KR20170007448A - 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에는 항균제 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태는 보론산 유도체 및 이의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

보론산 유도체 및 그의 치료적 용도{BORONIC ACID DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 보론산 항균제 화합물, 조성물, 그의 제법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
항생제는 지난 반세기 동안 감염성 질환의 치료에서 효과적인 툴이었다. 항생제 요법의 개발에서부터 1980년대 말까지, 개발도상국에서 박테리아 감염에 비해 거의 완전한 통제가 있었다. 그러나, 항생제 용법의 압력에 반응하여, 다중 내성 기전이 광범위하게 되고 있고, 항세균 요법의 임상적 이용을 위협하고 있다. 항생제 내성 균주의 증가는 주된 병원 및 케어 센터에서 특히 공통적이었다. 내성 균주의 증가의 결과는 더 높은 이환율 및 치사율, 더 긴 환자 입원 및 치료 비용의 증가를 포함한다.
각종 박테리아는 각종 β-락탐 항생제의 효능에 대항하는 β-락탐 불활성화 효소, 즉, β-락타마제를 발달시켜 왔다. β-락타마제는 그의 아미노산 서열에 기초하여 4개의 부류, 즉, A, B, C 및 D 앰블러 부류(Ambler class)로 그룹화될 수 있다. A, C 및 D 부류의 효소는 활성-부위 세린 β-락타마제를 포함하고, 덜 빈번하게 조우하게 되는 B 부류의 효소는 Zn-의존적이다. 이들 효소는 β-락탐 항생제의 화학적 열화를 촉매하여 이들을 비활성화시킨다. 몇몇 β-락타마제는 각종 박테리아 균주와 종 간에 그리고 그 내로 전이될 수 있다. 박테리아 내성의 신속한 확산 및 다중-내성 균주의 발달은 이용 가능한 β-락탐 치료 옵션을 심하게 제한한다.
D 부류의 β-락타마제-발현 박테리아 균주, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 증가는 최근 생겨난 다제내성 위험으로 되어 왔다. 아시네토박터 바우마니 균주는 A, C 및 D 부류의 β-락타마제를 발현한다. D 부류의 β-락타마제, 예컨대, OXA 계열은 카바페넴 유형의 β-락탐 항생제, 예컨대, 이미페넴, 머크의 프리막신(Primaxin)(등록상표)의 활성 카바페넴 성분을 파괴시키는데 있어서 특히 효과적이다(Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). 이것은 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 그 범주에서 약물의 효과적인 이용에 압력을 가하는 위험을 부여해왔다. 실제로 다수의 카탈로그화된 세린-기반 β-락타마제는 1970년대의 10개 미만에서 300개를 넘는 변이체로 폭발적으로 증가하였다. 이들 쟁점은 5 "세대"의 세팔로스포린의 발달을 조성하였다. 임상 실시에서 초기 방출될 경우, 광범위 세팔로스포린은 널리 퍼져 있는 A 부류의 β-락타마제인, TEM-1 및 SHV-1에 의한 가수분해에 저항한다. 그러나, TEM-1 및 SHV-1에서의 단일 아미노산 치환의 발달에 의해 내성 균주의 발달은 광범위 β-락타마제(ESBL) 표현형의 출현을 초래하였다.
이미페넴, 바이아페넴, 도리페넴, 메로페넴 및 에타페넴뿐만 아니라 기타 β-락탐 항생제를 포함하는 항균제의 카바페넴 부류를 가수분해시키는 새로운 β-락타마제가 최근 개발되었다. 이들 카바페네마제는 A, B 및 D 분자 부류에 속한다. 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)에서 대개 KPC-유형의 A 부류의 카바페네마제는 이제는 또한 다른 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니에서 보고되었다. KPC 카바페네마제는 먼저 노쓰 캐롤라이나주에서 1996년에 기재되었지만, 그 이후로 미국에서 광범위하게 전파되었다. 이것은 뉴욕시 지역에서 특히 문제였으며, 여기서 주된 병원 내 확산 및 환자 이환율의 수개의 보고서가 보고되었다. 이들 효소는 또한 프랑스, 그리스, 스웨덴, 영국에서 최근 보고되었고, 독일에서의 발생이 최근 보고되었다. 카바페넴을 이용한 내성 균주의 치료는 불량한 성과와 연관될 수 있다.
카바페넴에 대한 β-락타마제 매개 내성의 다른 기전은 베타-락타마제의 과다 생산과 조합된 투과성 또는 유출 기전의 조합을 포함한다. 일례는 ampC 베타-락타마제의 과다 생산에 조합되는 포린의 소실이 슈도모나스 아에루기노사에서의 이미페넴에 대한 내성을 초래한다는 점이다. ampC β-락타마제의 과다생산과 조합된 유출 펌프 과발현은 또한 메로페넴 등과 같은 카바페넴에 대한 내성을 초래할 수 있다.
따라서, 개선된 β-락타마제 저해제에 대한 요구가 있다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
식 중,
Ra는 독립적으로 수소; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Rb는 독립적으로 수소; -OH; -C(O)G; -C(O)OG; -S(O)2G; -C(=NR1R2)G; -C(=NOR3)G; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -O-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -S-C1 -C6알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
G는 수소; -NR1R2; -CH2N3; -CH2CN; -C(O)NR1R2; -CH(=CH-R6)R7; -CH2C(O)NR1R2; -CH2S(O)2NR1R2; -(CH2)n-Y-Z; -O-(CH2)n-C(O)NR1R2; -SR3; -P(O)R1R2; -CH2NR1C(O)R6; -C(=NOR3)-Z; -C(O)OR3; -C(O)-Z; -S(O)2R3; -C(O)NR1OR3; -NR1(OR3); -NR1C(O)R6; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -NR1NR2R1a; -C(O)NR1NR2R1a; -S(O)2NR1NR2R1a; -C(=NR1)R6; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR6(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 내지 3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)-2-, -O-, -C(O)-, -CR6R7-, -O-C R6R7-, 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 수소; CONR1R2; -COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2 -C10 알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2 -C10 알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 카복실산, 카복실산 전구약물(prodrug) 모이어티 또는 카복실산 등배전자체이며;
R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H; 하이드록시; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소; 하이드록시; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1 -C10알킬-COOH; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
R4는 하이드록시, -C(O)R6, -C(O)NR1R2, -C(O)NR1OR3, -NR1C(O)R6, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -C(=NR1)R6, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR6(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6 -C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C6 -C10 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이며;
Y'는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)R1-, -O-, -CR6R7-, 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M'는 수소; 하이드록시; -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R6; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R6; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR6(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C4 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C 6알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 하이드록시, OR3, -SR3, 할로겐, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 및 -CF3이고; 그리고
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소; 하이드록시; 아미노; -C(O)-아미노; -S(O)2-아미노; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -O-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -S-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 기타 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 1종 이상의 β-락탐 항세균제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 기타 실시형태는 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항균제로서 그리고/또는 항균제의 강화제로서 작용하는 보론산 모이어티를 함유하는 화합물이 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에 기재된 바와 같은 화학식 I 및 II의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I 및 II의 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 -C(O)G, -C(O)OG, -S(O)2G, -C(=NR1R2)G 또는 -C(=NOR3)G이다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ia) 또는 (IIa)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
식 중,
G는 수소; -NR1R2; -CH2N3; -CH2CN; -C(O)NR1R2; -CH(=CH-R6)R7; -CH2C(O)NR1R2; -CH2S(O)2NR1R2; -CH2C(O)OR3; -CH2-Y-Z; -SR3; -P(O)R1R2; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1, R2, R1a, R2a, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1 -C6 사이클로알킬 및 C1 -C6헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 ( Ia -1)의 구조로 나타낸 바와 같은 입체 화학을 갖는다:
Figure pct00004
.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 ( Ia -2)의 구조로 나타낸 바와 같은 입체 화학을 갖는다:
Figure pct00005
.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R5는 할로겐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -Cl이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-C6알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C7 카보사이클릴, C1-C6 헤테로알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, -OH, -OR3, -SR3, -S(O)2M', -P(O)R1M' 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -SO3H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -PO3H2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 Cl, Me, -CF3 또는 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이되, 여기서 m 및 p는 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이되, 여기서
m은 0이고;
p는 0 내지 3이며; 그리고
Y'는 O 또는 S이다.
몇몇 실시형태에 있어서, M'는 수소; 하이드록실; -C(O)NR1R2; COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C4 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -O-C(O)NR1R2이고, 그리고 R4 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소이고, 그리고 R2는 수소 또는 하이드록시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -S-C1-C6알킬, -S-C1 -C6 사이클로알킬 또는 -S-C1 -C6헤테로사이클이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -S-CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00006
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -O-C1 -C6알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -OCH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00007
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -S-CH2-C(O)-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -S-CH2-CH2-OH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00008
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00009
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록시 및 -C1 -C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Q는 COOR이고, R은 수소, C1 - 9알킬, -CR6R7OC(O)C1- 9알킬, -CR6R7OC(O)OC1- 9알킬, CR6R7OC(O)C6- 10아릴, CR6R7OC(O)OC6- 10아릴 및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CR6R7OC(O)C1-C9알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH2CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CR6R7OC(O)OC1-C9알킬 또는
Figure pct00011
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)OCH(CH3)2 또는 -CH2OC(O)OCH2CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R은 CR6R7OC(O)C6- 10아릴 또는 CR6R7OC(O)OC6-10아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 CH2OC(O)OC6H5이고, 몇몇 실시형태에 있어서, R은 CH2OC(O)C6H5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -SO3H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -PO3H2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴; 및 C1-C6알킬, -C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 C1-C6알킬, -C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는
Figure pct00012
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -C(O)NR1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, G 중의 R1은 -CH3이고 그리고 G 중의 R2는 -CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH2OC(O)R1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, G 중의 R1은 수소이고 그리고 G 중의 R2는 수소 또는 하이드록시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH2C(O)NR1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, G 중의 R1은 -CH3이고 그리고 G 중의 R2는 -CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH2C(O)OR3이고 그리고 G 중의 R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G 중의 R1은 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -S-CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH2 -Y-Z이고; 그리고 Y는 -S-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH2-Y-Z이고; 그리고 Y는 -S(O)2-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 -Y-Z이고; 그리고 Y는 -CH2-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 -CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00013
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 CH2CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 CH2N3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 -CH2F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 -CHF2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 -CF3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 티오펜, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 아미노이미다졸, 트라이아졸, N-메틸트라이아졸, 아미노트라이아졸, 테트라졸, N-메틸테트라졸, 아미노테트라졸, 티아졸, 아미노티아졸, 티아다이아졸, 아미노티아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 아제티딘 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 N-메틸테트라졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 티아다이아졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 아미노티아다이아졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 아제티딘이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 티오펜이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00015
이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00017
.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00018
.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
.
본 명세서에 기재된 화합물들의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00021
.
본 명세서에 기재된 화합물들의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00022
.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 구체적인 실시형태는 하기 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00023
.
몇몇 실시형태에 있어서, 붕소 에스터의 용이한 교환으로 인해, 본 명세서에 기재된 화합물들은 대체 형태로 전환될 수 있거나 또는 대체 형태와 평형으로 존재할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물들은 이들 형태의 하나 이상과 조합하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물들은 화학식 I과 같은 환식 보로네이트 모노에스터로서의 환식 형태로 또는 화학식 II와 같은 보론산으로서의 비환식 형태로 존재할 수 있거나(Biochemistry, 2000, 39, 5312-21), 또는 매질에 따라서 2개의 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00024
몇몇 보론산 화합물은 올리고머(예컨대, 이량체, 삼량체, 사량체 등)를 형성하는 바람직하지 못한 경향을 지닌다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이지 않지만, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 올리고머의 형성을 방지할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 비롯한 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은, 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 다형체 형태를 비롯하여 이러한 모든 형태가 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본 명세서에 개시된 화합물의 몇몇은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 몇몇 구조가, 활동적일 경우에도, 기타 화학적 구조로 명확하게 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있음을 알고 있을 것이다. 이러한 화합물은, 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에 나타내지 않는다.
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표시되는 바와 같은 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 명백하게 개시될 수 있거나, 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 이와 같이 해서 본 명세서에서 화합물이란 지칭은 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복실산 전구약물 모이어티"는 환자에게 투여된 경우 생체내에서 카복실산 모이어티로 전환되는 모이어티를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카복실산 전구약물 모이어티는 에스터이다. 카복실산 전구약물 모이어티의 예는 COOR을 포함할 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니며, 여기서 R은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴; -CR6R7OC(O)C1- 9알킬; -CR6R7OC(O)OC1-9알킬; -CR6R7OC(O)C6- 10아릴; -CR6R7OC(O)OC6- 10아릴; 및
Figure pct00025
이다.
"용매화물"은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염과 용매의 상호작용에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 수화물을 비롯하여 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일 1987년 9월 11일)(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1 -4 알킬"기란 1 내지 4개의 탄소를 지니는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭하고; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 알킬기는 "C1 -4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1 -4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 하등 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알콕시"란 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1 -9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬티오"란 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1 -9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-뷰틸머캅토, 아이소-뷰틸머캅토, sec-뷰틸머캅토, tert-뷰틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"이란 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2 -4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2 -4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 뷰텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"이란 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2 -4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2 -4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 뷰틴-1-일, 뷰틴-3-일, 뷰틴-4-일, 및 2-뷰틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1 -4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1 -4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알켄일렌의 경우를 포함한다. 알켄일렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알켄일렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 뷰텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"방향족"이란 용어는 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접하는 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"이란 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접하는 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6 -10 아릴, " "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"란 RO- 및 RS-를 지칭하되, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴, 예컨대, "C6 -10 아릴옥시" 또는 "C6 -10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7 -14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 이웃하는 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 푸릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1 -4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3 -6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4 -10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필뷰틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴고리의 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기란 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기란 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기란 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기란 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기란 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기란 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기란 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기란 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기란 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기란 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-설폰아미도"기란 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카밤일"기란 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카밤일"기란 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카밤일"기란 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카밤일"기란 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도"기란 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도"기란 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노"기란 "-NRARB"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기란 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기란, "C2 -8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기를 위하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설피닐, 설포닐 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 하나의 기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 할 경우, 이것은 원자와 두 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 다르게는 개별적으로 취해질 경우 각각의 R기의 정의에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위구조:
Figure pct00026
가 존재하고, 그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로아릴을 형성할 경우, 이것은 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로 상기 하위구조가 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
Figure pct00027
여기서 고리 A는 묘사된 질소를 함유하는 헤테로아릴 고리이다.
유사하게, 두 "인접한" R기가 "이들이 부착되는 질소와 함께" 고리를 형성한다고 할 경우, 이것은 원자들, 개입 결합들 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 이하의 하위구조:
Figure pct00028
가 존재하고, 그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, 이것은 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 상기 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
Figure pct00029
여기서 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환체가 다이-라디칼로서 묘사될 때(즉, 분자의 나머지에 대해서 2개의 부착점을 가질 때)는 언제든지, 그 치환체는 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 배치 형태로 부착될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00030
로서 묘사된 치환체는 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착된 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향되어 있는 치환체를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 화학기의 "등배전자체(isostere)"는 동일 또는 유사한 특성을 나타내는 다른 화학기이다. 예를 들어, 테트라졸은, 카복실산의 등배전자체인데, 그 이유는 이들이 매우 상이한 분자식을 지님에도 불구하고 카복실산의 특성을 모방하고 있기 때문이다. 테트라졸은 카복실산을 위한 많은 가능한 등배전자체 대체물들 중 하나이다. 상정되는 기타 카복실산 등배전자체는 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R 및 -CONRCN을 포함하며, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 또한, 카복실산 등배전자체는 임의의 화학적으로 안정적인 산화 상태에서 CH2, O, S 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5 내지 7원 탄소환 또는 복소환을 포함할 수 있되, 여기서 상기 고리 구조의 원자들 중 어느 것인가가 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되어 있다. 이하의 구조는 상정되는 탄소환식 및 복소환식 등배전자체의 비제한적인 예들이다. 상기 고리 구조의 원자들은 하나 이상의 위치에서 위에서 정의된 바와 같은 R로 임의로 치환될 수 있다.
Figure pct00031
또한, 화학적 치환체가 카복실산 등배전자체에 첨가될 경우, 이 화합물은 카복실산 등배전자체의 특성을 보유하는 것이 상정된다. 카복실산 등배전자체가 정의된 바와 같은 R로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 경우, 그 치환 및 치환 위치는 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 제거하지 못하도록 선택된다. 유사하게, 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 카복실산 등배전자체에 대한 1개 이상의 R 치환체의 위치는, 이러한 치환체(들)가 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 파괴한다면, 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 유지하고/하거나 이 특성에 통합되는 1개 이상의 원자(들)에서의 치환이 아닌 것도 상정된다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되지 않은 기타 카복실산 등배전자체도 상정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "대상체"는, 인간 또는 비인간 포유류, 예컨대, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 닭과 같은 조류뿐만 아니라, 임의의 다른 척추동물 및 무척추동물을 의미한다.
"포유동물"이란 용어는 통상의 생물학적 의미로 이용된다. 따라서, 이것은 구체적으로 유인원(침팬치, 원숭이, 몽키) 및 인간을 비롯한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 기타 많은 종을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이란, 질환 또는 병태의 증상의 하나 이상의 발병 가능성을 어느 정도까지 완화시키거나 저감시키는데 효과적인 치료제의 양을 지칭하며, 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함한다. "치유"는 질환 또는 병태의 증상이 제거되지만 소정의 장기간 혹은 영구적인 효과가 치유가 얻어진 후에도(광범위한 조직 손상 등) 존재할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"이란 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료"란 용어는 질환 또는 병태의 증상을 아직 보이지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그 위험이 있는 자를 치료함으로써, 그 치료에 의해 환자가 그 질환 또는 병태를 발병시킬 가능성을 저감시키는 것을 나타낸다. "치료적 처치"는 이미 질환 또는 병태로부터 고통받고 있는 환자에게 처치를 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "단당류"란 일반식 Cx(H2O)x(여기서 x는 3 내지 10임)의 화학적 화합물을 지칭한다. 단당류의 예는 글루코스(덱스트로스), 아라비노스, 만니톨, 프럭토스(레불로스) 및 갈락토스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "단당류 유도체"란 1개 이상의 -OH기가 "치환된"의 정의에서 위에 기재된 치환기로 대체될 수 있는 단당류를 지칭한다. 몇몇 단당류 유도체에서, 단당류 상의 1개 이상의 -OH기는 1개 이상의 -NH2 또는 -NH-CH3기로 대체될 수 있다. 단당류 유도체의 일례는 메글루민을 포함한다. 단당류 유도체의 다른 예는 아미노 알코올을 포함할 수 있다.
제조 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 그 방법을 변형시키는 방식은, 특히, 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정의 어느 하나 동안, 관련된 분자들 중 어느 하나 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은, 문헌들[Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie 편저, Plenum Press, 1973); 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들과 같이, 통상의 보호기들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용해서 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 전환은, 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 문헌들[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에 표시되고 기재된 경로는 단지 예시적인 것일 뿐, 전혀 임의의 방식으로 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그와 같이 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 개시된 합성의 변형을 인지하고 그리고 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안하는 것이 가능할 것이며, 이러한 모든 변형 및 대안적인 경로는 청구범위의 범주 내이다. 달리 표시되지 않는 한, 이하의 반응식에서 치환체 변수는 이 응용예의 어느 곳에서나 같은 정의를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 합성
화학식 III-c의 중간체 화합물은 반응식 1a에 나타낸 바와 같은 화학식 III-a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 출발 화합물 III-a에서, X1은 알킬, 알콕시 또는 할로겐일 수 있고; Z'는 할로겐, -OH, -SH, -O-C1 -6 알킬 또는 -S-C1 -6 알킬일 수 있으며; R'는 tert-뷰틸옥시카보닐을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있고; 그리고 R"는 t-뷰틸을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있다. R' 및 R"는 동일 또는 상이할 수 있다. 화학식 III-b의 화합물은 PCT 공개 제WO2012/106995호(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 방법에 따라서 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 유도체의 카복실화를 통해서 제조될 수 있다. 화합물 III-b에서, R'는 t-뷰틸을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있다.
화학식 III-c의 화합물은 화학식 III-b의 화합물로부터 합성될 수 있고, 여기서 X2는 브로모메틸렌, 트라이플레이트, 브로모 또는 아이오도기로서 치환된다. 예를 들어, 화학식 III-b의 몇몇 화합물(여기서 X2는 Br, I 또는 -OTf임)은 문헌[J. Org. Chem ., 2013, 78, 8250-8266; Chem Lett ., 1993, 845-848(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에 기재된 바와 같은 브로모메틸렌 보로네이트 에스터의 레포마스키 시약(Reformatsky reagent)을 이용해서 또는 문헌[Org . Lett .　2011,　13, 3368-3371(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에 기재된 바와 같은 메틸렌다이보로네이트 에스터의 반응에 의해 화학식 III-c의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 화학식 III-b의 몇몇 화합물(여기서 X2는 -CHO이고 그리고 Z'는 F임)은 대응하는 Z기의 배치에 의해 -O-C1 -6 알킬 또는 -S-C1 -6 알킬 등과 가은 각종 R4기를 도입하는데 이용될 수 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1925-1944(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)). 화학식 III-b의 이러한 벤즈알데하이드 유도체는 문헌[Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1103-1104(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에 기재된 바와 같은 1단계를 통해서 또는 환원 및 할라이드 형성을 포함하는 2단계 변환을 통해서 브로모메틸 중간체로 전환될 수 있다. 브로모메틸 중간체는 목적으로 하는 거울상이성질체적으로 순수한 피난다이올 에스터의 다이보로네이트 에스터를 이용한 팔라듐 촉매 반응을 통해서 화학식 III-c의 화합물로 전환될 수 있다(Tetrahedron Lett., 2003, 44, 233-235(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)).
반응식 1a
Figure pct00032
화학식 III-c의 중간체 화합물을 제조하기 위한 몇몇 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식이 하기 반응식 1b에 표시되어 있다. 화학식 III-c의 화합물은 두 가지 예시적인 합성 경로를 이용해서 제조될 수 있다. 첫 번째 경로는 S1-1의 살리실산 화합물에서 시작되며, 여기서 X는 할로겐일 수 있다. 화학식 S1-1의 살리실산 화합물은 알릴 브로마이드와 반응하여 알킬화 및 에스터화되어 우선 화학식 S1-2의 에터 화합물을 형성하고, 이어서 S1-3의 비닐 페닐 화합물을 형성할 수 있다. S1-3의 화합물의 에스터기는 카복실산기로 도로 전환될 수 있다. 보호기는 이어서 화합물 S1-4의 카복실산 및 하이드록실기에 부가되어, S1-5의 화합물을 형성할 수 있다. S1-5의 화합물 내의 R'는 tert-뷰틸옥시카보닐을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있다. S1-5의 화합물에서의 이중 결합은 이동하고 이어서 산화되어 화합물 S1-7의 알데하이드기를 형성할 수 있다. S1-7의 화합물 내의 할로겐기 X는 R4기로 대체되어 S1-8의 화합물을 형성할 수 있으며, 이것은 보호되어 S1-9의 화합물을 형성할 수 있다. S1-9의 화합물 내의 알데하이드기는 수소화되어 S1-10의 화합물 내의 하이드록실기로 될 수 있고, 하이드록실기는 이어서 S1-11의 화합물 내의 할로겐기 X'로 전환될 수 있다. 화합물 S1-11은 붕소 부가되어 화학식 III-c의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 III-c의 화합물을 제조하는 다른 경로는 화학식 S2-1의 화합물로 시작되고, 여기서 X2는 알킬, 알콕시 및 할로겐일 수 있다. S2-1의 화합물은 하이드록실기에 부가된 적절한 보호기를 갖도록 반응될 수 있고 S2-2의 화합물을 형성할 수 있다. S2-2의 화합물 내의 R"는 t-뷰틸기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있다. S2-3의 화합물은 S2-2의 화합물의 카복실화를 통해 제조될 수 있다. S2-3의 화합물은 이어서 붕소 부가되어 화학식 III-c의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1b.
Figure pct00033
반응식 1c는 화학식 Ia-1의 화합물을 제조하기 위하여 중간체 화학식 III-c의 화합물을 이용하는 예시적인 합성 반응식을 나타낸다. 화학식 III-c의 화합물은 동족체화(homologation)되어 화학식 III-d의 화합물을 형성할 수 있고, 이 화합물은 이어서 아마이드 형성되어 화학식 III-e의 화합물을 형성할 수 있다. 각종 G기는 카복실산 화합물 G-COOH와 화합물 III-e 간의 반응을 통해서 당해 화합물에 도입될 수 있다. 화학식 III-f의 화합물은 이어서 탈보호되어 화학식 (Ia-a)의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1c
Figure pct00034
반응식 1d는 반응식 1b 내의 S2-3의 화합물을 제조하기 위한 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식이다. S2-3의 화합물에서, 적어도 하나의 R5는 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이다. 예를 들어, R5 중 하나는 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이고, 다른 R5는 수소이거나; 또는 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이다.
S2-3의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1d에서 두 가지 경로가 있다. 첫 번째 경로는 페놀 화합물 S2a-1에서 시작하여 하이드록실기에 보호기를 부가하여 화학식 S2a-2의 화합물을 형성한다. S2a-3의 화합물은 화학식 S2a-2의 화합물의 카복실화를 통해서 제조될 수 있다. 화학식 2a-3의 화합물은 이어서 할로겐화되어 S2a-4의 화합물을 형성할 수 있고, S2a-4의 화합물 내 X2기는 할로겐일 수 있다. S2a-4의 화합물은 적절한 보호제와 반응하여 화합물 S2-3을 형성할 수 있다. S2-3의 화합물 내의 R'기는 tert-뷰틸기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있고; 그리고 S2-3의 화합물 내 R"기는 tert-뷰틸옥시카보닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 보호기일 수 있다.
반응식 1d에 나타낸 바와 같은 S2-3의 화합물을 제조하기 위한 두 번째 경로는 S2b-1의 살리실산 화합물에서 시작한다. S2b-1의 화합물은 할로겐화되어 S2b-2의 화합물을 형성할 수 있으며, 여기서 X2기는 할로겐일 수 있다. S2b-2의 화합물은 이어서 1종 이상의 적절한 보호제와 반응하여 S2-3의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1d
Figure pct00035
이하의 반응식 1e는 화학식 Ia-1의 화합물을 제조하기 위한 다른 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성반응식이다. 화학식 III-g의 중간체 화합물은 두 예시적인 합성 경로를 이용해서 제조될 수 있고, 화학식 III-g에서의 X4는 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오일 수 있다. 제1 경로는 화학식 S3-1의 살리실산 화합물에서 시작하고, 여기서 X2는 할로겐일 수 있고; 그리고 R은 카복실산용의 임의의 적절한 보호기일 수 있다. 화학식 S3-1의 살리실산 화합물은 p-메톡시벤질클로라이드 등과 같은 보호제와 반응하여 화학식 S3-2의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 S3-2의 화합물은 X2기에 대해서 파라 위치인 하이드록실기에 부가된 다른 보호기를 갖도록 반응할 수 있다. S3-3의 화합물에는 이어서 붕소 부가되어 화학식 III-g의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 III-g의 화합물을 제조하기 위한 다른 경로는 화학식 S4-1의 화합물에서 시작하며, 여기서 X2는 알킬, 알콕시 또는 할로겐일 수 있고; X3은 할로겐일 수 있으며; R'은 하이드록실용의 임의의 적절한 보호기일 수 있고; 그리고 R"는 카복실산용의 임의의 적절한 보호기일 수 있다. S4-1의 화합물은 3-메톡시벤젠티올 등과 같은 유기황 화합물과 반응하여 X3을 티오기로 대체할 수 있고, R"'은 메톡시벤질기를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 티올용의 용의 임의의 적절한 보호기일 수 있다. S4-2의 화합물에는 이어서 붕소 부가되어 화학식 III-g의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1e
Figure pct00036
화학식 III-g의 화합물에는 이어서 동족체화, 아마이드 형성 및 반응식 1c에 기재된 기타 단계들이 시행되어 화학식 III-h의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 III-h의 화합물은 이어서 X4를 R4기로 대체하는 적절한 제제와 반응하여 화학식 Ia-a의 화합물을 형성할 수 있다.
전구약물의 합성
화학식 I 또는 II의 화합물(여기서 Q는 전구약물 모이어티임)은 상이한 카복실산 전구약물의 각종 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다(Prodrugs : Challenges and Rewards, V. J. Stella, et al., ed., Springer, New York, 2007, 이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 이들 전구약물은 치환된 혹은 비치환 알킬 에스터, (아실옥시)알킬 에스터(Synthesis 2012, 44, 207, 이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨), [(알콕시카보닐)옥시]메틸 에스터(PCT 공개 번호 WO10097675, 이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨) 또는 (옥소다이옥솔릴)메틸 에스터(J. Med . Chem . 1996, 39, 323-338, 이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 전구약물은, 화학식 I 또는 II의 화합물(여기서 Q는 COOH임)로부터 알코올(ROH)의 존재 하에 중성 조건에서 혹은 산에 의해 처리에 의해(예컨대, 카보다이이미드 커플링) 또는 적절한 염기의 존재 하에 RX(여기서 X는 이탈기임)와의 염기 촉진된 에스터화를 통해서 제조될 수 있다.
전구약물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식이 이하의 반응식 2a에 표시되어 있다. 화학식 Ia-a의 보론산(여기서 Q는 COOH임)은 클로로/브로모-치환된 전구약물 모이어티와 반응하여 화학식 Ia-b의 전구약물을 형성할 수 있다. 전구약물 모이어티 R의 예는 -C1 - 9알킬, -CR6R7OC(O)C1- 9알킬, -CR6R7OC(O)OC1- 9알킬, CR6R7OC(O)C6- 10아릴, CR6R7OC(O)OC6- 10아릴 및
Figure pct00037
일 수 있다.
반응식 2a
Figure pct00038
대안적으로, 화학식 III-f의 화합물은 또한 전구약물의 도입을 위하여 이용될 수 있다(반응식 2b). 이러한 카복실산 III-f는 화학식 III-e의 화합물로부터 OR'의 선택적 탈보호에 의해 제조될 수 있다(반응식 1c). 전구약물기는 또한 화합물(여기서 -COOR"는 -COOR임)에서의 수순에서 조기에 도입될 수도 있다. 전구약물이 보다 조기의 중간생성물에 도입되는 이러한 수순은 페놀 보호기 및 보로네이트 에스터를 제거하기 위하여 최종 탈보호 조건 하에서 에스터가 안정한 경우에 단지 실현 가능하다.
반응식 2b
Figure pct00039
투여 및 약제학적 조성물
화합물은 치료적 유효 용량으로 투여된다. 인간 투약 수준이 본 명세서에 기재된 화합물에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 일반적으로, 1일 용량은 약 0.25 ㎎/㎏(체중) 내지 약 120 ㎎/㎏ 이상, 약 0.5 ㎎/㎏ 이하 내지 약 70 ㎎/㎏, 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏(체중), 또는 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏(체중)일 수 있다. 따라서, 70㎏인 사람에게 투여하기 위하여, 용량 범위는 약 17 ㎎/일 내지 약 8000 ㎎/일, 약 35 ㎎/일 이하 내지 약 7000 ㎎/일 이상, 약 70 ㎎/일 내지 약 6000 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일, 또는 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일일 것이다. 물론, 활성 화합물의 투여량은 대상체 및 치료 중인 질환 상태, 고통의 중증도, 투여 방법과 스케줄, 그리고 처방하는 의사의 판단에 의존하게 될 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여는, 경구, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소적, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질 내, 직장 또는 안구 내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 유사한 이용성을 제공하는 제제의 허용된 투여 방식들 중 어느 하나를 통해서 행해질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상이 되는 적응증을 치료함에 있어서 관례적이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 화합물은 이들 병태의 치료에 사용하기 위하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예컨대, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)](그의 전문이 참고로 편입됨)에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형 수법이 이용된다. 따라서, 몇몇 실시형태는 (a) 안전한 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 용매화물을 포함함), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한, 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 역할할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘 등과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일 등과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글라이콜, 글라이세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈(TWEEN) 등과 같은 유화제; 라우릴황산 나트륨 등과 같은 습윤제; 착색제; 방향제; 정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-무함유 수; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 함께 이용될 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 기본적으로 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단위 투약 형태"는 양호한 의료적 관행에 따라서 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에게 투여하기에 적절한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 다회 투약 형태의 제제는, 그 투약 형태가 1일 1회 또는 치료 과정 당 1회로 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 투약 형태는 1일 당 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되도록 상정되고, 그리고 소정 시간 기간(예컨대, 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐서 주입물로서 투여될 수 있거나 혹은 연속 주입물로서 투여될 수 있고, 그리고 단일 투여가 구체적으로 배제되지 않지만, 치료 과정 동안 1회 이상 부여될 수도 있다. 당업자라면 제형이 치료 과정을 구체적으로 상정하지 않고 그러한 판단은 제형보다 오히려 치료의 당업자의 재량이라는 것을 인지할 것이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 각종 투여 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척추강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내 또는 기타 비경구 투여 경로를 위하여 각종 적절한 형태들 중 어느 하나일 수 있다. 당업자라면 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 입수 가능한 방법을 이용해서 제조된 조성물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라서, 당업계에 충분히 공지된 각종 약제학적으로 허용 가능한 담체가 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 고체 혹은 액체 충전제, 희석제, 하이드로피제(hydrotropy), 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수도 있다. 이 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실제량의 재료를 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은 이하의 문헌들[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)]에 기재되어 있으며, 이들은 모두 참고로 본 명세서에 편입된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 파우더와 같은 그러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 적합한 바인더, 윤활제, 희석액, 붕해제, 착색제, 착향료, 흐름 유도제 및 융해제를 함유하는 정제는, 압착되거나, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 융해제, 착색제 및 착향료를 함유하는, 비발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상의 약제학적으로 적합한 비활성 희석제로서의 보조제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스, 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 바인더; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탤크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘솔, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미료 및 착향료는 저작성 정제용의 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 1종 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 의존하지만, 이는 중요한 것은 아니고 당업자에 의해 용이하게 행해질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르제, 에멀젼 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트래거캔스 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다. 또한 경구 액체 조성물은 위에서 개시된 감미료, 착향료 및 착색제 등과 같은 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 본 발명의 화합물이 바람직한 작용을 확산시키도록 다양한 시간에 또는 바람직한 국소 적용 부근의 위장관에서 방출되도록 통상의 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투약 형태는 전형적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라기트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 기타 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기 위하여 유용한 기타 조성물은 설하, 구강내 및 비강 투약 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 솔비톨 및 만니톨; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 바인더를 포함한다. 또한 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 착향료도 포함될 수 있다.
국소 안과 용도를 위하여 조제된 액체 조성물은, 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 조제된다. 때때로 제형 고려사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적의 편안함만큼 필요하지 않을 지도 모르지만, 편안함은 가능한 한 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 환자에게 국소 안과용으로 허용 가능하도록 제형화될 수 있다. 부가적으로, 안과적으로 허용 가능한 액체는 1회용으로 포장되거나 다회용에 대한 오염을 방지하기 위하여 보존제를 함유할 수 있다.
안과용 용도를 위하여, 용액 또는 약제는 흔히 주된 비히클로서 생리적 식염 용액을 이용해서 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적당한 완충계로 안정적인 pH에서 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정제 및 계면 활성제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는, 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로뷰탄올, 티메로살, 페닐머큐릭, 아세테이트 및 페닐머큐릭 나이트레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클은 본 명세서에 개시된 안과용 제제에서 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제는 편의적으로 혹은 필요에 따라서 첨가될 수도 있다. 이들은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는, 기타 임의의 적합한 안구용으로 허용 가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
얻어지는 제제가 안구용으로 허용 가능한 한 다양한 완충제와 pH를 조절하는 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물을 위하여, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요하다면 이들 제제의 pH 조절에 사용할 수 있다.
유사한 방식에서, 안구용으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화 히드록시아니솔 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안구 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨이지만, 기타 킬레이트제도 이것 대신에 또는 이와 함께 이용될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존계 및 피부연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 희석제에 용해되거나 분산되어 있을 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위하여 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트롬, HCl, 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 폼알데하이드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 확인되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산 나트륨 또는 인산 칼륨, 시트르산, 타타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨, 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 또한 허용 가능한 부형제는, 문헌들[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](이들 둘 다는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다. 항균제는 또한, 페닐머큐릭 나이트레이트, 티머로살, 염화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄, 페놀, 크레솔 및 클로로뷰탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 정균 또는 정진균 용액을 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용의 조성물은 투여 직전에 케어기버(caregiver)에 멸균수, 식염수 또는 수중 덱스트로스 등과 같은 적절한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여될 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 직전에 더욱 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물과 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에 있어서, 이 조합물은 혼합물로서 케어기버에 제공되거나, 또는 케어기버는 투여 전에 두 제제를 혼합할 수 있거나 또는 두 제제를 개별적으로 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 따라 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 충분히 당업자의 지식 범위 내이다.
위에서 주지된 바와 같이, R4 위치에 비수소 치환체를 가진 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고머의 형성을 저감 또는 방지할 수 있다. 본 명세서에 기재된 보론산 유도체들 중에서 올리고머 형성 가능성을 더욱 저감시키기 위하여, 몇몇 실시형태는, 올리고머의 형성을 방지하거나 제한하는 부형제가 포함되는 약제학적 조성물을 포함한다. 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민이다. 기타 부형제는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris), L-라이신 및 피리딘-2-메탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 단당류 또는 단당류 유도체 간에 형성된 화학적 복합체를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 두 성분 간의 상호작용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 안정성 및/또는 용해도를 증가시키는 것을 돕는다.
더욱 일반적으로, 몇몇 실시형태에 있어서, 단당류 또는 단당류 유도체는 보로네이트 모이어티를 함유하는 임의의 화합물과 화학적 복합체를 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보로네이트 모이어티를 함유하는 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 등과 같은 본 명세서에 기재된 보론산 유도체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 보로네이트 모이어티를 함유하는 화합물은 임의의 기타 보로네이트 함유 화합물, 예를 들어, 공지의 보로네이트-함유 약제학적 제제일 수 있다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 안정적인 복합체를 형성하는데 이용되는 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물 중의 메글루민의 내포는 약제학적 투여를 위하여 요망되는 pH 범위에서 올리고머의 형성을 방지하거나 저감시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 8, 약 6 내지 약 7.5, 약 7.1 내지 약 7.3, 또는 약 7.1 내지 약 7.2의 범위 내일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.0 내지 7.3의 범위 내일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7 및 7.8일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.1일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.2일 수 있다.
단량체 형태로 존재하는 보론산 유도체의 양은 조성물 중의 용액의 pH, 포함된 올리고머-방지 부형제 및 부형제의 양에 따라 다를 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 85 중량% 초과, 88 중량% 초과, 90 중량% 초과, 92 중량% 초과, 95 중량% 초과, 97 중량% 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 96중량% 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 97 중량% 초과일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물로 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는, 동물, 예컨대, 포유동물(인간을 포함함)일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 박테리아 감염은 본 명세서에 기재된 박테리아를 포함한다. 이상의 내용으로부터 이해되는 바와 같이, 박테리아 감염을 치료하는 방법은 그러한 위험이 있는 대상체에서 박테리아 감염을 예방하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
추가의 실시형태는 화합물들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 추가적인 약물을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물을 추가적인 약물과 함께 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동-투여"란, 둘 이상의 제제가 이들이 실제로 언제 혹은 어떻게 투여되는지와 무관하게 동일한 시간에 환자의 혈류에서 발견될 수 있는 것을 의미한다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동시에 투여된다. 이러한 일 실시형태에 있어서, 조합(혹은 병용) 투여는 단일 용량 형태로 제제들을 조합함으로써 달성된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 순차로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동일한 경로, 예컨대, 경구를 통해서, 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 즉, 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 정맥 내로 투여된다.
추가적인 약물의 예는 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알러지제를 포함한다.
바람직한 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 항세균제, 예컨대, β-락탐과의 조합물을 포함한다. 이러한 β-락탐의 예는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(예컨대, 피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(예컨대, 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Methicillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 바이아페넴(Biapenem), 도리페넴(Doripenem), 에타페넴(Ertapenem), 이미페넴(Imipenem), 메로페넴(Meropenem), 테비페넴(Tebipenem), 세프티부텐(Ceftibuten), 파니페넴(Panipenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르(Panipenem), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpiramide), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), 아즈트레오남(Aztreonam), 티게모남(Tigemonam) 및 카루모남(Carumonam), CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442를 포함한다.
바람직한 실시형태는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴, 세프티부텐 및 파니페넴 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
추가의 바람직한 실시형태는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 및 카루모남 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
추가의 바람직한 실시형태는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 및 카루모남 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
이러한 β-락탐의 추가적인 예는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 브리지된 모노박탐, 또는 이들의 조합물을 포함하며, 여기서 페니실린은 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로카인, 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클로옥사실린, 플루클로옥사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헥타실린, 바캄피실린, 설베니실린, 메시실람, 페브메실리남, 시클라실린, 탈라피실린, 아스폭시실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 또는 이들의 조합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세팔로스포린은 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세파라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글라이신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라마이드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니어, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카바세프, 라타목세프, 또는 이들의 조합물일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세팔로스포린은 항-MRSA 세팔로스포린일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항-MRSA 세팔로스포린은 세피오바이프롤(cefiobiprole), 세피아롤린, 또는 이들의 조합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 카바페넴은 이미페넴, 메로페넴, 에타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 바이아페넴, 파니페넴, 테비페넴, 세프티부텐 또는 이들의 조합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 카바페넴은 항-MRSA 카바페넴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항-MRSA 카바페넴은 PZ601 또는 ME1036이다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 모노박탐을 포함한다. 모노박탐의 예는 아즈트레오남, 티게모남, 노카디신 A, 카루모남 및 탭톡신을 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물은 A, C 또는 D 부류의 베타-락타마제 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 B 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함한다. B 부류의 베타 락타마제 저해제의 예는 ME1071을 포함한다(Yoshikazu Ishii et al, "I n Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosClinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 A, B, C, 또는 D 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함하는 1종 이상의 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
적응증
상기 화합물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 박테리아 감염을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 박테리아 감염은 광범위 박테리아를 포함할 수 있다. 유기체의 예는 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 호기성 및 혐기성 박테리아, 예컨대, 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에셰리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 마이코박테륨(Mycobacterium), 프로테우스(Proteus), 캄필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실러스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 유기체를 포함한다.
박테리아 감염의 더 많은 예는 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아티이(Providencia stuartii), 아시테토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨젤라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)를 포함한다.
이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 기술할 것이지만, 단지 예시의 목적을 위하여 이용될 뿐, 제한으로 간주해서는 안 된다.
실시예들
실시예 1: ( R )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 1 )
Figure pct00040
단계 1: 1B의 합성
실온에서 DCM(300㎖) 중 2-브로모-5-플루오로페놀(1A)(13.5g, 71 m㏖) 및 Boc2O(18.5g, 85 m㏖)의 용액에 DMAP(439㎎, 3.6 m㏖), 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1B(20.1g, 97%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 1.56 (s, 9H).
단계 2: 1C의 합성
-78℃에서 THF(150㎖) 중 화합물 1B(21.7g, 74.6 m㏖)의 용액에 새롭게 제조된 LDA 용액(140㎖, 82.1 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 서서히 가온시키고, 1N HCl(수성, 200㎖)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 화합물 1C(17.9g, 83%)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 1.61 (s, 9H).
단계 3: 1D의 합성
실온에서 DCM(200㎖) 중 화합물 1C(17.99g, 62 m㏖) 및 Boc2O(20.2g, 92.7 m㏖)의 용액에 DMAP(400㎎, 3.1 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1D(19.1g, 79%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 1.56 (s, 9H),9 , 1.52 (s, 9H).
단계 4: 1F의 합성
무수 THF(60㎖) 중 Zn 분말(10.8g, 166 m㏖)과 화합물 1E(WO2013/56163)(362㎎, 1.3 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(2㎖, 3 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 무수 THF(60㎖) 중 더욱 화합물 1E(17.7g, 65 m㏖)를 이 혼합물에 20분에 걸쳐서 적가하고, 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고 나서, 1시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이어서 상층의 맑은 용액을 THF(60㎖) 중 화합물 1D(17.3g, 44 m㏖)와 Pd(t-Bu3P)2(558㎎, 1.1 m㏖)의 혼합물로 옮기고, 이 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물 1F(18.5g, 83%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 4.25-4.27 (m, 1 H), 2.26-2.32 (m, 1 H), 2.20 (m, 3 H), 2.00-2.03 (m, 1 H), 1.81-1.88 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 1.38 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.16-1.19 (d, 1 H), 0.82 (s, 3 H).
단계 5: 1G의 합성
-100℃에서 무수 THF(400㎖) 중 DCM(4.73㎖, 73.4 m㏖)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 21㎖, 51.2 m㏖)를 1시간에 걸쳐서 첨가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 THF(100㎖) 중 화합물 1F(18.5g, 36.7 m㏖)의 용액을 이 혼합물에 -100℃에서 30분에 걸쳐서 적가하고, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 1G(16.3g, 80%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.39 (m, 1 H), 6.92-6.96 (m, 1 H), 4.35-4.37 (m, 1 H), 3.61-3.65 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 2.94-3.00 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 1 H), 2.30-2.31 (m, 1 H), 2.18-2.20 (m, 1 H), 1.89-1.93 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 1.38 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.08 (d, 1H), 0.82 (s, 3 H).
단계 6: 1H의 합성
-78℃에서 무수 THF(5㎖) 중화합물 1G(0.5g, 0.9 m㏖)의 용액에 LHMDS(헥산 중 1.0M, 1.26㎖, 1.26 m㏖)를 30분에 걸쳐서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이어서 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 하룻밤 교반하여 THF 용액 중 화합물 1H를 제공하였으며, 이것은 어떠한 후속 처리 없이 직접 사용되었다(0.9 m㏖, 100%).
단계 7: 1I의 합성
무수 DMF(5㎖) 중 2-(메틸티오)아세트산(0.51g, 4.8 m㏖)의 용액에HATU(1.8g, 4.8 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF 중 화합물 1H 용액(20㎖, 4 m㏖)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1I(1.0g, 40%)를 제공하였다. 다음과 같이 H NMR에 의해 확인되었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 1 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 4.28-4.30 (m, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 3.07-3.10 (m, 1 H), 2.93-2.95 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.97-2.04 (m, 3 H), 1.81-1.88 (m, 3 H), 1.56 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 1.39 (s, 3 H), 1.30 (m, 1H), 1.27 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H).
ESI-MS: [M+Na]+: 644.
단계 8: 1의 합성
THF(90%)/TES(3 ㎖/0.5㎖) 중 화합물 1I(410㎎, 0.66 m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 오일을 에터 중에 현탁시키고, 약간의 백색 고체가 석출되었다. 석출물을 여과시켜 화합물 1과 이의 이량체(110㎎)의 혼합물을 제공하였다. 여과액을 실온에서 2일 동안 유지하고, 재차 여과시키고 HPLC 정제 후에 순수한 화합물 1(40㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 1.83 (s, 3H).
ESI-MS: 314 [M+H]+.
실시예 2: ( R )-3-(2-( 아제티딘 -3- 일티오 ) 아세트아미도 )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 2 )
Figure pct00041
화합물 2는 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 2-(아제티딘-3-일티오)아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 3H), 3.44 (dd, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.86 (s, 2H).
(C14H16BFN2O5S)에 대해 계산된 MS: 354
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 355
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 353
실시예 3: ( R )-3-(2-( 다이플루오로메틸티오 ) 아세트아미도 )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 3 )
Figure pct00042
화합물 3은 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 2-((다이플루오로메틸)티오)아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1 H, J = 56 Hz), 6.59 (dd, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 3.18 (S, 1H), 2.86 (s, 2H).
(C12H11BF3NO5S)에 대해 계산된 MS: 349
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 350
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 348
실시예 4: ( R )-3-(2- 카복시아세트아미도 )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H-벤조[ e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 4 )
Figure pct00043
화합물 4는 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 3-(tert-뷰톡시)-3-옥소-프로판산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (dd, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.86 (s, 2H).
(C12H11BFNO7)에 대해 계산된 MS: 311
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 312
실시예 5: ( R )-3-(3-아미노-3- 옥소프로판아미도 )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 5 )
화합물 5는 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 3-아미노-3-옥소프로판산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 3.32 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.88 (s, 2H).
(C12H12BFN2O6)에 대해 계산된 MS: 310
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 311
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 309
실시예 6: ( R )-7- 플루오로 -3- 폼아미도 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H-벤조[ e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 6 )
Figure pct00045
화합물 6은 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 폼산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.10 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 3.08 (s, 1H), 2.89 (s, 2H).
(C10H9BFNO5)에 대해 계산된 MS: 253
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 254
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 252
실시예 7: ( R )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(3-( 메틸아미노 )-3-옥소프로판아미도)-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 7 )
Figure pct00046
화합물 7은 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 3-(메틸아미노)-3-옥소프로판산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
(C13H14BFN2O6)에 대해 계산된 MS: 324
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 325
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 323
실시예 8: ( R )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아다이아졸 -2- 카복스아미도 )-7- 플루오로 -2-하 이드록 시-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 8 )
Figure pct00047
화합물 8은 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 2.76 - 3.16 (m, 3H).
(C12H10BFN4O5S)에 대해 계산된 MS: 352
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 353
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 351
실시예 9: ( R )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸설포닐 ) 아세트아미도 )-3,4-다 이하이 드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 9)
Figure pct00048
화합물 9는 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 2-(메틸설포닐)아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.60 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.91 (s, 3 H), 2.86 (s, 2H).
(C12H13BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 345
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 346
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 344
실시예 10: ( R )-2- 하이드록시 -7-( 메틸티오 )-3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4-다 이하이 드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 10 )
Figure pct00049
단계 1: 화합물 10B의 합성
DMF(500㎖) 중 화합물 10A(100g, 0.64㏖)와 알릴브로마이드(232g, 1.92㏖)의 혼합물에 K2CO3(265g, 1.92㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10B(162g)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 10C의 합성
화합물 10B(162g, 0.64㏖)를 200℃까지 8시간 동안 질소 하에 가열하였다. 얻어진 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)를 이용해서 정제시켜 표제의 화합물 10C(153g)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 화합물 10D의 합성
THF(1.2ℓ) 중 10C(153g, 0.64㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(22g, 19.2 m㏖) 및 몰폴린(557g, 6.4 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/8)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10D(101g, 80% 수율)를 약간 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H), 7.45 - 7.70 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 6.55 - 6.62 (m, 1H), 5.93 - 6.01 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.38 (s, 2H).
단계 4: 화합물 10E의 합성
THF(1.0ℓ) 중 화합물 10D(95g, 0.48㏖)의 용액에 Boc2O(418g, 1.92㏖), DMAP(2.9g, 24 m㏖) 및 tBuOH(1.0ℓ)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10E(109g, 65% 수율)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 5.85 - 5.90 (m, 1H), 5.05 - 5.11 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 5: 화합물 10F의 합성
톨루엔(500㎖) 중 10E(109g, 0.31㏖) 및 PdCl2(MeCN)2(4.0g, 15.5 m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10F(99g, 90% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 약간의 Boc-결핍 부산물을 함유한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.49 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.34 - 6.39 (m, 1H), 6.16 - 6.20 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 3.30 (d, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 6: 화합물 10G의 합성
MeOH(100㎖) 및 DCM(500㎖) 중 10F(27g, 77 m㏖, 일부 Boc-결핍 생성물을 함유)의 용액에 밝은 청색이 나타날 때까지 -78℃에서 오존 가스(산소로부터 동소에서 발생됨)를 버블링시켰다. 질소를 버블링시켜 청색을 제거하고 나서 Me2S(50㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온까지 하룻밤 서서히 가온시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/50 내지 1/20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10G(20g, 76% 수율, 일부 Boc-결핍 생성물을 함유)를 약간 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.57 (s, 9H).
단계 7: 화합물 10H의 합성
DMF(150㎖) 중 10G(19g, 56 m㏖, 일부 Boc-결핍 생성물을 함유)의 용액에 NaSMe(11.8g, 168 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 작은 용적으로 농축시키고, pH를 1N HCl 용액으로 5로 조절하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10H(9.0g, 59% 수율)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 8: 화합물 10I의 합성
THF(50㎖) 중 화합물 10H(9.0g, 34 m㏖)의 용액에 Boc2O(7.4g, 34㏖), DMAP(210㎎, 1.7 m㏖) 및 tBuOH(50㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10I(9.6g, 78% 수율)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.61 (s, 9H).
단계 9: 화합물 10J의 합성
무수 THF(30㎖) 중 화합물 10I(2.95g, 8.0 m㏖)의 용액에 NaBH4(240㎎, 6.4 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고 나서 포화 NH4Cl 용액으로 반응중지시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 진공 중 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10J(1.5g, 51% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.61 (s, 9H).
단계 10: 화합물 10K의 합성
DCM(15㎖) 중 화합물 10J(1.5g, 4.0 m㏖)의 용액에 CBr4(1.99g, 6.0 m㏖)를 첨가하고 나서 PPh3(1.57g, 6.0 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10K(1.4g, 81% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.55 (s, 9H).
단계 11: 화합물 10L의 합성
다이옥산(10㎖) 중 화합물 10K(1.4g, 3.2 m㏖), 비스(피난다이올라토)다이보론(1.03g, 2.88 m㏖)(WO 2004/076467), PdCl2(dppf)(130㎎, 0.16 m㏖) 및 KOAc(940㎎, 9.6 m㏖)의 혼합물을 질소로 플러싱하고(3회), 이어서 100℃에서 10시간 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10L(0.77g, 45% 수율)을 약간 황색 오일로서 제공하였다.
(C28H41BO7S)에 대해 계산된 MS: 532
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 533
단계 12: 화합물 10M의 합성
-100℃에서 THF(20㎖) 중 CH2Cl2(0.18㎖, 2.9 m㏖)의 용액에, 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서, 헥산 중 2.5M n-뷰틸 리튬(0.8㎖, 2.03 m㏖)을 질소 하에 서서히 첨가하여, 플라스크의 내벽으로 흘러내리게 하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 더욱 30분 동안 교반하고 나서 -90℃에서 THF(10㎖) 중 화합물 10L(0.77g, 1.45 m㏖)을 첨가하고, 이어서 이 반응을 16시간 동안 교반하면서 실온까지 가온시켰다. 이 반응물을 진공 중 직접 건조 상태로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 20% EtOAc-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10M(639㎎, 76% 수율)을 약간 황색 오일로서 제공하였다.
(C29H42BClO7S)에 대해 계산된 MS: 580
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 581
단계 13: 화합물 10N의 합성
THF(무수, 15㎖) 중 화합물 10M(639㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 LiHMDS 용액(1.21㎖, 헥산 중 1.0M, 1.1 eq)을 -78℃에서 15분 내에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온까지 24시간 내에 서서히 가온시켰다. 이 반응 용액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헥산 20㎖로 희석시키고, 20분 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트(Celite)에 의해 여과 제거하고, 이 용액을 농축시켜 조질의 화합물 10N을 황색 오일로서 제공하였으며(415㎎), 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 14: 화합물 10O의 합성
DMF(5㎖) 중 (메틸티오)아세트산(75㎎, 1.2 eq)의 용액에 HATU(268㎎, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후에, 상기 용액을 화합물 10N(415㎎)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 EtOAc/헥산으로 희석시키고 포화 NH4Cl 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조 상태로 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 20% EtOAc-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10O(130㎎, 2단계에 걸친 수율 18%)을 약간 황색 오일로서 얻었다.
(C32H48BNO8S2)에 대해 계산된 MS: 649
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 650
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 648
단계 15: 화합물 10의 합성
화합물 10O(130㎎, 0.2 m㏖)와 트라이에틸실란(232㎎, 2 m㏖)의 혼합물에 90% TFA(3㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 10(10㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
(C13H16BNO5S2)에 대해 계산된 MS: 341
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 342
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 341
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 11: ( R )-7-( 아제티딘 -3- 일티오 )-2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 11 )
Figure pct00050
화합물 11은 단계 7에서의 MeSNa를 나트륨 아제티딘-3-티올레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 10에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.25 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
(C15H19BN2O5S2)에 대해 계산된 MS 382
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 383
MS (ESI, -) 확인치: (M -1): 381
실시예 12: ( R )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 12 )
Figure pct00051
단계 1: 12B의 합성
0℃에서 CHCl3(1ℓ) 중 2,6-다이메톡시벤조산(12A)(50g, 0.275㏖)의 용액에 브로민(14.4㎖, 0.263㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 12B(32.5g, 48%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 12C의 합성
THF(200㎖) 중 화합물 12B(32.5g, 0.132㏖)의 용액에 Boc2O(114.7g, 0.526㏖), DMAP(4.8g, 0.04㏖) 및 tBuOH(400㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 신속하게 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산)을 통과시켜 대응하는 t-뷰틸 에스터를 제공하였다. DCM(300㎖) 중 이 에스터 및 Boc2O(17g, 0.078㏖)의 용액에 DMAP(475㎎, 3.89 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 12C(52.1g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 12D의 합성
무수 THF(100㎖) 중 Zn 분말(20g, 0.302㏖)과 화합물 1E(100㎎, 0.37 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(2.45㎖, 6.05 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(100㎖) 중 더욱 화합물 1E(33g, 0.121㏖)를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온에서 침강시켰다. 상부의 맑은 용액을 THF(300㎖) 중 화합물 12C(20g, 50 m㏖)와 Pd(t-Bu3P)2(917㎎, 1.79 m㏖)의 혼합물에 실온에서 N2 하에 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 12D(21g, 81%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 12E의 합성
무수 THF(200㎖) 중 다이클로로메탄(4.2㎖, 0.066㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 18.5㎖, 0.046㏖)을 내부 온도를 90℃ 아래로 유지하면서 -100℃(액체 질소 및 메탄올로 냉각됨)에서 1시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하고 나서 무수 THF(60㎖) 중 화합물 12D(17g, 0.033㏖)의 용액을 1시간에 걸쳐서 -100℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 6시간의 기간에 걸쳐서 서서히 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 12E(16.5g, 88%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 12F의 합성
-78℃에서 무수 THF(160㎖) 중 화합물 12E(16.5g, 0.029㏖)의 용액에 LiHMDS(헥산 중 1.0M, 35㎖, 0.035㏖)를 60분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시키고, 8시간 동안 교반하여 THF 용액 중 화합물 12F를 제공하였으며, 이것은 아무런 후속 처리 없이 직접 사용되었다.
단계 6: 12G의 합성
무수 DMF(100㎖) 중 2-(메틸티오)아세트산(3.7g, 0.035㏖)의 용액에 HATU(13.3g, 0.035㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 THF 중 화합물 12F 용액(160㎖, 0.029㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 나서 약 20㎖로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(v/v, 1:1)으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 12G(13.7g, 75%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 12의 합성
TFA(90%)/TES(20 ㎖/4㎖) 중 화합물 12G(2g, 3.157 m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사 오일을 에터에 현탁시키자, 약간의 백색 고체가 석출되었다. 여과 후, 12와 이의 올리고머(500㎎)의 혼합물을 얻었다. 이 여과액을 실온에서 2일 동안 유지시키고, 재차 여과시켜 순수한 12(200㎎)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.04 (bs, 1H), 7.01 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
(C13H16BNO6S)에 대해 계산된 MS: 325
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 326
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 324
실시예 13: ( R )- 뷰티릴옥시메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-(메틸티오) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 13 )
Figure pct00052
DMF(5㎖) 중 화합물 1(156㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 클로로메틸 뷰타노에이트(136㎎, 1 m㏖)에 이어서, K2CO3(103㎎, 0.75 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고 나서 MeOH 25㎖로 희석시켰다. 실온에서 24시간 동안 교반 후, 이 용액을 대략 6㎖로 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 13(82㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 10.20 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
(C17H21BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 413
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 414
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 412
실시예 14: ( R )- 아세톡시메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트 ( 14 )
Figure pct00053
화합물 14는 클로로메틸 뷰타노에이트를 클로로메틸 아세테이트로 대체한 이외에는 실시예 13에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.12 (bs, 1H), 7.09 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.91 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
(C15H17BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 385
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 386
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 384
실시예 15: ( R )-( 아이소프로폭시카보닐옥시 ) 메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-(메틸티오) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8-카 복실레이트( 15 )
Figure pct00054
무수 DMF(72㎖) 중 1의 나트륨염(3.0g, 8.95 m㏖, 1.0 당량, 1을 MeCN-물 중 1N NaOH로 pH7.6 내지 8로 처리하고 동결건조시켜 제조됨)의 용액에 클로로메틸아이소프로필 카보네이트(2.74g, 17.9 m㏖, 2 eq) 및 NaI(2.66g, 17.9 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시키고 나서 MeOH 200㎖로 희석시키고 K2CO3(618㎎, 4.47 m㏖, 0.5 eq)를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 용액을 냉각시키고 약 80㎖로 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 300㎖로 희석시키고, 0.2N HCl(수성, 300㎖) 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 후속의 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산) 및 동결건조에 의해 1.16g의 15를 백색 고체로서 제공하였다(31% 수율).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.10 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.91 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
(C17H21BFNO8S)에 대해 계산된 MS: 429
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 430
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 428
실시예 16: ( R )- 프로피오닐옥시메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 16 )
Figure pct00055
화합물 16은 클로로메틸 뷰타노에이트를 클로로메틸 프로피오네이트로 대체한 이외에는 실시예 13에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
(C16H19BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 399
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 398
실시예 17: ( R )- 아이소뷰티릴옥시메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트 ( 17 )
Figure pct00056
화합물 17은 클로로메틸 뷰타노에이트를 클로로메틸 아이소뷰티레이트로 대체한 이외에는 실시예 13에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.93 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.18 (d, 6H).
(C17H21BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 413
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 412
실시예 18: ( R )- 피발로일옥시메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-(메틸티오) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 18 )
Figure pct00057
화합물 18은 클로로메틸 뷰타노에이트를 클로로메틸 피발레이트로 대체한 이외에는 실시예 13에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.93 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
(C18H23BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 427
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 426
실시예 19: ( R )-( 에톡시카보닐옥시 ) 메틸 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 19 )
Figure pct00058
화합물 19는 클로로메틸 뷰타노에이트를 클로로메틸 에틸 카보네이트로 대체한 이외에는 실시예 13에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.109 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.92 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
(C16H19BFNO8S)에 대해 계산된 MS: 415
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 414
실시예 20: ( R )-2- 하이드록시 -7-(2- 하이드록시에톡시 )-3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 20 )
Figure pct00059
단계 1: 20B의 합성
DMF(500㎖) 중 화합물 20A(40.0g, 0.162㏖)의 용액에 K2CO3(29.1g, 0.211㏖) 및 PMBCl(25.4g, 0.162㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 20B(26.0g, 44.1%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 20C의 합성
DCM(300㎖) 중화합물 20B(26.0g, 70.8 m㏖) 및 Boc2O(17.0g, 77.9 m㏖)의 용액에 DMAP(433㎎, 3.50 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 20C(18.6g, 56.4%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 20D의 합성
무수 THF(100㎖) 중 Zn 분말(11.4g, 174 m㏖)과 화합물 1E(1.00g, 3.66 m㏖)의 혼합물 DIBAL-H(2.32㎖, 3.48 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 무수 THF(20㎖) 중 더욱 화합물 1E(18.0g, 65.9 m㏖)를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온에서 침강시켰다. 상부의 맑은 용액을 THF(200㎖) 중 화합물 20C(25.0g, 53.5 m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(273㎎, 0.535 m㏖)의 혼합물로 실온에서 N2 하에 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 20D(17.0g, 54.8%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 20E의 합성
무수 THF(200㎖) 중 다이클로로메탄(3.20㎖, 48.3 m㏖)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 13.5㎖, 33.8 m㏖)을 내부 온도를 90℃ 아래로 유지하면서 -100℃(액체 질소 및 메탄올로 냉각됨)에서 1시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하고 나서 무수 THF(50㎖) 중 화합물 20D(14.0g, 24.1 m㏖)의 용액을 1시간에 걸쳐서 -100℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 6시간의 기간에 걸쳐서 서서히 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 20E(9.10g, 59.8%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 20F의 합성
-78℃에서 무수 THF(100㎖) 중 화합물 20E(8.2g, 13.4 m㏖)의 용액에 LiHMDS(헥산 중 1.0M, 17.4㎖, 17.4 m㏖)를 60분에 걸쳐서 적가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 THF 용액 중 화합물 20F를 제공하였으며, 이것은 아무런 후속 처리 없이 직접 사용되었다.
단계 6: 20G의 합성
무수 DMF(100㎖) 중 2-(메틸티오)아세트산(2.13g, 20.1 m㏖)의 용액에 HATU(7.64g, 20.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 THF 중 화합물 20F 용액(150㎖, 13.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 약 150㎖로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(v/v, 4/1)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 20G(4.6g, 2단계에 걸쳐 49.3%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 7: 20H의 합성
THF(50㎖) 중 화합물 20G(1.02g, 1.46 m㏖)의 용액에 피롤리딘(208㎎, 2.9 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/2)에 의해 정제시켜 화합물 20H(670㎎, 76.9%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 8: 20I의 합성
DMF(6㎖) 중 화합물 20H(420㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(504㎎, 2.1 m㏖) 및 K2CO3(389㎎, 2.8 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 20I(350㎎, 65.8%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 9: 20의 합성
다이옥산(4㎖) 중 화합물 20I(180㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 3N 수성 HCl 용액(2㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 20(8.5㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.07 (s, 1 H), 7.01 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 1.82 (m, 3H).
(C14H18BNO7S)에 대해 계산된 MS: 355
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 356
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 354
실시예 21: ( R )-7-(5-아미노-1,3,4- 티아다이아졸 -2- 일티오 )-2- 하이드록시 -3-(2-(메 틸 티오) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 21 )
Figure pct00060
단계 1: 화합물 21A의 합성
DCM(30㎖) 중 화합물 20H(570㎎, 0.95 m㏖)의 용액에 DIPEA(306㎎, 2.38 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 -30℃로 냉각시키고, Tf2O(323㎎, 1.15 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 21A(420㎎, 60.6%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 21B의 합성
DMF(5㎖) 중 화합물 21A(320㎎, 0.439 m㏖), 화합물 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(70㎎, 0.527 m㏖), Pd2(dba)3(40㎎, 0.044 m㏖) 및 잔트포스(Xantphos)(51㎎, 0.088 m㏖)의 혼합물에 DIPEA(113㎎, 0.878 m㏖)를 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 580㎎의 조질의 21B를 제공하였으며, 이것은 아무런 후속 처리 없이 직접 사용되었다.
단계 3: 21의 합성
다이옥산(4㎖) 중 화합물 21B(580㎎, 0.439 m㏖, 조질물)의 용액에 6N 수성 HCl 용액(4㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 7시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 21(13.6㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.2 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.24-2.21 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.81 (s, 3H).
(C14H15BN4O5S3)에 대해 계산된 MS: 426
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 427
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 425
실시예 22: ( R )-7-(2-아미노-2- 옥소에틸티오 )-2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 )아세트아미도)-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산 ( 22 )
Figure pct00061
단계 1 내지 3: 1D의 합성
화합물 1D는 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
단계 4: 22A의 합성
DMF(300㎖) 중 화합물 1D(20g, 0.051㏖)의 용액에 PMBSH(9.47g, 0.062㏖) 및 NaH(1.49g, 0.062㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 22A(15.2g, 57%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 22B의 합성
무수 THF(25㎖) 중 Zn 분말(4.8g, 0.075㏖)과 화합물 1E(100㎎, 30 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(1㎖, 1.5 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 혼합물에 무수 THF(25㎖) 중 더욱 화합물 1E(8.09g, 29 m㏖)를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온에서 침강시켰다. 상부의 맑은 용액을 THF(150㎖) 중 화합물 22A(12g, 22.9 m㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(351㎎, 0.687 m㏖)의 혼합물에 실온에서 N2 하에 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 22B(9.7g, 66%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 6: 22C의 합성
무수 THF(200㎖) 중 다이클로로메탄(1.95㎖, 0.031㏖)의 용액에, 내부 온도를 90℃ 아래로 유지하면서, n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 8.5㎖, 0.022㏖)을 플라스크의 벽을 따라서 1시간에 걸쳐서 -100℃(액체 질소 및 메탄올로 냉각됨)에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하고 나서 무수 THF(50㎖) 중 화합물 22B(9.7g, 0.015㏖)의 용액을 1시간에 걸쳐서 -100℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 6시간의 기간에 걸쳐서 서서히 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 C(8.5g, 82.6%)를 오일로서 제공하였다.
단계 7: 22D의 합성
-78℃에서 무수 THF(80㎖) 중 화합물 22C(8.5g, 0.012㏖)의 용액에 LiHMDS(헥산 중 1.0M, 24.8㎖, 0.025㏖)를 60분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 THF 용액 중 화합물 22D를 제공하였으며, 이것은 아무런 후속 처리 없이 직접 사용되었다.
단계 8: 22E의 합성
무수 DMF(50㎖) 중 2-(메틸티오)아세트산(1.71g, 0.016㏖)의 용액에 HATU(5.66g, 0.015㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 THF 용액 중 화합물 22D(100㎖, 0.012㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 나서 약 50㎖로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(v/v, 1/1)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 22E(2.94g, 33%)를 오일로서 제공하였다.
단계 9: 22F의 합성
TFA(90%)/TES(28㎖/4㎖) 중 화합물 22E(2.94g, 4.0 m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에터(3x)로 세척하여 조질의 화합물 22F(750㎎)를 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 10: 22의 합성
DMF(2㎖) 중 화합물 22F(150㎎, 0.46 m㏖)의 용액에 2-브로모아세트아마이드(32㎎, 0.23 m㏖) 및 K2CO3(127㎎, 0.92 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22(13.3㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, 1 H), 6.94 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.76 (s, 3H).
(C14H17BN2O6S2)에 대해 계산된 MS: 384
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 385
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 383
실시예 23: ( R )-2- 하이드록시 -7-(2- 하이드록시에틸티오 )-3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 23 )
Figure pct00062
화합물 23은 단계 10에서의 2-브로모아세트아마이드를 2-브로모에탄올로 대체한 것을 제외하고 실시예 22에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, 1 H), 6.96 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.1-3.16 (3, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.81 (s, 3H).
(C14H18BNO6S2)에 대해 계산된 MS: 371
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 372
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 370
실시예 24: ( R )-2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-7-( piperidin -4- 일메틸티오 )-3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 24 )
Figure pct00063
화합물 24는 단계 10에서의 2-브로모아세트아마이드를 tert-뷰틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 22에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.43-3.16 (m, 7H), 2.95-2.77 (m, 5H), 2.10 (dd, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.41 (m, 2H).
(C18H25BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 424
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 425
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 423
실시예 25: ( R )-3-(2-( 다이플루오로메틸티오 ) 아세트아미도 )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 25 )
Figure pct00064
화합물 25는 단계 6에서의 2-(메틸티오)아세트산을 2-((다이플루오로메틸)티오)아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12-6.75 (m, 2 H), 6.47 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.83 (q, 2H).
(C13H14BF2NO6S)에 대해 계산된 MS: 361
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 362
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 360
실시예 26: ( R )-3-(2-( 아제티딘 -3- 일티오 ) 아세트아미도 )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 26 )
Figure pct00065
화합물 26은 단계 6에서의 2-(메틸티오)아세트산을 2-(아제티딘-3-일티오)아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, 1 H), 6.49 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.84-3.71 (m, 5H), 3.45-3.31 (3, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H).
(C15H19BN2O6S)에 대해 계산된 MS: 366
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 367
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 365
실시예 27: ( R )-3-(3-아미노-3- 옥소프로판아미도 )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 27 )
Figure pct00066
화합물 27은 단계 6에서의 2-(메틸티오)아세트산을 3-아미노-3-옥소프로판산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.08 (s, 1H), 6.99 (d, 1 H), 6.46 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.75 (s, 2H).
(C13H15BN2O7)에 대해 계산된 MS: 322
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 323
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 321
실시예 28: ( R )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아다이아졸 -2- 카복스아미도 )-2- 하이드록시 -7-메톡시-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 28 )
Figure pct00067
화합물 28은 단계 6에서의 2-(메틸티오)아세트산을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.01 (d, 1 H), 6.46 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.86 (s, 2H).
(C13H13BN4O6S)에 대해 계산된 MS: 364
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 365
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 363
실시예 29: ( R )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-(2-( 티오펜 -2-일) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 29 )
Figure pct00068
화합물 29는 단계 6에서의 2-(메틸티오)아세트산을 2-티오펜아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.0 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H).
(C16H16BNO6S)에 대해 계산된 MS: 361
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 362
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 360
실시예 30: ( R )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 티오펜 -2-일) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 30 )
Figure pct00069
화합물 30은 단계 7의 2-(메틸티오)아세트산을 2-티오펜아세트산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.1 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.71-6.69 (dd, 1H), 6.6-6.54 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H).
(C15H13BFNO5S)에 대해 계산된 MS: 349
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 350
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 348
실시예 31: ( S )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4-다이하이드로-2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 31 )
Figure pct00070
화합물 31은 단계 4에서의 화합물 1E를 (-)-파난다이올로부터 제조된 대응하는 거울상이성질체(WO2013/56163)로 대체한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다..
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.16 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.89 (s, 3H).
(C12H13BFNO5S)에 대해 계산된 MS: 313
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 314
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 312
실시예 32: ( R )-5,7- 다이플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 32 )
Figure pct00071
단계 1:
N2 하에 0℃에서 CS2(5㎖) 중 4,6-다이플루오로-2-하이드록시 벤조산(J. Fluorine Chem., 2003, 121, 97-99) 32A(700㎎, 4 m㏖)의 용액에 CS2(5㎖) 중 브로민(644㎎, 4 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 이어서 Na2S2O3(수성)로 처리하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 후 농축시켜 32B(1.2g, 75%)를 제공하였다. 이 조질물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2:
조질의 3-브로모-4,6-다이플루오로-2-하이드록시 벤조산은 실시예 10의 단계 4에 기재된 절차에 따라서 tert-뷰틸 3-브로모-2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]옥시}-4,6-다이플루오로벤조에이트로 전환되었다.
단계 3 내지 7:
tert-뷰틸 3-브로모-2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]옥시}-4,6-다이플루오로벤조에이트는 실시예 1의 단계 4 내지 8에 기재된 절차 후에 단계 3 내지 7에서 32로 전환되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.40 (s, 1H), 6.51 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 1.91 (s, 3H).
(C12H12BF2NO5S)에 대해 계산된 MS: 331
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 332
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 330
실시예 33: ( R )-7-( 카복시메톡시 )-2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 33 )
화합물 33은 단계 8에서의 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란을 2-브로모아세트아마이드로 대체한 것을 제외하고 실시예 20에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00072
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.07 (s, 1 H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
(C14H16BNO8S)에 대해 계산된 MS: 369
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 370
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 368
실시예 34: ( R )-2,7- 다이하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 34 )
화합물 34는 실시예 20의 단계 9에 기재된 가수분해 절차에 따라서 중간체 20H로부터 제조하였다.
Figure pct00073
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.44 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3H).
(C12H14BNO6S)에 대해 계산된 MS: 311
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 312
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 310
실시예 35: ( R )-2- 하이드록시 -7-(4- 메틸 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일티오 )-3-(2-(메 틸 티오) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 35 )
화합물 35는, 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올을 단계 2에서 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 것을 제외하고 실시예 21에 대해서 기재된 단계들에 따라서 제조하였다.
Figure pct00074
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H).
(C15H17BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 408
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 409
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 407
실시예 36: ( R )-6,7- 다이플루오로 -2- 하이드록시 -3-(2-( 메틸티오 ) 아세트아미도 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[e][1,2]옥사보리닌 -8- 카복실산( 36 )
Figure pct00075
단계 1:
DCM(40㎖) 중 화합물 36A(4.8g, 36.9 m㏖) 및 Boc2O(10.12g, 48 m㏖)의 용액에 DMAP(225㎎, 1.8 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200 내지 1/10)에 의해 정제시켜 화합물 36B(9.03g, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2:
N2 하에 -78℃에서 THF(15㎖) 중 화합물 36B(500㎎, 2.17 m㏖)의 용액에 THF(10㎖) 중 새롭게 제조된 LDA(2.39 m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응물을 이어서 1N HCl로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 나서 건조시켰다. 유기 추출물을 농축시켜 36C(480㎎, 95%)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3:
DCM(20㎖) 중 화합물 36C(480㎎, 2.09 m㏖)의 용액에 NBS(390㎎, 2.19 m㏖) 및 DIA(42㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 농축시키고, PE/EA 용액(20/1, 20㎖) 중에 현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 농축시켜 화합물 36D(740㎎, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4 내지 9:
화합물 36D는 실시예 1의 단계 3 내지 8에 기재된 절차에 따라서 단계 4 내지 9에서의 36으로 변형되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.25 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 1.91 (s, 3H).
(C12H12BF2NO5S)에 대해 계산된 MS: 331
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 332
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 330
실시예 37: (3 R )-5,6,7- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4-다이하이드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산( 37 )
Figure pct00076
화합물 37은 출발 물질 3,4-다이플루오로페놀을 단계 1에서의 3,4,5-트라이플루오로페놀로 대체한 것을 제외하고 실시예 36에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.30 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.61 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H).
(C12H11BF3NO5S)에 대해 계산된 MS: 349
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 350
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 348
실시예 38: 7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2-벤 즈옥사보 리닌-8- 카복실산( 38 )
Figure pct00077
화합물 38은 단계 4에서의 화합물 1E를 2-(브로모메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로 대체한 이외에는 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 1G의 라세미 혼합물은 1G의 피나콜 보로네이트 유도체를 (+)-파난다이올로 에스터교환함으로써 제조하였다. 라세미 1G는 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같은 38로 전환되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 1.83 (s, 3H).
(C12H13BFNO5S)에 대해 계산된 MS: 313
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 314
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 312
실시예 39: (3 R )-6- 클로로 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4-다이하이드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산( 39 )
Figure pct00078
화합물 39는 출발 물질 2,6-다이메톡시 벤조산을 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시-벤조산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시-벤조산은 설퍼릴 클로라이드에 의한 염소화에 의해 1D로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).
(C12H12BClFNO5S)에 대해 계산된 MS: 347
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 348
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 346
실시예 40: 아이소프로폭시카보닐옥시메틸 (3 R )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 40 )
Figure pct00079
화합물 40은 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 12로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(C18H24BNO9S)에 대해 계산된 MS: 441
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 440
실시예 41: 에톡시카보닐옥시메틸 (3 R )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 41 )
Figure pct00080
화합물 41은 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 에틸 카보네이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 12로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.05 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.85 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
(C17H22BNO9S)에 대해 계산된 MS: 427
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 428
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 426
실시예 42: 2- 메틸프로파노일옥시메틸 (3 R )-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 42 )
Figure pct00081
화합물 42는 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 아이소뷰티레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 12로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.97 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
(C18H24BNO8S)에 대해 계산된 MS: 425
MS (ESI, +) 확인치: (M+1): 426
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 424
실시예 43: 벤조일옥시메틸 (3 R )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 43 )
Figure pct00082
화합물 43은 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 벤조에이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.82 (d, 2H), 1.78 (s, 3H).
(C20H19BFNO7S)에 대해 계산된 MS: 447
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 446
실시예 44: 2- 메틸프로파노일옥시메틸 (3 R )-2- 하이드록시 -7- 메틸설파닐 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트( 44 ):
Figure pct00083
화합물 44는 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 아이소뷰티레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 10으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.92 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(C18H24BNO7S2)에 대해 계산된 MS: 441
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 440
실시예 45: 2- 메틸프로파노일옥시메틸 (3 R )-6,7- 다이플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레 이트( 45 )
Figure pct00084
화합물 45는 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 아이소뷰티레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 36으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
(C17H20BF2NO7S)에 대해 계산된 MS: 431
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 430
실시예 46: 2- 메틸프로파노일옥시메틸 (3 R )-6- 클로로 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-[(2- 메틸설파닐아세틸 )아미노]-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실레이트 ( 46 )
Figure pct00085
화합물 46은 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 클로로메틸 아이소뷰티레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 15에 기재된 동일한 절차에 따라서 화합물 39로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.20 (d, 6H).
(C17H20BClFNO7S)에 대해 계산된 MS: 447
MS (ESI, -) 확인치: (M-1): 446
실시예 47: 아즈트레오남의 강화
β-락타마제 저해제(BLI)들의 역가 및 스펙트럼은 각종 β-락타마제의 발현으로 인해 아즈트레오남에 내성이 있는 각종 박테리아의 균주를 이용해서 용량 적정 강화 검정에서 그들의 아즈트레오남 강화 활성을 평가함으로써 결정되었다. 아즈트레오남은 모노박탐 항생제이고, A 또는 C 부류(그러나 B 또는 D 부류는 아님)에 속하는 베타-락타마제의 대부분에 의해 가수분해된다. 강화 효과는 서브-저해 농도의 아즈트레오남의 존재에서 성장을 저해시키는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주들의 MIC를 64 ㎍/㎖에서 128 ㎍/㎖ 초과로 변화시켰다. 아즈트레오남은 시험 배지에 4 ㎍/㎖에서 존재하였다. 화합물은 40 ㎍/㎖까지의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서 화합물의 역가는 4 ㎍/㎖의 아즈트레오남의 존재에서 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 BLI의 최소 농도(MPC@4)로서 보고되었다. 표 1B는 A 부류(ESBL 및 KPC), 및 C 부류의 베타-락타마제를 과발현하는 각종 균주에 대한 아즈트레오남 강화의 BLI 역가(MPC@4)를 요약하고 있다. 각 균주에 대한 아즈트레오남 MIC가 또한 표시되어 있다. 몇몇 경우에 이들 결과는 표 1A에서 이하에 나타낸 비치환된 비교 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H와 비교되었다.
[표 1A]
Figure pct00086
Figure pct00087
[표 1B]
Figure pct00088
실시예 48: 티게노남의 강화
선택된 β-락타마제 저해제들은 또한 모노박탐 티게모남을 강화시키는 그들의 능력에 대해서 시험되었다. 강화 효과는 서브-저해 농도의 티게모남의 존재에서 성장을 저해시키는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주들의 MIC를 16 ㎍/㎖에서 64 ㎍/㎖ 초과로 변화시켰다. 티게모남은 시험 배지에 4 ㎍/㎖에서 존재하였다. 화합물은 40 ㎍/㎖까지의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서 화합물의 역가는 4 ㎍/㎖의 아즈트레오남의 존재에서 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 BLI의 최소 농도(MPC@4)로서 보고되었다. 표 2는 A 부류(ESBL) 및 부류 C 부류의 베타-락타마제를 과발현하는 각종 균주에 대한 티게모남 강화의 BLI 역가(MPC@4)를 요약하고 있다. 각 균주에 대한 티게모남 MIC가 또한 표시되어 있다. 몇몇 경우에 이들 결과는 표 1A에서 나타낸 바와 같이 비치환된 비교 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I와 비교되었다.
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 49: 바이아페넴의 강화
β-락타마제 저해제들은 또한 A 부류(KPC) 및 D 부류(OXA-48)의 카바페네마제를 생성하는 균주에 대항하여 카바페넴 바이아페넴을 강화시키는 그들의 능력에 대해서 시험되었다. 강화 효과는 서브-저해 농도의 바이아페넴의 존재에서 성장을 저해시키는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주들의 바이아페넴 MIC는 16 내지 32 ㎍/㎖였다. 바이아페넴은 시험 배지에 1 ㎍/㎖에서 존재하였다. 화합물은 40 ㎍/㎖까지의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서 화합물의 역가는 1 ㎍/㎖의 바이아페넴의 존재에서 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 BLI의 최소 농도(MPC@1)로서 보고되었다. 표 3은 A 부류(KPC) 및 D 부류(OXA-48)의 카바페네마제를 과발현하는 각종 균주에 대한 바이아페넴 강화의 BLI 역가(MPC@1)를 요약하고 있다. 각 균주에 대한 바이아페넴 MIC가 또한 표시되어 있다.
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 50: 저해 활성
정제된 A, C 및 D 부류의 효소의 저해의 Ki값은 레포터 기질로서 나이트로세핀을 이용해서 분광법으로 결정되었다. 정제된 효소를 반응 완충액 중 각종 농도의 저해제와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 나이트로세핀을 첨가하고 기질 절단 프로파일은 10분 동안 매 10초마다 490㎚에서 기록하였다. 이들 실험의 결과는 표 4에 제시되어 있다. 이들 실험은 기재된 화합물이 각종 β-락타마제를 향해서 광범위 활성을 지니는 저해제인 것을 확인하였다. 몇몇 경우에 이들 결과는 표 1A에 나타낸 바와 같이 비치환된 비교 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H 및 I와 비교되었다.
Figure pct00093
실시예 51: BLI 의 MexAB - OprM 의존적 유출
MexAB-OprM 유출 펌프에 의한 슈도모나스 아에루기노사로부터의 BLI의 유출을 또한 평가하였다. KPC-2를 암호화하는 유전자를 발현하는 플라스미드를, 각각 MexAB-OprM를 과발현하거나 결여한 슈도모나스 아에루기노사의 두 균주, PAM1032 및 PAM1154에 도입하였다. KPC-2의 발현으로 인해, 두 균주는 바이아페넴에 대해 내성으로 되었다. 바이아페넴은 슈도모나스 아에루기노사에서의 유출에 의해 영향받지 않고, 두 균주는 32 ㎍/㎖의 동일한 바이아페넴 MIC를 지녔다. 이들 균주 내에서 바이아페넴을 강화시키는 BLI의 역가를 결정하였다. 역가는 32 ㎍/㎖에서 0.5 ㎍/㎖로 바이아페넴 MIC를 64배 감소시키는 BLI의 능력 또는 MPC64로서 규정되었다. PAM1032/KPC-2(유출 충분) 및 PAM1154/KPC-2(유출 부족)의 각 BLI에 대한 MPC64값의 비를 결정하여 유출 지수(EI)를 생성하였다. 몇몇 경우에 이들 결과는 표 1A에 나타낸 바와 같이 비치환된 비교 화합물 A, B, C, D, E, F, G, H, I와 비교되었다. 표 5는 선택된 BLI에 대한 MPC64값 및 EI값을 나타낸다.
Figure pct00094
모든 경우에, R4 위치에서의 치환은 비치환된 유사체와 비교해서 슈도모나스 아에루기노사에서 유출에 대해 덜 민감한 화합물로 되었다.
실시예 52: 전구약물의 혈청 안정성
전구약물 전략은 치료 약물에 대한 경구적 생체이용률을 달성 혹은 증가시키는 방법들 중 하나이다. 화합물 1, 10, 12, 36 및 39는 각종 에스터 전구약물을 위한 주형으로서 이용되었다. 전구약물 분자가 체순환으로 흡수된 후에, 이것은 활성 형태를 유리시키기 위하여 혈중에서 가수분해되어야 한다. 래트 및 인간 혈청에 의한 수종의 전구약물의 가수분해가 평가되었다.
모든 안정성 실험을 위하여, 시험 화합물들은 에펜도르프 관에서 래트 또는 인간 혈청으로 처리되었다. 전형적으로, 혈청 992㎕를 37도에서 2분 동안 예열시키고 나서, 화합물 8㎕(5 ㎎/㎖에서, 125x)를 첨가하여 최종 농도 40 ㎍/㎖를 얻고 즉시 혼합하였다. 대안적으로, 혈청 안정성은 1 ㎎/㎖에서 시험될 수 있었다. 상기 관을 37도 수욕에 도로 배치하고, 100㎕-샘플를 지정된 시각에 채취하여, 침전제 용액(물 10%, 메탄올 45% 및 아세토나이트릴 45% 중 표준 화합물 RPX7015의 4.00 ㎍/㎖ 용액) 400㎕를 수용하고 있는 에펜도르프 관으로 직접 옮겼다. 30초 동안 와류시킨 후, 상기 관을 미세원심분리기에서 15K rp메서 10분 동안 원심분리시켰다. 다음에, 상청액 100㎕를 물 600㎕와 합하고, ACE 5 C18 2.1x100㎜ 칼럼 상에서 이동상 A를 위하여 수중 0.1% 폼산을 이용하고 이동상 B를 위하여 메탄올 중 0.1% 폼산을 이용하는 LC-MS 상에 10㎕ 주사로 주입하였다. 유량 및 구배는 목적으로 하는 해상도 및 가동 시간을 얻기 위하여 필요에 따라 조정하였다. 이동상의 pH는 크로마토그래피를 향상시키기 위하여 필요한 경우 조정하였다.
전구약물의 소멸 및 그 전구약물의 활성 형태의 출현 둘 다의 시간 과정이 표 6 및 표 7에 제시되어 있다. 일람된 전구약물 전체에 대한 활성 대사산물은 대응하는 모 약물이다.
Figure pct00095
Figure pct00096
데이터는 상이한 전구약물이 혈청 안정성의 상당히 다른 것을 제시하였다. 화합물 13은 4시간 실험 과정에 걸쳐서 활성 대사산물로 완전히 전환된 것으로 나타났다.
실시예 53: 선택된 화합물의 정맥내 약동학의 비교
화합물s 1, 2, 3, 29 및 30과 비교 화합물 A, B, C 및 I는 이들의 정맥내 약동학에 대해서 시험되었다. 래트(n = 3마리/화합물)에게 단일 주입에 의해 투여하였다. 정맥내 용량은 유치 대퇴정맥 캐뉼라를 통해서 0.5시간에 걸쳐서 주입하였다. 혈장(대략 0.3㎖) 샘플은 24시간까지의 지정된 시점에서 각 래트로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 채혈 5분 이내에 12000g에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 샘플은 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 데이터는 윈논린(WinNonlin)을 이용해서 분석하였다. 시험된 모든 화합물의 용량은 20 ㎎/㎏이었다.
비치환 대 플루오린-치환된 화합물의 유리 Cl(l/hr/kg)
비치환된 화합물 유리 Cl (l/hr/kg) R4-치환된 화합물 유리 Cl(l/hr/kg)
A 2.47 1 0.85
B 0.57 2 0.61
C 2.45 3 0.78
I 8.17 29 0.67
I 8.17 30 1.38
표 8에 나타낸 바와 같이, R4 위치에서의 치환은 R4가 수소인 대응하는 비치환 화합물과 대략 동일하거나 더 양호한 정맥내 약동학을 가진 화합물을 제공하였다.
실시예 54: 화합물 1 및 12의 전구약물의 경구 약동한
화합물 13, 14, 15, 16, 17, 19를 포함하는 화합물 1의 전구약물과, 화합물 40, 41, 42를 포함하는 화합물 12의 전구 약물이 이들의 경구 약동학에 대해서 시험되었다. 래트(n = 3마리/화합물)에게는 단일 경구 용량을 투여하였다. 경구 용량은 볼루스로서 투여하였다. 혈장(대략 0.3㎖) 샘플은 24시간까지의 지정된 시점에서 각 래트로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 채혈 5분 이내에 12000g에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 샘플은 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 데이터는 윈논린을 이용해서 분석하였고, 그 결과는 표 9에서 제공된다.
화합물 1 및 12의 전구약물의 생체이용가능성
R4-치환된 화합물 전구약물로부터의 화합물 1 또는 12의 용량(㎎/㎏) 경구 생체이용가능성(평균) %의 범위
13 30 40-44 (41.7)
14 53 30-31 (30.3)
15 52 67-73 (69.5)
16 50 47-57 (51.6)
17 51 41-82 (67.2)
19 52 65-87 (73.4)
40 30 16-37(17.3)
41 30 14-22(16.7)
42 30 25-30(28.1)
실시예 55: 선택된 화합물의 단량체 함량의 비교.
보론산 함유 화합물은 올리고머화되는 것으로 알려져 있다. 올리고머들의 존재는 약물 개발을 크게 복잡하게 할 수 있는데, 그 이유는 이들이 독성학 연구에서 시험함으로써 제어되고 정량화되어야 하는 새로운 화학종을 나타내기 때문이다. 화합물의 단량체 함량은 각종 농도에서 생리적 pH로 수용액을 조절함으로써 평가되었다. pH 조절된 용액의 단량체 함량은 LC-UV를 이용해서 측정되었다.
시험 화합물을 1.5㎖ 에펜도르프 관에 칭량해 넣었다. 물의 용액을 활성 분획에 기초하여 화합물 농도 1.00 ㎎/㎖, 10.0 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖로 제조하였다. pH를 조절하기 위하여 산 또는 염기의 첨가를 위한 여지를 위하여 용적 20㎕를 빼내었다. 용액 pH를 측정하였다. pH는 이어서 판독치가 7.6 내지 8의 범위가 될 때까지 필요에 따라서 산 또는 염기의 첨가를 통하여 조절하였다. 최종 pH 측정은 용액 중에 모든 화합물을 확보한 후에 행하였다. 용액을 샘플이 제조된 후 반시간 미만 이내에 0.1㎕ 내지 5㎕ 용적으로 LC-UV에 주입하였다. 9분 구배, 90% B 중 3.9분 유지 및 10분 가동 시간으로 0.6 ㎖/분에서 엑셀 에이스 5 수퍼 C18(Excel ACE 5 Super C18) 2.1x100mm 칼럼 상에서 이동상 A에 대해서 수중 0.1% TFA를 그리고 이동상 B에 대해서 메탄올 중 0.085% TFA를 이용해서 용리를 행하였다. 흡수는 4㎚ 대역폭으로 220, 254 및 300㎚에서 측정하였다.
표 10에 나타낸 바와 같이, R4 위치에서 치환을 가진 화합물은 보다 높은 단량체 함량을 지녔고, 올리고머화되는 경향이 저감된 반면, R4 치환이 없는 비교 화합물은 생리적 pH에서 쉽게 올리고머화되었고, 낮은 단량체 함량을 지녔다. R4 치환된 화합물의 단량체 함량은 고농도에서도 덜 또는 영향받지 않은 채로 있었다.
1, 10 및 100 ㎎/㎖ 농도에서 모노머 함량 및 측정된 pH
화합물 1 ㎎/㎖ 염 용액 중 단량체 % 1 ㎎/㎖ 염 용액의 pH 10 ㎎/㎖ 염 용액 중 단량체 % 10 ㎎/㎖ 염 용액의 pH 100 ㎎/㎖ 염 용액 중 단량체 % 100 ㎎/㎖ 염 용액의 pH
비치환 화합물 A 72.1 7.6 43.0 7.7 14.9 7.8
1 98.0 7.8 97.5 7.8 96.4 7.7
12 98.2 7.7 95.5 7.6 96.5 7.9
10 87.5 7.6 ND ND ND ND
11 88.0 7.8 ND ND ND ND
21 98.1 7.9 ND ND ND ND
24 98.3 7.9 ND ND ND ND
31 99.7 7.9 ND ND ND ND
32 95.8 8.0 ND ND ND ND
비치환 화합물 I 80.0 7.8 37.0 7.9 8.3 7.9
29 99.4 7.7 98.6 7.8 67.0 7.9
30 94.6 7.6 93.5 7.6 87.6 7.9
3 99.8 7.6 ND ND ND ND
5 98.5 7.7 ND ND ND ND
7 97.1 7.6 ND ND ND ND
ND는 결정되지 않았음을 의미한다

Claims (118)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097

    식 중,
    Ra는 독립적으로 수소; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Rb는 독립적으로 수소; -OH; -C(O)G; -C(O)OG; -S(O)2G; -C(=NR1R2)G; -C(=NOR3)G; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -O-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -S-C1 -C6알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    G는 수소; -NR1R2; -CH2N3; -CH2CN; -C(O)NR1R2; -CH(=CH-R6)R7; -CH2C(O)NR1R2; -CH2S(O)2NR1R2; -(CH2)n-Y-Z; -O-(CH2)n-C(O)NR1R2; -SR3; -P(O)R1R2; -CH2NR1C(O)R6; -C(=NOR3)-Z; -C(O)OR3; -C(O)-Z; -S(O)2R3; -C(O)NR1OR3; -NR1(OR3); -NR1C(O)R6; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -NR1NR2R1a; -C(O)NR1NR2R1a; -S(O)2NR1NR2R1a; -C(=NR1)R6; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR6(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 3이고;
    Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)-2-, -O-, -C(O)-, -CR6R7-, -O-C R6R7- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 수소; CONR1R2; -COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2 -C10 알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2 -C10 알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, -COOH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 카복실산, 카복실산 전구약물 모이어티 또는 카복실산 등배전자체이며;
    R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H; 하이드록시; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소; 하이드록시; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1 -C10알킬-COOH; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 하이드록시, -C(O)R6, -C(O)NR1R2, -C(O)NR1OR3, -NR1C(O)R6, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -C(=NR1)R6, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR6(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6 -C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C6 -C10 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이며;
    Y'는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)R1-, -O-, -CR6R7-, 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M'는 수소; 하이드록시; -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R6; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R6; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR6(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C4 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C 6알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 하이드록시, OR3, -SR3, 할로겐, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 및 -CF3이며; 그리고
    각각의 R6 및 R7은, 독립적으로 수소; 하이드록시; 아미노; -C(O)-아미노; -S(O)2-아미노; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -O-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -S-C1 -C6알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10알킬; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알켄일; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킨일; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Rb는 -C(O)G, -C(O)OG, -S(O)2G, -C(=NR1R2)G 또는 -C(=NOR3)G인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 구조를 가진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00098

    식 중,
    G는 수소; -NR1R2; -CH2N3; -CH2CN; -C(O)NR1R2; -CH(=CH-R6)R7; -CH2C(O)NR1R2; -CH2S(O)2NR1R2; -CH2C(O)OR3; -CH2-Y-Z; -SR3; -P(O)R1R2; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -C7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6 -C10아릴; 및 C1-C6알킬, C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R1a, R2a, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R3은 수소, 하이드록시, C1-C6알킬, C1 -C6 사이클로알킬 및 C1 -C6헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00099
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (Ia-1)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00100
    .
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (Ia-2)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00101
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5는 할로겐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -F인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -Cl인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C6알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C7 카보사이클릴, C1-C6 헤테로알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, 하이드록시, -OR3, -SR3, -S(O)2M', -P(O)R1M' 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4는 -SO3H인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R4는 -PO3H2인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R4는 F인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Cl, Me, -CF3, 또는 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이되, m 및 p는 0인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이되,
    m은 0이고;
    p는 0 내지 3이며; 그리고
    Y'는 O 또는 S인, 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, M'은 수소; 하이드록실; -C(O)NR1R2; COOH; -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C4 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4는 -O-C(O)NR1R2이고, 그리고 R4 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1은 수소이고, 그리고 R2는 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R4는 -S-C1-C6알킬, -S-C1 -C6 사이클로알킬 또는 -S-C1 -C6헤테로사이클인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4는 -S-CH3인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R4는
    Figure pct00102
    인, 화합물.
  24. 제18항에 있어서, R4는 -O-C1 -C6알킬인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물.
  26. 제18항에 있어서, R4는
    Figure pct00103
    인, 화합물.
  27. 제18항에 있어서, R4는 -S-CH2-C(O)-NH2인, 화합물.
  28. 제18항에 있어서, R4는 -S-CH2-CH2-OH인, 화합물.
  29. 제18항에 있어서, R4는
    Figure pct00104
    인, 화합물.
  30. 제18항에 있어서, R4는
    Figure pct00105
    인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록시 및 -C1 -C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -COOR이고, 그리고 R은 수소, C1 - 9알킬, -CR6R7OC(O)C1- 9알킬, -CR6R7OC(O)OC1- 9알킬, CR6R7OC(O)C6-10아릴, CR6R7OC(O)OC6-10아릴 및
    Figure pct00106
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R은 H인, 화합물.
  34. 제32항에 있어서, R은 -CR6R7OC(O)C1-C9알킬인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R은 -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH2CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3인, 화합물.
  36. 제32항에 있어서, R은 -CR6R7OC(O)OC1-C9알킬 또는
    Figure pct00107
    인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R은 -CH2OC(O)OCH(CH3)2 또는 -CH2OC(O)OCH2CH3인, 화합물.
  38. 제32항에 있어서, R은 CR6R7OC(O)C6- 10아릴 또는 CH2OC(O)OC6- 10아릴인, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R은 CR6R7OC(O)OC6H5인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 H인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -SO3H인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -PO3H2인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -C10 알킬; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴; C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴; 및 C1-C6알킬, -C6-C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, G는 C1-C6알킬, -C6 -C10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아미노, -C(O)-아미노, -S(O)2-아미노, 하이드록시, 사이아노, 아지도 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, G는
    Figure pct00108
    인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -NH2인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -C(O)NR1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, G 중의 R1은 -CH3이고 그리고 G 중의 R2는 -CH3인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CH2OC(O)R1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시로부터 선택되는, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, G 중의 R1은 수소이고 그리고 G 중의 R2는 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CH2C(O)NR1R2이고, 그리고 G 중의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, G 중의 R1은 -CH3이고 그리고 G 중의 R2는 -CH3인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CH2C(O)OR3이고 그리고 G 중의 R3은 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, G 중의 R3은 H인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -S-CH3인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    G는 -CH2 -Y-Z이고; 그리고
    Y는 -S-인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    G는 -CH2 -Y-Z이고; 그리고
    Y는 -S(O)2-인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    G는 -Y-Z이고; 그리고
    Y는 -CH2-인, 화합물.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH3인, 화합물.
  60. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00109
    인, 화합물.
  61. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2CN인, 화합물.
  62. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2N3인, 화합물.
  63. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2F인, 화합물.
  64. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CHF2인, 화합물.
  65. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CF3인, 화합물.
  66. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 티오펜, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 아미노이미다졸, 트라이아졸, N-메틸트라이아졸, 아미노트라이아졸, 테트라졸, N-메틸테트라졸, 아미노테트라졸, 티아졸, 아미노티아졸, 티아다이아졸, 아미노티아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 아제티딘 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, Z는 N-메틸테트라졸인, 화합물.
  68. 제66항에 있어서, Z는 티아다이아졸인, 화합물.
  69. 제66항에 있어서, Z는 아미노티아다이아졸인, 화합물.
  70. 제66항에 있어서, Z는 아제티딘인, 화합물.
  71. 제66항에 있어서, Z는 티오펜인, 화합물.
  72. 제66항에 있어서, Z는
    Figure pct00110
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  73. 제66항에 있어서, Z는
    Figure pct00111
    인, 화합물.
  74. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00112
    .
  75. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00113
    .
  76. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00114
    .
  77. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00115

    Figure pct00116
    .
  78. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00117
    .
  79. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00118
    .
  80. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가진, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00119
    .
  81. 치료적 유효량의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체인, 약제학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 상기 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민인, 약제학적 조성물.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 약물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 β-락탐 항세균제인, 약제학적 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Meticillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 토모페넴(Tomopenem), 라주페넴(Razupenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르(Panipenem), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpiramide), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  88. 제86항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴(Tebipenem), 세프티부텐(Ceftibuten) 또는 파니페넴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  89. 제86항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 또는 카루모남으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  90. 제86항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 브리지된 모노박탐, 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 페니실린은 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로카인, 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헥타실린, 바캄피실린, 설베니실린, 메시실람, 페브메실리남, 시클라실린, 탈라피실린, 아스폭시실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  92. 제90항에 있어서, 상기 세팔로스포린은 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세파라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글라이신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라마이드, 세프부페라존,세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니어, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카바세프, 라타목세프, 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  93. 제90항에 있어서, 상기 세팔로스포린은 항-MRSA 세팔로스포린인, 약제학적 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 상기 항-MRSA 세팔로스포린은 세피오바이프롤(cefiobiprole), 세피아롤린(cefiaroline), 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  95. 제90항에 있어서, 상기 카바페넴은 이미페넴, 메로페넴, 에타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 바이아페넴, 파니페넴, 테비페넴, 세프티부텐 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  96. 제90항에 있어서, 상기 카바페넴은 항-MRSA 카바페넴인, 약제학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 항-MRSA 카바페넴은 PZ601 또는 ME1036인, 약제학적 조성물.
  98. 제90항에 있어서, 상기 모노박탐은 아즈트레오남, 카루모남, BAL30072, 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  99. 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 대상체에게 추가적인 약물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 β-락탐 항세균제인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헥타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카베니실린(카린다실린), 티카실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴, 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글라이신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라나이드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카베프, 세픽심, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니어, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라마이드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  104. 제102항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴, 세프티부텐 또는 파니페넴으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  105. 제101항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 또는 카루모남으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  106. 제101항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 브리지된 모노박탐, 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 페니실린은 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로카인, 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헥타실린, 바캄피실린, 설베니실린, 메시실람, 페브메실리남, 시클라실린, 탈라피실린, 아스폭시실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  108. 제106항에 있어서, 상기 세팔로스포린은 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세파라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글라이신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라마이드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니어, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카바세프, 라타목세프, 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  109. 제106항에 있어서, 상기 세팔로스포린은 항-MRSA 세팔로스포린인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 항-MRSA 세팔로스포린은 세피오바이프롤, 세피아롤린, 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  111. 제106항에 있어서, 상기 카바페넴은 이미페넴, 메로페넴, 에타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 바이아페넴, 파니페넴, 테비페넴, 세프티부텐 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  112. 제106항에 있어서, 상기 카바페넴은 항-MRSA 카바페넴인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 항-MRSA 카바페넴은 PZ601 또는 ME1036인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  114. 제106항에 있어서, 상기 모노박탐은 아즈트레오남, 카루모남, BAL30072, 또는 이들의 조합물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  115. 제99항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  117. 제99항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로피덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로피덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라 페르투시스(Bordetella para pertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 킨젤라(Kingella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  118. 제99항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fuorescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 모락셀라(Moraxella), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii) 또는 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus)로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
KR1020167035427A 2014-05-19 2015-05-18 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 KR20170007448A (ko)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102087313B1 (ko) 2010-08-10 2020-03-11 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법
US9422314B2 (en) 2012-12-07 2016-08-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EA201591003A1 (ru) 2013-01-04 2015-12-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
CN105101970B (zh) * 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US10385074B2 (en) 2014-05-05 2019-08-20 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN106687465B (zh) 2014-06-11 2019-04-16 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US20150361108A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
AU2015284307A1 (en) 2014-07-01 2017-02-02 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10662205B2 (en) 2014-11-18 2020-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
TWI759267B (zh) 2015-07-02 2022-04-01 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途
US10399996B2 (en) 2015-09-11 2019-09-03 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
UA124464C2 (uk) 2016-06-30 2021-09-22 Кьюпекс Біофарма, Інк. Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування
WO2018027062A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
JOP20190188A1 (ar) 2017-02-01 2019-08-01 Rempex Pharmaceuticals Inc جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك
TW201841642A (zh) * 2017-04-28 2018-12-01 日商大日本住友製藥股份有限公司 雜環衍生物
WO2018218154A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218190A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2019009369A1 (ja) * 2017-07-06 2019-01-10 大日本住友製薬株式会社 イミン誘導体
WO2019009370A1 (ja) * 2017-07-06 2019-01-10 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
CA3078627A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and synthesis thereof
KR20210005910A (ko) * 2018-04-27 2021-01-15 다이니뽄 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤 옥소 치환 화합물
US20210198288A1 (en) 2018-05-25 2021-07-01 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2020138499A1 (ja) * 2018-12-28 2020-07-02 大日本住友製薬株式会社 アルキル置換化合物
CN114340639A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其治疗用途
CN114929715A (zh) 2019-10-25 2022-08-19 住友制药株式会社 新型取代稠环型化合物

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194047A (en) 1975-11-21 1980-03-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4260543A (en) 1978-07-03 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Crystalline N-formimidoyl thienamycin
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2573070B1 (fr) 1984-11-13 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de composes carbonyles
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
CA1283404C (en) 1986-07-01 1991-04-23 Shigeru Sanai Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
ZA893284B (en) 1988-05-04 1990-03-28 Igen Inc Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies
US5442100A (en) 1992-08-14 1995-08-15 The Procter & Gamble Company β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids
US5888998A (en) 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
CA2291055A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Northwestern University Inhibitors of .beta.-lactamases and uses therefor
WO2000035905A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Northwestern University INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR
AU3124300A (en) 1998-12-16 2000-07-03 Northwestern University Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor
HUP0202787A3 (en) 1999-09-25 2003-12-29 Smithkline Beecham Plc Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU762935B2 (en) 1999-10-28 2003-07-10 Merck & Co., Inc. Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
AU2001292732A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Larry C. Blasczcak Beta-lactam analogs and uses therefor
ZA200302085B (en) 2000-09-14 2004-03-15 Pantherix Ltd 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents.
US6586615B1 (en) 2001-01-10 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company α-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods
DE10118698A1 (de) 2001-04-17 2002-11-07 Jerini Ag Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
JP2003229277A (ja) 2002-02-04 2003-08-15 Matsushita Electric Ind Co Ltd 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置
AUPS065102A0 (en) 2002-02-20 2002-03-14 Unisearch Limited Fluorous acetalation
CN100528846C (zh) 2002-09-11 2009-08-19 株式会社吴羽 胺化合物及其用途
EP1571170B1 (en) 2002-10-30 2018-09-05 Sumitomo Chemical Company, Limited High-molecular compounds and polymer light emitting devices made by using the same
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
US7271186B1 (en) 2002-12-09 2007-09-18 Northwestern University Nanomolar β-lactamase inhibitors
CA2511178A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
JP4233365B2 (ja) 2003-03-25 2009-03-04 三井化学株式会社 アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体
WO2005033090A1 (ja) 2003-10-06 2005-04-14 Sumitomo Chemical Company, Limited 芳香族化合物
ATE369370T1 (de) 2003-10-10 2007-08-15 Pfizer Prod Inc Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren
TW200600494A (en) 2004-03-08 2006-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists
US20060019116A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Eastman Kodak Company White electroluminescent device with anthracene derivative host
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US20060178357A1 (en) 2005-02-10 2006-08-10 Buynak John D Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases
HUE054365T2 (hu) 2005-02-16 2021-09-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Bór-ftalidok terápiás alkalmazásra
CA2591439C (en) 2005-02-22 2013-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
WO2006101779A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 The University Of Chicago Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
EP1965798B1 (en) 2005-12-07 2011-10-19 Basilea Pharmaceutica AG Useful monobactam antibiotics
RU2642628C2 (ru) 2006-02-16 2018-01-25 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Бор-содержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных средств
US20100009957A1 (en) 2006-09-27 2010-01-14 Blizzard Timothy A Novel inhibitors of beta-lactamase
EP2124942B1 (en) 2007-03-23 2016-04-27 Basilea Pharmaceutica AG Combination medicaments for treating bacterial infections
GB0719366D0 (en) 2007-10-03 2007-11-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
US20100120715A1 (en) * 2007-11-13 2010-05-13 Burns Christopher J Beta-lactamase inhibitors
MX2010005252A (es) * 2007-11-13 2011-04-11 Novartis Int Pharm Ltd Inhibidores de beta-lactamasa.
SI2231667T1 (sl) 2008-01-18 2013-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta laktamazni inhibitorji
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2009140309A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2009139834A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases
WO2010075286A1 (en) 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY
WO2010097675A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Dhanuka Laboratories Ltd. An improved preparation process for cefpodoxime proxetil
AR076667A1 (es) 2009-05-12 2011-06-29 Novartis Int Pharm Ltd Inhibidores de beta-lactamasa
BRPI1010881A2 (pt) 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
JP2013500974A (ja) 2009-07-28 2013-01-10 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 三置換ホウ素含有分子
US20120329770A1 (en) 2010-02-26 2012-12-27 Gary Igor Dmitrienko Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof
RU2012146101A (ru) 2010-03-31 2014-05-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты
US20110288063A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Naeja Pharmaceutical Inc. Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors
JP5603487B2 (ja) 2010-06-10 2014-10-08 テクニオン リサーチ アンド ディベラップメント ファウンデイション リミテッド ヨウ化物の調製のためのプロセス
KR102087313B1 (ko) 2010-08-10 2020-03-11 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법
BR112013010099B1 (pt) 2010-10-26 2021-08-10 Mars, Incorporated Boronatos como inibidores de arginase
AU2011329486A1 (en) 2010-11-18 2013-04-18 Glaxo Group Limited Compounds
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013053372A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Therabor Pharmaceuticals Boronic acid inhibitors of beta-lactamases
WO2013056163A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Beta-lactamase inhibitors
WO2013092979A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Ares Trading S.A. Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors
EP2802593A1 (en) 2012-01-09 2014-11-19 The University of Tromsoe Therapeutic boron-containing compounds
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
WO2013122888A2 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US9422314B2 (en) 2012-12-07 2016-08-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EA201591003A1 (ru) 2013-01-04 2015-12-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
MX2015008627A (es) 2013-01-04 2015-09-23 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos.
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US8999885B2 (en) 2013-01-09 2015-04-07 General Electric Company Methods of activating charcoal resulting from biomass gasification
CN105101970B (zh) * 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
EP2970340B1 (en) * 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014144380A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Intrexon Corporation Boron-containing diacylhydrazines
US10385074B2 (en) 2014-05-05 2019-08-20 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN106687465B (zh) * 2014-06-11 2019-04-16 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AU2015284307A1 (en) 2014-07-01 2017-02-02 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016065282A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 The Regents Of The University Of Michigan Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels
CN107530364A (zh) 2015-04-24 2018-01-02 莱姆派克斯制药公司 治疗细菌感染的方法

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