KR20140138864A - 피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140138864A
KR20140138864A KR20147028071A KR20147028071A KR20140138864A KR 20140138864 A KR20140138864 A KR 20140138864A KR 20147028071 A KR20147028071 A KR 20147028071A KR 20147028071 A KR20147028071 A KR 20147028071A KR 20140138864 A KR20140138864 A KR 20140138864A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrocarbyl
halo
optionally substituted
cyano
compound
Prior art date
Application number
KR20147028071A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101965025B1 (ko
Inventor
잉지 비
케네스 고든 카슨
지오바니 시안체타
마이클 앨런 그린
고드윈 쿠미
앨런 메인
율리안 장
글렌 그레고리 지프
Original Assignee
렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20140138864A publication Critical patent/KR20140138864A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101965025B1 publication Critical patent/KR101965025B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기 화학식의 피리다졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물이 개시되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 어댑터 연관 키나제 1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료, 관리 및/또는 예방하기 위한 그의 사용 방법이 또한 개시되어 있다.
Figure pct00198

상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다.

Description

피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 {PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE}
본원은 2012년 3월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/608,765를 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 어댑터 연관 키나제 1 (adaptor associated kinase 1: AAK1)의 억제제로서 유용한 피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 단형 및 장형으로 명명되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 장형은 뇌 및 심장에서 우세하고 고도로 발현된다 (문헌 [Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706]). AAK1은 시냅토솜 제제 중에 풍부하고, 배양 세포에서 세포내이입 구조와 공동-국재화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린 코팅된 세포내이입을 조정한다. AAK1은 수용체 운반체를 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체인 AP2 복합체와 회합한다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제 활성을 자극한다 (문헌 [Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236]). AAK1은 운반체 수용체 상에 분류 모티프를 함유하는 티로신에 대한 mu-2의 결합을 촉진하는, AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화한다 (문헌 [Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929]). Mu2 인산화가 수용체 흡수에 요구되지는 않지만, 그러나 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다 (문헌 [Motely et al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308]).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개의 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a (이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)로의 치료는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 유발한다. 이들 치료는 형질 막 내 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 유발한다 (문헌 [Kuai et al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906]). NRG1 및 ErbB4는 추정 정신분열증 감수성 유전자이다 (문헌 [Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131]). 상기 유전자 둘 다에서의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관이 있다 (문헌 [Greenwood et al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946]). 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태론적인 변화 및 행동 표현형을 제시하고 있다 (문헌 [Jaaro-Peled et al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216]). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관이 있다 (문헌 [Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98]). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 양극성 장애 및 알츠하이머병의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 하기 화학식의 AAK1 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나; 또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R3은 수소, 또는 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 개시된 화합물 (즉, 본 발명의 화합물)을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포괄한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 어댑터 결합된 키나제 1 (AAK1)를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1을 시험관내 및 생체내 둘 다에서 억제하는 방법을 포괄한다.
또 다른 실시양태는 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료 및 관리하는 방법을 포괄한다. 이러한 질환 및 장애의 예는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)을 포함하는 것으로 여겨진다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 측면은 AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼를 사용하여 포르말린 통증 모델로부터 수득된 결과를 제시하는 도 1에 예시되어 있다. AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼와 비교하여 급성 및 긴장성 통증 반응 둘 다에서 명백한 감소를 제시한다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로 AAK1 녹아웃 마우스가 통증에 대해 높은 내성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 그러한 발견은 궁극적으로 AAK1 억제제, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법의 발견으로 이어지는 연구를 촉발하였다.
5.1. 정의
달리 나타내지 않는 한, 어구 "본 발명의 화합물", "본 개시내용의 화합물" 등은 본원에 개시된 화합물을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "히드로카르빌"은, 모든-탄소 백본을 가지며 탄소 및 수소 원자로 이루어진 지방족 또는 지환족 모이어티를 의미한다. 히드로카르빌 기의 예는 1-20, 1-12, 1-6 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 것 (각각 C1 -20 히드로카르빌, C1 -12 히드로카르빌, C1 -6 히드로카르빌 및 C1 -4 히드로카르빌로서 지칭됨)을 포함한다. 특정한 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 나프틸, 페닐 및 페닐에틸을 포함한다.
알킬 모이어티의 예는 1-20, 1-12, 1-6, 1-4 및 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 모이어티 (각각 C1 -20 알킬, C1 -12 알킬, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬 및 C1 -3 알킬로서 지칭됨)를 포함한다. 특정한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
알케닐 모이어티의 예는 직쇄 및 분지형 C2 -20, C2 -12 및 C2 -6 알케닐을 포함한다. 특정한 예는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐을 포함한다.
알키닐 모이어티의 예는 직쇄 및 분지형 C2 -20, C2 -12 및 C2 -6 알키닐을 포함한다. 특정한 예는 에티닐 및 2-프로피닐 (프로파르길)을 포함한다.
아릴 모이어티의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 페난트레닐을 포함한다.
시클로알킬 모이어티의 예는 C3 -12, C3 -7, C4 -6 및 C6 시클로알킬을 포함한다. 특정한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로카르빌"은 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자로 구성된 백본을 갖는 모이어티를 지칭한다. 특정한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로카르빌 모이어티는 1개 이상의 탄소 원자, CH, CH2 또는 CH3 기가 1개 이상의 헤테로원자 및 필요한 수의 수소 원자로 대체되어 원자가를 충족시키는 것인 히드로카르빌 모이어티로 여겨질 수 있다. 헤테로카르빌의 예는 2-20, 2-12, 2-8, 2-6 및 2-4원 헤테로카르빌 모이어티를 포함하며, 여기서 수치 범위는 모이어티에서의 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자의 합계를 지칭한다. 따라서, 용어 "2-12원 헤테로카르빌"은 총 2-12개의 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자를 갖는 헤테로카르빌 모이어티를 지칭한다. 특정한 헤테로카르빌 모이어티는 직쇄 및 분지형 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐, 뿐만 아니라 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함한다.
헤테로알킬 모이어티의 예는 2-8-원, 2-6-원 및 2-4-원 헤테로알킬 모이어티를 포함한다. 특정한 예는 알콕실, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일), 알킬아미노 (예를 들어, 디-(C1 -3-알킬)아미노), 아릴아미노, 아릴옥심, 카르바메이트, 카르바미드, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노 및 아릴술포닐아미노를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 시클릭 (모노시클릭 또는 폴리시클릭) 헤테로카르빌 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 그 예는 4-10-원, 4-7-원, 6-원 및 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 특정한 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀을 포함한다. 용어 "헤테로사이클"이 고리를 지칭하기 때문에, 단독으로 이는 치환된 헤테로사이클, 즉 옥소로 치환된 헤테로사이클로 간주되는 모이어티, 예컨대 옥사졸리디논 및 이미다졸리디논을 포괄하지는 않는다.
헤테로아릴 모이어티의 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대 비제한적으로"와 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓는 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애를 앓는 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조절하거나 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하거나 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓는 동안 일어나는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 작용을 고려한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
5.2. 화합물
본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나; 또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R3은 수소, 또는 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
특정한 화합물에서, R1은 R1A이다. 일부에서, R1은 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌이다. 일부에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 일부에서, R1은 임의로 치환된 2-12-원 헤테로카르빌 (예를 들어, 2-8원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌)이다. 일부에서, R1은 임의로 치환된 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸이다.
특정한 화합물에서, R1A는 할로이다. 일부에서, R1A는 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C 또는 -C(O)N(R1C)2이다. 일부에서, R1A는 -OR1C이다.
특정한 화합물에서, R1B는 -N(R1C)2, -OR1C, 할로이다.
특정한 화합물에서, R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정한 화합물에서, R1C는 수소이다. 일부에서, R1C는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)이다. 일부에서, R2C는 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D이다.
특정한 화합물에서, R2D는 수소이다.
특정한 화합물에서, R2D는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)이다.
특정한 화합물에서, R3은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure pct00003
상기 식에서, A는 시클릭 C1 -12 히드로카르빌 또는 4-7-원 헤테로사이클이고; D는 4-7-원 헤테로사이클이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; n은 1-3이고; m은 0-3이다
특정한 화합물에서, D는 피페리디닐이 아니다.
특정한 화합물에서, R2C는 -N(R2D)2가 아니다.
특정한 화합물에서, A는 페닐이 아니다.
특정한 화합물에서, m은 1이다.
특정한 화합물에서, m은 2이다.
특정한 화합물에서, R2D는 에틸이 아니다.
특정한 화합물에서, D가 피페리디닐이고, A가 페닐이고, R2C가 -N(R2D)2인 경우에, R2D는 에틸이 아니다.
특정한 화합물에서, D는 피페라진 또는 피롤리딘이다.
특정한 화합물에서, n은 1이다.
특정한 화합물에서, A는 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸이다.
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00004
상기 식에서, X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure pct00005
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; m은 0-3이다.
특정한 화합물에서, R2C는 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아니다.
특정한 화합물에서, X는 N이고, m은 1 또는 2이다.
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00006
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00007
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00008
다른 것을 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00009
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure pct00010
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; m은 0-3이다.
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00011
특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00012
다른 것은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00013
특정한 화합물에서, R1A는 할로이다. 일부에서, R1A는 -OR1C이다.
특정한 화합물에서, R1C는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)이다.
특정한 화합물에서, R2C는 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D이다. 일부에서, R2C는 -C(O)R2D이다.
특정한 화합물에서, R2D는 독립적으로 수소 또는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)이다. 일부에서, R2D는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 중 1개 이상으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포괄한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 입체 장애 또는 고리 변형 때문에 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 한다. 동위원소는 동일한 원자 번호, 그러나 상이한 질량수를 갖는 상이한 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변경하는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성이거나 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로아이오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 카르복시 기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물은 실시예에서 하기 기재된 P81 필터 플레이트 검정에서 측정시 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 미만의 IC50으로 AAK1을 억제한다. 본 발명의 특정한 화합물은 실시예에서 하기 기재된 HEK281 세포-기반 검정에서 측정시 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 미만의 IC50으로 AAK1을 억제한다.
5.3. 합성 방법
본 발명의 화합물 (즉, 본원에 개시된 화합물)은 하기 기재된 방법을 사용하여 및 유기 화학의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖고, 그의 염을 포함한다.
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다. 이들 화합물은 하기 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 제시된 화학식의 화합물은 하기 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 화학식 1의 화합물의 염소를 아민으로 대체하여 2를 생성한다. 2의 브로민화는 3을 제공한다. 대안적으로, 1을 브로민화시켜 먼저 4를 제공하고, 이어서 아민 대체하여 3을 제공할 수 있다. 3과 적절한 보론산 [R1B(OH)2]과의 스즈키 커플링은 화학식 5의 화합물을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00015
반응식 2에서, 치환된 아세토니트릴 6을 에틸 포르메이트와 반응시켜 7을 제공한다. 7과 히드라진 수화물과의 축합은 8을 제공한다. 8과 1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과의 반응은 9를 제공한다. 9와 아민과의 추가 반응은 화학식 5를 갖는 화합물을 제공한다.
<반응식 2>
Figure pct00016
반응식 3에서, 화학식 10을 갖는 화합물은 2를 NIS와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 10과 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트와의 반응은 화학식 11을 갖는 화합물을 제공한다.
<반응식 3>
Figure pct00017
5.4. 사용 방법
본 발명의 한 실시양태는 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1을 시험관내 및 생체내 둘 다에서 억제하는 방법을 포괄한다.
또 다른 실시양태는 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료 및 관리하는 방법을 포괄한다. AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애는 그의 중증도 또는 징후가 AAK1 활성에 의해 영향을 받는 하나 이상의 증상을 갖는 질환 및 장애이다. 이러한 질환 및 장애의 예는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)을 포함하는 것으로 여겨진다. 특정한 방법은 치료 또는 예방 유효량의 AAK1 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 화합물)를 그를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)인 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 AAK1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법을 포괄한다. 특정한 유형의 통증은 만성 통증, 급성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한다. 특정한 유형의 신경병증성 통증은 섬유근육통 및 말초 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증)을 포함한다.
질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는데 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 일부로서 투여된다.
제약 조성물 또는 제제는 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg (체중)의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후에, 투여량은 그 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료에 사용되는 경우에, 가능한 추가의 작용제는 면역억제제 및 항염증제를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 면역억제제는 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 그 예는 아미노프테린, 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 라파마이신, 술파살라진, 타크롤리무스 (FK506) 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정한 면역억제제는 메토트렉세이트이다.
추가의 예는 항-TNF 항체, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트 및 인플릭시맙을 포함한다. 다른 예는 인터류킨-1 차단제, 예컨대 아나킨라를 포함한다. 다른 예는 항-B 세포 (CD20) 항체, 예컨대 리툭시맙을 포함한다. 다른 예는 T 세포 활성화 차단제, 예컨대 아바타셉트를 포함한다.
추가의 예는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®) 및 미코페놀산 (마이포르틱(Myfortic)®)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항염증 약물은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 그 예는 글루코코르티코이드 및 NSAID를 포함한다.
글루코코르티코이드의 예는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 데옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
NSAID의 예는 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 페이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴알칸산 (예를 들어, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브로민페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴프로피온산 (예를 들어, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴안트라닐산 (예를 들어, 메클로페남산, 메페남산 및 그의 제약상 허용되는 염), 피라졸리딘 유도체 (예를 들어, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 술핀피라존 및 그의 제약상 허용되는 염), 옥시캄 (예를 들어, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄 및 그의 제약상 허용되는 염), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 그의 제약상 허용되는 염) 및 술폰아닐리드 (예를 들어, 니메술리드 및 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다.
통증 (신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용된 다른 작용제는 프레가발린, 리도카인, 둘록세틴, 가바펜틴, 카르바마제핀, 캡사이신 및 다른 세로토닌/노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 및 오피에이트 (예컨대 옥시콘틴, 모르핀 및 코데인)와 같은 작용제를 포함한다.
공지된 질환 또는 상태, 예컨대 당뇨병, 감염 (예를 들어, 대상 포진 또는 HIV 감염) 또는 암에 의해 유발된 통증의 치료에서, 본 발명의 화합물은 기저 질환 또는 상태에서 지시된 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 치료하는데 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질저하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 및 식욕 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 및 나트륨-글루코스 공동-수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 LX-4211)를 포함한다.
5.5. 제약 조성물
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내 또는 피부내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시켜 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은, 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐이 섭취되는 경우에 의약 이용률을 개선할 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 베토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린으로 통과시켜 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물은 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 자유 유동의 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압축될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료를 이들 코팅에 첨가하여 상이한 단위 투여형을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 예정량의 화합물을 함유하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 향미 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 한편 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출을 연장 또는 지속하도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 뿐만 아니라, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
5.6. 실시예
본 발명의 특정 측면은 하기 실시예로부터 이해될 수 있다.
5.6.1. AAK1 녹아웃 마우스
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 2가지 방법에 의해 제조하였다; 유전자 트랩핑 및 상동 재조합.
유전자 트랩핑은 리포터 또는 선택 마커 유전자를 코딩하는 DNA 단편을 돌연변이원으로서 사용하는 무작위 삽입 돌연변이유발 방법이다. 세포 스플라이싱 기구가 벡터 코딩된 엑손을 세포 mRNA로 스플라이싱하도록 하는 방식으로 인트론 또는 엑손에 통합되도록 유전자 트랩 벡터를 설계하였다. 통상적으로, 유전자 트랩 벡터는 강한 스플라이스 수용자 서열이 선행하고 프로모터는 선행하지 않는 선택 마커 서열을 함유한다. 따라서, 이러한 벡터가 유전자 내로 통합되는 경우에, 세포 스플라이싱 기구는 트랩핑된 유전자로부터의 엑손을 선택 마커 서열의 5' 말단 상에서 스플라이싱한다. 전형적으로, 이러한 선택 마커 유전자는 유전자를 코딩하는 벡터가 인트론에 통합된 경우에만 발현될 수 있다. 생성된 유전자 트랩 사건은 후속적으로 선택 배양에서 생존할 수 있는 세포를 선택함으로써 확인된다.
흥미로운 유전자 내로 유전자 조작된 벡터 서열의 적어도 일부의 삽입을 포함하는 과정에 의해 배아 줄기 세포 (파생된 뮤린 균주 A129로부터의 Lex-1 세포)를 돌연변이시켰고, 돌연변이된 배아 줄기 세포를 배반포 내로 미세주사하고, 이를 후속적으로 가임 암컷 숙주에 도입하고, 확립된 방법을 사용하여 수태시켰다. 예를 들어, 문헌 ["Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX]을 참조한다. 생성된 키메라 동물을 후속적으로 번식시켜, 조작된 돌연변이를 흥미로운 유전자 내에 함유하는 대립유전자의 배선 전이를 가능하게 하는 자손을 생산하였다.
AAK1-유전자 파괴 마우스를 또한 상동 재조합에 의해 제작하였다. 이 경우에, 뮤린 AAK1 유전자 (진뱅크 등록 번호 NM_177762 참조)의 제2 코딩 엑손을 당업계에 공지된 방법에 의해 제거하였다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,487,992, 5,627,059 및 5,789,215를 참조한다.
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. 이 분석 동안, 마우스를, 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 설계된 의료 진단 절차의 통합 도구를 사용하여 의학적 후처리에 적용하였다. 동형접합 (-/-) "녹아웃" 마우스를 그의 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. AAK1 유전자의 파괴를 서던(Southern) 분석에 의해 확인하였다. AAK1의 뮤린 상동체의 발현은 뮤린 뇌; 척수; 눈; 흉선; 비장; 폐; 신장; 간; 골격근; 골; 위, 소장 및 결장; 심장; 지방; 천식 폐; LPS 간; 혈액; 밴딩된 심장; 대동맥계; 전립선; 및 유선 (5주령 버진, 성숙한 버진, 12 DPC, 분만-후 3일 (수유중), 이유-후 3일 (조기 퇴화) 및 이유-후 7일 (후기 퇴화))에서 RT-PCR에 의해 검출되었다.
AAK1 동형접합 (-/-) 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼는 그의 급성 및 긴장성 침해수용성 반응을 평가하기 위해 포르말린 발 시험을 사용하여 시험되었다. 이들 시험을 위해, 자동 침해수용 분석기 (캘리포니아 대학교 샌디에고 캠퍼스의 오자키(Ozaki) 실험실로부터 구입함)를 사용하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 각 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 적응 기간 후, 5% 포르말린 20 μl를 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 45분 동안 원통형 챔버에 개별적으로 하우징하였다. 컴퓨터는 전자기장을 통해, 분당 움찔거림, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔거림 및 II기 (긴장기 = 20 - 40분 사이의 시간) 동안의 총 움찔거림를 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다.
도 1에 제시된 바와 같이, 1기 및 2기 데이터를 동형접합 (-/-) 마우스 암컷 (n = 16), 야생형 암컷 (n = 15), 동형접합 (-/-) 마우스 수컷 (n = 9) 및 야생형 수컷 (n = 18)을 사용하여 수득하였다. 모든 군에서 및 상기 기 둘 다에서, AAK1 동형접합 (-/-) 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼보다 상당히 더 적게 기록된 발 움찔거림을 나타내었다.
5.6.2. [3-(4-아미노메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-부틸-아민의 합성
Figure pct00018
파트 A. 부틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일-아민
Figure pct00019
N2 블랭킷 하에 부틸아민 [109-73-9] (6.2 mL, 62.7 mmol) 중 5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 [29274-24-] (955.4 mg, 6.2 mmol)의 용액을 65℃에서 17시간 동안 기계적으로 교반한 다음, 염수 (pH는 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 헵탄으로 희석하여 부틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일-아민을 황색 분말 1.2 g으로서 침전시켰다.
Figure pct00020
파트 B. (3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-부틸-아민
Figure pct00021
아세트산나트륨 [127-09-3] (0.7 g, 8.9 mmol)을 빙초산 (100 mL) 중 부틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일-아민 (1.1 g, 5.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 브로민 [7726-95-6] (0.3 mL, 6.4 mmol)을 주위 온도 완충된 아세트산 반응 용액 내로 5분에 걸쳐 적가하였다. 브로민 첨가 완료시, 현탁액을 추가 15분 동안 교반되도록 한 다음, 교반된 물 500 mL에 천천히 부었다. 상청액의 pH가 pH 시험지에 의해 대략 8인 것으로 결정될 때까지 포화 수성 중탄산나트륨을 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔은 60% (v/v) 에틸 아세테이트 / 헵탄을 사용하여 용리됨)하여 회백색 고체 1.2 g을 수득하였다.
Figure pct00022
파트 C. [3-(4-아미노메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-부틸-아민
Figure pct00023
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 (3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-부틸-아민 (350.3 mg, 1.3 mmol), 4-아미노메틸페닐 보론산, 히드로클로라이드 [75705-21-4] (337.1 mg, 1.8 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (601.6 mg, 2.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (117.2 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 [3-(4-아미노메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-부틸-아민 모노아세테이트 염 71.9 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
5.6.3. (2-메톡시-에틸)-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-아민의 합성
Figure pct00025
파트 A. N-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
Figure pct00026
5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 [29274-24-6] (525.5 mg, 3.4 mmol) 및 2-메톡시-에틸아민 (3.0 mL, 34.5 mmol)의 교반 혼합물을 65℃로 17시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 염수 (pH는 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 담황색 고체 706.4 mg을 수득하였다.
Figure pct00027
파트 B. (3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-(2-메톡시-에틸)-아민
Figure pct00028
아세트산나트륨 [127-09-3] (457.6 mg, 5.6 mmol)을 빙초산 (40 mL) 중 N-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (706.4 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 브로민 [7726-95-6] (0.2 mL, 3.7 mmol)을 주위 온도 완충된 아세트산 반응 용액 내로 2분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응 용액을 교반된 물 (1L)에 천천히 부었다. 상청액의 pH가 pH 시험지에 의해 대략 8인 것으로 결정될 때까지 고체 중탄산나트륨을 첨가함으로써 pH를 상승시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조되도록 하여 백색 분말 819.6 mg을 수득하였따.
Figure pct00029
파트 C. (2-메톡시-에틸)-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-아민
Figure pct00030
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 (3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-(2-메톡시-에틸)-아민 (307.7 mg, 1.1 mmol), (4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)보론산 [179942-55-3] (259.6 mg, 1.4 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (522.4 mg, 2.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로- 팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (106.3 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (12 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 중력 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 사전흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔은 10% 메탄올 / 에틸 아세테이트 중 1% NH4OH (v/v)를 사용하여 용리됨)하였다. 목적 크로마토그래피 분획을 합하고, 증발시키고, 2-프로판올 중에 재용해시키고, 교반 헵탄 내로 중력 여과하여 정제된 생성물을 침전시켰다. (2-메톡시-에틸)-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-아민을 여과에 의해 고체 물질 96.3 mg으로서 단리하였다.
Figure pct00031
5.6.4. 메틸-[2-(3-티오펜-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00032
파트 A. 3-옥소-2-티오펜-2-일-프로피오니트릴
Figure pct00033
티오펜-2-일-아세토니트릴 [20893-30-5] (6.7 mL, 62.6 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 21wt% 소듐 에톡시드 (25.7 mL, 68.9 mmol)의 N2 블랭킷 0℃의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후, 에틸 포르메이트 [109-94-4] (12.6 mL, 156.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 가열 맨틀로 대체하였다. 반응물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 염산을 사용하여 산성화시켜 회백색 분말을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7.4 g을 수득하였다.
Figure pct00034
파트 B. 4-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일아민
Figure pct00035
히드라진 수화물 [7803-57-8] (4.8mL, 99.0mmol)에 이어서 아세트산 [64-19-7] (5.6 mL, 97.8 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 3-옥소-2-티오펜-2-일-프로피오니트릴 (7.4 g, 49.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각된 반응물을 증발 건조시키고, 생성된 고체를 물로 연화처리하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일아민을 미세 회백색 분말 7.1 g으로서 수득하였다.
Figure pct00036
파트 C. 3-티오펜-2-일-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온
Figure pct00037
에탄올 중 소듐 에톡시드의 21wt% 용액 (32.7 mL, 87.6 mmol)을 에탄올 (217 mL) 중 4-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일아민 (4.1 g, 25.0 mmol) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 [874-14-6] (3.9 g, 27.5 mmol)의 주위 온도 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 진행함에 따라, 고체가 용해되어 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 2일 동안 환류로 가열하고, 냉각시킨 다음, 5% (w/v) 수성 염화암모늄에 부었다. 에탄올을 증발시키고, 빙조에서 교반하면서 냉각된 생성물 용액 부피를 감소시켜 3-티오펜-2-일-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온을 적갈색 미세 결정질 분말 3.2 g으로서 침전시켰다.
Figure pct00038
부분 D. 메틸-[2-(3-티오펜-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00039
1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (DBU) [6674-22-2] (0.4 mL, 2.5 mmol)을 아세토니트릴 (16 mL) 중 3-티오펜-2-일-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온 (354.3 mg, 1.6 mmol), (2-아미노-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [121492-06-6] (852.2 mg, 4.9 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) [56602-33-6] (937.7 mg, 2.1 mmol)의 주위 온도 교반된 혼탁한 용액에 첨가하였다. DBU의 첨가시, 탁도는 투명해지고, 용액을 2일 동안 교반되도록 한 다음, 염수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하였다. 생성물 분획의 증발로 오일을 수득하였으며, 이를 헵탄으로부터 결정화하여 메틸-[2-(3-티오펜-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색의 미세 결정질 분말 333.6 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00040
5.6.5. 이소프로필 (2-((3-(3-메톡시피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)-카르바메이트의 합성
Figure pct00041
파트 A. 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00042
아세트산나트륨 [127-09-3] (24.1 g, 293.9 mmol)을 빙초산 (395 mL) 중 5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 [29274-24-6] (30.1 g, 195.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 이어서, 빙조를 장착하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 브로민 [7726-95-6] (11.0 mL, 214.7 mmol)을 0℃의 완충된 아세트산 반응 용액 내로 35분에 걸쳐 적가하였고, 이는 서서히 농후한 교반 현탁액이 되었다. 브로민 첨가 완료시, 현탁액을 추가 15분 동안 교반되도록 한 다음, 빙조에서 교반된 메타중아황산나트륨 [7681-57-4]의 수성 (5% w/v) 용액 (1 L)에 천천히 부었다. 상청액의 pH가 pH 시험지에 의해 대략 8인 것으로 결정될 때까지, 고체 수산화나트륨 [1310-73-2] 펠릿을 교반 현탁액에 40℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조되도록 하여 담황색 분말 39.8 g을 수득하였다.
Figure pct00043
파트 B. tert-부틸 (2-((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00044
3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 465 mg (2.00 mmol)에 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트 (522 mg, 3.00 mmol), 이소프로판올 4 mL 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 20 - 100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 607 mg (82%)을 수득하였다.
파트 C. N1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N2-메틸에탄-1,2-디아민
Figure pct00045
tert-부틸 (2-((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 600 mg (1.62 mmol)을 DCM 4 mL 중에 용해시킴으로써 tert-부톡시카르보닐을 제거하고, 이어서 TFA 4 mL를 첨가하고, 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 농축시켜 목적 생성물의 TFA-염을 100% 수율 (622 mg)로 수득하였다.
파트 D. 이소프로필 (2-((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00046
DCM 20 mL 중에 용해된 1.0 당량 (384 mg, 1.000 mmol)의 아민 (TFA 염)에 3.0 당량 (368 mg, 3.000 mmol)의 이소프로필클로로포르메이트, 4.0 당량 (404 mg, 4.000 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (이스코(ISCO))에서 1-10% MeOH/DCM로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (87% 수율)을 수득하였다.
파트 E. 이소프로필 (2-((3-(3-메톡시피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)-카르바메이트
Figure pct00047
이소프로필 (2-((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)에틸)(메틸)-카르바메이트 80 mg (0.22 mmol)에 (3-메톡시피리딘-4-일)보론산 2수화물 (56 mg, 0.27 mmol), K3PO4 (143 mg, 0.67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (16.8 mg, 0.022 mmol), DME 3 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 냉각시킨 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 77% 수율 (66.4 mg)로 수득하였다.
Figure pct00048
5.6.6. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
파트 A. (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00049
실시예 5.6.5에 기재된 아민 대체 조건 하에 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 반응으로 74% 생성물을 수득하였다.
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00050
실시예 5.6.5에 기재된 바와 동일한 조건 하에 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 (4-(아미노메틸)페닐)보론산의 스즈키 커플링으로 표제 화합물 73%를 수득하였다.
Figure pct00051
5.6.7. (S)-tert-부틸 2-(((3-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00052
실시예 5.6.5에 기재된 바와 동일한 조건 하에 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 (2-메톡시페닐)보론산의 스즈키 커플링으로 표제 화합물 68%를 수득하였다.
Figure pct00053
5.6.8. (S)-tert-부틸 2-(((3-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00054
파트 A. (S)-tert-부틸 2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00055
상업적으로 입수가능한 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 실시예 5.6.5에 기재된 아민 대체 조건 하에 반응시켜 96 % 생성물을 수득하였다.
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
(S)-tert-부틸 2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 2.490 mmol)를 DMF 10 mL 중에 용해시키고, NIS (617 mg, 2.740 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 10 mL로 켄칭하였다. 이어서, 이를 50 mL EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 실리카 겔 상에서 20-100% EtOAc/hex로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체 1.03 g (93%)을 수득하였다.
파트 C. (S)-이소프로필 2-(((3-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00057
2 mL DMF 중에 용해된 아릴 아이오다이드 221.5 mg (0.50 mmol)에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.77g, 4.00 mmol), CuI (762 mg, 2.00 mmol), HMPA (0.41 mL, 3.50 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 예열된 오일조 상에서 0.75시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. EtOAc 30 mL로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 목적 생성물 81 mg (42%)을 수득하였다.
Figure pct00058
5.6.9. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure pct00059
파트 A. 3-브로모-5-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00060
3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (15.4 g, 66.2 mmol) 및 피페라진 [110-85-0] (56.8 g, 659.5 mmol)을 막자사발에서 친밀한 혼합물로 함께 분쇄하고, 교반용 자석 막대가 들은 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 플라스크에 환류 응축기를 구비하고, N2를 블랭킷으로 하고, 반응 포트를 주위 온도 오일조에 담지시켰다. 순수한 고체 혼합물을 교반하면서, 상기 조를 120℃로 0.5시간에 걸쳐 가열하고, 공칭 온도에서 총 2시간 동안 유지하였다. 조를 제거하고, 용융 반응물을 대략 75℃로 냉각되도록 하였다. 에틸 아세테이트를 응축기에 조심스럽게 첨가하여 반응 생성물을 용해시켜 고체 질량으로의 그의 설정을 방지하였다. 반응 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추가 희석하고, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일 16.1 g을 수득하였다. 오일을 메탄올로부터 결정화하여 담황색 결정질 분말 15.8 g을 2개의 수확물로 수득하였다.
Figure pct00061
파트 B. 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00062
에틸 아세테이트 (280 mL) 중 3-브로모-5-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (15.8 g, 56.0 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (20.0 mL, 114.8 mmol)의 급속 교반된 0℃ N2 블랭킷 용액에 10분의 기간에 걸쳐 톨루엔 (67.0 mL) 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0M 용액을 꾸준히 첨가하였다. 반응물을 교반되도록 하고, 밤새 주위 온도로 가온하고, 이 때 이를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔 상에 사전로딩하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 분말 13.2 g을 수득하였다.
Figure pct00063
파트 C. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00064
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (385.0 mg, 1.1 mmol), 3-메톡시피리딘-4-보론산 수화물 [1072952-50-1] (229.7 mg, 1.34 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (516.3 mg, 2.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (102.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물의 여과로 생성물 모노히드로클로라이드 염 100.5 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00065
5.6.10. 4-[3-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure pct00066
실시예 5.6.9의 제조와 유사하게 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (385.0 mg, 1.1 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 [5720-06-9] (191.8 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하여 황색 분말 76.4 mg을 유리 염기로서 제조하였다.
Figure pct00067
5.6.11. (S)-tert-부틸 2-(((3-(2-에틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00068
실시예 5.6.5에 기재된 동일한 조건 하에 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 (2-에틸페닐 포함)보론산의 스즈키 커플링으로 표제 화합물 77%를 수득하였다.
Figure pct00069
5.6.12. (S)-tert-부틸 2-(((3-(2-[D3]메톡시 페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00070
파트 A. 2-(2-[D3]메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00071
DMSO 6 mL 중에 용해된 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (100 mg, 0.455 mmol)에 중수소화 메틸 아이오딘 (132 mg, 0.909 mmol)에 이어서 60% NaH (22 mg, 0.909 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 25 mL EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 에테르 생성물 108 mg (100%)을 수득하였다.
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-(2-[D3]메톡시 페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00072
실시예 5.6.5에 기재된 스즈키 조건 하에 2-(2-[D3]메톡시 페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 반응으로 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다.
Figure pct00073
5.6.13. 4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure pct00074
실시예 5.6.9의 제조와 유사하게 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (338.7 mg, 0.9 mmol) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산 [163105-90-6] (169.4 mg, 1.1 mmol)으로부터 제조하여 황색 분말 76.0 mg을 유리 염기로서 수득하였다.
5.6.14. 4-[3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure pct00076
실시예 5.6.9의 제조와 유사하게 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 및 (1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)보론산으로부터 제조하여 황색 분말을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00077
5.6.15. 4-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure pct00078
실시예 5.6.9의 제조와 유사하게 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (389.9 mg, 1.1 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산 [762287-59-2] (216.2 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하여 담황색 분말 153.8 mg을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00079
5.6.16. 이소프로필 4-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00080
이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4g, 10.86 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 수화물 (3.44g, 21.7mmol), 탄산칼륨 (4.5g, 32.6mmol), Pd(OAc)2 (24mg, 0.1086mmol) 및 x-Phos (146mg, 0.217mmol)를 질소 하에 디옥산 및 물에 녹이고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 갑압 하에 감소시키고, 이스코 실리카 칼럼을 통해 헥산:에틸 아세테이트 75-100%를 사용하여 진행시켰다. 생성물 플러스 데스브로모 공동 용리물을 진공 하에 감소시켰다. 생성물을 IPAC로부터 3회 재결정화하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 889mg 생성물을 수득하였다.
Figure pct00081
5.6.17. 이소프로필 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00082
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 4.00 g (10.87 mmol), (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)보론산 2.89 g (11.41 mmol), Pd(PPh3)4 0.38 g (0.33 mmol) 및 교반용 막대를 첨가하였다. 모든 고체를 첨가한 후, 2% TPGS-750-M 용액 60 ml를 첨가하고, 이어서 7.56 mL (54.35 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다.
반응 플라스크를 90℃로 예열된 오일조 내로 플런징하고, 격렬하게 교반하였다. 모든 현탁 고체가 완전히 용해되기까지 교반 약 0.25시간이 소요되었다. 몇몇 색 변화가 관찰되었고, 반응물의 나머지를 통해 남아있는 마지막 색은 매우 암갈색이었다.
1.5시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 100 mL EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 40 mL EtOAc 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 소량의 DCM을 사용하여 조 혼합물을 용해시킨 다음, 이스코 상의 분리를 위해 120 g 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 40% EtOAc/hex에서 100% EtOAc의 구배를 처음 25분 동안 진행하였다. 목적 생성물은 용리되지 않았고, 단지 약간의 불순물만이 용리되었다. 그러나, 100% EtOAc로 진행하는 약 10분에, 데스브로모 부산물이 목적 생성물과 함께 용리되기 시작하였다. 데스브로모 부산물이 목적 생성물을 함유하는 모든 분획에 걸쳐 퍼져있지만, 데스브로모 화합물의 백분율은 시간에 따라 대폭 감소하는 것으로 보인다. 따라서, 가장 높은 백분율의 데스브로모를 함유하는 초기 분획을 따라버리고, 나머지 분획을 농축시켜 254 nm에서 약 87% 순도의 3.4 g을 수득하였다. (약 13% 데스브로모 화합물 포함) [1H NMR 기준, 데스브로모는 UV 상의 254 nm에서 과대평가되고, UV 상의 220 nm에서 과소평가됨]. 물질을 IPAC 및 헵탄을 사용하여 2회 재결정화하여 UV 상의 254 nm에서 99% 초과의 순도를 갖는 목적 생성물 3.16 g (70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00083
5.6.18. 이소프로필 4-(3-(2-에톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00084
1 리터 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 15.00 g (40.76 mmol), (2-에톡시피리딘-3-일)보론산 8.85 g (52.99 mmol), K2CO3 14.06 g (101.90 mmol), P(PPh3)4 1.41g (1.22 mmol) 및 교반용 막대를 첨가하였다. 모든 고체를 첨가한 후, MeCN 200 ml를 첨가하고, 이어서 물 100 mL를 첨가하였다. 반응 플라스크를 85℃로 예열된 오일조 내로 플런징하고, 격렬히 교반하였다. 이 반응을 환류로 설정하였다. 85℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 200 mL로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc의 80 mL 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 소량의 DCM을 사용하여 조 혼합물을 용해시키고, 이어서 이스코-XL 상에서의 분리를 위해 750 g 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 50% EtOAc/hex에서 100% EtOAc의 구배를 처음 35분 동안 진행하였다. 목적 생성물은 용리되지 않았고, 단지 약간의 불순물만이 용리되었다. 그러나, 100% EtOAc로 진행하는 약 10분에, 데스브로모 부산물이 목적 생성물과 함께 용리되기 시작하였다. 데스브로모 부산물이 목적 생성물을 함유하는 모든 분획에 걸쳐 퍼져있지만, 데스브로모 화합물의 백분율은 시간에 따라 대폭 감소하는 것으로 보인다. 따라서, 가장 높은 백분율의 데스브로모를 함유하는 초기 분획을 따라버리고, 나머지 분획을 농축시켜 254 nm에서의 약 86% 순도의 13.46 g을 수득하였다 (약 14% 데스브로모 화합물 포함). 이 물질을 IPAC 및 헵탄을 사용하여 2회 재결정화하여 11.4 g (68%)의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00085
5.6.19. 2-메톡시에틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00086
파트 A. 2-메톡시에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00087
0℃에서 EtOAc 120 mL 중에 용해된 3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 10.00 g (35.44 mmol)에 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 5.40 g (38.99 mmol)에 이어서 TEA 9.86 mL (70.88 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 켄칭하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 330 g 칼럼을 갖는 ISCO 상에서 0-9% MeOH/DCM로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 12.63 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00088
파트 B. 2-메톡시에틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00089
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-메톡시에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 15.00 g (39.06 mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 7.17 g (46.88 mmol), TEA 38 mL (273.44 mmol), MeCN 200 ml를 첨가하고, 물 100 mL를 첨가한 다음, Pd-132 0.21 g (0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 85℃로 예열된 오일조 내로 플런징하고, 교반하였다. 1시간 후, 반응이 완료되고, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 EtOAc 200 mL로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc의 150 mL 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 14 g 고체 생성물을 수득하였다 [90% 목적 생성물 및 10% 데스브로모 부산물, 254 nm에서의 uv 흡수를 기준으로 함].
생성된 고체를 전체 14 g을 100 mL DCE 중에 용해시키고 다르코(Darco) 500 mg을 첨가함으로써 목탄 처리에 적용하였다. 이를 가열하고, 약 1.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 수득된 생성물은 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하지 않고 재결정화하기에 충분히 깨끗한 것으로 나타났다. 재결정화는 이를 소부피의 IPAC 중에 약 75℃에서 용해시킴으로써 수행하였다 (몇 밀리리터 MeOH를 사용하여 고체의 용해를 보조함). 완전 용해 후, 헵탄을 첨가하고, 침전물이 형성되기 시작하고, 1시간 동안 0℃로 냉각되도록 하였다. 이어서, 이를 여과하고, 약 97%의 순도를 갖는 13.1 g 생성물을 건조시켰다. 이 물질을 다시 재결정화시켜 연황색 고체 12.45 g (77% 수율, 99% 초과의 순도)의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00090
5.6.20. tert-부틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00091
파트 A. tert-부틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00092
3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (10g, 43mmol)을 이소프로판올에 녹였다. t-부틸피페라진 카르복실레이트 (9.61g, 51.6mmol), 디이소프로필에틸아민 (22.4mL, 129mmol)을 첨가하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 추가 반응을 위한 15.84g 조 생성물을 수득하였다.
Figure pct00093
파트 B. tert-부틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00094
tert-부틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15.84g, 41.5mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (12.68g, 82.9mmol), 탄산칼륨 (17.16g, 124.5mmol), Pd(OAc)2 (92mg, 4.15mmol) 및 x-Phos (394mg, 8.3mmol)를 질소 하에 60mL 디옥산 및 30mL 물에 녹이고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 및 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 진공 하에 감소시키고, 헥산:에틸 아세테이트 0-100%를 사용하여 이스코 실리카 칼럼을 통해 진행하였다. 생성물 플러스 약간의 데스브로모 공동 용리물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 IPAC:헵탄 30:70으로부터 2회 재결정화하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 12g 생성물을 수득하였다.
Figure pct00095
5.6.21. 이소프로필 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00096
파트 A. 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00097
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.5g, 8.87mmol)을 DCM에 녹였다. 톨루엔 중 이소프로필클로로포르메이트 1M (13.3mL, 13.3mmol) 및 트리에틸아민 (2.47mL, 17.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이스코 실리카 칼럼 상에서 DCM:MeOH 0-5%를 사용하여 진행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 감소시켜 2.86g 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00098
파트 B. 이소프로필 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00099
이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.86g, 7.8mmol), 5-플루오로-2-메톡시페닐 보론산 (2.64g, 15.5mmol), 탄산칼륨 (3.22g, 23.3mmol), Pd(OAc)2 (35mg, 0.155mmol) 및 x-Phos (146mg, 0.31mmol)를 15mL 디옥산 및 7mL 물에 질소 하에 녹이고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하였다. 진공 하에 감소시키고, 헥산:에틸 아세테이트 75-100%를 사용하는 이스코 실리카 칼럼을 통해 진행하였다. 생성물 플러스 데스브로모 공동 용리물을 진공 하에 감소시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 2회 재결정화하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 12g 생성물을 수득하였다.
Figure pct00100
5.6.22. 이소프로필 4-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00101
100 mL 리터 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 2.00 g (5.43 mmol), (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 1.00 g (5.98 mmol), Pd(PPh3)4 0.19 g (0.16 mmol) 및 교반용 막대를 첨가하였다.
모든 고체를 첨가한 후, 2% TPGS-750-M 용액 30 ml를 첨가하고, 이어서 3.80 mL (27.15 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 플라스크를 85℃로 예열된 오일조 내로 플런징하고, 격렬히 교반하였다. 모든 현탁 고체가 완전히 용해되기까지 교반 약 0.25시간이 소요되었다. 85℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc의 30 mL 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 소량의 DCM을 사용하여 조 혼합물을 용해시키고, 이어서 이스코 상의 분리를 위해 80 g 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 50% EtOAc/hex에서 100% EtOAc의 구배를 처음 15분 동안 진행하고, 이어서 칼럼을 단지 EtOAc만으로 진행하였다. 목적 생성물은 단지 EtOAc만으로 진행하여 약 8분에 용리되기 시작하였다. 데스브로모 부산물은 목적 생성물과 함께 용리된다. 데스브로모 화합물이 목적 생성물을 함유하는 모든 분획에 걸쳐 퍼져있지만, 데스브로모 화합물의 백분율은 시간에 따라 감소하는 것으로 보인다. 따라서, 최고 백분율의 데스브로모를 함유하는 처음 몇개의 튜브를 따라버리고, 나머지 분획을 농축시켜 254 nm에서의 약 84% 순도의 1.73 g을 수득하였다 (약 16% 데스브로모 화합물 포함). [1H nmr 기준, 데스브로모는 UV 상의 254 nm에서 과대평가되고, UV 상의 220 nm에서 과소평가됨].
물질을 IPAC 및 헵탄을 사용하여 2회 재결정화하여 1.45 g (65% 수율)의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00102
5.6.23. 이소프로필 4-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00103
파트 A. 이소프로필 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00104
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 184 mg (0.50 mmol)에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 191 mg (0.75 mmol), KOAc 147 mg (1.50 mmol), DMSO 8 mL에 이어서 PdCl2(dppf)2.DCM 41 mg (0.05 mmol)을 첨가하였다. 공기를 N2로 대체하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하였다. 다음날 오전 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 12 g 칼럼을 사용하는 이스코에서 정제하고, 25 -100% EtOAc/hex로 용리시켜 107 mg의 목적 생성물을 수득하였다 [순도는 단지 약 85%이고, 약 15%는 상응하는 보론산으로 가수분해되었음].
파트 B. 이소프로필 4-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트. 마이크로웨이브 바이알에 들은 이소프로필 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 65 mg (0.157 mmol)에 2-브로모-6-메톡시피리딘 29 mg (0.157 mmol), K2CO3 43 mg (0.313 mmol), Pd(PPh3)4 18 mg (0.016 mmol), DME 3 mL 및 이어서 물 1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 0.33시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 중성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 42 mg을 수득하였다.
Figure pct00105
5.6.24. 5-이소프로필-3-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸의 합성
Figure pct00106
파트 A. 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르보니트릴
Figure pct00107
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (500mg, 1.77mmol)을 20mL DCM에 녹이고, 빙조에서 0℃에서 교반하였다. 6mL 물 중 중탄산나트륨 (744mg, 8.86mmol)을 첨가하고, 교반하였다. 브로민화시아노겐 (225mg, 2.12mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 500 mg 조 생성물로 감소시키고, 이를 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00108
파트 B. 3-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00109
9mL DMF 중 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르보니트릴 (450mg, 1.46mmol) 및 탄산나트륨 (155mg, 1.46mmol)을 실온에서 15분 동안 교반하고, 히드록실아민 HCl (203mg, 2.9mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 12mL 톨루엔을 첨가하고, 피리딘 (474uL, 5.86mmol) 및 이소부티르산무수물 (973uL, 5.86mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 감소시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 염수, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 감소시켰다. 250 mg 조 생성물을 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00110
파트 C. 5-이소프로필-3-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸. 3-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 (200mg, 0.51mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (156mg, 1.0mmol), 탄산칼륨 (211mg, 1.53mmol), Pd(OAc)2 (3mg, 0.01mmol) 및 x-Phos (10mg, 0.02mmol)를 밀봉된 튜브에서 2mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 시마즈(Shimadzu) 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 12mg 생성물을 수득하였다.
Figure pct00111
5.6.25. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온의 합성
Figure pct00112
파트 A. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온
Figure pct00113
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200mg,0.71mmol), Boc-L-Leu (196mg, 0.85mmol), HATU (245mg, 1.06mmol) 및 트리에틸아민 (394uL, 2.83mmol)을 DMF에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 잔류물을 DCM 용액 중 40%TFA 20mL에 녹이고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 플러그를 통해 DCM 중 10%MeOH를 사용하여 통과시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 건조시켜 600mg 조 생성물을 추가 반응을 위한 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00114
파트 B. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온 (300mg, 0.59mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (135mg, 0.88mmol), 탄산칼륨 (326mg, 2.36mmol), Pd(OAc)2 (3mg, 0.011mmol) 및 x-Phos (11mg, 0.022mmol)를 밀봉된 튜브에서 2mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하고, 진공 하에감소시켰다. 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 포름산 염 생성물 28.1mg을 수득하였다.
Figure pct00115
5.6.26. (S)-2-아미노-N-((S)-1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N,4-디메틸펜탄아미드의 합성
Figure pct00116
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00117
3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.2g, 9.5mmol) (S)-3-Boc-아미노피롤리딘 (2.6g, 14.2mmol) 및 트리에틸아민 (5.27mL, 37.9mmol)을 밀봉된 튜브에서 이소프로판올에 녹이고, 140℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 진공 하에 스트립핑하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척한 다음, 실리카 플러그를 통해 에틸 아세테이트를 사용하여 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 3.6g 조 생성물을 수득하였으며, 이를 파트 B에 그대로 사용하였다.
Figure pct00118
파트 B. (S)-1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00119
(S)-tert-부틸 (1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (3.6g, 9.4mmol)를 15mL DMF에 녹이고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 아이오도메탄 (1.026mL, 16.5mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 오일 중 수소화나트륨 60% (754mg, 18.8mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 빙조로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 2x 추출하였다. 에틸 아세테이트 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 26mL DCM에 녹이고, 4mL TFA를 첨가하였다. LC/MS에 따른 완료시까지 1시간 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 세척하고, DCM 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켜 2.72g 조 생성물을 수득하였으며, 이를 파트 C에 그대로 사용하였다.
Figure pct00120
파트 C. (S)-2-아미노-N-((S)-1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N,4-디메틸펜단아미드
Figure pct00121
(S)-1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (200 mg, 0.68mmol) Boc-L-Leu (187mg, 0.81mmol), HATU (385mg, 1.01mmol) 및 트리에틸아민 (375uL, 2.7mmol)을 DMF에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척한 다음, DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 26mL DCM에 녹이고, 4mL TFA를 첨가하였다. LC/MS에 따른 완료시까지 1시간 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 세척하고, DCM 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 226mg 조 생성물로 감소시켰으며, 이를 파트 D에 그대로 사용하였다.
Figure pct00122
파트 D. (S)-2-아미노-N-((S)-1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N,4-디메틸펜탄아미드. (S)-2-아미노-N-((S)-1-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N,4-디메틸펜탄아미드 (220mg, 0.54mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (164mg, 1.1mmol), 탄산칼륨 (291mg, 2.15mmol), Pd(OAc)2 (2mg, 0.011mmol) 및 x-phos (10mg, 0.022mmol)를 2mL 아세토니트릴 및 1mL 물에 녹이고, 밀봉된 튜브에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 아세토니트릴을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, DCM을 진공 하에 감소시킨 다음, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시켜 (S)-2-아미노-N-((S)-1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N,4-디메틸펜탄아미드 41.3mg을 0.5당량 포름산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00123
5.6.27. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온의 합성
Figure pct00124
파트 A. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pct00125
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (400mg, 1.42 mmol) Boc-L-류신 (392mg, 1.7mmol), HATU (490mg, 2.13mmol) 및 트리에틸아민 (788uL, 5.7mmol)을 DMF에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척한 다음, DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 26mL DCM에 녹이고, 4mL TFA를 첨가하였다. LC/MS에 따른 완료시까지 1시간 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 세척하고, DCM 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 감소시켜 349mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00126
파트 B. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (110m g, 0.29mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (88mg, 0.58 mmol), 탄산칼륨 (120mg, 0.87mmol), Pd(OAc)2 (1mg, 0.0058 mmol) 및 x-Phos (5mg, 0.012mmol)를 질소 하에 3mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하였다. 진공 하에 감소시키고, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 18mg 1.5당량 포름산 염 생성물을 수득하였다.
Figure pct00127
5.6.28. (S)-2-아미노-3-메톡시-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
Figure pct00128
파트 A. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판-1-온
Figure pct00129
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300mg, 1.1mmol)을 10mL DMF에 녹였다. Boc-Ser(Me)-OH (280mg, 1.3mmol), HATU (368mg, 1.6mmol) 및 트리에틸아민 (590uL, 4.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 DCM 중 30% TFA 용액에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 NaOH를 수성 층이 염기성이 될 때까지 천천히 첨가하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 감소시켜 405mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00130
파트 B. (S)-2-아미노-3-메톡시-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)프로판-1-온. 3(S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (400mg, 1.04 mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (240mg, 1.56 mmol), 탄산칼륨 (435mg, 3.12 mmol), Pd(OAc)2 (5mg, 0.021mmol) 및 x-Phos (14mg, 0.042 mmol)를 밀봉된 튜브에서 2mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 39mg을 포름산 염 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00131
5.6.29. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 합성
Figure pct00132
파트 A. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온
Figure pct00133
3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300mg, 1.1 mmol) N-Boc-L-tert-류신 (295mg, 1.28mmol), HATU (368mg, 1.6mmol) 및 트리에틸아민 (590uL, 4.26 mmol)을 DMF에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척한 다음, DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 26mL DCM에 녹이고, 4mL TFA를 첨가하였다. LC/MS에 따른 완료시까지 1시간 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 세척하고, DCM 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켜 420mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00134
파트 B. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온. (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (420mg, 1.1mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (240mg, 1.6 mmol), 탄산칼륨 (435mg, 3.2 mmol), Pd(OAc)2 (5mg, 0.021mmol) 및 x-Phos (14mg, 0.043mmol)를 질소 하에 4mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하였다. 진공 하에 감소시키고, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 18mg 1당량 포름산 염 생성물을 수득하였다.
Figure pct00135
5.6.30. (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00136
파트 A. 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르
Figure pct00137
0℃에서 EtOAc 40 mL 중에 용해된 3-브로모-5-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.00 g (7.09 mmol)에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 1.71 g (8.51 mmol)에 이어서 TEA 1.97 mL (14.18 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 교반한 후, 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 약 2시간 동안 계속하였다. 이를 50 mL의 50% EtOAc/hex로 희석하였다. 목적 생성물을 여과하고, 건조시켜 회백색 고체 3.17 g (100% 수율)을 수득하였다.
파트 B. 4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-카르복실산 (R)-(테트라히드로-푸란-3-일) 에스테르
Figure pct00138
THF 10 mL 중에 용해된 4-니트로페닐 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 112 mg (0.25 mmol)에 (R)-테트라히드로푸란-3-올 (44 mg, 0.5 mmol)에 이어서 60% NaH (40 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 이를 EtOAc 20 mL로 희석하고, 염수로 천천히 켄칭하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이를 12 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 71 mg (72% 수율)을 수득하였다.
파트 C. (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트. 스즈키 커플링 반응을 6-[1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-피라졸-4-일]-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조-[1,2-]피리다진의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 조건 하에 수행하여 72%의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00139
5.6.31. 1-메톡시프로판-2-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00140
파트 A. 1-메톡시프로판-2-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00141
이를 1-메톡시프로판-2-올을 사용하여 및 (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조를 위해 상기 기재된 절차에서의 파트 B에 따라 제조하였다.
파트 B. 1-메톡시프로판-2-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트. 스즈키 커플링 반응을 다른 실시예에 대해 사용된 절차에 따라 수행하였다.
Figure pct00142
5.6.32. 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00143
파트 A. 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00144
이를 테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여 및 (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조를 위해 상기 기재된 절차에서의 파트 B에 따라 제조하였다.
파트 B. 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트. 이를 (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하기 위해 상기 기재된 스즈키 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00145
5.6.33. (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00146
(R)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100mg, 0.25mmol), 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (127mg, 0.5mmol), 트리에틸아민 (211uL, 1.5mmol), Pd(OAc)2 (1mg, 0.0025mmol) 및 x-Phos (5mg, 0.005mmol)를 질소 하에 4mL 디옥산 및 1mL 물에 녹이고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 아세토니트릴 및 DCM을 사용하여 여과하였다. 진공 하에 감소시키고, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 동결건조시켜 30mg 생성물을 수득하였다.
Figure pct00147
5.6.34. (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00148
파트 A. (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00149
THF 18 mL 중에 용해된 4-니트로페닐 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 224 mg (0.50 mmol)에 (S)-테트라히드로푸란-3-올 (88 mg, 1.0 mmol)에 이어서 60% NaH (80 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 이를 EtOAc 30 mL로 희석하고, 염수로 천천히 켄칭하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이를 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 301 mg (76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00150
파트 B. (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트. 스즈키 커플링 반응을 LP-943795의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 조건 하에 수행하여 목적 생성물 61%를 수득하였다.
Figure pct00151
5.6.35. (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진 -1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00152
파트 A. (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00153
이를 상기 [(S)-테트라히드로푸란-3-일 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트]에 사용된 바와 동일한 조건 및 규모 하에 목적 생성물 71%를 수득하였다.
Figure pct00154
파트 B. (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진 -1-카르복실레이트. 스즈키 커플링 반응을 다른 실시예의 합성에 대해 사용된 전형적 조건 하에 수행하여 목적 생성물 64%를 수득하였다.
Figure pct00155
5.6.36. 2-메톡시에틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00156
파트 A. 3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘(d8)
Figure pct00157
이소프로판올 (8 mL) 중 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (930 mg, 4 mmol), 피페라진-d8 HCl (1 g, 6 mmol) 및 TEA (2.23 mL, 16 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B. 2-메톡시에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트
Figure pct00158
THF (20 mL) 중 3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-d8 (~ 2 mmol) 및 DIEA (1.74 mL, 10 mmol)의 혼합물에 메톡시에틸 클로로포르메이트 (279 uL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 이어서 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (382 mg)을 수득하였다.
Figure pct00159
파트 C. 2-메톡시에틸 4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트. 전형적 스즈키 커플링 조건 하에 2-메톡시에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트 및 적절한 보론산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
5.6.37. 파트 A. 이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00161
THF (20 mL) 중 3-브로모-5-(피페라진-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-d8 (~ 2 mmol) 및 DIEA (1.74 mL, 10 mmol)의 혼합물에 이소프로필 클로로포르메이트 (2 M 용액, 1.2 mL, 2.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 적용하여 표제 화합물 (449 mg)을 수득하였다.
Figure pct00162
파트 B. 이소프로필 4-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트. 전형적 스즈키 커플링 조건 하에 2-이소프로필 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진(d8)-1-카르복실레이트 및 적절한 보론산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00163
5.6.38. P81 필터 플레이트 검정
멀티프로브(Mutiprobe) (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 및 바이오멕(Biomek) FX (베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 화합물을 랩사이트(Labcyte) LDV 플레이트 (랩사이트, cat# LP-0200) 내로 연속 희석하여, 최고 화합물 농도가 96 μM이 되도록 하였다. 이어서, ECHO 550 리퀴드 핸들러(Liquid Handler) (랩사이트)를 사용하여 화합물을 그라이너(Greiner) 384-웰 반응 플레이트 (그라이너, # 781076) 내로 핑잉하였다 (웰당 75 nL). 이어서, 총 12μl의 반응 완충제 (트윈(Tween) 및 DTT를 함유하는 IMAP 완충제, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)로부터)를 음성 대조군을 위해 칼럼 1 및 13의 각 웰에 첨가하고, 12μl의 2X AAK1 (0.2 nM 전장 인간 단백질, NCBI 접수 번호 NP_055726.2)을 나머지 웰에 첨가하였다. 이어서, 효소를 화합물과 함께 10분 동안 실온에서 사전-인큐베이션하였다. 2X Mu2 (0.2 μM, 전장 인간 단백질), 2x 차가운 ATP (2 μM) 및 1.3 μCi의 뜨거원 33P-ATP를 함유하는 12μl 기질 혼합물의 미니트랙(Minitrak) (퍼킨엘머) 첨가에 따라 반응을 개시하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 진행하였다. 한편, 밀리포어(Millipore) 384-웰 P81 필터 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 # MZPHN0W10)를 플레이트 세척기 (줌 ZW(Zoom ZW), 타이터텍(Titertek)으로부터)에 넣고, 50μl 1% 인산으로 사전-습윤시켰다. 이어서, 각 웰에 24μl의 2% 인산의 첨가에 따라 키나제 반응을 중단시키고, 이어서 미니택을 사용하여 40μl를 각 웰로부터 사전-습윤된 밀리포어 384-웰 P81 필터 플레이트 내로 옮겼다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 P81 플레이트 내에서 인큐베이션한 다음, 줌 필터 세척기를 사용하여 100μl/웰의 1% 인산으로 5회 세척하였다. 각 필터 플레이트의 하단부를 밀봉한 다음, 각 웰에 20μl 마이크로신트(Microscint) 40을 첨가하고, 플레이트의 상부를 플래쉬플레이트(Flashplate) 커버로 밀봉하고, 이어서 탑카운트(TopCount) (퍼킨엘머) 상에서 판독시까지 1시간 기다렸다.
5.6.39. HEK281 세포-기반 검정
HEK293F 세포를 DMEM (깁코(Gibco), cat. #11965), 10% FBS (SAFC 바이오사이언시스(SAFC Biosciences), cat. #12103C), 1X GPS (글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신)를 함유하는 배지 중에서 배양하였다. 제1일에, 세포를 10cm 디쉬 상에 플레이팅하여, 이들이 형질감염시 ~80% 전면생장이 되도록 하였다. 대략 1200만개의 세포가 형질감염시 10cm 디쉬에 존재하였다. 제2일에, 각 디쉬를 48 ug DNA 및 144 ul 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로젠(Invitrogen), cat.# 11668-019)으로 형질감염시켰다. DNA는 3 ug AAK1/HA/pIRES (전장 인간, NCBI 등록 번호 NP_055726.2), 45 μg 플래그(Flag)/AP2MI/pcDNA (전장 인간) 및 1.5 ml OPTI-MEM을 함유하는 혼합물 (10cm 디쉬당)로 구성되었다. 리포펙타민 2000은 144 μl 리포펙타민 2000 및 1.5 ml OPTI-MEM을 함유하는 혼합물 (10cm 디쉬당)로 구성되었다. 각 혼합물을 개별 15ml 튜브에 옮기고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, 2종의 믹스를 합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 성장 배지를 각 10cm 플레이트로부터 흡인하고, 10ml의 DMEM+10% FBS (GPS 없음)로 대체하였다. 최종적으로, 3 ml DNA/리포펙타민 믹스를 각 10cm 디쉬에 첨가하고, 부드럽게 혼합한 다음, 플레이트를 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
제3일에, 화합물을 100% DMSO 중에 1000X 최종 농도로 희석한 다음, 시험되는 총 5종의 농도를 위해 3-배 연속 희석하였다. 4종의 화합물을 10cm 디쉬당 시험하였다. 이어서, 1 ul의 각 화합물 희석액을 딥-웰 96-웰 플레이트 내로 피펫팅한 다음, 500 μl DMEM + 0.5% FBS를 각 웰 내로 각 화합물의 2X 최종 농도를 위해 첨가하였다. 세포를 단순 피펫팅에 의해 10cm 디쉬에서 재현탁시키고 (HEK293 세포는 이 시점에서 플레이트로부터 쉽게 떨어짐), 이어서 50 ml 원추형 튜브에 옮기고, 1000rpm에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 이어서, 세포 펠릿을 10cm 디쉬당 2.75 ml DMEM + 0.5% FBS 중에 재현탁시키고, 100 μl의 세포 현탁액을 96-웰 TC 플레이트의 각 웰 내로 옮겼다. 이어서, 최종적으로, DMEM + 0.5% FBS 중에 희석된 2X 화합물 100 μl를 1X 최종 농도를 위해 세포 현탁액을 함유한 웰 내로 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰로부터의 세포 현탁액을 12-튜브 PCR 스트립 내로 옮겼다. PCR 스트립을 팁 랙에서 1000rpm에서 5분 동안 회전시켜 세포를 펠릿화하고, 이어서 세포 펠릿을 파괴하지 않고 피펫팅함으로써 배지를 제거하였다.
웨스턴 블롯 분석을 준비하기 위해, 세포 펠릿을 40ul 1X LDS-PAGE 샘플 완충제 (인비트로젠, cat.# NP0008) + 2X 할트(Halt) 포스파타제 및 프로테아제 억제제 칵테일 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), cat.#1861284) 중에 재현탁시킨 다음, 5에서 설정된 마이크로팁 소니케이터를 사용하여 8-10초 동안 각각을 초음파처리하였다. 5 ul의 10X NuPage 샘플 환원제 (50 mM DTT 함유)를 각 샘플에 첨가한 다음, 70℃에서 10분 동안 PCR 기계 상에서 열 변성시켰다. 샘플당 총 10μl를 4-20% 트리스-글리신(Tris-Glycine) 기준 26-웰 겔 (바이오라드(Biorad), cat.# 345-0034)의 각 레인 내로 포스포-mu2 블롯을 위해 로딩하고, 레인당 10μl를 4-12% 비스-트리스(Bis-Tris) (+MES 완충제) NuPAGE 26-웰 겔 (인비트로젠, cat.# WG1403BX10)에서 mu2 블롯을 위해 로딩하였다. 대조군을 위해, 2ng의 포스포-mu2 또는 20ng mu2/플래그 단백질을 각 겔의 마지막 웰에 로딩하였다. SDS-PAGE 후에, 각 겔 상의 샘플을 아이블롯(iBlot)을 사용하여 PVDF 막에 옮기고, 막을 TBST + 5% 밀크 중에서 1시간 동안 차단한 다음, 5-10분 동안 TBST로 3X 세척하였다. 기준 겔을 TBST + 5% BSA 중 토끼 항-포스포-mu2 (1:5000; 뉴잉글랜드 펩티드(New England Peptide)에 의해 제조되고 렉시컨(Lexicon)에서 친화도 정제된 토끼 폴리클로날 항체)로 프로빙하고, 한편, NuPAGE 겔을 TBST + 5% 밀크 중 마우스 항-플래그 (1:500; 시그마(Sigma), cat.# F1804)로 프로빙하고, 이들 1차 항체를 밤새 4℃에서 락커 상에서 인큐베이션하였다.
제4일에, 웨스턴 블롯을 5-10분 동안 TBST로 3X 세척하고, TBST + 5% 밀크 중 항-토끼-HRP (1:2000; 바이오라드(BioRad), cat.# 170-6515) 또는 항-마우스-HRP (1:2000; 바이오라드, cat.# 170-6516)로 실온에서 1시간 동안 프로빙하고, 10분 동안 TBST로 3X 세척하고, ECL 시약 (지이 헬스케어(GE Healthcare), cat.# RPN2132)을 사용하여 베르사독(Versadoc) 상에서 현상하였다. 최종적으로, 카메라를 설정하여 10분 동안 매 30초마다 사진을 찍고, 최선의 이미지를 포화 신호 전혀 없이 각 블롯에 대해 저장하였다 (신호가 포화되는 경우에, 밴드는 강조된 적색이될 것임). 각 밴드에 대한 부피 분석을 수행하여 밀도값을 수득하였다. 먼저 총 Mu2 발현 수준에 대해 정규화하고, 이어서 0% 및 100% 대조군과 비교함으로써 퍼센트 억제를 각 샘플에 대해 계산하였다. 이어서, IC50 값을 엑셀(Excel) 적합화 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
5.6.40. 시험관내 데이터
본 발명의 다양한 화합물에 대해 수득된 시험관내 데이터는 표 1에서 하기 제공되며, 여기서 "MW"는 분자량을 의미하고, "P81 검정"은 상기 기재된 P81 필터 플레이트 검정을 지칭하고, "CBA"는 상기 기재된 HEK281 세포-기반 검정을 지칭하고, "--"는 주어진 검정에 대한 결과가 수득되지 않았음을 의미하고, "*"는 1.0 μM 이하를 의미하고, "**"는 0.1 μM 이하의 값을 의미하고, "***"는 0.01 μM 이하를 의미한다.
<표 1>
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
5.6.41. 약리학적 효과
AAK1 녹아웃 마우스의 연구는 포르말린 발 시험을 사용하여 측정시 AAK1 유전자의 파괴가 통증 반응에 영향을 미친다는 것을 제시하였다. 상기 실시예 5.6.1을 참조한다. 동일한 시험을 사용하여 AAK1 억제제의 투여가 또한 통증 반응에 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인하였다.
마우스를 자동 침해수용 분석기 (캘리포니아 대학교 샌디에고 캠퍼스의 오자키 실험실로부터 구입함)를 사용하여 침해수용에 대해 시험하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 강력접착제를 사용하여 각 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 적응 기간 후에, 5% 포르말린 20 μl를 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 원통형 챔버에 45분 동안 개별 하우징하였다. 새로운 5% 포르말린 용액을 포름알데히드 (포름알드-프레시(Formalde-fresh) 20%, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(뉴저지주 페어 론))를 증류수로 희석함으로써 제조하였다. 연구 화합물을 포르말린 주사 30분 전에 투여하였다.
컴퓨터 소프트웨어는 전자기장을 통해, 분당 움찔거림, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔거림 및 II기 (20 - 40분 사이의 긴장기) 동안의 총 움찔거림를 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다.
본 발명의 다양한 화합물을 다양한 용량으로 시험하였다. 가바펜틴 및 프레가발린을 양성 대조군으로서 사용하였다. 결과는 표 2에서 하기 제시되고, 여기서 "*"는 200 mpk에서의 가바펜틴의 효과의 50퍼센트 이상의 효과를 의미하고, "**"는 200 mpk에서의 가바펜틴의 효과의 100퍼센트 이상의 효과를 의미하고, "sc"는 피하 투여를 의미하고, "po"는 경구 투여를 의미한다.
<표 2>
Figure pct00183
이들 결과는 AAK1 억제제가 통증을 치료하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
상기 인용된 모든 공개 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (63)

  1. 어댑터 연관 키나제 1 (adaptor associated kinase 1: AAK1)을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법.
    Figure pct00184

    상기 식에서,
    R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나;
    또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고;
    R3은 수소, 또는 1개 이상의 시아노, 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
  2. AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법.
    Figure pct00185

    상기 식에서,
    R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고;
    R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나;
    또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고;
    R3은 수소, 또는 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 신경병증성 통증이 섬유근육통 또는 말초 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증)인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R1A인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 2-12-원 헤테로카르빌 (예를 들어, 2-8원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌)인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 할로인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C 또는 -C(O)N(R1C)2인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 -OR1C인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 -N(R1C)2, -OR1C, 할로인 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2A 및 R2B가 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1C 가 수소인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1C가 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2C가 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2C가 -C(O)R2D인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2D가 수소인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2D가 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2D가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 2-12-원 헤테로카르빌인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R2D가 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌이고, 상기 임의적인 치환이 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2D가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 2-12-원 헤테로카르빌인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    A는 시클릭 C1 -12 히드로카르빌 또는 4-7-원 헤테로사이클이고;
    D는 4-7-원 헤테로사이클이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    n은 1-3이고;
    m은 0-3이다.
  27. 제26항에 있어서, 단, D가 피페리디닐이 아닌 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 단, R2C가 -N(R2D)2가 아닌 것인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 단, A가 페닐이 아닌 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 단, m이 1인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 단, m이 2인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 단, R2D가 에틸이 아닌 것인 방법.
  33. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    A는 시클릭 C1 -12 히드로카르빌 또는 4-7-원 헤테로사이클이고;
    D는 4-7-원 헤테로사이클이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    n은 1-3이고;
    m은 0-3이며,
    단, D가 피페리디닐이고, A가 페닐이고, R2C가 -N(R2D)2인 경우에, R2D는 에틸이 아니다.
  34. 제33항에 있어서, D가 피페라진 또는 피롤리딘인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, n이 1인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, m이 1인 화합물.
  37. 제33항에 있어서, A가 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸인 화합물.
  38. 제33항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00188

    상기 식에서, X는 CH 또는 N이다.
  39. 제38항에 있어서, X가 N이고, m이 1 또는 2인 화합물.
  40. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    m은 0-3이다.
  41. 제40항에 있어서, 단, R2C가 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아닌 것인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00190
  43. 제42항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00191
  44. 제43항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00192
  45. 제43항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00193
  46. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00194

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고;
    각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    m은 0-3이다.
  47. 제46항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00195
  48. 제47항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00196
  49. 제47항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00197
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R1A가 할로인 화합물.
  51. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R1A가 -OR1C인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R1C가 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)인 화합물.
  53. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R2C가 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D인 화합물.
  54. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R2C가 -C(O)R2D인 화합물.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 각각의 R2D가 독립적으로 수소 또는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)인 화합물.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서, 1개 이상의 R2D가 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌이고, 상기 임의적인 치환이 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지는 것인 화합물.
  57. 제53항 또는 제54항에 있어서, R2D가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 2-12-원 헤테로카르빌인 화합물.
  58. 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  59. AAK1을 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법.
  60. AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제58항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 신경병증성 통증이 섬유근육통 또는 말초 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증)인 방법.
KR1020147028071A 2012-03-09 2013-03-05 피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 KR101965025B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261608765P 2012-03-09 2012-03-09
US61/608,765 2012-03-09
PCT/US2013/029056 WO2013134228A1 (en) 2012-03-09 2013-03-05 PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140138864A true KR20140138864A (ko) 2014-12-04
KR101965025B1 KR101965025B1 (ko) 2019-04-02

Family

ID=47892052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147028071A KR101965025B1 (ko) 2012-03-09 2013-03-05 피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8946415B2 (ko)
EP (1) EP2834243B1 (ko)
JP (1) JP6418950B2 (ko)
KR (1) KR101965025B1 (ko)
CN (1) CN104302649B (ko)
AR (1) AR090292A1 (ko)
AU (1) AU2013230128B2 (ko)
BR (1) BR112014022000A8 (ko)
CA (1) CA2866143C (ko)
DK (1) DK2834243T3 (ko)
ES (1) ES2676224T3 (ko)
HK (1) HK1201257A1 (ko)
HU (1) HUE038786T2 (ko)
IL (1) IL234486A (ko)
IN (1) IN2014DN07384A (ko)
MX (1) MX345830B (ko)
NZ (1) NZ630721A (ko)
PL (1) PL2834243T3 (ko)
PT (1) PT2834243T (ko)
RU (1) RU2014140735A (ko)
SG (1) SG11201405561RA (ko)
TR (1) TR201808280T4 (ko)
TW (1) TW201341386A (ko)
UY (1) UY34668A (ko)
WO (1) WO2013134228A1 (ko)
ZA (1) ZA201406149B (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2834243T3 (pl) 2012-03-09 2018-09-28 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Związki na bazie pirazolo[1,5-a]pirymidyny, zawierające je kompozycje i sposoby ich zastosowania
CN104470523B (zh) 2012-03-09 2017-07-11 莱西肯医药有限公司 基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
CN105121445A (zh) 2013-02-22 2015-12-02 百时美施贵宝公司 作为连接蛋白相关激酶1(AAK1)抑制剂的5H-色烯并[3,4-c]吡啶
TW201542550A (zh) 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
EP3054955B1 (en) 2013-10-11 2018-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
SI3097107T1 (sl) 2014-01-24 2019-08-30 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarilni makrocikli kot modulatorji protein kinaz
ES2701903T3 (es) * 2014-01-31 2019-02-26 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de cinasa a base de quinolina
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法
EP3200797A1 (en) * 2014-09-30 2017-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
BR112017012755B1 (pt) * 2014-12-15 2023-11-14 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Compostos de heteroarila de anel fundido inibidores de trk
WO2016164295A2 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
KR102599788B1 (ko) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
EP3319969B1 (en) 2015-07-06 2024-04-03 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
CA2992324A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
MY194700A (en) * 2015-11-02 2022-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compound
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
CN109923116B (zh) * 2016-11-02 2022-12-06 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
EP3535268B1 (en) 2016-11-02 2022-02-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
MX2019005115A (es) 2016-11-02 2019-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2.
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
SG11202000356VA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Turning Point Therapeutics Inc Macrocyclic compounds and uses thereof
LT3728271T (lt) 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
WO2019120194A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
CN111848622A (zh) 2018-01-23 2020-10-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
CN112771047A (zh) * 2018-09-27 2021-05-07 重庆复创医药研究有限公司 作为RET激酶抑制剂的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
AU2019360941A1 (en) * 2018-10-15 2021-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2021216454A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-(3-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)piperazine for use in the the treatment of cov-229e or cov-oc43 coronaviruses infections
EP4138829A1 (en) 2020-04-21 2023-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Aak1 inhibitors for use in treating viral infections
US11478733B2 (en) 2020-11-24 2022-10-25 Caterpillar Inc. Filter interlock with tabs mating with a pedestal or a housing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
US20120058997A1 (en) * 2006-11-06 2012-03-08 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
ES2548135T3 (es) * 2008-05-13 2015-10-14 Novartis Ag Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa
EP3106463B3 (en) * 2008-10-22 2020-01-22 Array Biopharma, Inc. Pyrazolo[1,5-]pyrimidine compound as trk kinase inhibitor
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011029027A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
WO2011087999A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mark inhibitors
JP6105578B2 (ja) * 2011-07-21 2017-03-29 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
CN104470523B (zh) 2012-03-09 2017-07-11 莱西肯医药有限公司 基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
PL2834243T3 (pl) 2012-03-09 2018-09-28 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Związki na bazie pirazolo[1,5-a]pirymidyny, zawierające je kompozycje i sposoby ich zastosowania
WO2013134336A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of adaptor associated kinase 1 for the treatment of pain
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014022000A8 (pt) 2021-06-15
CA2866143A1 (en) 2013-09-12
US9403832B2 (en) 2016-08-02
EP2834243A1 (en) 2015-02-11
US8946415B2 (en) 2015-02-03
BR112014022000A2 (pt) 2017-06-20
ES2676224T3 (es) 2018-07-17
NZ630721A (en) 2016-12-23
CN104302649A (zh) 2015-01-21
CN104302649B (zh) 2017-06-23
TR201808280T4 (tr) 2018-07-23
WO2013134228A1 (en) 2013-09-12
AU2013230128B2 (en) 2017-08-17
HUE038786T2 (hu) 2018-11-28
MX345830B (es) 2017-02-17
RU2014140735A (ru) 2016-04-27
AR090292A1 (es) 2014-11-05
PT2834243T (pt) 2018-08-01
US20150183792A1 (en) 2015-07-02
TW201341386A (zh) 2013-10-16
US20130253194A1 (en) 2013-09-26
KR101965025B1 (ko) 2019-04-02
PL2834243T3 (pl) 2018-09-28
UY34668A (es) 2013-10-31
EP2834243B1 (en) 2018-04-25
HK1201257A1 (en) 2015-08-28
CA2866143C (en) 2020-08-04
IN2014DN07384A (ko) 2015-04-24
JP2015509535A (ja) 2015-03-30
SG11201405561RA (en) 2014-10-30
ZA201406149B (en) 2016-06-29
JP6418950B2 (ja) 2018-11-07
IL234486A (en) 2016-10-31
MX2014010589A (es) 2014-09-18
US20170129896A1 (en) 2017-05-11
DK2834243T3 (en) 2018-07-23
AU2013230128A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101965025B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
US8969565B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
US9862724B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
US20150183791A1 (en) IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
JP6553081B2 (ja) アダプター関連キナーゼ１の阻害剤、それを含む組成物、及びその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant