL)的混合物12小时。冷却反应混合物，过滤收集固体，用30mL EA∶Et₂O洗涤，得到163mg(74％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.15(2H，s)，6.37(1H，s)，7.01(1H，s)，7.26(2H，s)，7.35(1H，s)，7.54(1H，d)，7.82(1H，s)，8.08(2H，m)，9.37(1H，s)，12.66(1H，s)。MS m/z：409[M+1]^+.。

实施例III-51.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-7-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-46相同的合成方案，并用1H-咪唑-2-甲醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率56％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.14(2H，s)，7.32(1H，s)，7.53(4H，m)，7.78(1H，s)，8.06(1H，d)，8.13(1H，s)，9.36(1H，s)，13.29(1H，s)。MS m/z：410[M+1]^+.。

实施例III-52.(Z)-2-氨基-5-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率81％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(9H，s)，2.74(3H，s)，2.14(3H，s)，3.74(3H，s)，4.97(2H，s)，7.3(3H，m)，7.88(2H，m)，12.71(1H，s)。MS m/z：[M+1]^+.。

实施例III-53.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-(2-氨基-4-氯-6-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基) 乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(447mg，1.71mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(300mg，1.79mmol)和TEA(544mg，5.39mmol)。加热回流所得溶液过夜，同时搅拌。在真空下浓缩所得混合物，在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)纯化残余物，得到0.4g(60％)呈白色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-2：2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6(7H)-酮

将2-(2-氨基-4-氯-6-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(400mg，1.05mmol)的n-BuOH(25mL)溶液回流过夜。在真空下浓缩所得混合物，在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到0.2g(58％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-3：(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在EtOH(20mL)中的2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(200mg，0.58mmol)中加入1H-吡咯-2-甲醛(58mg，0.60mmol)和哌啶(0.03mL)。在40℃下搅拌所得溶液过夜。过滤收集固体，并用10mL EtOH洗涤，得到83mg(34％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.26(3H，t)，3.99(2H，m)，4.92(2H，s)，6.35(1H，m)，6.97(1H，m)，7.27(2H，s)，7.49(1H，s)，7.78(1H，s)，7.94(1H，s)。MS m/z：404[M+1]^+.。

实施例III-54.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-46相同的合成方案，并用1H-咪唑-2-甲醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率100％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.27(3H，t)，4.00(2H，m)，4.94(2H，s)，7.33(1H，s)，7.52(3H，m)，7.77(1H，s)，7.96(1H，s)，13.24(1H，s)。MS m/z：405[M+1]^+.。

实施例III-55.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-(吗啉基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1g，3.05mmol)的n-BuOH(100mL)溶液中加入t-BuOK(30mg，0.27mmol，)。加热回流所得溶液5分钟，同时搅拌。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)纯化残余物，得到640mg(74％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-(吗啉基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-氨基-4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(350mg，1.24mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入1H-咪唑-2-甲醛(119mg，1.24mmol)和哌啶(105mg，1.24mmol)。在40℃下搅拌该溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。过滤收集固体，并用2×10mL EtOH和2×100mL乙氧基乙烷洗涤，得到120mg(27％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.28(2H，m)，1.53(2H，m)，2.08(1H，m)，3.23(2H，m)，3.67(2H，d)，3.83(2H，d)，7.32(1H，s)，7.50(3H，m)，7.75(1H，s)，13.40(1H，s)。MS m/z：361[M+1]^+.。

实施例III-56.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-48相同的合成方案，并用1H-吡咯-2-甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛制备了标题化合物，产率43％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.26(2H，m)，1.50(2H，m)，2.09(1H，m)，3.23(2H，m)，3.67(2H，d)，3.83(2H，m)，6.36(1H，d)，6.96(1H，s)，7.20(2H，s)，7.35(1H，s)，7.77(1H，s)，12.72(1H，s)。MS m/z：360[M+1]^+.。

实施例III-57.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

回流1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(10g，71.43mmol)和SOCl₂(25.5g，214.29mmol)的混合物2小时。在真空下浓缩该混合物。在0℃下向该残余物中滴加200mL NH₃.H₂O，同时搅拌。过滤收集固体，得到8g(81％)呈白色固体的1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。

步骤-2：1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺

在0℃下向在THF(70mL)中的上述产物(5g，35.97mmol)中分几批加入LiAlH₄(4.1g，107.89mmol)。回流所得溶液1小时。过滤出固体，并浓缩滤液，得到3g(67％)呈黄色油状物的1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺。

步骤-3：2-(2-氨基-4-氯-6-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基) 乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(200mg，0.80mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(300mg，2.40mmol)和Et₃N(400mg，3.96mmol)。回流所得溶液3小时。在真空下浓缩该反应混合物，在硅胶柱上用DCM∶MeOH(50∶1)纯化残余物，得到0.25g(31％)呈黄色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-4：2-氨基-4-氯-7-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4-氯-6-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1g，2.96mmol)的t-BuOH(50mL)溶液中加入Et₃N(1.2g，11.88mmol)。回流该混合物3小时，并在真空下浓缩，得到0.7g(81％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-5：(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3- 基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-氨基-4-氯-7-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(300mg，1.03mmol)在20mL EtOH中的溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(98.2mg，1.03mmol)和两滴哌啶。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤收集固体，得到228mg(60％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.16(3H，s)，3.61(3H，s)，4.84(2H，s)，5.90(1H，s)，6.35(1H，s)，6.97(1H，s)，7.22(2H，s)，7.34(1H，s)，7.78(1H，s)，12.69(1H，s)。MS m/z：370[M+1]^+.。

实施例III-58.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-57相同的合成方案，并用1H-咪唑-2-甲醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率61％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.16(3H，s)，3.61(3H，s)，4.85(2H，s)，5.95(1H，s)，7.32(1H，s)，7.51(1H，s)，7.53(2H，s)，7.75(1H，s)，13.33(1H，s)。MS m/z：371[M+1]^+.。

实施例III-59.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7- 二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

在氮气下，向2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(280mg，0.96mmol，1.00当量)在30mL EtOH中的溶液中加入5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(140mg，1.01mmol)和哌啶(一滴)。在40℃下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体，得到0.28(71％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向在氮气下的在20mL THF中的上述产物(300mg，0.73mmol)中加入N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(116mg，1.00mmol)、BOP(368mg，0.83mmol)和DIEA(112.5mg，0.87mmol)。在室温下搅拌所得溶液12小时。向该反应混合物中加入水，过滤收集固体，得到243mg(65％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.97(6H，t)，2.16(3H，s)，2.54(6H，m)，3.25(2H，m)，3.61(3H，s)，4.84(2H，s)，5.92(1H，s)，7.31(1H，s)，7.33(2H，s)，7.71(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，m)。MS m/z：512[M+1]^+.。

实施例III-60.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7- 二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸

向在氮气下的2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(400mg，1.37mmol)在20ml EtOH(20mL)中的溶液中加入5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(230mg，1.50mmol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。过滤收集固体，得到400mg(69％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3--羧酸。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基 -1H-吡咯-3-甲酰胺

向(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(400mg，0.94mmol)在20ml DMF中的溶液中加入BOP(495.04mg，1.12mmol)、DIEA(376mg，2.91mmol)和N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(132.24mg，1.14mmol)。在室温下搅拌所得溶液一小时，并通过加入20mL水淬灭。过滤收集固体，得到呈黄色固体的157mg(32％)的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.97(6H，t)，2.16(3H，s)，2.43(3H，s)，2.48(6H，m)，3.24(2H，m)，3.61(3H，s)，4.84(2H，s)，5.91(1H，s)，7.28(2H，s)，7.75(1H，d)，7.78(1H，s)，7.84(1H，t)，12.80(1H，s)。MS m/z：526[M+1]^+.。

实施例III-61.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-60相同的合成方案制备了标题化合物，产率63％，用2-吗啉基乙胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)2.16(3H，s)，2.41(6H，m)，2.43(3H，s)，3.30(2H，m)，3.58(4H，t)，3.61(3H，s)，4.84(2H，s)，5.91(1H，s)，7.27(2H，s)，7.76(1H，d)，7.79(1H，s)，7.87(1H，t)，12.81(1H，s)。MS m/z：540[M+1]^+.。

实施例III-62.(Z)-5-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氨基-7-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在氮气下的2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(80mg，0.32mmol)在20mL n-BuOH中的溶液中加入苯并[d]

唑-2-基甲胺(95mg，0.64mmol)和DIEA(124mg，0.96mmol)。回流所得溶液过夜。将反应混合物冷却至20℃，过滤收集固体，得到50mg(39％)呈白色固体的2-(2-氨基-4-(苯并[d]

唑-2-基甲氨基)-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

-6(7H)-酮

回流上述产物(100mg，0.28mmol)在mL的邻二甲苯中的溶液10小时，并将该混合物冷却至20℃。过滤收集固体，得到50mg(57％)呈白色固体的2-氨基-7-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

在50℃下搅拌1H-吡咯-2-甲醛(48.2mg，0.51mmol)、哌啶(一滴)和在30mL EtOH中的2-氨基-7-(苯并[d]唑-2-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(160mg，0.81mmol)的混合物过夜，然后冷却至20℃。过滤收集固体，得到212mg(67％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.32(2H，s)，6.37(1H，s)，7.05(1H，s)，7.25(2H，s)，7.38(3H，m)，7.71(2H，m)，7.85(1H，s)，12.53(1H，s)。MS m/z：393[M+1]^+.。

实施例III-63.(Z)-5-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氨基-7-(苯并[d]

唑-2-基甲基)-4-氯-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-62相同的合成方案，并用1H-咪唑-甲醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率66％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.32(2H，s)，7.34-7.42(3H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.72～7.74(2H，m)，7.82(1H，s)，13.17(1H，s)。MS m/z：394[M+1]^+.。

实施例III-64.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-(吡啶-3-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在氮气下的2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(500mg，2.01mmol)在20mL n-BuOH中的溶液中加入吡啶-3-基甲胺(228mg，1.85mmol)和DIEA(778.87mg，6.037mmol)。在120℃下搅拌所得溶液12小时。用水浴冷却反应混合物，过滤收集固体，得到600mg(109％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-(吡啶-3-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

向在30mL EtOH中的上述产物(500mg，1.82mmol)中加入5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(250mg，1.80mmol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得溶液12小时。过滤收集固体，得到600mg(83％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

在室温下，搅拌(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(600mg，1.52mmol)在20mL THF中的溶液、N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(263.6mg，2.27mmol)、BOP(806.2mg，1.82mmol)和DIEA(235.3mg，1.82mmol)12小时。过滤收集固体，得到404mg(54％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.96(6H，t)，2.47(6H，m)，3.25(2H，m)，5.00(2H，s)，7.28～7.43(4H，m)，7.73(3H，m)，7.94(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.2Hz)，8.62(1H，s)。MSm/z：495[M+1]^+.。

实施例III-65.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-(吡啶-2-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(500mg，2.01mmol)的n-BuOH(20mL)溶液中加入吡啶-2-基甲胺(228mg，1.85mmol)和DIEA(778mg，6.03mol)。在120℃下搅拌所得溶液12小时。冷却该反应混合物，过滤收集固体，得到300mg(54％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-(吡啶-2-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7-二氢吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

在40～50℃下搅拌2-氨基-4-氯-7-(吡啶-2-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(500mg，1.82mmol)的EtOH(40ml)溶液、5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(300mg，2.16mmol)和哌啶(1d g，11.76mmol，6.47当量)过夜。将反应混合物冷却至10℃，过滤收集固体，得到550mg(76％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(550mg，1.39mmol)在40mL THF中的溶液中加入N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(242mg，2.09mmol)、DIEA(215mg，1.67mmol)和BOP(558mg，1.26mmol)。通过在室温下搅拌使反应进行并过夜。用40mL水处理反应，过滤收集固体，用2×10mL EA和3×30mL Et₂O洗涤，得到212mg(31％)呈黄色固体的标题化合物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.07(6H，t)，2.50～2.72(6H，m)，3.48(2H，m)，5.18(2H，s)，5.28(2H，s)，6.79(1H，s)，6.94(1H，s)，7.20(2H，m)，7.55～7.70(2H，m)，7.84(1H，s)，8.56(1H，s)。MS m/z：495[M+1]^+.。

实施例III-66.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在氮气下的2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(700mg，2.81mmol)在20mL n-BuOH(20mL)中的溶液中加入吡啶-4-基甲胺(338.5mg，2.75mmol)和DIEA(1.079mg，8.36mmol)。在120℃下搅拌所得溶液12小时。冷却反应混合物，过滤收集固体，得到300mg(39％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

在60℃和在氮气下搅拌5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(265mg，1.91mmol)、哌啶(一滴)和在30mL EtOH中的2-氨基-4-氯-7-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(500mg，1.82mmol，1.00当量)的混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体，得到300mg(41％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

在室温下搅拌BOP(616mg，1.39mmol)、DIEA(150mg，1.16mmol)、N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(201mg，1.73mmol)和在THF(30mL)中的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(400mg，1.01mmol)的混合物过夜。然后向反应中加入用30mL水，过滤收集固体，用2×50mL Et₂O洗涤，得到153mg(30％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.15(6H，t)，3.05(6H，m)，3.47(2H，m)，5.01(2H，s)，7.20-7.39(5H，m)，7.76(2H，s)，8.25(1H，s)，8.51(2H，s)，12.65(1H，s)。MS m/z：495[M+1]^+.。

实施例III-67.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氨-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(2.8g，8.64mmol)的n-BuOH(20mL)溶液中加入DIEA(2.5g，19.38mmol)。在130℃下搅拌所得溶液12小时，过滤收集固体，得到2.0(83％)呈白色固体的2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

在70℃和在氮气下搅拌2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(460mg，1.65mmol)的EtOH(10mL)溶液、5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(276mg，1.99mmo)和哌啶12小时。用水/冰浴冷却反应混合物，过滤收集固体，得到550mg(83％)呈红色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基 -1H-吡咯-3-甲酰胺

向(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(450mg，1.13mmol)的DMF(30ml)溶液中加入BOP(581.7mg，1.32mmol)、DIEA(291.3mg，2.26mmol)和N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(200mg，1.72mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，然后用20ml水处理。过滤收集固体，得到340mg(61％)呈红色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ，0.96(6H，t)，2.48(6H，m)，3.25(2H，m)，3.74(3H，s)，4.90(2H，s)，6.14(1H，s)，7.31(1H，s)，7.33(2H，s)，7.58(1H，d)，7.71(1H，s)，7.74(1H，m)，7.97(1H，t)，12.71(1H，s)。MS m/z：498[M+1]^+.。

实施例III-68.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-67相同的合成方案，并用2-吗啉基乙胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.41(6H，m)，3.30(2H，m)，3.57(4H，m)，3.74(3H，s)，4.91(2H，s)，6.15(1H，d)，7.32(1H，s)，7.33(2H，s)，7.58(1H，d)，7.72(1H，s)，7.75(1H，d)，8.00(1H，t)，12.71(1H，s)。MS m/z：512[M+1]^+.。

实施例III-69.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.0g，4.00mmol)的n-BuOH(20mL)溶液中加入(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲胺(900mg，6.34mmol)和DIEA(2.0g，15.50mmol，3.00当量)。加热回流所得溶液20小时，同时搅拌。将反应混合物冷却至25℃，过滤收集固体，得到800mg(65％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

搅拌回流5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(350g，2.52mol)、哌啶(催化量)和在EtOH(60mL)中的2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(700mg，2.26mmol)的混合物过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤收集固体，得到900mg(92％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3- 甲酰胺

在0℃下向(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg，0.47mmol)的DMF(20mL)溶液中加入BOP(247mg，0.56mmol)、DIEA(63mg，0.56mmol)和N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(65mg，0.56mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时，用20mL水/冰处理。用3×20mL乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用2×20mLEtOH和2×20mL乙醚洗涤得到的固体，得到204mg(79％)呈褐色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.08(6H，t)，2.30(6H，d)，2.56-2.75(6H，m)，3.50(2H，m)，5.25(2H，s)，5.32(2H，s)，6.95(1H，s)，7.65(2H，s)，7.86(1H，s)，13.10(1H，s)。MS m/z：529[M+1]^+.。

实施例III-70.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-69相同的合成方案，并用2-吗啉基乙胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率66％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.19(3H，s)，2.26(3H，s)，2.43(6H，m)，3.30(2H，m)，3.57(4H，t)，5.13(2H，s)，7.38(3H，s)，7.75(1H，s)，7.76(1H，s)，8.01(1H，t)，12.61(1H，s)。MS m/z：543[M+1]^+.。

实施例III-71.(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺

步骤-1：1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑

向在氮气下的1H-咪唑(40.8g，600.00mmol)的EtOH(1200mL)溶液中加入乙醇钠(40.8g，600.00)的THF(1200mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液1小时，并在真空下浓缩。向残余物中加入氯(甲氧基)甲烷(53.4g，667.50mmol)，并在室温下搅拌所得溶液过夜。过滤固体。浓缩滤液，在减压下蒸馏，得到40g(58％)呈白色油状物的1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑。

步骤-2：2，2，2-三氯-1-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮

向在N₂下的1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(52g，464.29mmol)的DCM(1000mL)溶液中滴加2，2，2-三氯乙酰氯(92g，511.11mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。向其中滴加Et₃N(51g，504.00mmol)，并在室温下搅拌所得溶液2小时。浓缩反应混合物，在硅胶柱上以乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的纯化残余物，得到73g(61％)呈黄色油状物的2，2，2-三氯-1-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。

步骤-3：2，2，2-三氯-1-(1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-基)乙酮

向在乙氧基乙烷(486mL)中的上述产物(73g，285.16mmol)中滴加HNO₃(121.6mL)，保持温度在-45℃。在室温下搅拌所得溶液5小时。然后通过加入1000mL水/冰淬灭反应，并用3×1000mL二氯甲烷萃取。用3×3000mL H₂O和3×2000mL盐水洗涤合并的有机层，并经无水硫酸镁干燥。在真空下浓缩所得溶液，得到50g(55％)呈红色油状物的2，2，2-三氯-1-(1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-基)乙酮。

步骤-4：1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

向在氮气下的2，2，2-三氯-1-(1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-基)乙酮(50g，166.11mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入NaH(1g，41.67mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。进行反应，得到19g(49％)呈黄色固体的1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-5：4-异丁酰胺基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

向1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6g，26.20mmol)的THF(40mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。在室温和氢气氛下搅拌混合物4小时。过滤出固体，并用2×20mL THF洗涤。将合并的有机层与TEA(4g，39.60mmol)混合，然后在10℃下滴加异丁酰氯(3.3g，30.99mmol)的THF(10mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，在真空下浓缩，并在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶4)纯化残余物，得到5g(71％)呈白色固体的4-异丁酰胺基1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-6：N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺

在-10℃下向LiAlH₄(740mg，19.47mmol)在Et₂O(30mL)中的混合物中滴加4-异丁酰胺基1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2.65g，9.85mmol)的Et₂O(20mL)溶液，然后加入MnO₂(8.4g，96.55mmol)。在-10℃下搅拌所得混合物2小时，然后加热至回流过夜。在将其冷却至室温之后，过滤出固体，并用3×50mL乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩合并的滤液，在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)纯化残余物，得到1.5g(68％)呈白色固体的N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺。

步骤-7：N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺

将4-异丁酰胺基1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.2g，5.33mmol)的TFA(15mL)溶液回流过夜。在真空下浓缩所得混合物，并在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯(1∶10)纯化残余物，得到0.4g(41％)呈白色固体的N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺。

步骤-8：(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6- 氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺

向上述产物(120mg，0.66mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(230mg，0.69mmol)和哌啶(1mg)。在室温下搅拌所得溶液6小时。过滤收集固体，并用2×10mL EtOH和2×10mL Et₂O洗涤，得到200mg(61％)呈红色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.22-1.27(6H，m)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.56(1H，m)，3.80(3H，s)，5.10(2H，s)，5.29(2H，s)，7.65(1H，s)，7.92(2H，s)，8.13(1H，s)，13.67(1H，s)。MSm/z：497[M+1]^+.。

实施例III-72.(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺

使用与实施例-71相同的合成方案，并用相应的醛代替N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)异丁酰胺制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.05(6H，d)，2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，2.64(1H，m)，3.17(3H，s)，3.73(3H，s)，4.89(2H，s)，5.28(2H，s)，7.42(2H，s)，7.53(2H，d)，8.01(1H，s)，10.36(1H，s)。MS m/z：497[M+1]^+.。

实施例III-73.(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺

步骤-1：4-(环戊烷甲酰胺基)-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

向在N₂下的1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3g，13.10mmol)的THF(20mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。向其中引入氢，在室温下搅拌混合物3小时。过滤出固体，并用10mL THF洗涤。在0℃下，向合并的滤液中滴加TEA(2.6g，25.74mmol)和环戊烷甲酰氯(2.6g，19.55mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，并将残余物溶于150mL乙酸乙酯中。用2×100ml水和30mL盐水洗涤所得溶液。将混合物以硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯(1∶5)纯化残余物，得到3.3g(85％)呈白色油状物的4-(环戊烷-甲酰胺基)-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺

在-20℃下，向在N₂下的LiAlH₄(770mg，20.26mmol)的THF(20mL)溶液中滴加4-(环戊烷甲酰胺基)-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3g，10.16mmol)的THF(10mL)溶液。然后加入MnO₂(6.2g，71.26mmol)的EtOAc(30mL)溶液。在-20℃下搅拌所得溶液2小时，并加热至回流过夜。

然后通过加入20mL乙酸乙酯淬灭反应，并过滤出固体。用2×20ml乙酸乙萃取所得混合物，合并有机层。将混合物通过无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)纯化残余物，得到1.9g(74％)呈白色固体的N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺。

步骤-3：N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺

在N₂下回流N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺(100mg，0.40mmol)和2，2，2-三氟乙酸(1mL)的混合物6小时。在真空下浓缩所得混合物，并在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)纯化残余物。将产物用于下一步中。

步骤-4：(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6- 氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(110mg，0.33mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)环戊烷甲酰胺(71mg，0.34mmol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌该所得溶液5小时。过滤收集固体，得到160mg(93％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ，1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.73(1H，m)，3.78(3H，s)，4.70(4H，s)，5.09(2H，s)，7.654(1H，s)，7.91(1H，s)，8.07(1H，s)。MS m/z：532[M+1]^+.。

实施例HI-74.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：5-(吗啉-4-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

在室温下搅拌2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-5-羧酸(500mg，2.70mmol)、吗啉(275mg，3.16mmol)、Bop(1325mg，3.00mmol)和DIEA(500mg，3.88mmol)的混合物12小时。用1×100mL H₂O处理反应混合物。用4×200mL二氯甲烷萃取所得溶液。用100mL盐水洗涤合并的有机层，并经无水硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(50∶1)纯化残余物，得到0.5g(73％)呈白色固体的5-(吗啉-4-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：(5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇

在室温下搅拌5-(吗啉-4-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(700mg，2.76mmol)、硼烷(7mL)和THF(10mL)的溶液12小时。用20mLMeOH处理反应物。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到0.3g(55％)呈白色油状物的(5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇。

步骤-3：5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛

在室温下搅拌(5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(300mg，1.52mmol)、MnO₂(900mg，10.34mmol)和CH₂Cl₂(50mL)的混合物12小时。过滤出固体，并在真空下浓缩所得混合物，得到160mg(54％)呈白色油状物的5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。

步骤-4：(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

在室温下搅拌2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(220mg，0.66mmol)、5-(吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(123mg，0.63mmol)和一滴哌啶的混合物12小时。过滤固体，得到0.245g(73％)呈黄色固体的标题化合物。.¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ2.18(3H，s)，2.32-2.50(7H，m)，3.59(6H，m)，3.82(3H，s)，5.11(2H，d)，6.61(2H，s)，7.29(2H，d)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，13.50(1H，s)。MS m/z：511[M+1]^+.。

实施例III-75.(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

步骤-1：1-(甲氧基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

向2.7g四氢-2H-吡喃-4-羧酸(20.75mmol)中加入磺酰二氯(27mL)、4-氨基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2.6g，13.05mmol)、三乙胺(5.2g，51.38mmol)和CH₂Cl₂(30mL)。回流所得溶液2小时，并继续在室温下搅拌12小时。然后通过加入20mL冰/盐淬灭反应。将有机层用2×20mL盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)纯化残余物，得到3.5g(53％)呈白色固体的1-(甲氧基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

向LiAlH₄(730mg，19.21mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加1-(甲氧基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3g，9.64mmol)的THF(10mL)溶液，接着加入MnO₂(5.9g，67.82mmol)的EtOAc(30mL)溶液。在该过程中，将反应温度保持在-20℃。在-20℃下搅拌所得混合物2小时，并在0℃下搅拌过夜。然后用20mL EA处理反应。过滤出固体，将滤液用2×20mL EA洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的纯化残余物，得到2g(78％)呈白色固体的N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。

步骤-3：N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

在氮气下回流N-(2-甲酰基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1000mg，3.74mmol)和2，2，2-三氟乙酸(1mL)的混合物6小时。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)纯化残余物，得到0.3g(36％)呈浅红色固体的N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。

步骤-4：(Z)-N-(2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6- 氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-咪唑-4-基)四氢-2H- 吡喃-4-甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(173mg，0.52mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入N-(2-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(120mg，0.54mmol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得溶液5小时。过滤收集固体，得到230mg(82％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.88(4H，m)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.53(1H，m)，3.46(2H，m)，3.80(3H，s)，4.06(2H，d)，5.11(2H，s)，5.29(2H，s)，7.65(1H，s)，7.93(2H，m)，8.13(1H，s)，13.68(1H，s)。MS m/z：539[M+1]^+.。

实施例III-76.(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

步骤-1：1H-咪唑-2，5-二羧酸5-叔丁基2-乙基酯

向氰基甲酸乙酯(10g，101.01mmol)中加入NH₂OH.HCl(8.4g，121.74mmol)、K₂CO₃(19.9g，144.20mmol)和CH₂Cl₂/H₂O(100mL)。在室温下搅拌所得混合物12小时。过滤出固体，并在真空下浓缩滤液。将残余物上样到利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上，得到6g(45％)呈白色固体的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯。向(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1g，7.58mmol)和丙酸叔丁酯(940mg，7.46mmol)的混合物中加入Et₃N(765mg，7.57mmol)和甲苯(50mL)。在140℃下搅拌所得溶液1分钟。用50mL H₂O洗涤所得混合物，然后用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，并用20mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到1.1g(61％)呈黄色固体1H-咪唑-2，5-二羧酸5-叔丁基2-乙基酯。

步骤-2：2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-5-甲酸

将1H-咪唑-2，5-二羧酸5-叔丁基2-乙基酯(2g，8.33mmol)置于100mL圆底烧瓶中。向其中加入在CH₂Cl₂(7mL)中的CF₃COOH(10mL)。在室温下搅拌所得溶液12小时后，将其在真空下浓缩。用30mL CH₃OH处理残余物，过滤收集固体，得到2g(97％)呈黄色固体的2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-5-羧酸。

步骤-3：5-(异丙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

在0℃下向2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-5-羧酸(600mg，3.24mmol)和丙-2-胺(230mg，3.90mmol)的混合物中加入BOP(1.58g，3.57mmol)和DIEA(500mg，3.88mmol)。在室温下搅拌所得溶液12小时，然后在真空下浓缩至干。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到0.6g(82％)呈白色固体的5-(异丙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-4：2-甲酰基-N-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺

向在THF(50mL)中的5-(异丙基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(800mg，3.54mmol)中分几批加入LiAlH₄(800mg，21.05mmol)，并在室温下搅拌所得溶液4小时。然后通过加入4mL水淬灭反应。过滤出固体。蒸发溶剂，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(5∶1)纯化残余物，得到0.45g(69％)呈白色固体的2-(羟甲基)-N-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺。向其(450mg，2.45mmol)加入MnO₂(4g，45.98mmol)和CH₂Cl₂(50ml)。在室温下搅拌所得混合物24小时。过滤出固体，并真空下浓缩滤液，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)纯化固体，得到0.15g(34％)呈白色固体的2-甲酰基-N-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺。

步骤-5：(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(220mg，0.66mmol)和2-甲酰基-N-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(200mg，1.10mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中加入哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得混合物12小时。过滤收集固体，得到0.083(34％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.16(6H，d)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.75(3H，s)，4.09(1H，m)，5.04(2H，s)，7.54(2H，s)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，8.02(1H，s)，13.42(1H，s)。MS m/z：497[M+1]^+.。

实施例III-77.(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-异丁基-1H-咪唑-4-甲酰胺

步骤-1：2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-4-羧酸

在0℃下向2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-4-羧酸(100mg，0.54mmol)的DCM(10mL)溶液中加入2-甲基丙-1-胺(40mg，0.55mmol)、BOP(288mg，0.65mmol)和DIEA(84mg，0.65mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到100(77％)呈黄色固体的4-(异丁基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：2-(羟甲基)-N-异丁基-1H-咪唑-5-甲酰胺

将5-(异丁基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(50mg，0.21mmol)的THF(10mL)溶液置于50mL 3颈圆底烧瓶中。向其中加入LiAlH₄(10mg，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。过滤出固体，并在真空下浓缩滤液。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)的纯化残余物，得到10mg(24％)呈黄色油状物的2-(羟甲基)-N-异丁基-1H-咪唑-5-甲酰胺。

步骤-3：2-甲酰基-N-异丁基-1H-咪唑-5-甲酰胺

向2-(羟甲基)-N-异丁基-1H-咪唑-5-甲酰胺(200mg，1.02mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入MnO₂(1000mg，11.49mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。过滤出固体，并在真空下浓缩滤液，得到100mg(51％)呈黄色油状物的2-甲酰基-N-异丁基-1H-咪唑-5-甲酰胺。

步骤-4：(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-异丁基-1H-咪唑-4-甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((5-甲氧基-4，6-二甲基哌啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(340mg，1.02mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入2-甲酰基-N-异丁基-1H-咪唑-4-甲酰胺(200mg，1.03mmol)和哌啶(5mg)。在室温下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物，并在硅胶柱上用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)纯化残余物，得到63mg(12％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.86(6H，d)，1.84(1H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.06(2H，t)，3.75(3H，s)，5.05(2H，s)，6.83(1H，s)，7.56(2H，s)，7.77(1H，s)，7.83(1H，s)，8.02(1H，s)，13.43(1H，s)。MS m/z：511[M+1]^+.。

实施例III-78.(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

步骤-1：4-((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基氨甲酰基)-1H-咪唑 -2-甲酸乙酯

向(1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己胺(1.4g，6.11mmol)的DCM(20mL)溶液中加入2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-4-羧酸(1g，5.43mmol)、BOP(2.9g，6.56mmol)和DIEA(840mg，6.51mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到1.9g(89％)呈黄色固体的4-((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)环己基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-甲酰基-1H-咪唑-4-甲酰胺

向4-(((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)氨甲酰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(160mg，0.41mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入LiAlH₄(160mg，4.21mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后通过加入10mL水淬灭。用4×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到100mg(70％)呈黄色油状物的N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。将在CH₂Cl₂(20mL)中的N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)环己基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(140mg，0.40mmol)置于100mL圆底烧瓶中。向其中加入MnO₂(282mg，3.24mmol)。在室温下搅拌所得溶液12分钟。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到100mg(72％)呈黄色固体的N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)环己基)-2-甲酰基-1H-咪唑-4-甲酰胺。

步骤-3：(Z)-2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

在室温下搅拌N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)环己基)-2-甲酰基-1H-咪唑-4-甲酰胺(430mg，1.23mmol)、哌啶(一滴)和在EtOH(20mL)中的2-氨基-4-氯-7-((5-甲氧基-4，6-二甲基哌啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(388.5mg，1.17mmol)的混合物12小时。过滤收集固体，得到500mg(61％)呈黄色固体的2-((E)-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-((1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。向在THF(10mL)中的上述黄色固体(500mg，0.75mmol)中加入H₂O(10mL)和CF₃COOH(225g，3.75mol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，并在真空下浓缩。通过加入乙醚使产物沉淀，并过滤收集，得到0.311g(74％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.24(2H，m)，1.43(2H，m)，1.81(4H，m)，2.19(3H，s)，2.31(3H，s)，3.39(1H，m)，3.72(1H，m)，3.79(3H，s)，5.08(2H，s)，7.62(2H，s)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，8.02-8.15(2H，m)。MS m/z：553[M+1]^+.。

实施例III-79.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

向2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-5-羧酸(400mg，2.16mmol)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶(510mg，2.36mmol)的混合物中加入Bop(1.15g，2.60mmol)、DIEA(335mg，2.60mmol)和CH₂Cl₂(60mL)。在室温下搅拌所得溶液12小时，然后用100mL H₂O处理。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(50∶1)纯化残余物，得到0.8g(97％)呈白色固体的5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。

步骤-2：5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲醛

向5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(800mg，2.09mmol)的THF(60mL)溶液中加入LiAlH₄(160mg，4.21mmol)。在室温下搅拌所得混合物8小时，然后通过加入0.5mL H₂O淬灭。过滤出固体，并在真空下浓缩滤液，得到0.46g(67％)呈黄色固体的(5-((4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇。向在CH₂Cl₂(50mL)中的上述黄色固体(0.46g，1.35mmol)中加入MnO₂(1g，11.49mmol，8.50当量)。在室温下搅拌所得混合物12小时。过滤出固体，并在真空下浓缩滤液。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(15∶1)纯化残余物，得到0.23g(50％)呈黄色油状物的5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲醛。

步骤-3：(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)- 酮

在室温下搅拌2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(200mg，0.60mmol)、5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-甲醛(220mg，0.65mmol)和哌啶(一滴)在EtOH(2mL)中的混合物12小时。过滤收集固体，得到188mg(48％)呈黄色固体的(Z)-2-氨基-5-((4-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。向该固体(180mg，0.29mmol)中加入10mL THF∶H₂O∶CF₃COOH(1∶1∶3)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，并在真空下浓缩。用20mL C₂H₅OH处理残余物。过滤收集固体，得到107mg(73％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ，1.36(2H，m)，1.79(2H，m)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.19(1H，m)，3.59(1H，m)，3.75(1H，m)，3.80(3H，s)，4.03(1H，m)，4.44(2H，m)，5.08(2H，s)，7.57(2H，s)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s)，8.10(1H，s)。MS m/z：539[M+1]^+.。

实施例III-80.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

步骤-1：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(400mg，1.2mmol)在EtOH(70ml)中的混合物中加入5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸(167mg，1.2mmol)和一滴哌啶。在60℃下搅拌所得溶液8小时。过滤反应混合物，并用冷EtOH洗涤固体，然后在真空下干燥，得到呈褐色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(400mg，73％)。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

向上述产物(0.54g，1.12mmol)在5ml DMF中的混合物中加入HOBt(0.34g，2mmol)、EDC(0.43g.2.2mmol)、TEA(0.32g，3.4mmol)。在搅拌混合物1小时之后，加入N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(0.25g，2.2mmol)，并在室温和在N₂下搅拌混合物过夜。将水加入到反应中，用EtOAc(100ml×2)萃取溶液。用饱和NaHCO₃溶液(2×20)洗涤合并的有机层，并用Na₂SO₄干燥。将其浓缩，并使用TLC纯化残余物，得到呈褐色固体的标题化合物(0.18g，27％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.03(6H，t)，2.18(3H，S)，2.34(3H，s)，2.56-2.66(6H，m)，3.48(2H，m)，3.77(3H，3H)，5.08(2H，s)，5.26(2H，s)，6.65(2H，d)，6.87(1H，s)，7.82(1H，S)，7.02(1H，s)，12.43(1H，s)。MS m/z：553[M+1]^+.。

实施例III-81.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

使用与实施例-80相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率25％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.4-2.7(7H，m)，3.55(2H，b)，3.74-3.78(7H，m)，5.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.72(2H，d)，7.87(1H，s)，8.02(1H，s)，13.5(1H，s)。MS m/z：567[M+1]^+.。

实施例III-82.(S，Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

使用与实施例-80相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率19％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(3H，s)，2.29(3H，m)，3.20(2H，m)，3.65(1H，m)，3.74(3H，s)，4.54(1H，m)，4.79(1H，b)，5.03(2H，s)，6.95(1H，s)，7.10(1H，s)，7.25(2H，s)，7.78(1H，s)，7.98(1H，s)，8.40(1H，t)，13.05(1H，s)。MS m/z：528[M+1]^+.。

实施例III-83.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

使用与实施例-80相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率31％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，2.2-2.4(12H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，6.94(2H，d)，7.21(2H，s)，7.77(1H，s)，7.98(1H，b)，8.39(1H，s)，13.07(1H，s)。MS m/z：580[M+1]^+.。

实施例III-84.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-80相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率27％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(3H，s)，2.28(1H，m)，2.3-2.4(6H，m)，2.48(2H，q)，3.66(4H，b)，4.41(1H，t)，5.02(2H，s)，6.70(1H，t)，6.98(1H，s)，7.27(2H，s)，7.78(1H，s)，7.98(1H，s)，13.08(1H，s)。MS m/z：567[M+1]^+.。

实施例III-85.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺

使用与实施例-80相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率19％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.6-2.0(4H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.9-3.3(5H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，6.98(1H，s)，7.10(s，1H)，7.28(2H，m)，7.76(1H，s)，7.98(1H，s)，8.92(1H，d)，10.07(1H，b)，13.11(1H，s)。MS m/z：581[M+1]^+.。

实施例III-86.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((5-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：3-(1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯

向在N₂下的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.2g，23.19mmol)在20mLTHF中的溶液中加入NaH(840mg，35.00mmol)和1H-吡咯-2-甲醛(2.0g，21.03mmol)，同时搅拌。在0℃下搅拌所得溶液0.5小时。用10％的NH₄Cl/H₂O(200mL)处理反应，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。使用硅胶柱以乙酸乙酯/石油醚(1∶20)纯化残余物，得到1g(27％)呈白色固体的3-(1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯。

步骤-2：3-(1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯

在室温和H₂下搅拌Pd/C(0.8g)和在MeOH(50mL)中的(E)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯(8g，48.43mmol)的混合物过夜。过滤收集固体。在真空下浓缩所得混合物，得到8g(94％)呈黄色油状物的3-(1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯。

步骤-3：3-(1H-吡咯-2-基)丙酸

在0-5℃下向3-(1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯(8g，47.85mmol)的EtOH/H₂O(80/40mL)溶液中分批加入NaOH(3.8g，95.00mmol)。在室温下搅拌所得溶液5小时，通过LCMS监测，然后在真空下浓缩。在用HCl(10％)调节溶液的pH值至3-4之后，将其用3×100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到7g(95％)呈白色固体的3-(01H-吡咯-2-基)丙酸。

步骤-4：N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙酰胺

在0℃下向二乙胺(3.0g，41.04mmol)和在THF(100mL)中的3-(1H-吡咯-2-基)丙酸(5.0g，35.92mmol)的混合物中加入HOBT(7.25g，53.66mmol)、三乙胺(6.5g，64.23mmol)和EDC(8.25g，43.04mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应用50mL水处理，用3×100mL乙酸乙酯萃取。用2×50mL盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到5.0g(70％)呈黄色油状物的N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙酰胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(6H，m)，2.63(2H，m)，2.97(2H，m)，3.28(2H，m)，3.42(2H，m)，5.90(s1H，s)，6.08(1H，s)，6.66(1H，s)，9.29(1H，s)，MS m/z：195[M+1]^+.。

步骤-5：N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙-1-胺

向在N₂下的N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙酰胺(3.0g，15.44mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiAlH₄(3.0g，78.95mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后用20mL乙酸乙酯和20mL水处理。过滤出固体，并用3×100mL乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，在真空下浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)纯化残余物，得到2.1g(72％)呈褐色油状物的N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙-1-胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.05(6H，m)，1.80(2H，m)，2.48～2.68(6H，m)，2.71(2H，m)，5.88(1H，s)，6.12(1H，s)，6.64(1H，s)，9.66(1H，s)，MS m/z：181[M+1]^+.。

步骤-6：5-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲醛

将在0℃下的DMF(2.9g，33.33mmol)和POCl₃(1.85g，12.25mmol)的混合物滴加到N，N-二乙基-3-(1H-吡咯-2-基)丙-1-胺(2g，11.11mmol)的DMF(20mL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时。然后通过加入50mL水淬灭反应，并用NaOH(1N)调节溶液的pH值至11。用4×30ml二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(50∶1～10∶1)纯化残余物，得到1g(41％)呈黄色油状物的5-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲醛。

步骤-7：(Z)-2-氨基-4-氯-5-((5-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)- 酮

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(334mg，1.00mmol)和5-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲醛(230mg，1.11mmol)在EtOH(30mL)中的混合物中加入哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(50∶1～30∶1)纯化残余物，得到200mg(38％)呈褐色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.06(6H，t)，1.92(2H，m)，2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，2.60(6H，m)，2.74(2H，t)，3.79(3H，s)，4.99(2H，s)，5.11(2H，s)，6.18(1H，s)，6.75(1H，s)，7.88(1H，s)，8.09(1H，s)，12.86(1H，s)。MS m/z：524[M+1]^+.。

实施例III-87.(Z)-3-(5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基丙酰胺

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率77％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.94(3H，t)，1.01(3H，t)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.63(2H，t)，2.91(2H，t)，3.23(4H，m)，3.75(3H，s)，5.03(2H，s)，6.18(1H，t)，6.90(1H，s)，7.06(2H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，12.62(1H，s)。MS m/z：538[M+1]^+.。

实施例III-88.(Z)-3-(5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯

使用与实施例-1相同的合成方案，并用相应的醛代替1H-吡咯-2-甲醛制备了标题化合物，产率73％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.11(3H，t)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.65(2H，t)，2.93(2H，t)，3.75(3H，s)，4.02(2H，m)，5.04(2H，s)，6.18(1H，t)，6.91(1H，s)，7.08(2H，s)，7.73(1H，s)，7.99(1H，s)，12.66(1H，s)。MS m/z：511[M+1]^+.。

实施例III-89.2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：2-(2，2，2-三氟乙酰基)丁二酸二乙酯

在0℃下向NaH(8.6g，215.00mmol，60％)在THF(120mL)中的混合物中滴加4，4，4-三氟-3-氧基丁酸乙酯(40g，217.39mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，然后在真空下浓缩。用KI(3.6g，21.69mmol)和320mL丙酮处理残余物，在0℃下向其中滴加2-溴乙酸乙酯(40g，239.52mmol)，同时搅拌。加热回流该反应混合物36小时，然后通过加入500mL冰水淬灭。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到32g(55％)呈黄色油状物的2-(2，2，2-三氟乙酰基)丁二酸二乙酯。

步骤-2：2-(2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯

在0℃下向NaH(15g，375.00mmol，60％)的EtOH(250mL)溶液中分几批加入盐酸胍(35g，368.42mmol)。在30分钟之后，过滤出固体。向滤液中加入2-(2，2，2-三氟乙酰基)丁二酸二乙酯(100g，370.37mmol)的EtOH(100mL)溶液。回流所得溶液3小时。在真空下浓缩该混合物，并用500mL冰水处理。过滤收集固体，得到80g(82％)呈黄色油状物的2-(2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-3：2-(2-氨基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯

向2-(2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(10g，37.72mmol)的CH₃CN(mL)溶液中加入PhN(CH₃)₂(9.13g，60.07mmol)、BTEA-Cl(43.13g，190.00mmol)和POCl₃(28.88g，190.00mmol)。在60℃下搅拌所得溶液过夜。在将反应混合物冷却之后，过滤收集固体，得到7.2g(67％)呈白色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。

步骤-4：2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在N₂下的2-(2-氨基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(5g，17.63mmol)的t-BuOH(50mL)溶液中加入(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲胺(5.81g，34.96mmol)和DIEA(6.84g，53.02mmol)。在100℃下搅拌所得溶液12小时。在将反应冷却之后，过滤收集固体，得到3.7g(57％)呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.22(3H，s)，2.33(3H，s)，3.71(2H，t)，3.79(3H，s)，4.97(2H，s)，5.23(2H，s)，8.10(1H，s)。MS m/z：368[M+1]^+.。

实施例III-90.(Z)-5-((2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸

在室温下搅拌5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸(420mg，3.02mmol)、哌啶(一滴)和在EtOH(20mL)中的2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1g，2.72mmol)的混合物12小时。过滤固体，并用3×10mL Et₂O洗涤，得到1.3g(95％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，3.75(1H，s)，5.06(2H，s)，7.09(1H，s)，7.38(3H，s)，7.76(1H，t)，8.01(1H，s)，12.21(1H，s，br)，12.90(1H，s)。MS m/z：489[M+1]^+.。

实施例III-91.(Z)-5-((2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-16相同的合成方案制备了标题化合物，产率13％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.08(6H，t)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，2.84(6H，m)，3.39(2H，m)，3.75(3H，s)，5.07(2H，s)，7.30-7.38(4H，m)，7.75(1H，s)，8.00(1H，s)，8.31(1H，m)，12.79(1H，s)。MS m/z：587[M+1]^+.。

实施例III-92.(Z)-5-((2-氨基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-90相同的合成方案制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.91(4H，b)，2.14(3H，s)，2.29(4H，m)，2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，3.22(6H，m)，3.51(2H，m)，3.75(3H，s)，5.07(2H，s)，7.23(2H，s)，7.44(1H，s)，7.80(1H，t)，7.99(1H，s)，12.90(1H，s)。

实施例III-93.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：4-(2-吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛

向4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(200mg，1.17mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入吗啉(153g，1.76mol)。回流所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，并用30mL EtOAc处理。在用3×20mL H₂O和20mLNaHCO₃洗涤所得混合物后，将其经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到200mg(77％)呈褐色油状物的4-(2-吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛。

步骤-2：(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2- 吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(255mg，0.77mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中加入4-(2-吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(170g，765.77mmol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤收集固体，并用3×30mL EtOH和2×20mL乙酸乙酯洗涤，得到300mg(69％)呈黄色固体的标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.48(4H，m)，3.58(6H，m)，3.75(3H，s)，5.03(2H，s)，7.27(2H，s)，7.46(1H，s)，7.80(1H，s)，8.01(2H，m)，12.85(1H，s)。MS m/z：538[M+1]^+.。

实施例III-94.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-93相同的合成方案，并用相应的胺代替吗啉制备了标题化合物，产率86％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.46(2H，m)，1.49(2H，d)，2.1-2.3(9H，m)，2.95(2H，d)，3.56(2H，s)，3.73(3H，s)，5.02(2H，s)，7.26(2H，s)，7.43(1H，s)，7.79(1H，s)，8.0(1H，s)，8.02(1H，s)，12.83(1H，s)。MS m/z：[M+1]^+.。

实施例III-95.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(2-(二乙基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-93相同的合成方案，并用相应的胺代替吗啉制备了标题化合物，产率42％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.97(6H，t)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.54(4H，m)，3.60(2H，s)，3.74(3H，s)，5.02(2H，s)，7.26(2H，s)，7.44(1H，s)，7.79(1H，s)，8.01(2H，m)，12.83(1H，s)。MS m/z：524[M+1]^+.。

实施例III-96.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-吗啉基乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与合成实施例-93相同的方案，并用相应的胺代替吗啉制备了标题化合物，产率80％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(2H，m)，1.41(2H，m)，2.17(4H，m)，2.28(4H，m)，2.72(2H，m)，3.42(2H，m)，3.74(3H，s)，4.54(2H，b)，5.02(2H，s)，7.26(3H，m)，7.43(1H，s)，7.79(1H，s)，8.00(2H，d)，12.83(1H，s)。MS m/z：562[M+1]^+.。

实施例III-97.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-93相同的合成方案，并用相应的胺代替吗啉制备了标题化合物，产率67％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.96(4H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.64(4H，t)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.25(2H，s)，7.45(1H，b)，7.81(1H，s)，8.02(2H，m)，12.80(1H，s)。MS m/z：[M+1]^+.。

实施例III-98.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

使用与实施例-93相同的合成方案，并用相应的胺代替吗啉制备了标题化合物，产率66％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.65(2H，m)，1.88(2H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.85(2H，t)，3.72(2H，s)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.25(2H，s)，7.44(1H，d)，7.79(1H，s)，7.96(1H，m)，8.01(1H，s)，12.80(1H，s)。

实施例III-99.(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：4-(2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛

向2-甲基丙-2-醇钾(1.96g，17.50mmol)和2-(二乙基氨基)乙醇(10mL)的混合物中加入4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(1g，5.85mmol)。在60℃下搅拌所得溶液1小时。然后通过加入10mL水淬灭反应。在用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液之后，合并有机层，并在真空下浓缩，得到200mg(14％)呈黄色油状物的4-(2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛。

步骤-2：(Z)-2-氨基-4-氯-5-((4-(2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯 -2-基)亚甲基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

在室温下搅拌2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(300mg，0.90mmol)、4-(2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(360mg，1.43mmol)和哌啶(一滴)在EtOH(20mL)中的混合物过夜。过滤收集固体，用10mL EtOH洗涤，得到385.9mg(72％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.05(6H，t)，2.21(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(4H，m)，2.75(2H，t)，3.67(2H，t)，3.79(3H，s)，4.51(2H，s)，5.09(2H，s)，5.18(2H，s)，7.24(1H，s)，7.81(1H，m)，7.90(1H，s)，8.08(1H，s)，13.29(1H，s)。MS m/z：568[M+1]^+.。

实施例III-100.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：

4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛

在搅拌2-吗啉基乙醇(10mL)和2-甲基丙-2-醇钾(1.96g，17.50mmol)的混合物10分钟之后，向其中加入4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(1g，5.85mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时，并用20mL乙酸乙酯处理。过滤出固体，并用3×20mL的水洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到0.5g(32％)呈黄色油状物的4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛。

步骤-2：(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(350mg，1.05mol，1.00当量)在乙醇(20mol)中的混合物中加入4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(699mg，2.63mol)和哌啶(一滴)。在室温下搅拌所得混合物12小时。过滤收集固体，得到320mg(52％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，2.55-2.78(6H，m)，3.79(9H，m)，4.54(2H，s)，5.10(2H，s)，5.15(2H，s)，7.21(1H，s)，7.78(1H，d)，7.90(1H，s)，8.08(1H，s)，13.33(1H，s)。MS m/z：582[M+1]^+.。

实施例III-101.(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

步骤-1：3，5-二甲基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛

向2-(吡咯烷-1-基)乙醇(1.24g，10.78mmol)中加入t-BuOH(10mL)，然后加入t-BuOK(1.21g，10.80mmol)。搅拌混合物10分钟。在0℃下向其中加入4-(2-氯乙酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(1g，5.03mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时，然后通过加入10mL水淬灭。使用HCl溶液(1N)调节pH至7-8。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到1.3g(93％)呈黄色固体的3，5-二甲基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛。

步骤-2：(Z)-2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-((4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(400mg，1.20mmol)中加入3，5-二甲基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(390mg，1.40mmol)、哌啶(一滴)和EtOH(30mL)。在80℃下搅拌所得溶液12小时，然后在真空下浓缩。在氧化铝柱上用二氯甲烷/甲醇(50∶1-20∶1)纯化残余物，得到0.232g(33％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.65(4H，m)，1.85-2.21(4H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.62(2H，t)，3.59(2H，t)，3.75(3H，s)，4.50(2H，s)，5.03(2H，s)，7.19(2H，s)，7.82(1H，s)，7.99(1H，s)，13.03(1H，s)。MS m/z：594[M+1]^+.。

实施例III-102.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

在室温下搅拌N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(250mg，0.94mmol，1.05当量)、2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(300mg，0.90mmol)和哌啶(一滴)在EtOH(20ml)中的混合物过夜。过滤收集固体，用2×30mLEtOH洗涤，得到250mg(48％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.03(6H，t)，2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.46(3H，s)，2.54(3H，s)，2.57(4H，m)，2.66(2H，m)，3.49(2H，d)，3.76(3H，s)，5.06(2H，s)，5.08(2H，s)，6.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.06(1H，s)，12.94(1H，s)。MS m/z：581[M+1]^+.。

实施例III-103.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.4-2.5(9H，m)，3.36(2H，m)，3.57(4H，b)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.09(2H，s)，7.51(1H，t)，7.77(1H，s)，7.99(1H，s)，12.77(1H，s)。

实施例III-104.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(4H，m)，2.39(3H，s)，2.90(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.26(3H，m)，7.80(1H，s)，8.0(1H，s)，12.75(1H，s)。MS m/z：479[M+1]^+.。

实施例III-105.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.39(2H，m)，1.49(4H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34-2.44(11H，m)，3.74(3H，s)，5.02(2H，s)，7.09(2H，s)，7.46(1H，t)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，12.77(1H，s)。

实施例III-106.5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-6，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(5Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-(1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基)-乙基]-酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.41(3H，s)，2.52(2H，m)，2.63(2H，t)，2.95(4H，m)，3.06(4H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.09(2H，s)，7.54(1H，t)，7.78(1H，s)，7.99(t，t)，12.77(1H，s)。

实施例III-107.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.37(2H，m)，1.65-1.76(3H，m)，2.06(2H，t)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.35-2.45(5H，m)，2.74(2H，m)，3.43(1H，m)，3.60(1H，m)，4.52(1H，d)，5.01(2H，s)，7.08(1H，s)，7.45(1H，t)，7.76(1H，s)，7.98(1H，s)，12.76(1H，s)。MS m/z：[M+1]^+.。

实施例III-108.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.94(4H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.40(3H，s)，2.54(4H，m)，2.34(4H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.09(2H，s)，7.52(1H，t)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，12.77(1H，s)。

实施例III-109.(Z)-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.3-2.5(12H，m)，3.2-5.5(6H，m)，3.74(3H，s)，5.01(2H，s)，7.09(2H，s)，7.52(1H，t)，7.56(1H，s)，7.98(1H，s)，12.76(1H，s)。

实施例III-110.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.08(1H，m)，1.38(1H，m)，1.62(1H，m)，1.72-1.94(3H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，2.39-2.48(3H，m)，2.67(1H，m)，2.85(1H，m)，3.30(1H，m)，3.45(1H，m)，3.61(1H，m)，3.74(3H，s)，4.57(s，d)，5.03(2H，s)，7.09(2H，s)，7.46(1H，t)，7.76(1H，s)，7.98(1H，s)，12.76(1H，s)。

实施例III-111.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.95(6H，d)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，2.4-2.5(11H，m)，2.55(1H，m)，3.30(4H，m)，3.74(3H，s)，5.01(2H，s)，7.09(2H，s)，7.47(1H，s)，7.75(1H，s)，7.98(1H，s)，12.76(1H，s)。

实施例III-112.(S，Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-羟基-3-吗啉基丙基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，3.23(8H，m)，3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.92(1H，b)，5.03(2H，s)，7.11(2H，s)，7.63(1H，t)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，12.79(1H，s)。

实施例III-113.(Z)-4-(2-(5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.40(9H，s)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.51(6H，m)，3.31(6H，b)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.11(2H，s)，7.56(1H，b)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，12.80(1H，s)。

实施例III-114.(Z)-4-(3-(5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)-2-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.39(9H，s)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.41(3H，s)，3.2-3.4(14H，m)，3.74(3H，s)，3.84(1H，b)，5.03(2H，s)，7.10(2H，s)，7.58(1H，b)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，12.78(1H，s)。

实施例III-115.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.2-2.5(17H，m)，2.65(4H，m)，3.14(1H，m)，3.74(3H，s)，5.02(2H，s)，7.09(2H，s)，7.55(1H，t)，7.76(1H，s)，7.98(1H，s)，12.77(1H，s)。

实施例III-116.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-6-氧代-7-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-66相同的合成方案，用相应的醛制备了标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.24(4H，m)，1.87(3H，s)，2.03(3H，s)，2.33(4H，m)，2.77(2H，m)，3.40(2H，m)，5.19(2H，s)，7.23(3H，m)，7.70(1H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，t)，8.63(1H，s)，12.79(1H，s)。MS m/z：589[M+1]^+.。

实施例III-117.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸

向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(3g，15.75mmol)在50mlMeOH中的溶液中加入10mL 2N NaOH。回流所得溶液3小时。用HCl(36％)调节溶液的pH值至2。过滤收集固体，得到2g(82％)呈白色固体的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸

向在N₂下的2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.2g，3.60mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(600mg，3.92mmol)和一滴哌啶。在50℃下搅拌所得混合物12小时，并冷却至5℃。过滤收集固体，得到1.4g(83％)呈黄色固体的(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基) 乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

向(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(400mg，0.85mmol)的DMF(20mL)溶液中加入BOP(455.3mg，1.03mmol)、DIEA(142mg，1.10mmol)和N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(141.5mg，1.22mmol)。在室温下搅拌所得溶液一小时，并用20ml水处理。过滤收集固体，得到260mg(54％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.09(6H，t)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，2.90(6H，m)，3.35(2H，m)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.20(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.5Hz)，7.83(1H，s)，8.00(2H，m)，12.80(1H，s)。MS m/z：567[M+1]^+.。

实施例III-118.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-117相同的合成方案，并用相应的胺代替N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺制备了标题化合物，产率42％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.42(6H，m)，2.45(3H，s)，3.29(2H，m)，3.57(4H，t)，3.74(3H，s)，5.03(2H，s)，7.17(2H，s)，7.72(1H，d)，7.83(1H，s)，7.85(1H，t)，8.00(1H，s)，12.79(1H，s)。MS m/z：581[M+1]^+.。

实施例III-119.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用与实施例-102相同的合成方案，并用相应的醛制备了标题化合物，产率87％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.68(4H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.45(3H，s)，2.48(6H，m)，3.29(2H，m)，3.74(3H，s)，5.04(2H，s)，7.18(2H，s)，7.73(1H，d，J＝3.5Hz)，7.83(1H，s)，7.88(1H，t)，8.00(1H，s)，12.79(1H，s)。MS m/z：565[M+1]^+.。

实施例III-120.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6(7H)-酮

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.8g，7.23mmol)的t-BuOH(20mL)溶液中加入(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(1.4g，10.14mmol)，接着加入DIEA(2.8g，21.71mmol)。回流所得溶液过夜，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1∶20～1∶5)纯化残余物，得到1g(37％)呈褐色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。向其(1g，2.71mmol)中加入n-BuOH(30mL)，并加热回流所得溶液5小时。在用水/冰浴将反应冷却至室温之后，过滤收集固体，得到0.6g(71％)呈白色固体的2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向5-甲酰基-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(440mg，1.67mmol)和2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(460mg，1.51mmol)在EtOH(30mL)中的混合物中加入哌啶(一滴)。回流所得溶液过夜。在真空下浓缩所得混合物，在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到210.7mg(25％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.68(4H，m)，1.86-2.15(6H，m)，2.32(3H，s)，2.41(3H，s)，2.56(2H，m)，3.81(3H，s)，5.05(2H，s)，6.88(2H，m)，7.16(2H，s)，7.57(1H，t)，7.78(1H，s)，8.25(1H，m)，12.73(1H，s)。MS m/z：551[M+1]^+.。

实施例III-121.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2-氯-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

在室温下，向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(3.4g，18.78mmol)中滴加SO₂Cl₂(1.78g，13.19mmol)的CH₃COOH(7.6mL)溶液，接着加入CH₃COOH(15.2mL)。在室温下搅拌所得溶液10分钟，然后通过加入100mL Na₂CO₃(20％溶液)淬灭。过滤收集固体，在空气中干燥，并将其溶于EtOH中。在80℃下加热该溶液，并用Na₂CO₃(5.1g)的H₂O(83mL)溶液处理。在过滤之后，用CH₃COOH调节滤液的pH值至7。过滤固体，用20mL H₂O洗涤并干燥，得到2.0g(52％)呈白色固体的2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。

步骤-2：2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸

在80℃下搅拌2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(650mg，3.02mmol)和NaOH(3N，20mL)的混合物2小时。在用水/冰浴将其冷却至室温之后，用HCl(5N)调节溶液的pH值至约3。过滤收集固体，得到0.5g(88％)呈灰色固体的2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。

步骤-3：2-氯-5-甲酰基-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向2-氯-5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(880mg，4.71mmol)中加入在CH₂Cl₂(20mL)中的2-(吡咯烷-1-基)乙胺(590mg，5.18mmol)、BOP(2.5g，5.66mmol)和DIEA(910mg，7.05mmol，1.50当量)，并将混合物在室温下搅拌6小时。然后用10mL水处理反应物，并在真空下浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)纯化残余物，得到0.85g(64％)呈黄色固体的2-氯-5-甲酰基-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

步骤-4：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2-氯-4-甲基-N-(2-(吡咯烷 -1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(460mg，1.38mmol)和2-氯-5-甲酰基-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(400mg，1.41mmol)的混合物中加入哌啶(一滴)和EtOH(20mL)。在50℃下将其搅拌12小时，并冷却至室温。过滤收集固体，并用30mL EtOH洗涤，得到355mg(43％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.85(4H，m)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，3.03(6H，m)，3.48(2H，m)，3.75(3H，s)，5.05(2H，s)，7.28(2H，s)，7.76(1H，s)，8.01(2H，m)，13.48(1H，s)。MS m/z：599[M+1]^+.。

实施例III-122.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-氯-7-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮

向在N₂下的2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.05g，4.20mmol)中加入(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(1.10g，5.22mmol)、t-BuOH(10.0mL)和DIEA(2.02g，15.63mmol)。在80-90℃下搅拌所得溶液过夜。用乙酸乙酯/H₂O处理所得溶液，并用3×20mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到0.5g(粗品)呈白色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯。向在N₂下的2-(2-氨基-4-氯-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(600mg，1.41mmol)中加入二甲苯(10mL)和4-甲基苯磺酸(0.3g)。在90～100℃下搅拌所得溶液过夜，并用30mL H₂O/冰处理。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得混合物，合并有机层，并经Na₂SO₄干燥，然后在真空下浓缩，得到0.3g(56％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯-7-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。

步骤-2：(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向2-氨基-4-氯-7-((3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(120mg，0.32mmol)和5-甲酰基-2，4-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(100mg，0.38mmo)在EtOH(20mL)中的混合物中加入哌啶(一滴)。在50℃下搅拌所得混合物12小时。过滤收集固体，并用2×20mL EtOH洗涤，得到165mg(83％)呈黄色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.69(4H，m)，2.33(3H，s)，2.40(3H，s)，2.53(4H，m)，2.57(2H，m)，3.31(2H，m)，5.28(2H，s)，7.17(2H，s)，7.59(1H，t)，7.80(1H，s)，8.56(1H，s)，8.84(1H，s)。MS m/z：623[M+1]^+.。

实施例III-123.(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-2-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg，0.63mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(210mg，0.63mmol)和哌啶(2mg)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤收集固体，得到300mg(57％)呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.98(6H，m)，2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.53(6H，m)，3.28(2H，m)，3.75(3H，s)，5.03(2H，s)，7.11(2H，s)，7.46(1H，t)，7.78(1H，s)，8.00(2H，m)，12.78(1H，s)。MS m/z：635[M+1]^+.。

(Z)-5-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-亚基)甲基)-N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

另外的示例性式(III)化合物如上所示。

示例性式(IV)化合物

实施例IV-1.2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

步骤1：3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸叔丁酯

向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(4.48g，27.3mmol)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(4.97g，27.4mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(4.0mL，28.7mmol)。在60℃下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(120mL)和饱和NH₄Cl溶液(100mL)稀释。分离有机相，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，通过硅胶层过滤以脱除黄色，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。用己烷(15mL)研磨残余物。过滤收集产物，用己烷(10mL×2)洗涤，并在真空中干燥，得到呈浅黄色固体的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸叔丁酯(5.2g，产率70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.79(1H，s)，5.26(1H，s，br)，4.85(2H，s，br)，3.55(2H，m)，2.50(2H，t，J＝6.0Hz)，1.46(9H，s)。

步骤2：3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸

将3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸叔丁酯(5.1g，18.7mmol)溶于三氟乙酸(60mL)中。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。将残余物再溶于三氟乙酸(50mL)中。在室温下将该溶液静置1小时，然后浓缩至干。将水(30mL)加入到残余物中。在0℃下搅拌所得混合物，并用1N NaOH溶液小心地中和至pH 3-4。过滤收集沉淀的产物，用冷水(8mL×2)洗涤，并在真空中干燥，得到呈浅黄色固体的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸(3.6g，产率89％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)12.21(1H，s，br)，7.22(1H，s，br)，6.44(2H，s，br)，5.76(1H，s)，3.41(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.8Hz).

步骤3：2-氨基-4-氯-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

在75℃下搅拌3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)丙酸(3.5g，16.2mmol)在Eaton试剂(P₂O₅，在甲磺酸中，7.5wt.％)(47mL)中的溶液3小时。将溶液冷却至室温，然后倾倒到碎冰(300g)和氢氧化铵(50mL)的混合物中。加入乙酸乙酯(300mL)。在0℃下搅拌所得混合物，并用氢氧化铵调节pH至6。过滤该混合物，并用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤滤饼。分离滤液的有机相，用乙酸乙酯(50mL×12)反复萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO₃溶液(150mL)和盐水(150mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到呈灰白色的2-氨基-4-氯-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(370mg，产率12％)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)7.89(1H，s)，7.22(1H，s，br)，7.16(1H，s，br)，3.38(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.8Hz)。

步骤4：2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

在室温和氮气氛下将2-氨基-4-氯-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(370mg，1.86mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(621mg，2.80mmol)和碳酸铯(1.52g，4.66mmol)在无水DMSO(6mL)中的悬浮液搅拌3小时。用乙酸乙酯(30mL)和饱和NH₄Cl溶液(20mL)稀释该混合物。分离有机相，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，通过硅胶层过滤以脱除黄色，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。用乙醚(5mL)稀释残余物。在室温下静置所得混合物过夜。过滤收集结晶产物，用乙醚和己烷(v/v 1∶1，3mL×2)的混合物洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(376mg，产率58％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.17(1H，s)，5.22(2H，s，br)，4.95(2H，s)，3.77(3H，s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65(2H，t，J＝7.0Hz)，2.26(3H，s)，2.25(3H，s)。

实施例IV-2.2-氨基-4-氯-6-(环戊基(羟基)甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

向2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50mg，0.14mmol)和碳酸铯(141mg，0.43mmol)在无水DMSO(3mL)中的搅拌的悬浮液中加入环戊烷甲醛(154μL，1.44mmol)。在室温和氮气氛下搅拌所得混合物4小时。用乙酸乙酯(15mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)稀释混合物。分离有机相，并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v为0至100％)纯化残余物，得到白色固体(34mg，产率53％)。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.14(1H，s)，6.49(1H，s，br)，5.51(1H，d，J＝16.0Hz)，5.09(2H，s，br)，4.11(1H，d，J＝16.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝13.0，3.8Hz)，3.81-3.73(6H，m)，2.60(1H，m)，2.34(3H，s)，2.27-2.22(5H，m)，2.00(1H，m)，1.85(1H，m)，1.62(1H，m)，1.55(1H，m)，1.37(1H，m)，1.28(1H，m)。

实施例IV-4.2-氨基-4-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

向2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(72mg，0.21mmol)和碳酸铯(216mg，0.66mmol)在无水DMSO(5mL)中的搅拌的悬浮液中举加入异丁醛(202μL，2.21mmol)。在室温和氮气氛下，搅拌所得混合物2.5小时。用乙酸乙酯(20mL)和饱和NH₄Cl溶液(20mL)稀释混合物。分离有机相，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v为0至100％)纯化残余物，得到白色固体(50mg，产率58％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.15(1H，s)，6.51(1H，s，br)，5.52(1H，d，J＝16.4Hz)，5.13(2H，s，br)，4.08(1H，d，J＝16.4Hz)，4.03(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，3.80(3H，s)，3.77(1H，m)，3.66(1H，m)，2.69(1H，m)，2.35(3H，s)，2.26(3H，s)，1.75(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz).

实施例IV-6.2-氨基-4-氯-6-异丁基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

步骤1：2-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-异丁基丙二酸二甲酯

经10分钟向氢化钠(在矿物油中，60％，2.4g，60.0mmol)在无水乙醚(170mL)中的搅拌的悬浮液中滴加异丁基丙二酸二甲酯(10.0ml，53.8mmol)。在室温和氮气氛下搅拌所得混合物3小时，然后在冰浴中冷却。向搅拌的冷溶液中一次性加入N-(氯甲基)邻苯二甲酰亚胺(10.1g，51.6mmol)。使混合物缓慢地温热至室温，并在室温下搅拌18小时，接着回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并加入冷的1N HCl(215mL)。分离有机相，用醚(40mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。用己烷(60mL)研磨残余物。过滤收集产物，用己烷(30mL×2)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的2-((1，3-二氧基异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-异丁基丙二酸二甲酯(15.3g，产率85％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.84(2H，q，J＝2.8Hz)，7.72(2H，q，J＝2.8Hz)，4.30(2H，s)，3.78(6H，s)，2.02(1H，m)，1.80(2H，d，J＝6.4Hz)，0.86(6H，d，J＝6.8Hz)。

步骤2：2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸

向2-((1，3-二氧基异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-异丁基丙二酸二甲酯(6.0g，17.3mmol)在甲醇(150mL)中的搅拌的溶液中滴加水合肼(1.4mL，44.9mmol)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时，并加入5％HCl(60mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。形成白色沉淀。在旋转蒸发仪上浓缩混合物以除去大部分甲醇，然后过滤。用水(10mL×3)洗涤滤饼。用乙醚(30mL×3)洗涤滤液。弃去有机相。用10N NaOH溶液将水相碱化至pH 10，然后用乙醚(30mL×3)萃取。用盐水((30mL×2)洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥，然后浓缩至干。将油性残余物溶于6.5％H₂SO₄(30mL)中。回流所得溶液16小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至三分之一体积。在磁力搅拌下，小心地用氢氧化铵将溶液碱化至pH 6。在4℃下静置所得混合物过夜。过滤收集结晶产物，用冷水(2mL×3)和乙醚(5mL×2)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸(0.69g，产率28％)。

¹H NMR(D₂O)δ(ppm)3.08(2H，m)，2.61(1H，m)，1.65-1.50(2H，m)，1.33(1H，m)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz).

步骤3：2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯

向在120mL压力反应容器中的2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸(685mg，4.7mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和浓H₂SO₄(2.0mL，36.8mmol)之混合物中的冷溶液中加入液体2-甲基丙烯(20mL)。密封反应容器。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后将其倾入乙醚(100mL)和1N NaOH溶液(100mL)的搅拌的冷混合物中。分离有机相，并用乙醚(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。在高真空下进一步干燥残余物，得到呈无色油状物的2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯(474mg，产率50％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)2.90-2.71(2H，m)，2.40(1H，m)，1.64-1.47(2H，m)，1.46(9H，s)，1.33(2H，s，br)，1.20(1H，m)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz).

步骤4：2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯

向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(383mg，2.34mmol)和2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯(474mg，2.35mmol)在DMF(4mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(349μL，2.50mmol)。在60℃下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(25mL)和饱和NH₄Cl溶液(20mL)稀释。分离有机相，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，通过硅胶层过滤以脱除黄色，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到呈浅黄色固体的2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯(763mg，产率99％)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤中。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.78(1H，s)，5.12(1H，s，br)，4.82(2H，s)，3.40(2H，m)，2.62(1H，m)，1.71-1.50(2H，m)，1.44(9H，s)，1.26(1H，m)，0.93(6H，d，J＝6.4Hz).

步骤5：2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸

将2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸叔丁酯(763mg，2.32mmol)溶于三氟乙酸(8mL)中。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。将残余物再溶于三氟乙酸(8mL)中。在室温下静置该溶液1小时，然后浓缩至干。将水(10mL)加入到残余物中。在0℃下搅拌所得混合物，并小心地用1N NaOH溶液中和至pH 3-4。过滤收集沉淀的产物，用冷水(2mL×2)洗涤，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体的2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸(633mg，产率100％)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)12.2(1H，s，br)，7.54(1H，s，br)，6.67(2H，s，br)，5.85(1H，s)，3.37(2H，m)，2.61(1H，m)，1.57(1H，m)，1.43(1H，m)，1.25(1H，m)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)。

步骤6：2-氨基-4-氯-6-异丁基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

在75℃下搅拌2-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-甲基戊酸(630mg，2.3mmol)在Eaton试剂(P₂O₅，在甲磺酸中，7.5wt.％)(6.5mL)中的溶液3小时。将溶液冷却至室温，然后倾倒入碎冰(40g)和氢氧化铵(7mL)的混合物中。加入乙酸乙酯(30mL)。在0℃下搅拌所得混合物，并用氢氧化铵调节pH至6。过滤混合物，并用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼。分离滤液的有机相，并用乙酸乙酯(15mL×3)反复萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO₃溶液(30mL)和盐水(30mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到呈灰白色固体的2-氨基-4-氯-6-异丁基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(107mg，产率18％)。所述粗产物无需进一步纯化用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)7.93(1H，s)，7.24(1H，s，br)，7.14(1H，s，br)，3.42(1H，m)，3.10(1H，m)，2.40(1H，m)，1.54(2H，m)，1.16(1H，m)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.83(3H，d，J＝6.4Hz)。

步骤7：2-氨基-4-氯-6-异丁基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

在室温和氮气氛下搅拌2-氨基-4-氯-6-异丁基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(104mg，0.41mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(140mg，0.63mmol)和碳酸铯(342mg，10.5mmol)在无水DMSO(3mL)中的悬浮液3小时。用乙酸乙酯(15mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)稀释混合物。分离有机相，并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，通过硅胶层过滤以脱除黄色，然后再旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v从0至100％)纯化残余物，得到呈白色固体的2-氨基-4-氯-6-异丁基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(51mg，产率31％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.18(1H，s)，5.16(2H，s，br)，5.00(1H，d，J＝15.0Hz)，4.92(1H，d，J＝15.0Hz)，3.77(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝13.2，8.4Hz)，2.59(1H，m)，2.56(6H，s)，1.64(1H，m)，1.42(1H，m)，1.11(1H，m)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.80(3H，d，J＝6.4Hz).

另外的示例性式(IV)化合物如上所示。

可以使用类似于上述的方案制备下述化合物等：

2-氨基-4-氯-6-(环戊基甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-(环己基甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-异戊基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-(环丙基甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-异丙基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-环戊基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-环己基8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-丙基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-6-乙基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

6-烯丙基-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(丙-2-炔基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

2-氨基-6-苄基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

示例性式(V)化合物

实施例V-1.(E)-2-氨基-4-氯-6-(环戊基亚甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

将2-氨基-4-氯-6-(环戊基(羟基)甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(24mg，0.054mmol)溶于Eaton试剂(P₂O₅，在甲磺酸中，7.5wt.％)(1mL)中。在室温下静置所得溶液0.5小时，然后将其倾入碎冰(10g mL)和氢氧化铵(1mL)的混合物中。加入乙酸乙酯(10mL)。在0℃下搅拌所得混合物，并小心地用1N NaOH溶液调节pH至6。分离有机相，并用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤水相。将合并的有机相用盐水(5mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v为0至100％)纯化残余物。得到白色固体(5mg，产率22％)。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.21(1H，s)，6.72(1H，dt，J＝10.0，2.0Hz)，5.22(2H，s，br)，4.96(2H，s)，4.31(2H，d，J＝2.0Hz)，3.78(3H，s)，2.44(1H，m)，2.27(3H，s)，2.24(3H，s)，1.75-1.61(4H，m)，1.60-1.51(2H，m)，1.37-1.24(2H，m)。

实施例V-2.(E)-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-甲基亚丙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

将2-氨基-4-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(39mg，0.093mmol)溶于Eaton试剂(P₂O₅，在甲磺酸中，7.5wt.％)(1mL)中。在室温下静置所得溶液0.5小时，然后将其倾入碎冰(10g)和氢氧化铵(1mL)的混合物中。加入乙酸乙酯(10mL)。在0℃下搅拌所得混合物，并小心地用1N NaOH溶液调节pH至6。分离有机相，并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v为从0至100％)纯化残余物。得到白色固体(24mg，产率64％)。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.18(1H，s)，6.60(1H，dt，J＝11.2，2.4Hz)，5.19(2H，s，br)，4.96(2H，s)，4.29(2H，d，J＝2.4Hz)，3.76(3H，s)，2.34(1H，m)，2.25(3H，s)，2.24(3H，s)，0.94(6H，d，J＝7.6Hz)。

另外的示例性式(V)化合物如上所示。

可以使用类似上述的方案制备下述化合物等：

(E)-2-氨基-4-氯-6-(环己基亚甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

(E)-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

(E)-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基亚丁基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

(E)-2-氨基-4-氯-6-(环丙基亚甲基)-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

(E)-2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-亚丙基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

(E)-2-氨基-6-亚苄基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮

可以用与制备式(IV)化合物类似的方法，使用本领域普通技术人员已知的方法制备式(VI)化合物。

另外的示例性式(VI)化合物如上所示。

示例性式(VII)化合物

实施例VII-1.2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

步骤1：4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲醛

在室温下经10分钟向(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(9.6g，57.4mmol)在氯仿(450mL)中的搅拌的溶液中分批加入活化的MnO₂(60.0g，690mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时，然后通过硅藻土过滤。用氯仿(75mL×2)洗涤滤饼。在旋转蒸发仪上浓缩滤液至干。在高真空下进一步干燥油性残余物，得到呈浅粉色油状物的4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲醛(9.1g，产率96％)，当其贮存在-20℃时结晶。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)10.15(1H，s)，8.46(1H，s)，3.80(3H，s)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)。

步骤2：2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)乙酸甲酯

在室温下搅拌甘氨酸甲酯盐酸盐(1.8g，14.3mmol)、4-甲氧基-3，5二甲基吡啶甲醛(2.15g，13.0mmol)和三乙胺(2.2mL，15.8mmol)在1，2-二氯乙烷(45mL)中的悬浮液10分钟，并一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.86g，18.2mmol)。在室温和氮气氛下搅拌所得混合物1.5小时。加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)。分离有机相，并用二氯甲烷(15mL×2)萃取水相。将合并的有机相用水(15mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩至干。在高真空下进一步干燥残余物，得到呈浅黄色油状物的2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)乙酸甲酯(2.25g，产率73％)。1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.20(1H，s)，3.88(2H，s)，3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.54(2H，s)，2.69(1H，s，br)，2.24(3H，s)，2.23(3H，s)。

步骤3：2-(2-氨基-4-氯-6-((2-甲氧基-2-氧基乙基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯

向2-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(2.35g，9.4mmol)和2-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)乙酸甲酯(2.25g，9.4mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.73mL，9.9mmol)。在90℃下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(100mL)和饱和NH₄Cl溶液(60mL)稀释。分离有机相，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至小体积(约10mL)。过滤得到的悬浮液，并用乙酸乙酯(3mL×2)洗涤滤饼。将滤液浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v从0至100％)纯化残余物，得到呈浅褐色固体的2-(2-氨基-4-氯-6-((2-甲氧基-2-氧基乙基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(566mg，产率13％)。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.24(1H，s)，4.80(2H，s)，4.75(2H，s)，4.12(2H，q，J＝8.0Hz)，4.10(2H，s)，3.76(3H，s)，3.71(3H，s)，3.51(2H，s)，2.26(3H，s)，2.10(3H，s)，1.19(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤4：2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

在0℃和氮气氛下，向2-(2-氨基-4-氯-6-((2-甲氧基-2-氧基乙基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(452mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的搅拌的溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0M，在四氢呋喃中，1.2mL，1.2mmol)。在室温和氮气氛下搅拌所得溶液3小时，并加入6N HCl(3mL)。在65℃下搅拌所得混合物24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。在磁力搅拌下，小心地用1N NaOH溶液碱化混合物至pH 6。分离有机相，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v从0至100％)纯化残余物，得到呈白色固体的2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮(23mg，产率7％)。

1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)8.15(1H，s)，4.87(2H，s)，4.76(2H，s)，4.02(2H，s)，3.77(3H，s)，3.58(2H，s)，2.24(6H，s)。

另外的示例性式(VII)化合物如上所示。

可以使用与上述类似的方案制备下述化合物等：

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

2-氨基-4-氯-5-乙基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

2-氨基-4-氯-5-异丙基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5，5-二甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

2′-氨基-4′-氯-8′-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7′，8′-二氢-6′H-螺[环戊烷-1，5′-吡啶并[2，3-d]嘧啶]-6′-酮

2′-氨基-4′-氯-8′-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7′，8′-二氢-6′H-螺[环己烷-1，5′-吡啶并[2，3-d]嘧啶]-6′-酮

2-氨基-4-氯-5，5-二乙基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

2-氨基-4-氯-5-异丁基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6(5H)-酮

实施例VIII-1.2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

步骤1：3-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯

在室温下搅拌β-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.00g，14.3mmol)、4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲醛(2.15g，13.0mmol)和三乙胺(2.2mL，15.8mmol)在1，2-二氯乙烷(45mL)中的悬浮液10分钟，并一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.86g，18.2mmol)。在室温和氮气氛下搅拌所得混合物1.5小时。加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)。分离有机相，并用二氯甲烷(15mL×2)萃取水相。将合并的有机相用水(15mL×2)洗涤，经MgSO₄干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩至干。在高真空下进一步干燥残余物，得到呈浅黄色油状物的3-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯(2.3g，产率70％)。

步骤2：3-((2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基) 甲基)氨基)丙酸甲酯

向2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(760mg，3.96mmol)和3-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基氨基)丙酸甲酯(1.01g，4.00mmol)在DMF(6mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(560μL，4.02mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时，然后用氯仿(60mL)、饱和NH₄Cl溶液(25mL)和水(15mL)稀释。分离有机相，并用氯仿(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用水(20mL×3)洗涤，然后在旋转蒸发仪浓缩至小体积(约5mL)。将所得悬浮液用乙醚和己烷(v/v 1∶1，15mL)的混合物稀释。在室温下静置所得混合物过夜。过滤收集产物，用己烷(5mL×2)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的3-((2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯(1.4g，产率87％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)9.82(1H，s)，8.13(1H，s)，7.58(1H，s，br)，7.43(1H，s，br)，4.70(2H，s)，3.70(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.53(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，2.18(3H，s)，2.01(3H，s)。

步骤3：2-氨基-4-氯-5-羟基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基 -3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

在室温下和氮气氛下搅拌3-((2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯(816mg，2.0mmol)和碳酸铯(977mg，3.0mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液30小时。用氯仿(60mL)、饱和NH₄Cl溶液(30mL)和水(10mL)稀释反应混合物。分离有机相，并用氯仿(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用水(20mL×3)洗涤，经MgSO₄干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷v/v从0至100％)纯化残余物，得到呈白色固体的2-氨基-4-氯-5-羟基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(153mg，产率7％)和呈浅黄色固体的2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。

2-氨基-4-氯-5-羟基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯：¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)8.14(1H，s)，6.39(2H，s，br)，5.34(1H，d，J＝5.2Hz)，5.00(2H，m)，4.81(1H，d，J＝15.2Hz)，3.71(3H，s)，3.63(3H，s)，3.61(1H，m)，3.26(1H，m)，2.84(1H，m)，2.18(6H，s)。

2-氨基-4-氯-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯：¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)8.17(1H，s)，7.34(1H，s)，6.95(2H，s，br)，4.80(2H，s)，4.37(2H，s)，3.72(3H，s)，3.67(3H，s)，2.18(6H，s)。

生物活性

评价了大多数合成的化合物的诱导SKBR-3细胞中HSP90客户蛋白(client protein)Her2降解的能力。在荧光偏振(FP)测定中评价了所选择化合物对HSP90的亲和力。然后，进一步评价在Her2降解测定中IC₅₀值小于2.0μM的化合物抗培养基中几种人肿瘤细胞系生长的抑制活性，所述肿瘤细胞系包括MCF-7、BT474、SKBR-3和HT29。

Her-2降解测定

将在补充有10％胎牛血清(FBS)的McCoy 5a培养基中生长的SKBr-3细胞培养铺板于50％汇合的12-孔板上。24小时后加入递增浓度的抑制剂(细胞为65-70％汇合)，并孵育过夜18小时。用2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤各孔，并向各孔加入50ul胰蛋白酶。在胰蛋白酶消化完成后，向各孔加入150ul FBS。然后将200ul细胞转移到96孔板上，使用台式离心机以1200rpm将板离心2分钟。用250ul PBS洗涤细胞一次，之后用100ul50mM Tris(pH 7.4)、0.1％ NP-40裂解缓冲液裂解。根据制造商的使用说明，使用BCA测定法(Calbiohem)测定净化的溶胞产物的蛋白浓度。根据制造商的使用说明，在人sp185Her-2 ELISA(Bender Medsystems)中分析2ug的每种溶胞产物。使用多孔板分光光度计读出ELISA板的450nm的读数。通过测量未加入溶胞产物的孔的450nm吸光度来确定背景值。从所有值中减去背景值。绘制每种抑制剂的450nm吸光度值对log 10抑制剂浓度的图，使用Prism 5的非线性最小二乘法曲线拟合程序计算IC50值。

MTS测定(细胞毒性)

将细胞按2000个细胞/孔和100ul的最终培养体积接种在96孔板中，24小时之后，加入25ul递增浓度的抑制剂，将其培养5天。使用CellTiter96 AQueous One Solution细胞增殖测定法(Promega)测定活细胞数量。在加入MTS试剂之后，使用多孔板分光光度计读出培养板的490nm吸光度的读数2-4小时。通过测量在不存在细胞下的细胞培养基和MTS的490nm吸光度来测定背景。从所有值中减去背景值。绘制每种抑制剂的490nm吸光度值对log 10抑制剂浓度的图，使用Prism 5的非线性最小二乘法曲线拟合程序计算IC50值。

本发明化合物的生物活性

发现本发明化合物是HSP90活性和Her-2降解的有效抑制剂，通常具有亚微摩尔每升范围内的IC₅₀值。本发明化合物还抑制人肿瘤细胞的生长，其GI₅₀值小于2mM，所述人肿瘤细胞包括MCF-7、SKBR-3、BT474和HT-29。表1显示了一系列式(I)化合物的HSP90和Her2降解的IC₅₀值。

表1.在FP和Her2降解测定中，系列I对于HSP90的体外生物活性

^aIC₅₀值为三次独立实验的平均值(na＝未测试)。

表2.4，5，7-取代的2-氨基-8-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮对Hsp90结合和活性的抑制

^aIC₅₀值为三次独立实验的平均值(na＝未测试)

表3.8-(芳基-甲基)取代的2-氨基-4-氯-5-异丁基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮对Hsp90结合和活性的抑制

^aIC₅₀值为三次独立实验的平均值(na＝未测试)

表4.肿瘤细胞系和人乳腺上皮细胞的体外生长抑制

^aIC₅₀值为三次独立实验的平均值(na＝未测试)

表5.系列III的生物学数据

III-19	0.01	0.07	0.01	0.001	0.0007
						III-10	0.28	1.27	0.48	0.17	0.32
III-21	0.06	0.15	0.06	0.004	0.01
						III-22	0.08	0.4	0.36	0.08	0.11
III-52	0.06	0.19	0.24	0.14	0.41
						III-11	0.19	1.38	0.38	0.14	0.43
III-57	0.49	0.73	0.58	0.17	0.52
						III-71	0.05	0.37	nt	0.03	0.08
III-72	0.06	0.36	nt	0.09	0.07
						III-59	0.1	1.7	0.32	0.06	0.16
III-75	0.09	0.16	0.05	0.007	0.06
						III-26	0.005	0.03	0.0006	＜0.0002	0.001
III-27	0.13	0.33	0.13	0.05	0.08
						III-28	0.11	0.89	0.05	0.04	0.02
III-29	0.07	0.41	nt	0.02	0.03
						III-30	0.05	0.68	0.21	0.02	0.07
III-102	0.04	21.3	0.03	0.01	0.07
						III-33	0.04	0.11	0.02	0.0006	0.003
III-34	0.02	0.17	0.02	0.01	0.04
						III-94	0.08	0.39	0.35	0.09	0.79
III-36	0.008	0.41	nt	0.0009	0.003
						III-93	0.02	0.13	nt	0.01	0.06
III-86	0.31	1.37	nt	1.13	0.76

III-95	0.01	0.71	nt	0.002	0.02
						III-69	0.01	0.77	nt	0.01	0.06
III-103	0.07	0.81	nt	0.04	0.11
						III-104	0.01	5.88	nt	0.01	0.19
III-105	0.07	＞1	nt	0.1	1.28
						III-106	0.04	0.24	nt	0.04	0.09
III-107	0.02	0.23	nt	0.005	0.02
						III-70	0.04	0.32	nt	0.02	0.08

进一步评价了在Her2降解测定中有效的化合物体外抑制人肿瘤细胞生长的能力(表4)。

使用本文中所提供的合成方法制备本发明的任何化合物是在本领域普通人员的技术范围之内的。使用本领域普通技术人员的知识结合上述引用的参考文献和评价HSP90抑制生物活性的方法，本领域普通技术人员可以评价如此制备的任何化合物抑制hsp90的效力，和在表明体内HPS90抑制作用的基于细胞之生物测定中的效力。因此，下述提供的权利要求的全部范围能够得到本文公开内容的支持。

使用上述方法评价本文公开的和要求保护的任何化合物在抑制HSP90和在不同细胞测定中的效力都在普通技术范围内。因此，普通技术人员可以制备和评价所要求保护的任何化合物，而无需过度实验。

同样，所发现的作为HSP90有效抑制剂的任何化合物可以利用研究者的技术和经验来指导选择剂量和治疗方案，以在动物模型和人临床研究中进行试验。

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8.Chandarlapaty，S.；Sawai，A.；Ye，Q.；Scott，A.；Silinski，M；Huang，K.；Fadden，P.；Partdrige，J.；Hall，S.；Steed，P.；Norton，L.；Rosen，N.；Solit，D.B.Clin.Cancer Res.2008，14(1)，240.

9.Brough，P.A.；Aherne，W.；Barril，X.；Borgognoni，J.；Boxall，K.；Cansfield，J.E.；Cheung，K.J.；Collins，I.；Davies，N.G.M.；Drysdale，M.J.；Dymock，B.；Eccles，S.A.；Finch，H.；Fink，A.；Hayes，A.；Howes，R.；Hubbard，R.E.；James，K.；Jordan，A.M.；Lockie，A.；Martins，V.；Massey，A.；Matthews，T.P.；McDonald，E.；Northfield，C.J.；Pearl，L.H.；Prodromou，C.；Ray，S.；Raynaud，F.I.；Roughley，S.D.；Sharp，S.Y.；Surgenor，A.；Walmsley，D.L.；Webb，P.；Wood，M.；Workman，P.；Wright，L.J.Med.Chem.2008，51，196.

10.Stebbins，C.E.；Russo，A.A.；Schneider，C.；Rosen，N.；Hartl，F.U.；Pavletich，N.P.Cell1997，89，239.

11.Barril，X.；Beswick，M.C.；Collier，A.；Drysdale，M.J.；Dymock，B.W.；Fink，A.；Grant，K.；Howes，R.；Jordan，A.M.；Massey，A.；Surgenor，A.；Wayne，J.；Workman，P.；Wright，L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(9)，2543.

12.Barta，T.E.；Veal，J.M.；Rice，J.W.；Partridge，J.M.；Fadden，R.P.；Ma，W.；Jenks，M.；Geng，L.；Hanson，G.J.；Huang，K.H.；Barabasz，A.F.；Foley，B.E.；Otto，J.；Hall，S.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3517.

13.Denny，W.A.；Dobrusin，E.M.；Kramer，J.B.；MC Namara，D.J.；Rewcastle，G.W.；Showalter，H.D.H.，Toogood，P.L.PCT Pat.Appl.，WO200119825，2001.

14.Ohmori，L.；Kubota，H.；Shimizu-Sasamata，M.；Okada，M.；Samamoto，S.J.Med.Chem.1996，39(6)，1331.

15.Cushman，M.；Jin，G.；Illarionov，B.；Fischer，M.；Ladenstein，R.；Bacher，A.J.Org.Chem.2005，70(20)，8162.

16.Makara，G.；Ewing，W.；Ma，Y.；Wintner，E.J.Org.Chem.2001，66(17)，5783.

17.Kasibhatla，S.R.；Hong，K.；Biamonte，M.A.；Busch，D.J.；Karjian，P.L.；Sensintaffar，J.L.；Kamal，A.；Lough，R.E.；Brekken，J.；Lundgren，K.；Grecko，R.；Timony，G.A.；Ran，Y.；Mansfield，R.；Fritz，L.C.；Ulm，E.；Burrows，F.J.；Boehm，M.F.J.Med.Chem.2007，50(12)，2726.

Claims

1.式(I)的化合物：

其中

虚线指可以存在或不存在的键；

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

其中R⁵和R⁶可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者R⁷和R⁸可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者以上两种情况同时存在，或者R⁵和R⁶与它们键合的碳原子以及R⁷和R⁸与它们键合的碳原子都不形成羰基；其中R⁵、R⁶、R⁷或R⁸，当存在时，各自独立地包括氢或(C₁-C₆)烷基，其中任何烷基被0-4个Z取代；其中非羰基内的碳原子可以具有单个取代基且与相邻的氮原子以双键键合，或者可以具有两个取代基且与相邻的氮原子以单键键合；

或者

式(II)的化合物：

其中

R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、

卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；

X¹包括C或N，条件是当X¹为N时，R⁹不存在；和

R⁹包括H、芳基或烷基，其中任何芳基或烷基被0-4个Z取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R0C(O)R′或CONRR′；

或者

式(III)的化合物：

其中

Y¹为O或S；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基被0-4个Z取代；其中任何芳基、环烷基、杂环基或杂芳基可以稠合至被0-4个Z取代的五至七元碳环或杂环；或者，R¹⁰和R¹¹与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的任选取代的碳环或杂环；其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型，或者其混合物；

或者

式(IV)的化合物：

其中

R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；或者，

式(V)的化合物：

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³²和R³³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³²和R³³可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，

式(VI)的化合物

其中

R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

R³⁴和R³⁵在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁴和R³⁵可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，

式(VII)的化合物

其中

R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；

或者

式(VIII)的化合物

R⁴¹和R⁴²在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；

或者式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物中任何化合物的任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。

2.权利要求1的化合物，具有式(I)。

3.权利要求1的化合物，具有式(II)。

4.权利要求1的化合物，具有式(III)。

5.权利要求1的化合物，具有式(IV)。

6.权利要求1的化合物，具有式(V)。

7.权利要求1的化合物，具有式(VI)。

8.权利要求1的化合物，具有式(VII)。

9.权利要求1的化合物，具有式(VIII)。

10.权利要求2的化合物，其中R¹为卤素。

11.权利要求9的化合物，其中R¹为氯。

12.权利要求2的化合物，其中R⁵与R⁶一起形成羰基。

13.权利要求2的化合物，其中R⁷与R⁸一起形成羰基。

14.权利要求2的化合物，其中R³包括取代的吡啶基结构。

15.权利要求14的化合物，其中R²-R³包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲基结构。

16.权利要求2的化合物，其中R³包括取代的苯基。

17.权利要求16的化合物，其中所述取代的苯基为任选地还包含卤素取代基的亚甲基二氧基苯基。

18.权利要求2的化合物，其中R⁴包括烷基。

19.权利要求18的化合物，其中所述烷基为异丙基、异丁基或4-甲基戊基。

20.权利要求2的化合物，其中R为H。

21.权利要求13的化合物，其中N-5和C-6之间存在双键以提供下式的化合物：

22.权利要求2的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

23.权利要求3的化合物，其中R³包括取代的吡啶基结构。

24.权利要求23的化合物，其中R²-R³包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲基结构。

25.权利要求3的化合物，其中R¹为卤素。

26.权利要求25的化合物，其中R¹为氯。

27.权利要求3的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

28.权利要求4的化合物，其中R³包括取代的吡啶基结构。

29.权利要求28的化合物，其中R²-R³包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲基结构。

30.权利要求4的化合物，其中R¹为卤素。

31.权利要求30的化合物，其中R¹为氯。

32.权利要求4的化合物，其中R¹⁰为H且R¹¹为取代或未取代的杂芳基。

33.权利要求4的化合物，其中R¹¹包括吡咯或咪唑环。

34.权利要求4的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

35.权利要求5的化合物，其中R²⁹包括取代的吡啶基结构。

36.权利要求35的化合物，其中R²⁹包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

37.权利要求5的化合物，其中R²⁴为卤素。

38.权利要求37的化合物，其中R²⁴为氯。

39.权利要求5的化合物，其中R²⁵为H且R²⁶包括烷基。

40.权利要求39的化合物，其中R²⁶为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

41.权利要求5的化合物，其中R²²、R²³、R²⁷和R²⁸为H。

42.权利要求5的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

43.权利要求6的化合物，其中R²⁹包括取代的吡啶基结构。

44.权利要求43的化合物，其中R²⁹包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

45.权利要求6的化合物，其中R²⁴为卤素。

46.权利要求45的化合物，其中R²⁴为氯。

47.权利要求6的化合物，其中R³⁰为H且R³¹包括烷基。

48.权利要求47的化合物，其中R³¹为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

49.权利要求6的化合物，其中R²²、R²³、R³²和R³³为H。

50.权利要求6的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

51.权利要求7的化合物，其中R²⁹包括取代的吡啶基结构。

52.权利要求51的化合物，其中R²⁹包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

53.权利要求7的化合物，其中R²⁴为卤素。

54.权利要求53的化合物，其中R²⁴为氯。

55.权利要求7的化合物，其中R³⁴包括烷基。

56.权利要求55的化合物，其中R²⁶为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。

57.权利要求7的化合物，其中R²²、R²³和R³⁵为H。

58.权利要求7的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

59.权利要求8的化合物，其中R²⁹包括取代的吡啶基结构。

60.权利要求59的化合物，其中R²⁹包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基结构或(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。

61.权利要求8的化合物，其中R²⁴为卤素。

62.权利要求61的化合物，其中R²⁴为氯。

63.权利要求8的化合物，其中X为CH₂或NH。

64.权利要求8的化合物，其中R³⁶和R³⁷包括烷基。

65.权利要求64的化合物，其中R³⁶和R³⁷独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、异丁基，或者R³⁶和R³⁷一起形成亚丙基、亚丁基或亚戊基。

66.权利要求8的化合物，其中R²²和R²³为H。

67.权利要求8的化合物，其包括下述化合物中的任一种：

68.权利要求9的化合物，其包括

69.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和合适的赋形剂。

70.一种药物组合，其包含权利要求1的化合物和第二药物。

71.一种药物组合物，其包含权利要求70的组合和合适的赋形剂。

72.权利要求70的组合，其中所述第二药物适于治疗癌症、神经退行性疾病或阿尔茨海默病。

73.一种合成式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括式(Ia)化合物：

其中R、R′、R¹、R²和R³为如权利要求1中所定义，

所述方法包括在适于形成式(Ia)化合物的条件下使式(Ib)化合物：

与乙醛酸酯接触。

74.一种合成式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括式(Ic)化合物：

所述方法包括在适于形成式(Ic)化合物的条件下，使4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺与式R³-R²-NH-CH₂-CO₂E的化合物相接触，其中E为低级烷基，R²和R³如权利要求1中所定义。

75.一种合成式(III)化合物的方法：

其中R、R¹、R²、R³、R¹⁰和R¹¹如权利要求1中所定义，Y¹为O，所述方法包括在适于形成式(III)化合物的条件下，使式(IIIa)化合物

与R¹⁰-C(O)-R¹¹相接触，其中标有Z、E的双键可以为Z构型或E构型或其混合物。

76.权利要求1-68中任一项的化合物、权利要求69的组合物、权利要求70的组合、权利要求71的组合物或通过权利要求73-75中任一项的方法制备的化合物的用途，包括向需要治疗其不良状况的患者以足以向所述患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用所述化合物或所述组合物。

77.权利要求76的用途，其中医学适应症为抑制Hsp90。

78.权利要求1-66中任一项的化合物在制备药物中的用途。

79.权利要求78的用途，其中所述药物适于治疗其中医学适应症为抑制Hsp90的患者的不良状况。

80.一种治疗其中医学适应症为抑制Hsp90之患者的不良状况的方法，包括向所述患者以足以对其提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用有效量的权利要求1-68中任一项的化合物、权利要求69的组合物或权利要求70的组合。

81.权利要求80的方法，其中所述不良状况包括癌症、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏病。