TW201841642A - 雜環衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明者發現一種具有優異之β-內醯胺酶抑制作用之新穎化合物，藉由與β-內醯胺系藥劑之併用或單劑而提供對於細菌感染症有用之預防或治療劑。 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1a)或(1b)表示： [式(1a)及(1b)中，X表示氧原子、硫原子、或-NRa1
-，G為可經取代之4～20員之含氮非芳基雜環或可經取代之5員或6員之含氮雜芳基，其他基如說明書中所規定]。
Description
本發明係關於一種作為醫藥有用之雜環衍生物、或其製藥學上所容許之鹽。更詳細而言，係關於一種含有新穎之雜環衍生物、或其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物。本發明係關於一種含有該雜環衍生物或其製藥學上所容許之鹽之治療劑。
發現青黴素以來，抗菌劑係於感染症之治療中佔據著重要之位置。
其中，β-內醯胺系藥劑(例如青黴素系抗菌劑、頭孢菌素系抗菌劑、碳青黴烯系抗菌劑)就較強之殺菌力及較高之安全性而言，係於細菌感染症治療中最通用之藥劑。然而，伴隨著β-內醯胺系藥劑之使用增加，對β-內醯胺系藥劑獲得了抗藥性之病原菌之出現及蔓延成為世界性問題。作為該等病原體之抗藥性化機制，可列舉：β-內醯胺酶之產生、β-內醯胺系藥劑之靶分子之結構變化、藥劑向菌體內之透過性之降低、藥劑排出之亢進等，尤其是分解β-內醯胺系藥劑並使之不活化之β-內醯胺酶之產生係最為影響維持β-內醯胺系藥劑之有效性者之一。各種細菌使對抗各種β-內醯胺系藥劑之效能之β-內醯胺酶得到進化。β-內醯胺酶基於該等之胺基酸序列，可分為4個類別、即Ambler class A、B、C及D型。Class A、C及D型之酶由於在酶活性中心具有絲胺酸殘基，故而稱為絲胺酸-β-內醯胺酶，又，Class B之酶由於在酶活性中心不具有絲胺酸殘基而具有作為金屬離子之鋅(Zn2+
)，故而稱為金屬-β-內醯胺酶(鋅-β-內醯胺酶)。
為了解決由β-內醯胺酶之產生所引起之抗藥性化之問題，已確認到有效的是併用β-內醯胺酶抑制劑與β-內醯胺系藥劑，已知市售之β-內醯胺酶抑制劑之克拉維酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)、及他佐巴坦(tazobactam)主要抑制除KPC(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase，肺炎克雷伯氏桿菌碳青酶烯酶)外之Class A型β-內醯胺酶，阿維巴坦(Avibactam)抑制包括KPC在內之Class A型、Class C型及包括OXA-48在內之一部分Class D型之β-內醯胺酶(非專利文獻1)。然而，該等既有之β-內醯胺酶抑制劑未必可有效且廣泛地抑制各種細菌所產生之全部β-內醯胺酶，例如對於Class B型之金屬-β-內醯胺酶不顯示效果。又，近年來，較先前者可分解更多受質(β-內醯胺系藥劑)之統稱為ESBLs(Extended Spectrum β-Lactamases，超廣譜β-內醯胺酶)之β-內醯胺酶被分離，於歐美各國作為新的抗藥性菌、尤其是醫院內感染之致病菌(Causative bacteria)成為問題，除此以外，於日本國內，金屬-β-內醯胺酶產生菌之出現、傳播漸漸地成為問題。鑒於此種現狀，對於包括ESBLs或金屬-β-內醯胺酶之β-內醯胺酶產生菌之應對係於醫院內感染預防上成為極其重要之問題。進而病原菌之進化較快，出現新的β-內醯胺酶抗藥性菌之可能性極高。因此，作為針對該等問題之解決對策或對於課題之準備，要求開發出新穎之β-內醯胺酶抑制劑，其結構與既有之β-內醯胺酶抑制劑不同，因此期待更廣範圍之β-內醯胺酶抑制作用或金屬-β-內醯胺酶抑制作用。
最近，於專利文獻1～9等中報告有具有β-內醯胺酶抑制作用之硼酸衍生物。於該等專利文獻中，關於本發明所含有之雜環衍生物、即於硼酸α位具有非芳基雜環或雜芳基之硼酸化合物群，並未揭示結構。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2014/107535 [專利文獻2]WO2014/107536 [專利文獻3]WO2015/179308 [專利文獻4]WO2016/003929 [專利文獻5]WO2016/149393 [專利文獻6]WO2014/089365 [專利文獻7]WO2014/110442 [專利文獻8]WO2014/151958 [專利文獻9]WO2015/191907 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Buynak. JD. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2013, 23 (11), 1469-1481.
[發明所欲解決之問題]
本發明所欲解決之問題在於，發現具有優異之β-內醯胺酶抑制作用之新穎化合物，藉由與β-內醯胺系藥劑之併用或單劑而提供對於細菌感染症有用之預防或治療劑。具體而言，提供一種用以藉由與β-內醯胺系藥劑併用而治療敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、鼻竇炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器官病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染症等疾病之有用的預防或治療劑。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現，下述式(1a)、(1b)、或(2)所表示之化合物、或其製藥學上所容許之鹽(以下，亦有時稱為「本發明之化合物」)會解決上述課題，從而完成本發明。即，本發明係如下所示。
[項1] [化1] 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1a)或(1b)表示：[式(1a)及(1b)中， X表示氧原子、硫原子、或-NRa1
-， Y表示羥基、可經取代之C1-6
烷氧基、或-NRa2
Rb1
， Ra1
、Ra2
、Rb1
各自獨立地相同或不同，表示 1)氫原子、 2)C1-6
烷基、 3)C3-10
脂環式基、 4)C6-10
芳基 5)5員或6員之雜芳基、 6)4～10員之非芳基雜環、 7)C1-6
烷基羰基、 8)C3-10
脂環式羰基、 9)C6-10
芳基羰基、 10)5員或6員之雜芳基羰基、 11)C1-6
烷基磺醯基、 12)C3-10
脂環式磺醯基、 13)C6-10
芳基磺醯基、 14)5員或6員之雜芳基磺醯基、 15)-ORc1
、 (其中，上述2)至14)之各取代基可經取代)， 此處，於Ra2
及Rb1
鍵結於同一氮原子之情形時，該等亦可一起形成可經取代之4～10員之含氮非芳基雜環， Rc1
表示氫原子、可經取代之C1-6
烷基、可經取代之C3-10
脂環式基、可經取代之C6-10
芳基、可經取代之5員或6員之雜芳基、或可經取代之4～10員之非芳基雜環， R1
、R2
、R3
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可經取代之5員之雜芳基、可經取代之C1-6
烷氧基、可經取代之C1-6
烷硫基、-NRa3
Rb2
， R4
表示-COR5
、-SO2
-W-R5
、-NRa4
Rb3
、-B(ORd1
)2
、-PO(ORc2
)(ORd1
)、可經取代之5員之雜芳基、或羧酸等效物， R5
表示-NRa5
R6
、-ORc3
、或可經取代之C1-6
烷基， R6
表示Rb4
、或-L1
-B(ORd2
)2
， W表示單鍵、氧原子、或-NRa6
， Ra3
、Ra4
、Ra5
、Ra6
、Rb2
、Rb3
、Rb4
各自獨立地相同或不同，且與上述Ra1
、Ra2
、Rb1
含義相同，此處，於Ra3
及Rb2
或Ra4
及Rb3
鍵結於同一氮原子之情形時，該等亦可一起形成可經取代之4～10員之含氮非芳基雜環， Rc2
、Rc3
各自獨立地相同或不同，且與上述Rc1
含義相同， Rd1
、Rd2
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、可經取代之C1-6
烷基、或可經取代之C3-10
脂環式基， 此處，亦可由硼原子、兩個氧原子、兩個Rd1
或Rd2
一起形成可經取代之5～7員之雜環， L1
表示可經取代之C1-3
伸烷基， G為可經取代之4～20員之含氮非芳基雜環或可經取代之5員或6員之含氮雜芳基]。 [項1a] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物並非3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸。 [化1A][項2] 如項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-1A)或(G-1B)之任一者表示： [化2][式(G-1A)及(G-1B)中， P1
表示單鍵、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe1
)-、-S(O)-、-S(O)2
-， P2
、P3
、P4
相同或不同，表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe2
)-、-S(O)-、-S(O)2
-， Q1
、Q2
、Q3
、Q4
、Q5
表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，Q1
、Q2
、Q3
、Q4
、Q5
之至少一者為氮原子， R7a
、R7b
、R7c
、R8a
、R8b
於形成上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之原子上之能夠進行化學取代之位置以滿足形成該環之全部原子之原子價之充分個數鍵結(即，R7a
、R7b
、R7c
、R8a
、R8b
可分別存在複數個)，可相同或不同，而各自獨立為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R7a
及R7b
相同或不同，於所鍵結之原子為碳原子及/或氮原子之情形時，該所鍵結之原子與R7a
及R7b
各自亦可一起形成包含C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R7a
及/或R7b
鍵結於形成環結構之同一碳原子之情形時，亦可與所鍵結之碳原子一起形成C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α或R9z6
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9Z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Rm1
、Rm2
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基，係以形成上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之全部原子之原子價於化學上被容許之方式存在，各自獨立地相同或不同，表示單鍵或雙鍵]。 [項3] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)或(G-2J)之任一者表示： [化3] 式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)、(G-2J)：[式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)及(G-2J)中， m表示0或1， R11a
、R11b
於上述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)及(G-2J)中在形成各式所表示之環之碳原子上之能夠進行化學取代之位置以滿足形成該環之全部該碳原子之原子價之充分個數鍵結(即，R11a
、R11b
可分別存在複數個)， R11a
、R11b
、R11c
、R11d
各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11a
及R11b
相同或不同，所鍵結之碳原子與R11a
及R11b
各自亦可一起形成包含C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7
之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R11a
及/或R11b
鍵結於形成環結構之同一碳原子上之情形時，亦可R11a
及/或R11b
與所鍵結之碳原子一起形成C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α、R9z6
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11e
表示氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基， R11f
為氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基、C1-6
烷基羰基、C3-6
脂環式羰基(該C1-6
烷基、C3-6
脂環式基、C1-6
烷基羰基、C3-6
脂環式羰基可經選自取代基群α中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3
， Rm1
、Rm2
、Rm3
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基]。 [項4] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-3)表示： [化4] 式(G-3)：[式(G-3)中， R12a
、R12b
各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R12a
及R12b
所鍵結之同一碳原子與R12a
及R12b
亦可一起形成包含C4-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C4-7
之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自由R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之1～3個取代基取代)之螺環、或C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α、R9z6
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R12c
表示氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3
， Rm1
、Rm2
、Rm3
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基]。 [項5] 如項1至4中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子或-NRa1
-。 [項6] 如項1至4中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子或硫原子。 [項7] 如項1至6中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子。 [項8] 如項1至7中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基、C1-6
烷氧基或-NRa2
Rb1
。 [項9] 如項1至8中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基或C1-6
烷氧基。 [項10] 如項1至9中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基。 [項11] 如項3至10中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氧原子或硫原子。 [項12] 如項3至11中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氧原子。 [項13] 如項1至12中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1
及R2
為氫原子，R3
為氫原子、鹵素原子、三唑基、甲氧基、乙氧基。 [項14] 如項1至13中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4
以下述式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)或(3R)之任一者表示： [化5] 式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)、(3R)：[式中， Rp
為氫原子、C1-6
烷基、C3-10
脂環式基(該C1-6
烷基或C3-10
脂環式基可經1～5個鹵素原子取代)， Rq
為氫原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基(該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基可經1～5個鹵素原子取代)、C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基(該C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基可經1～5個選自由鹵素原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基所組成之群中之取代基取代)]。 [項15] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[4-(反式-4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-3-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-3-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46
.14
]十一烷-9-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[4-(反式-4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-8-(甲硫基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-8-甲氧基-3-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46
.14
]十一烷-9-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-8-甲氧基-3-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸。 [項16] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物： (3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 [化5-1](3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 [化5-2](3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 [化5-3](3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 [化5-4]。 [項17] 一種醫藥，其含有如項1至16中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 [項18] 如項17記載之醫藥，其係細菌感染症之治療藥或預防藥。 [項19] 一種β-內醯胺酶抑制劑，其含有如項1至16中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [項20] 一種醫藥組合物，其含有如項1至16中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽及醫藥上所容許之載體。 [項21] 如項20記載之醫藥組合物，其進而包含追加之藥劑。 [項22] 如項21記載之組合物，其中追加之藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎症劑或抗過敏劑。 [項23] 如項22記載之組合物，其中追加之藥劑為β-內醯胺系藥劑。 [項24] 如項22或23記載之組合物，其中關於作為追加之藥劑之β-內醯胺系藥劑，較佳為選自胺羥芐青黴素(amoxicillin)、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442。 [項25] 如項23或24記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自頭孢他啶(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、或帕尼培南(Panipenem)。 [項26] 如項23或24記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南(Carumonam)。 [項27] 如項20記載之醫藥組合物，其係與追加之藥劑一起投予。 [項28] 如項27記載之組合物，其中追加之藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎症劑或抗過敏劑。 [項29] 如項28記載之組合物，其中追加之藥劑為β-內醯胺系藥劑。 [項30] 如項28或29記載之組合物，其中關於作為追加之藥劑之β-內醯胺系藥劑，較佳為選自胺羥芐青黴素、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442。 [項31] 如項29或30記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自頭孢他啶(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、或帕尼培南(Panipenem)。 [項32] 如項29或30記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南(Carumonam)。 [項33] 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係下述式(2)之化合物， [化6](式(2)中，Q表示羥基、硫醇基、或-NHRa1
，R1
、R2
、R3
、R4
、G、Y、及Ra1
係與項1記載之定義相同，式(1a)係與項1含義相同)。 [項34] 如項33記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-1A)或(G-1B)之任一者表示： [化2][式(G-1A)及(G-1B)中， P1
表示單鍵、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe1
)-、-S(O)-、-S(O)2
-， P2
、P3
、P4
相同或不同，表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe2
)-、-S(O)-、-S(O)2
-， Q1
、Q2
、Q3
、Q4
、Q5
表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，Q1
、Q2
、Q3
、Q4
、Q5
之至少一者為氮原子， R7a
、R7b
、R7c
、R8a
、R8b
於形成上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之原子上之能夠進行化學取代之位置以滿足形成該環之全部原子之原子價之充分個數鍵結(即，R7a
、R7b
、R7c
、R8a
、R8b
可分別存在複數個)，且各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R7a
及R7b
相同或不同，於所鍵結之原子為碳原子及/或氮原子之情形時，該所鍵結之原子與R7a
及R7b
各自亦可一起形成包含C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R7a
及/或R7b
鍵結於形成環結構之同一碳原子之情形時，亦可與所鍵結之碳原子一起形成C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α或R9z6
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9Z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Rm1
、Rm2
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基，係以形成上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之全部原子之原子價於化學上被容許之方式存在，各自獨立地相同或不同，表示單鍵或雙鍵]。 [項35] 如項33記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)或(G-2J)之任一者表示： [化3] 式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)、(G-2J)：[式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)及(G-2J)中， m表示0或1， R11a
、R11b
於上述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)及(G-2J)中在形成各式所表示之環之碳原子上之能夠進行化學取代之位置以滿足形成該環之全部該碳原子之原子價之充分個數鍵結(即，R11a
、R11b
可分別存在複數個)， R11a
、R11b
、R11c
、R11d
各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11a
及R11b
相同或不同，所鍵結之碳原子與R11a
及R11b
各自亦可一起形成包含C3-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7
之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R11a
及/或R11b
鍵結於形成環結構之同一碳原子上之情形時，亦可R11a
及/或R11b
與所鍵結之碳原子一起形成C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α、R9z6
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11e
表示氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基， R11f
為氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基、C1-6
烷基羰基、C3-6
脂環式羰基(該C1-6
烷基、C3-6
脂環式基、C1-6
烷基羰基、C3-6
脂環式羰基可經選自取代基群α中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3
， Rm1
、Rm2
、Rm3
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基]。 [項36] 如項33記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-3)表示： [化4] 式(G-3)[式(G-3)中， R12a
、R12b
各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1
R9a
7)-NRg1
-NRf2
R9b
8)-NRf3
OR9c
9)-SO2
-NRf4
R9d
10)-NRf5
-C(=O)R9e
11)-NRf6
-C(=O)OR9f
12)-NRg2
-C(=O)NRf7
R9g
13)-NRf8
-C(=S)R9h
14)-NRf9
-C(=S)OR9i
15)-NRg3
-C(=S)NRf10
R9j
16)-NRf11
-C(=NRe3
)-R9k
17)-NRg4
-C(=NRe4
)NRf12
R9l
18)-NRh
-C(=NRe5
)-NRg6
-NRf13
R9m
19)-NRf14
-SO2
-R9n
20)-NRg7
-SO2
-NRf15
R9o
、 21)-C(=O)OR9p
22)-C(=O)NRf16
R9q
23)-C(=O)NRf17
OR9r
24)-C(=O)NRg8
-NRf18
R9s
25)-C(=S)OR9t
26)-C(=S)NRf19
R9u
27)-C(=S)NRf20
OR9v
28)-C(=S)NRg9
-NRf21
R9w
29)-C(=NRe6
)R9x
30)-C(=NRe7
)CHO 31)-C(=NRe8
)NRg10
-NRf22
R9y
32)-C(=NRe9
)NRf23
R9z
33)C1-6
烷基 34)C1-6
烷氧基 35)C2-6
烯基 36)C2-6
炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1
中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10
脂環式基 38)C3-10
脂環式氧基 39)C6-10
芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3
中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R12a
及R12b
所鍵結之同一碳原子與R12a
及R12b
亦可一起形成包含C4-7
脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C4-7
之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自由R9z4
、取代基群α、C1-6
烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5
中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之1～3個取代基取代)之螺環、或者C2-6
烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10
芳基、取代基群α、R9z6
中之1～3個取代基取代)， R12c
表示氫原子、C1-6
烷基、C3-6
脂環式基， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24
R9z7
， R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、R9e
、R9f
、R9g
、R9h
、R9i
、R9j
、R9k
、R9l
、R9m
、R9n
、R9o
、R9p
、R9q
、R9r
、R9s
、R9t
、R9u
、R9v
、R9w
、R9x
、R9y
、R9z
、R9z1
、R9z2
、R9z3
、R9z4
、R9z5
、R9z6
、R9z7
各自獨立地表示相同或不同之-L2
-L3
-R10
， L2
為單鍵、羰基、-S(O)2
-， L3
為單鍵、C1-6
伸烷基、C3-10
伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10
為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm1
)、-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
Rj
、-C(=O)NRi
-SO2
-Rl
、-SO2
-NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm1
)、-NRk
-C(=NRm1
)NRi
Rj
、-NRk
-C(=O)NRi
Rj
、-NRi
-C(=O)Rl
、-NRi
-C(=O)ORj
、-NRi
-SO2
Rl
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRi
Rj
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1
與R9a
、Rf2
與R9b
、Rf4
與R9d
、Rf7
與R9g
、Rf10
與R9j
、Rf12
與R9l
、Rf13
與R9m
、Rf15
與R9o
、Rf16
與R9g
、Rf18
與R9s
、Rf19
與R9u
、Rf21
與R9w
、Rf22
與R9y
或Rf24
與R9z7
於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi
Rj
、-CRi
(=NRm2
)、-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-CRj
(=NRm2
)、-NRk
-C(=NRm2
)NRi
Rj
、-NRi
-SO2
Rl
中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri
、Rj
、Rk
各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6
烷基， Rl
表示C1-6
烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3
， Rm1
、Rm2
、Rm3
各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基]。 [項37] 如項33至36中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為羥基或硫醇基。 [項38] 如項33至37中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為羥基。 [項39] 如項33至38中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基、C1-6
烷氧基或-NRa2
Rb1
。 [項40] 如項33至39中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基或C1-6
烷氧基。 [項41] 如項33至40中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基。 [項42] 如項35至41中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氧原子。 [項43] 如項33至42中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1
及R2
為氫原子，R3
為氫原子、鹵素原子、三唑基、甲氧基、乙氧基。 [項44] 如項33至43中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4
以下述式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)或(3R)之任一者表示： [化5] 式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)、(3R)：[式中， Rp
為氫原子、C1-6
烷基、C3-10
脂環式基(該C1-6
烷基或C3-10
脂環式基可經1～5個鹵素原子取代)， Rq
為氫原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基(該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基可經1～5個鹵素原子取代)、C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基(該C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基可經1～5個選自由鹵素原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基所組成之群中之取代基取代)]。 [項45] 如項33記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係選自以下之化合物： 3-[(2R)-2-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[(4S)-4-(4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-3-基)-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-(甲硫基)苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46
.14
]十一烷-9-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸。 [項46] 如項33記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係選自以下之化合物： 3-[(2R)-2-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 [化5-5]3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 [化5-6]3-[(2R)-2-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 [化5-7]3-[(2R)-2-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸。 [化5-8][項47] 一種醫藥組合物，其包含亦可進而含有如項33至46中任一項記載之式(2)之化合物之如項1至16中任一項記載之式(1a)或(1b)的化合物。 [項48] 一種醫藥組合物，其含有如項33至46中任一項記載之式(2)之化合物或其製藥學上所容許之鹽及醫藥上所容許之載體。 [項49] 如項47或48記載之醫藥組合物，其係與追加之藥劑一起使用。 [項50] 如項49記載之組合物，其中追加之藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎症劑或抗過敏劑。 [項51] 如項50記載之組合物，其中追加之藥劑為β-內醯胺系藥劑。 [項52] 如項50或51記載之組合物，其中關於作為追加之藥劑之β-內醯胺系藥劑，較佳為選自胺羥芐青黴素、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442。 [項53] 如項51或52記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自頭孢他啶(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、或帕尼培南(Panipenem)。 [項54] 如項51或52記載之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南(Carumonam)。 [項55] 一種細菌感染症之治療劑，其含有如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 [項56] 如項55記載之治療劑，其中細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。 [項57] 如項55或56記載之治療劑，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。 [項58] 一種如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造細菌感染症之治療劑。 [項59] 如項58記載之用途，其中細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。 [項60] 如項58或59記載之用途，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。 [項61] 如項58至60中任一項記載之用途，其中上述治療劑進而包含追加之藥劑。 [項62] 如項61記載之用途，其中上述追加之藥劑為如項22至26中任一項記載之追加之藥劑。 [項63] 如項58至60中任一項記載之用途，其中上述治療劑係與追加之藥劑一起投予。 [項64] 如項28e記載之用途，其中上述追加之藥劑為如項28至32中任一項記載之追加之藥劑。 [項65] 一種治療細菌感染症之方法，其特徵在於：對於需要治療之患者投予治療上之有效量之如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 [項66] 如項65記載之方法，其中細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。 [項67] 如項65或66記載之方法，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。 [項68] 如項65至67中任一項記載之方法，其係一起投予追加之藥劑。 [項69] 如項68記載之方法，其中上述追加之藥劑為如項22至26中任一項記載之追加之藥劑。 [項70] 如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其用以治療細菌感染症。 [項71] 如項70記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。 [項72] 如項70或71記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。 [項73] 一種醫藥，其係將如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、與選自敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染之治療劑中之至少1種以上之藥劑加以組合而成。 [項74] 一種醫藥組合物，其特徵在於：其係包含β-內醯胺系藥劑者，且該醫藥組合物係與如項1至16及項33至46中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽一起投予。 [項75] 如項74記載之組合物，其中上述β-內醯胺系藥劑包含選自胺羥芐青黴素、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442中之至少1種。 [項76] 如項74或75記載之組合物，其中上述β-內醯胺系藥劑係選自頭孢他啶(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、或帕尼培南(Panipenem)。 [項77] 如項74或75記載之組合物，其中上述β-內醯胺系藥劑係選自氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南(Carumonam)。 [項78] 如項74至77中任一項記載之組合物，其係用以治療細菌感染症者。 [項79] 如項78記載之組合物，其中上述細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。 [項80] 如項78或79記載之組合物，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。 [項81] 一種製造[化5-9] 式(1b)：[式(1b)中，X、Y、G、R1
、R2
、R3
、及R4
係如項1所定義般] 所表示之化合物之方法，其包括於式(1a)： [化5-10] 式(1a)：[式(1a)中，X、Y、G、R1
、R2
、R3
、及R4
係如式(1b)所定義般] 所表示之化合物中添加鹼之步驟。 [項82] 如項81記載之方法，其中上述鹼係選自由氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、胺化鈉、及二異丙基醯胺鋰所組成之群。 [項83] 如項81或82記載之方法，其中Z為羥基，上述鹼為選自由氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀所組成之群。
於本發明中，上述1個或複數個特徵之意圖在於：除所明示之組合外，亦可進一步組合以提供。關於本發明之進一步之實施形態及優點，只要視需要閱讀以下之詳細說明來進行理解，則被業者所理解。 [發明之效果]
本發明之化合物對於在酶活性中心具有絲胺酸殘基之絲胺酸-β-內醯胺酶具有優異之抑制作用。又，關於本發明之化合物之更優異之態樣，期待對於複數種β-內醯胺酶之廣範圍之β-內醯胺酶抑制作用或於酶活性中心具有鋅(Zn2+
)之金屬-β-內醯胺酶抑制作用。因此，本發明之化合物藉由單劑、或與β-內醯胺系藥劑併用，而作為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症、具體而言敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染之治療劑及/或預防劑有用。
以下，對本發明進一步詳細地進行說明。
本說明書之整體中，關於單數形式之表達，只要未特別提及，則應理解為亦包括其複數形式之概念在內。因此，單數形式之冠詞(例如，於英語之情形時，「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解為亦包括其複數形式之概念在內。又，本說明書中使用之用語只要未特別提及，則應理解為以該領域中所通常使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中所使用之全部專門用語及科學技術用語具有與本發明所屬之領域之業者所一般理解者相同的含義。於相矛盾之情形時，本說明書(包括定義在內)優先。
首先對本發明中使用之用語及一般技術進行說明。
本說明書中，關於以「可經取代」或「經取代」定義之基中之取代基之數量，只要可取代，則無特別限制。又，除特別指示之情形外，各基之說明於該基為其他基之一部分或取代基之情形時亦符合。
「基」之用語意指1價基。又，於下述之取代基等之說明中，亦有省略「基」之用語之情形。
關於以「可經取代」或「經取代」定義之情形時之取代基之數量，於無特別限定之情形時，只要可取代，則無特別限制，為1個或複數個。又，除特別指示之情形外，各取代基之說明於該取代基為其他取代基之一部分或取代基之情形時亦符合。
作為「可經取代」之取代基，係選自由以下所組成之群，可經相同或不同之1～5個取代基取代。根據取代基之種類，並無特別限制，於取代基所鍵結之原子為氧原子、氮原子、硫原子之情形時，下述之取代基中所鍵結之原子並不限定於碳原子。可列舉： 1)鹵素原子 2)羥基 3)羧基 4)氰基 5)C1-6
烷基 6)C2-6
烯基 7)C2-6
炔基 8)C1-6
烷氧基 9)C1-6
烷硫基 10)C1-6
烷基羰基 11)C1-6
烷基磺醯基 (其中，5)至11)之各取代基可經選自取代基群β中之相同或不同之1～5個取代基取代) 12)C3-10
脂環式基 13)C3-10
脂環式氧基 14)C6-10
芳基氧基 15)5員或6員之雜芳基氧基 16)4～10員之非芳基雜環氧基 17)C3-10
脂環式硫基 18)C6-10
芳硫基 19)5員或6員之雜芳硫基 20)4～10員之非芳基雜環硫基 21)C6-10
芳基 22)5員或6員之雜芳基 23)4～10員之非芳基雜環 24)C3-10
脂環式羰基 25)C6-10
芳基羰基 26)5員或6員之雜芳基羰基 27)4～10員之非芳基雜環羰基 28)C3-10
脂環式磺醯基 29)C6-10
芳基磺醯基 30)5員或6員之雜芳基磺醯基 31)4～10員之非芳基雜環磺醯基 (其中12)至31)之各取代基可經1～5個取代基群β或上述C1-6
烷基取代) 32)-NRf1
Rg1
33)-SO2
-NRf2
Rg2
34)-NRf3
-C(=O)Rg3
35)-NRf4
-C(=O)ORg4
36)-NRh1
-C(=O)NRf5
Rg5
37)-NRf6
-C(=S)Rg6
38)-NRf7
-C(=S)ORg7
、 39)-NRh2
-C(=S)NRf8
Rg8
40)-NRf9
-SO2
-Rg9
41)-NRh3
-SO2
-NRf10
Rg10
42)-C(=O)ORf11
43)-C(=O)NRf12
Rg11
44)-C(=O)NRf13
ORg10
45)-C(=O)NRh4
-NRf14
Rg11
46)-C(=S)ORf15
47)-C(=S)NRf16
Rg12
48)-C(=S)NRf17
ORg13
49)-C(=S)NRh5
-NRf18
Rg14
50)-C(=NRe1
)Rf19
51)-C(=NRe2
)CHO 52)-C(=NRe3
)NRf20
Rg15
53)-C(=NRe4
)NRh6
-NRf21
Rg16
54)-NRg17
-C(=NRe5
)-Rf22
55)-NRh7
-C(=NRe6
)-NRf23
Rg18
56)-NRi
-C(=NRe7
)-NRh8
-NRf34
Rg19
57)-OC(=O)Rf25
58)-OC(=O)ORf26
59)-OC(=O)NRf27
Rg20
60)-NRh9
-NRf28
Rg21
61)-NRf29
ORg22
， 取代基群β係包含 1)鹵素原子、 2)羥基、 3)羧基、 4)氰基、 5)C3-10
脂環式基、 6)C1-6
烷氧基、 7)C3-10
脂環式氧基、 8)C1-6
烷硫基、 9)5員或6員之雜芳硫基、 10)C6-10
芳基、 11)5員或6員之雜芳基、 12)4～10員之非芳基雜環、 13)C1-6
烷基羰基、 14)C3-10
脂環式羰基、 15)C6-10
芳基羰基、 16)5員或6員之雜芳基羰基、 17)4～10員之非芳基雜環羰基、 18)-NRp1
Rq1
、 19)-SO2
NRp2
Rq2
、 20)-Np3
-C(=O)Rp3
21)-NRr1
-C(=O)NRp4
Rq4
、 22)-C(=O)NRp5
Rq5
、 23)-C(=NRp6
)Rq6
、 24)-C(=NRr2
)NRp7
Rq7
25)-NRr3
-C(=NRq8
)Rp8
26)-NRs
-C(=NRr4
)-NRp9
Rq9
(其中，取代基群β中，5)至19)之各取代基可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRt
Ru
所組成之群中之1～5個取代基取代)之群， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Re5
、Re6
、Re7
、Rp6
、Rq8
、Rr2
、Rr4
相同或不同，為氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rf12
、Rf13
、Rf14
、Rf15
、Rf16
、Rf17
、Rf18
、Rf19
、Rf20
、Rf21
、Rf22
、Rf23
、Rf24
、Rf25
、Rf26
、Rf27
、Rf28
、Rf29
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rg11
、Rg12
Rg13
、Rg14
、Rg15
、Rg16
、Rg17
、Rg18
、Rg19
、Rg20
、Rg21
、Rg22
、Rh1
、Rh2
、Rh3
、Rh4
、Rh5
、Rh6
、Rh7
、Rh8
、Rh9
、Ri
、Rp1
、Rp2
、Rp3
、Rp4
、Rp5
、Rp7
、Rp8
、Rp9
、Rq1
、Rq2
、Rq3
、Rq4
、Rq5
、Rq6
、Rq7
、Rq9
、Rr1
、Rr3
、Rs
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRt
Ru
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rt
、Ru
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基。
作為「可經取代」之取代基，較佳為可列舉下述之取代基。 1)鹵素原子 2)羥基 3)羧基 4)氰基 5)C1-6
烷基 6)C1-6
烷氧基 7)C1-6
烷硫基 8)C1-6
烷基羰基 (其中，5)至8)之各取代基可經選自取代基群β中之相同或不同之1～5個取代基取代) 9)C3-10
脂環式基 10)C3-10
脂環式氧基 11)C6-10
芳基氧基 12)5員或6員之雜芳基氧基 13)4～10員之非芳基雜環氧基 14)C3-10
脂環式硫基 15)C6-10
芳硫基 16)5員或6員之雜芳硫基 17)4～10員之非芳基雜環硫基 18)C6-10
芳基 19)5員或6員之雜芳基 20)4～10員之非芳基雜環 21)C3-10
脂環式羰基 22)C6-10
芳基羰基 23)5員或6員之雜芳基羰基 24)4～10員之非芳基雜環羰基 (其中9)至24)之各取代基可經1～5個之取代基群β或上述C1-6
烷基取代) 25)-NRf1
Rg1
26)-SO2
-NRf2
Rg2
27)-NRf3
-C(=O)Rg3
28)-NRh1
-C(=O)NRf4
Rg4
29)-NRf5
-SO2
-Rg5
30)-NRh2
-SO2
-NRf6
Rg6
31)-C(=O)NRf7
Rg7
32)-C(=NRe1
)Rf8
33)-C(=NRe2
)NRf9
Rg8
34)-NRg9
-C(=NRe3
)-Rf10
35)-NRh3
-C(=NRe4
)-NRf11
Rg10
， 取代基群β為包含 1)鹵素原子 2)羥基 3)氰基 4)C3-10
脂環式基 5)C1-6
烷氧基 6)C1-6
烷硫基 7)5員或6員之雜芳硫基 8)5員或6員之雜芳基 9)4～10員之非芳基雜環 10)C1-6
烷基羰基 11)C3-10
脂環式羰基 12)C6-10
芳基羰基 13)5員或6員之雜芳基羰基 14)4～10員之非芳基雜環羰基 15)-NRp1
Rq1
16)-Np2
-C(=O)Rq2
17)-NRr1
-C(=O)NRp3
Rq3
18)-C(=O)NRp4
Rq4
19)-C(=NRp5
)Rq5
20)-C(=NRr2
)NRp6
Rq6
21)-NRr3
-C(=NRq7
)Rp7
22)-NRs
-C(=NRr4
)-NRp8
Rq8
(其中，取代基群β中，4)至14)之各取代基可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRt
Ru
所組成之群中之1～5個取代基取代)之群， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Rp5
、Rq7
、Rr2
、Rr4
相同或不同，為氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rf9
、Rf10
、Rf11
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rg8
、Rg9
、Rg10
、Rh1
、Rh2
、Rh3
、Rp1
、Rp2
、Rp3
、Rp4
、Rp6
、Rp7
、Rp8
、Rq1
、Rq2
、Rq3
、Rq4
、Rq5
、Rq6
、Rq8
、Rr1
、Rr3
、Rs
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRt
Ru
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rt
、Ru
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基。
作為「可經取代」之取代基，進而較佳為可列舉下述之取代基。可列舉： 1)鹵素原子 2)羥基 3)氰基 4)C1-6
烷基 5)C1-6
烷氧基 6)C1-6
烷硫基 7)C1-6
烷基羰基 (其中，4)至7)之各取代基可經選自取代基群β中之相同或不同之1～5個取代基取代) 8)5員或6員之雜芳基氧基 9)4～10員之非芳基雜環氧基 10)5員或6員之雜芳硫基 11)4～10員之非芳基雜環硫基 12)C6-10
芳基 13)5員或6員之雜芳基 14)4～10員之非芳基雜環 (其中，8)至14)之各取代基可經1～5個之取代基群β或上述C1-6
烷基取代) 15)-NRf1
Rg1
16)-NRg2
-C(=O)Rf2
17)-NRh1
-C(=O)NRf3
Rg3
18)-C(=O)NRf4
Rg4
19)-C(=NRe1
)Rf5
20)-C(=NRe2
)NRf6
Rg5
21)-NRg6
-C(=NRe3
)Rf7
22)-NRh2
-C(=NRe4
)-NRf8
Rg7
， 取代基群β係鹵素原子、羥基、氰基、-NRp1
Rq1
、-Np2
-C(=O)Rq2
、-NRr1
-C(=O)NRp3
Rq3
、-C(=O)NRp4
Rq4
、-C(=NRp5
)Rq5
、-C(=NRr2
)NRp6
Rq6
、-NRr3
-C(=NRq7
)Rp7
、-NRs
-C(=NRr4
)-NRp8
Rq8
， Re1
、Re2
、Re3
、Re4
、Rp5
、Rq7
、Rr2
、Rr4
相同或不同，為氫原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基， Rf1
、Rf2
、Rf3
、Rf4
、Rf5
、Rf6
、Rf7
、Rf8
、Rg1
、Rg2
、Rg3
、Rg4
、Rg5
、Rg6
、Rg7
、Rh1
、Rh2
、Rp1
、Rp2
、Rp3
、Rp4
、Rp6
、Rp7
、Rp8
、Rq1
、Rq2
、Rq3
、Rq4
、Rq5
、Rq6
、Rq8
、Rr1
、Rr3
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6
烷氧基、-NRt
Ru
中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rt
、Ru
相同或不同，為氫原子或C1-6
烷基。
所謂「C1-6
」，意指碳原子數為1～6。於其他數字之情形時亦相同，例如所謂「C1-4
」，意指碳原子數為1～4。
「雜原子」意指氧原子、氮原子、硫原子等。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子、或氯原子。進而較佳為氟原子。
「C1-6
烷基」意指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數1～6之飽和烴基。作為「C1-6
烷基」，較佳為可列舉「C1-4
烷基」，更佳為「C1-3
烷基」，進而較佳為「C1-2
烷基」。作為「C1-6
烷基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、第二丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、1,2-二甲基丙基等。
「C2-6
烯基」意指含有1個或2個以上之碳-碳雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之碳原子數2至6之不飽和烴基。作為「C2-6
烯基」，較佳為「C2-4
烯基」。作為「C2-6
烯基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
「C2-6
炔基」意指具有1個或2個以上之三鍵之直鏈或支鏈之不飽和脂肪族烴基。作為「C2-6
炔基」，較佳為「C2-4
炔基」。具體而言，並不限定於該等，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。
所謂「C3-10
脂環式基」，意指碳原子數3至10之單環式或二環式之非芳香族之烴環，亦包括一部分具有不飽和鍵者、一部分具有橋接結構者、一部分經螺化者及具有1或2個之羰基結構者。「脂環式基」包含環烷基、環烯基、及環炔基。作為「C3-10
脂環式基」，較佳為「C3-8
脂環式基」，更佳為「C3-6
脂環式基」，進而較佳為「C4-6
脂環式基」，尤佳為「C5
或C6
脂環式基」。作為「C3-10
脂環式基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環己二烯基、環戊二烯基、環辛二烯基等。 又，作為一部分具有橋接結構之「C3-10
脂環式基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化7]
「C3-7
脂環式基」意指上述「C3-10
脂環式基」中，「C3-7
脂環式基」成為1價基之取代基。
「C6-10
芳基」意指碳原子數6至10之單環式、或二環式之飽和烴環，具體而言，可列舉：苯基、1-萘基、2-萘基等。作為芳基，通常可列舉C6-10
之芳基，較佳為可列舉C6
或C10
之芳基。
「5員或6員之雜芳基」意指包含含有選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1～4個雜原子之5至6個原子的單環芳香族雜環。
「5員或6員之含氮雜芳基」意指包含除1個氮原子以外，亦含有選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之0～3個雜原子之5至6個原子的單環芳香族雜環。
作為「6員之雜芳基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤等。
作為「5員之雜芳基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑、噻二唑、三唑、四唑等，較佳為三唑、四唑或噻二唑。
「5員或6員之雜芳基」意指上述「5員之雜芳基」或「6員之雜芳基」成為1價基之取代基。
「4～20員之非芳基雜環」意指包含含有選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1或2個雜原子之4至20個原子的單環式或二環式之非芳香族雜環，包括一部分具有不飽和鍵者、一部分具有經橋接之結構者及一部分經螺化者。非芳基雜環亦可與芳基或雜芳基形成縮合環。例如，與C6-10
芳基或5員或6員之雜芳基縮合之情形時亦包含於雜環。又，為了構成該非芳基雜環，亦可含有1或2個羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基，例如於該非芳基雜環中亦包含內醯胺、硫代內醯胺、內酯、硫代內酯、環狀之醯亞胺、環狀之胺基甲酸酯、環狀之硫代胺基甲酸酯等環狀基。此處，羰基、亞磺醯基及磺醯基之氧原子及硫羰基之硫原子並不包含於4至20員之數(環之大小)及構成環之雜原子之數中。作為「4～20員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉、高哌啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃等或下述所示之結構者等。 [化8]又，作為一部分具有橋接及螺結構之「4～20員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉下述所示之結構者等。 [化9]
「4～20員之含氮非芳基雜環」意指包含除1個氮原子以外，亦包含選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之0或1個雜原子之4至20個原子的單環式或二環式之非芳香族雜環，包括一部分具有不飽和鍵者、一部分具有經橋接之結構者及一部分經螺化者。
「4～10員之非芳基雜環」意指上述「4～20員之非芳基雜環」中，「4～10員之非芳基雜環」成為1價基之取代基。
「4～8員之非芳基雜環」意指上述「4～20員之非芳基雜環」中，「4～8員之非芳基雜環」成為1價基之取代基。
「4～7員之非芳基雜環」意指上述「4～20員之非芳基雜環」中，「4～7員之非芳基雜環」成為1價基之取代基。
作為「4員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吖丁啶、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷等。 又，作為一部分具有不飽和鍵之「4員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉下述所示之結構者等。 [化10]作為「5員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吡咯啶、吡咯啶酮、㗁唑啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩等。 又，作為一部分具有不飽和鍵之「5員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化11]又，作為一部分具有橋接結構之「5員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化12]又，作為包含羰基或硫羰基等之「5員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化13]
作為「6員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：哌啶、哌𠯤、嗎啉、四氫吡喃、四氫噻喃等。 又，作為一部分具有不飽和鍵之「6員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化14]又，作為一部分具有橋接結構之「6員之非芳基雜環」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：下述所示之結構者等。 [化15]
「C1-6
烷氧基」意指「C1-6
烷基氧基」，該C1-6
烷基部分係與上述C1-6
烷基含義相同。作為「C1-6
烷氧基」，較佳為「C1-4
烷氧基」，更佳為「C1-3
烷氧基」，進而較佳為「C1-2
烷氧基」。作為「C1-6
烷氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、1,2-二甲基丙氧基等。
「C3-6
脂環式氧基」意指(C3-6
脂環式基)-O-基，該C3-6
脂環式部分係與C3-6
脂環式基含義相同。作為「C3-6
脂環式氧基」，較佳為「C3-5
脂環式氧基」。作為「C3-6
脂環式氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「C6-10
芳基氧基」之C6-10
芳基部分係與上述C6-10
芳基含義相同。作為「C6-10
芳基氧基」，較佳為可列舉「C6
或C10
之芳基氧基」。作為「C6-10
芳基氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
「5員或6員之雜芳基氧基」之5員或6員之雜芳基部分係與上述「5員之雜芳基」或「6員之雜芳基」含義相同。作為「5員或6員之雜芳基氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吡唑氧基、三唑氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、吡啶氧基、嗒𠯤氧基等。
「4～10員之非芳基雜環氧基」之4～10員之非芳基雜環部分係與上述「4～10員之非芳基雜環」含義相同。作為「4～10員之非芳基雜環氧基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環氧基」。作為「4～10員之非芳基雜環氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、氮雜環丁氧基、吡咯啶氧基、哌啶氧基等。
「C1-6
烷硫基」之C1-6
烷基部分係與上述C1-6
烷基含義相同。作為「C1-6
烷硫基」，較佳為「C1-4
烷硫基」，更佳為「C1-3
烷硫基」。作為「C1-6
烷硫基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丙硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、第三戊基硫基、1,2-二甲基丙基硫基等。
「C3-10
脂環式硫基」之C3-10
脂環式部分係與上述C3-10
脂環式含義相同。作為「C3-10
脂環式硫基」，較佳為「C3-6
脂環式硫基」。作為「C3-6
脂環式硫基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。
「C6-10
芳硫基」之C6-10
芳基部分係與上述C6-10
芳基含義相同。作為「C6-10
芳硫基」，較佳為可列舉「C6
或C10
之芳基硫基」。作為「C6-10
芳基氧基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。
「5員或6員之雜芳硫基」之5員或6員之雜芳基部分係與上述「5員之雜芳基」或「6員之雜芳基」含義相同。作為「5員或6員之雜芳硫基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吡唑硫基、三唑硫基、噻唑硫基、噻二唑硫基、吡啶硫基、嗒𠯤硫基等。
「4～10員之非芳基雜環硫基」之4～10員之非芳基雜環部分係與上述「4～10員之非芳基雜環」含義相同。作為「4～10員之非芳基雜環硫基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環硫基」。作為「4～10員之非芳基雜環硫基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：四氫吡喃硫基、哌啶硫基等。
所謂「C1-6
烷基羰基」，意指經上述「C1-6
烷基」取代之羰基。作為「C1-6
烷基羰基」，較佳為「C1-4
烷基羰基」。作為「C1-6
烷基羰基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉乙醯基、丙醯基、丁醯基等。
所謂「C3-10
脂環式羰基」，意指經上述「C3-10
脂環式基」取代之羰基。作為「C3-10
脂環式羰基」，較佳為「C3-6
脂環式羰基」。作為「C3-10
脂環式羰基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉環丙基羰基、環戊基羰基等。
所謂「C6-10
芳基羰基」，意指經上述「C6-10
芳基」取代之羰基。作為「C6-10
芳基羰基」，較佳為「C6
或C10
之芳基羰基」。作為「C6-10
芳基羰基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：苯甲醯基、1-萘羰基、2-萘羰基等。
所謂「5員或6員之雜芳基羰基」，意指經上述「5員或6員之雜芳基」取代之羰基。作為「5員或6員之雜芳基羰基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：吡唑羰基、三唑羰基、噻唑羰基、噻二唑羰基、吡啶羰基、嗒𠯤羰基等。
所謂「4～10員之非芳基雜環羰基」，意指經上述「4～10員之非芳基雜環」取代之羰基。作為「4～10員之非芳基雜環羰基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環羰基」。作為「4～10員之非芳基雜環羰基」之具體例，並不限定於該等，可列舉：氮雜環丁羰基、吡咯啶羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基等。
所謂「C1-6
烷基磺醯基」，意指經上述「C1-6
烷基」取代之磺醯基。作為「C1-6
烷基磺醯基」，較佳為「C1-4
烷基磺醯基」。作為「C1-6
烷基磺醯基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：甲磺醯基、丙醯基磺醯基、丁醯基磺醯基等。
所謂「C3-10
脂環式磺醯基」，意指經上述「C3-10
脂環式基」取代之磺醯基。作為「C3-10
脂環式磺醯基」，較佳為「C3-6
脂環式磺醯基」。作為「C3-10
脂環式磺醯基」之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基等。
所謂「C6-10
芳基磺醯基」，意指經上述「C6-10
芳基」取代之磺醯基。作為「C6-10
芳基磺醯基」，較佳為「C6
或C10
之芳基磺醯基」。作為「C6-10
芳基磺醯基」之具體例，並不限定於該等，可列舉：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
所謂「5員或6員之雜芳基磺醯基」，意指經上述「5員或6員之雜芳基」取代之磺醯基。作為「5員或6員之雜芳基磺醯基」之具體例，可列舉吡啶磺醯基等。
所謂「C1-6
伸烷基」，意指碳原子數1至6之飽和烴基成為2價基之取代基。
「C1-3
伸烷基」意指碳原子數1至3之飽和烴基成為2價基之取代基。
所謂「C3-10
伸環烷基」，意指碳原子數3至10之單環式或二環式之飽和烴環成為2價基之取代基。
作為「羧酸等效物」，並不限定於該等，例如可列舉：-SO3
H、-SO2
NHR13a
、-B(OR13a
)2
、-PO(OR13a
)(OR13b
)、-CONHR13a
、-CONHSO2
R13a
、-CONR13a
CN、-CONHNHSO2
R13a
及下述式(4A)、(4B)、(4C)、(4D)、(4E)、(4F)、(4G)、(4H)、(4I)、(4J)、(4K)、(4L)、(4M)、(4N)、(4O)、(4P)、(4Q)、(4R)、(4S)、(4T)、(4U)、(4V)及(4W)所示之取代基(該基可經相同或不同之1～3個R13a
取代)等， [化16][式(4V)及(4W)中，Rp
為氫原子、C1-6
烷基、C3-10
環烷基(該C1-6
烷基或C3-10
脂環式基可經1～5個鹵素原子取代)， Rq
為氫原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基(該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基可經1～5個鹵素原子取代)、C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基(該C3-10
脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基可經1～5個選自由鹵素原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基所組成之群中之取代基取代)]， R13a
、R13b
相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6
烷基、C6-10
芳基、5員或6員之雜芳基、4～10員之非芳基雜環。
「二羥硼基」表示(HO)2
B-基，亦稱為二氫硼烷基、二羥基硼烷基。
本發明化合物之較佳態樣可具體地作為下述之化合物進行例示。 如下化合物，即R1
、R2
、R3
相同或不同，各自獨立，為選自氫原子、P1及P2中之取代基， R4
為選自Q1～Q22中之取代基， G為選自G1～G86(式G1～G85中，A1
及A2
係選自氫原子、甲基、A1～A40)中之取代基。
[化17][化18-1][化18-2]
本發明化合物之更佳態樣可作為下述之化合物進行例示。 如下化合物，即R1
、R2
、R3
係1個為選自氫原子、P1、P2中之取代基，另外兩個為氫原子， R4
為選自Q1～Q22中之取代基， G為選自G1～G86(式G1～G85中，A1
及A2
係選自氫原子、甲基、A1～A40)中之取代基。
本發明化合物之進而較佳之態樣可作為下述表(1)、表(2)、表(3)、表(4)之化合物進行例示。
[表1-1][表1-2]
[表2-1][表2-2]
[表3-1][表3-2][表3-3][表3-4][表3-5][表3-6][表3-7][表3-8][表3-9][表3-10][表3-11][表3-12][表3-13][表3-14][表3-15][表3-16][表3-17][表3-18][表3-19][表3-20][表3-21][表3-22][表3-23][表3-24][表3-25][表3-26][表3-27][表3-28][表3-29][表3-30][表3-31][表3-32]
[表4-1][表4-2][表4-3][表4-4][表4-5][表4-6]
以下，對於本發明之化合物進一步進行說明。 於本發明之化合物中，根據取代基之種類可存在互變異構物、幾何異構物等立體異構物及光學異構物，但本發明亦包含該等。即，於在本發明之化合物中存在1個以上之不對稱碳原子之情形時，存在非鏡像異構物或光學異構物，但該等非鏡像異構物或光學異構物之混合物或單離所得者亦包含於本發明之化合物中。
又，本發明之化合物由於溫度、濕度等環境條件、或者固體、液體、或溶液中等物理性之要因，故而可藉由平衡狀態等而以下述式(2)所表示之結構存在，但本發明之化合物亦包含該等。 [化19] 式(5)：(式中，Q表示羥基、硫醇基、-NHRa1
，R1
、R2
、R3
、R4
、X、Y、G、Ra1
及Rc1
係與項1所記載之定義相同)。
再者，例如，本案實施例化合物之結構係基於使用質子核磁共振譜(1
H-NMR)、液相層析質譜分析(LCMS)等且業者認為最妥當之推定，但只不過為於各特定之測定環境下之結構推定，尤其是上述式(1a)之結構、式(1b)之結構及式(2)之結構有由於各化合物固有之特性、溫度、濕度等各種環境條件、或者固體、液體、或溶液中等物理性之要因等而相互轉化之可能性。
又，於本發明之化合物中亦包含各種水合物、溶劑合物及多晶型。
進而，本發明之化合物亦可經同位素元素(例如，D、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、35
S、18
F、125
I等)取代，該等化合物亦包含於本發明之化合物中。
進而於本發明之範圍內亦包含本發明化合物之前藥。本發明中所謂前藥，係指於活體內由於酸水解、或酶分解而提供上述式(1a)、(1b)、或(2)之化合物之衍生物。例如於上述式(1a)、(1b)、或(2)之化合物具有羥基或胺基、或者羧基之情形時，可依據常規方法修飾該等基而製造前藥。
例如若為具有羧基之化合物，則可列舉：其羧基成為烷氧基羰基之化合物、成為烷基硫羰基之化合物、或者成為烷基胺基羰基之化合物。
又，例如若為具有胺基之化合物，則可列舉：其胺基經烷醯基取代而成為烷醯胺基之化合物、經烷氧基羰基取代而成為烷氧基羰基胺基之化合物、成為烷醯氧基甲基胺基之化合物、或者成為羥胺之化合物。
又，例如若為具有羥基之化合物，則可列舉：其羥基經上述烷醯基取代而成為烷醯氧基之化合物、成為磷酸酯之化合物、或成為烷醯氧基甲基氧基之化合物。
作為該等前藥化所使用之基之烷基部分，可列舉上述烷基，該烷基例如可經烷氧基等取代。作為較佳之例，可列舉以下者。
例如，作為關於羧基成為烷氧基羰基之化合物之例，可列舉：經甲氧基羰基或乙氧基羰基等烷氧基羰基、或者甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基或特戊醯氧基甲氧基羰基等烷氧基取代而成之烷氧基羰基。
本發明中，所謂「製藥學上所容許之鹽」，意指藥學上使用得到容許之酸加成鹽及鹼加成鹽。作為「製藥學上所容許之鹽」，並不限定於該等，例如可列舉：乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、苦杏仁酸鹽、葡萄糖二酸鹽、羥萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、桂皮酸鹽、己二酸鹽、半胱胺酸鹽、N-乙醯半胱胺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙鹼酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、丙烯酸聚合物鹽、羧乙烯聚合物等酸加成鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹼加成鹽；嗎啉、哌啶等有機鹼加成鹽；與天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸之加成鹽等。
本發明之化合物可藉由經口投予或非經口投予，直接或使用適當之劑形製成製劑、醫藥或醫藥組合物並進行投予。作為該等劑形之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等。又，該等製劑可使用通常用作醫藥品添加物之添加劑，藉由公知之方法進行製造。
作為該等添加劑，可視目的而使用賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、增溶劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。作為該等添加劑之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
本發明之化合物之投予量係根據投予對象動物、投予路徑、疾病、患者之年齡、體重及症狀而適當選擇。例如於經口投予之情形時，對於成人而言，每天之下限為0.01 mg(較佳為100 mg)，上限為10000 mg(較佳為6000 mg)，可將該量以1天1次之方式或分數次進行投予。
本發明之化合物係對於在活性中心具有絲胺酸殘基之絲胺酸-β-內醯胺酶具有抑制活性之化合物。因此，藉由與抗菌劑組合使用，可成為對於細菌感染症有用之預防或治療劑。作為該等細菌感染症之具體例，可列舉：敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染症等。
本發明之化合物為了治療本說明書所記載之1種以上之細菌感染症，可與選自抗菌劑、抗真菌藥、抗病毒藥、抗炎症藥或抗過敏藥中之至少1種以上之藥劑組合使用。較佳為可列舉抗菌劑，進而較佳為β-內醯胺系藥劑，具體而言，可列舉：胺羥芐青黴素、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442。本發明之化合物及該等治療劑之投予時間並無限定，可對於投予對象同時投予該等，亦可間隔時間差進行投予。又，亦可製成本發明之化合物與該等治療劑之合劑。該等治療劑之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適當選擇。又，本發明之化合物與該等治療劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。
於本發明之另一態樣中，於使用包含β-內醯胺系藥劑等抗菌劑之醫藥組合物時，可將本發明之化合物同時或在不同時間組合投予。此種包含β內醯胺劑之醫藥組合物亦處於本發明之範圍內，可用於治療或預防敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染症等細菌感染症。
此種醫藥、製劑、醫藥組合物可藉由使用該領域中公知之任意技術，將本發明之化合物及/或追加之藥劑(例如，β-內醯胺系藥劑等抗菌劑)一起或分別地製成合劑或各種藥劑，與適當之任意成分進行混合而製造，且可藉由使用該領域中公知之任意技術，製成適當之製劑、例如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑而進行製劑化。於將本發明之化合物及/或追加之藥劑(例如，β-內醯胺系藥劑等抗菌劑)以各種藥劑之形式進行製備之情形時，可以2種藥劑之套組之形式提供，亦可以1種成分之單劑之形式提供，亦可一起提供指示將其他成分(於本發明之化合物之情形時為追加之藥劑(例如β-內醯胺系藥劑等抗菌劑)，於追加之藥劑(例如β-內醯胺系藥劑等抗菌劑)之情形時為本發明之化合物)同時或於不同時間組合投予之指示書(隨附文書等)。
於使用本發明之化合物作為醫藥之活性成分之情形時，並非意在僅將其用於人類，亦可用於人類以外之其他動物(貓、狗、牛、雞、魚等)。
以下，對於本發明之化合物之製造方法，舉例進行說明，但本發明當然並不限定於該等。
本發明之化合物並不限定於該等，例如可藉由以下所述之製造方法進行製造。該等製造方法可基於熟習有機合成化學者之知識而適當改良。於下述製造方法中，用作原料之化合物只要不會妨礙反應，則亦可使用該等之鹽。
於下述製造方法中，即便未具體地明示使用保護基，於反應點以外之任一種官能基於反應條件下產生變化之情形時，或者對於實施反應後之處理不適當之情形時，視需要亦可藉由對反應點以外進行保護，於反應結束後或進行過一系列反應後進行脫保護而獲得目標化合物。作為於該等過程中所使用之保護基，可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., NeW York (1999))等所記載之通常之保護基。又，保護基之導入及去除可藉由有機合成化學中常用之方法(例如上述文獻所記載之方法等)或依據該等之方法而進行。
下述製造方法中之起始原料及中間物可購買市售品，或者藉由公知文獻所記載之方法或由公知化合物依據公知之方法進行合成而獲取。又，該等起始原料及中間物只要不會妨礙反應，則亦可使用該等之鹽。
下述製造方法中之中間物及目標化合物亦可藉由適當轉化該等之官能基，而向本發明所包含之其他化合物轉化。此時之官能基之轉化可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，R .C. Larock,“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., NeW York (1999)所記載之方法等)或依據該等之方法進行。
所謂下述製造方法中之不活性溶劑，意指不會與反應中所使用之原料、試劑、鹼、酸、觸媒、配體等(以下，亦有時稱為「反應中所使用之原料等」)反應之溶劑。又，各步驟中所使用之溶劑即便在與反應中所使用之原料等進行反應之情形時，只要目標之反應進行且可獲得目標化合物，則亦可用作不活性溶劑。
製造方法 1
式(1a)之化合物中，下述式(1-4)所表示之化合物例如可藉由下述製造方法進行製造。
[化20](式中，X、G、R1
、R2
、R3
、R4
如項1所定義般，Y1
為羥基、或C1-6
烷氧基，H為氫原子，LG為脫離基(例如可列舉：氯、溴、碘之類的鹵素原子、甲磺醯氧基之類的低級烷基磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基之類的三鹵素基甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基之類的芳基磺醯氧基等)，PG1
及PG2
表示可經取代之C1-6
烷基、或硼酸之保護基(例如，可列舉下述式所表示之結構等)。
[化21-1]
作為起始原料之化合物(1-1)可使用市售者，或者使用藉由公知之方法(例如，WO2014/107536、WO2016/003929等)所製造者。
又，化合物(1-2)可使用作為市售品購入者，或者依據公知文獻(J. Med. Chem. 2012, 55, 2945., J. Med. Chem. 2005, 48, 1984., Tetrahedron Letters, 57, 2888, 2016, WO2012/018668, US2007/0259851等)所記載之方法、或者由公知化合物依據公知之方法所合成者。化合物(1-2)只要不會妨礙反應，則可使用該等之鹽，視需要亦可使用官能基經保護者。
步驟1： 化合物(1-3)可藉由使化合物(1-1)於不活性溶劑中在鹼之存在下且於常壓或加壓下與化合物(1-2)進行反應而製造。作為不活性溶劑之具體例，例如可列舉：THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)或DME(Dimethyl ether，二甲醚)等醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)等非質子性溶劑等。作為鹼，例如可列舉：第三丁氧基鉀、氫化鈉等。鹼可相對於化合物(1-2)，使用0.001～100當量，較佳為0.5～3當量。反應溫度係自約-10℃～約100℃之範圍進行選擇。
步驟2： 本反應可依據公知之方法(例如WO2014/151958、WO2015/191907、WO2016/003929等)，自對應之化合物(1-3)進行製造。較佳為可使用下述所示之製造方法(2-1)或製造方法(2-2)進行製造。
製造方法(2-1)： 化合物(1-4)可藉由將化合物(1-3)作為起始原料，使之於酸性條件下在不活性溶劑中與硼酸進行反應而製造。作為硼酸，例如可列舉：苯基硼酸、2-甲基丙基硼酸。作為硼酸之當量，相對於化合物(1-3)，可於0.001～100當量之範圍內使用，較佳為1～3當量。作為酸，例如可列舉：鹽酸、三氟乙酸等。作為酸之當量，相對於化合物(1-3)，可於0.001～100當量之範圍內使用，較佳為1～10當量。作為不活性溶劑之具體例，例如可列舉：二氯甲烷、或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑、己烷或庚烷等烴系溶劑、THF或DME等醚系溶劑、乙腈或丙腈等腈系溶劑、水，可單獨地使用或以混合溶劑之形式使用。又，亦可將上述所示之酸直接用作溶劑。作為溶劑，較佳為使用己烷/乙腈之混合溶劑。反應溫度係自約-10℃～約100℃之範圍內進行選擇。
製造方法(2-2)： 化合物(1-4)可藉由將化合物(1-3)作為起始原料，使之於三氟乙酸溶劑中與三乙基矽烷進行反應而製造。作為三乙基矽烷之當量，相對於化合物(1-3)，可於0.001～100當量之範圍內使用，較佳為1～50當量。反應溫度係自約-10℃～約70℃之範圍內進行選擇。
製造方法 3
式(1a)之化合物可以與上述化合物(1-4)之製造方法相同之方式，自可購入或製備之對應原料進行製造。 [化21-2] 式(1a)：(式中，X、Y、G、R1
、R2
、R3
、R4
係如項1所定義般)
製造方法 4
式(1a)之化合物(三取代硼化合物)可視該化合物之性質，例如藉由使之與親核性之Y陰離子(Y-
)反應而向式(1b)之化合物(四取代硼化合物)轉化。該化合物(1b)通常以如下述式所表示之金屬鹽之形式存在。 [化21-3](式中，X、Y、G、R1
、R2
、R3
、R4
如項1所定義般，Y-
為Y陰離子，例如表示氫氧離子(記為HO-
或-
OH)、C1-6
烷氧化物(該C1-6
烷氧化物以Ru
O-
表示，該Ru
為上述C1-6
烷基)、醯胺陰離子(-
NRa2
Rb1
)等，M+
為一價之金屬陽離子，例如表示鈉離子(Na+
)、鋰離子(Li+
)、鉀離子(K+
)等鹼金屬離子，M2+
為二價之金屬陽離子，例如表示鎂離子(Mg2+
)、鈣離子(Ca2+
)等鹼土金屬離子)。
更具體而言，可藉由於式(1a)之化合物中添加如下所述之鹼而製造式(1b)之化合物。作為離子對之M+
Y-
或M2+
(Y-
)2
可用於添加為MY或M(Y)2
之形態之鹼，使該等產生而製造(1b)之反應，作為該鹼，例如於Y為羥基之情形時，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等，較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，更佳為氫氧化鈉。又，作為鹼，例如於Y為C1-6
烷氧基(Ru
O)之情形時，可列舉：第三丁氧基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等金屬烷氧化物。又，作為鹼，例如於Y為-NRa2
Rb1
之情形時，可列舉：胺化鈉、二異丙基醯胺鋰等金屬醯胺。
或者M+
Y-
亦可於存在YH或包含YH之反應系中添加其他鹼而使之產生。
例如於YH為水(H2
O)之情形時，藉由於該水中添加氫化鈉或碳酸鈉，氫氧離子與鈉離子分別於系中產生，或者藉由於水中添加氫化鉀或碳酸鉀，而氫氧離子與鉀離子分別於系中產生。
又，例如於YH為C1-6
醇(該C1-6
醇以Ru
OH表示，該Ru
為上述C1-6
烷基)之情形時，藉由於該Ru
OH中添加氫化鈉，而氫氧離子與鈉離子分別於系中產生，或者藉由於Ru
OH中添加氫化鉀，而C1-6
烷氧化物與鉀離子分別於系中產生。
又，例如於YH為胺(HNRa2
Rb1
(該Ra2
、Rb1
係如項1所定義般))之情形時，藉由於包含該HNRa2
Rb1
之反應系中添加氫化鈉，而胺化鈉(NaNRa2
Rb1
)分別於系中產生，藉由於包含HNRa2
Rb1
及視需要進而包含之不活性溶劑(該不活性溶劑例如為THF、甲苯等)之反應系中添加氫化鉀，而鉀醯胺(KNRa2
Rb1
)分別於系中產生。
例如對於式(1a)之化合物中Y為羥基之下述式(1a')之化合物，例如進行依據上述製造方法1之取得該化合物之反應後，利用氫氧化鈉水溶液進行處理，藉此視化合物之性質，可獲得式(1b')之鈉鹽化合物。 [化21-4](式中，X、G、R1
、R2
、R3
、R4
係如項1所定義般)。
例如對於式(1a)之化合物中Y為羥基且R4
為羧基之下述式(1a'')之化合物，例如進行依據上述製造方法1之取得該化合物之反應後，利用氫氧化鈉水溶液進行處理，藉此視化合物之性質，可獲得式(1b'')之二鈉鹽化合物。 [化21-5](式中，X、G、R1
、R2
、R3
係如項1所定義般)。
上述製造方法中之中間物及目標化合物可藉由提供給於有機合成化學中所常用之精製法(例如，中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等)而進行單離精製。又，各中間物亦可不特別地進行精製而供於下一反應。
可藉由使用光學活性之起始原料或中間物，或者將中間物或最終品之外消旋體進行光學拆分，而製造本發明之化合物之光學活性體。作為光學拆分之方法，並不限定於該等，例如可列舉：使用光學活性管柱之分離方法、分級結晶法等分離方法。本發明之化合物之非鏡像異構物並不限定於該等，例如可藉由管柱層析法或分級結晶法等分離方法進行製造。
式(1a)或(1b)所表示之化合物之製藥學上所容許之鹽並不限定於該等，例如可藉由於水、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶劑中將式(1a)或(1b)所表示之化合物、與製藥學上所容許之酸或鹼進行混合而製造。
本說明書中「或者」係於可採用文章中所列舉之事項之「至少1個以上」時使用。「或」亦相同。於在本說明書中明確記載為「2個值之範圍內」之情形時，該範圍亦包含2個值本身。
本說明書中所引用之科學文獻、專利、專利申請等參考文獻係將其整體作為參考以與各自具體所記載者相同之程度引用至本說明書中。
以上，對於本發明，為了容易理解而表示了較佳實施形態進行了說明。於以下，基於實施例對本發明進行說明，上述之說明及以下之實施例係僅以例示為目的而提供，而並非以限定本發明為目的而提供。因此，本發明之範圍並不限定於本說明書所具體記載之實施形態，亦不限定於實施例，僅受申請專利範圍所限定。 [實施例]
於以下藉由參考例、實施例及試驗例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然並不限定於該等。於需要之情形時，以下之實施例中所使用之動物之處理係於需要之情形時，遵守動物愛護法等所規定之標準進行。試劑類具體而言，使用實施例中所記載之製品，但亦可用其他製造商之同等品替代使用。
化合物之鑑定係使用質子核磁共振譜(1
H-NMR)、液相層析質譜分析(LCMS)等進行。又，核磁共振譜係使用四甲基矽烷作為內部標準。
參考例及實施例中之管柱層析法及逆相管柱層析法係使用山善股份有限公司製造之矽膠管柱及YMC製造之ODS-A管柱。又，使用薄層層析法(TLC)精製時之TLC(矽膠平板)係使用Silica gel 60F254(Merck)，TLC(NH矽膠平板)係使用TLC平板NH(FujiSilysia)。
參考例及實施例所記載之各種資料係利用以下之機器取得。 NMR光譜：[1
H-NMR]400MHz：JEOL JNM-AL系列AL400 LC-MS光譜：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
參考例及實施例所記載之化合物名係使用ACD/Name(ACD/Labs12.0，Advanced ChemistryDevelopment Inc.)，或者以基於公知文獻等之慣用名為參考進行命名，未必依據IUPAC命名法。該等化合物名可由業者單一化地轉換為IUPAC名。
高速液相層析質譜分析計(LCMS)之測定條件(以下，亦稱為測定法)係如下所述，將所觀察到之質譜分析之值[MS(m/z)]以[M＋1]+
表示，將保持時間以Rt(分鐘、min)表示。再者，於各實測值中，將測定所使用之測定條件以A～C進行附註。例如表示為「LCMS：[M＋H]+
/Rt＝620/1.32A
」時，表示於測定條件A下進行測定。
測定條件 A
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm管柱(column) 溶劑：A液：0.05% HCOOH/H2
O、B液：CH3
CN 梯度條件： 0.0-1.3分鐘；A/B＝90/10至5/95(線性梯度(linear gradient)) 1.3-1.5分鐘；A/B＝90/10 流速：0.80 mL/min UV：220 nm, 254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 B
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm管柱(column) 溶劑：A液：0.06% HCOOH/H2
O、B液：0.06% HCOOH/CH3
CN 梯度條件： 0.0-1.3分鐘；A/B＝98/2至4/96 1.3-1.5分鐘；A/B＝4/96至98/2 流速：0.80 mL/min UV：220 nm, 254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 C
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm管柱(column) 溶劑：A液：0.05% HCOOH/H2
O、B液：CH3
CN 梯度條件： 0.0-1.3分鐘；A/B＝99/1至5/95(線性梯度(linear gradient)) 1.3-1.5分鐘；A/B＝99/1 流速：0.80 mL/min UV：220 nm, 254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 D
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×150 mm管柱(column) 溶劑：A液：0.05% HCOOH/H2
O、B液：CH3
CN 梯度條件： 0.0-1.3分鐘；A/B＝90/10至1/99(線性梯度(linear gradient)) 1.3-1.5分鐘；A/B＝1/99 1.5-2.0分鐘；A/B＝90/10 流速：0.75 mL/min UV：220 nm, 254 nm 管柱溫度：40℃
於參考例、實施例及試驗例中，為了簡化記載，有使用上述中所示之縮寫及下述所示之縮寫之情況。 s：單峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰 m：多重峰 br：寬峰 dd：雙二重峰 J：偶合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) δ：化學位移 min：分鐘 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 DME：1,2-二甲氧基乙烷 LHMDS：六甲基二矽氮烷鋰 DMSO：二甲基亞碸
參考例1：3-{(1R)-2-{3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯基}-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯
[化22]
參考例1-(i)：3-(溴甲基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯甲酸第三丁酯 [化23]於市售之2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-甲基苯甲酸第三丁酯(14.76 g，47.9 mmol)與N-溴琥珀醯亞胺(9.37 g，52.7 mmol)之四氯化碳(120 mL)溶液中，於室溫下滴加過氧化苯甲醯(1.16 g，4.79 mmol)，於80℃下進行攪拌。於反應結束後，過濾反應液，將濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(13.58 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.27 - 7.19 (1H, m), 4.48 (1H, s), 1.55 (18H, s)。
參考例1-(ii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基-3-{[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]甲基}苯甲酸第三丁酯 [化24]於氮氣氛圍下，將參考例1-(i)之化合物(3.35 g，8.65 mmol)、雙{(+)-蒎烷二醇]二硼(2.82 g，7.86 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(288 mg，0.393 mmol)及乙酸鉀(2.32 g，23.59 mmol)之DME(39 mL)溶液進行8小時加熱回流。將反應液冷卻至室溫後，利用正己烷與乙酸乙酯(1/1)之混合液(50mL)進行稀釋，濾去不溶物後，將濾液於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(2.90 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.41 - 7.36 (1H, m), 7.15 - 7.09 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 2.30 - 2.12 (2H, m), 2.26 (2H, s), 2.02 - 1.97 (1H, m), 1.89 - 1.76 (2H, m), 1.53 (18H, s), 1.36 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.79 (3H, s)。
參考例1-(iii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2S)-2-氯-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化25]於二氯甲烷(0.23 mL)之THF(8 mL)溶液中，於-100℃下歷時30分鐘滴加2.7 mol/L 正丁基鋰/正己烷溶液(0.808 mL，2.16 mmol)。於-100℃下歷時30分鐘滴加參考例1-(ii)之化合物(700 mg，1.44 mmol)之THF(2 mL)溶液。於相同溫度下，於反應溶液中添加0.5 mol/L 氯化鋅/THF溶液(4.03 mL，2.12 mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌18小時。反應結束後，添加乙酸乙酯及水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉乾燥，並進行過濾。將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～85/5)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(568 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.20 - 7.14 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.08 - 2.99 (1H, m), 2.36 - 2.24 (1H, m), 2.22 - 2.13 (1H, m), 2.07 - 2.02 (1H, m), 1.92 - 1.81 (2H, m), 1.54 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.08 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.81 (3H, s)。
參考例1：3-{(1R)-2-{3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯基}-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯
[化26]於氮氣氛圍下，於市售之2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(103 mg，0.381 mmol)之DME(1.3 mL)懸濁液中添加第三丁氧基鉀(43 mg，0.383 mmol)，於室溫下攪拌1小時。使將溶劑於減壓下蒸餾去除所獲得之殘渣溶解於二甲基亞碸(6 mL)中，於氮氣氛圍下添加參考例1-(iii)之化合物(157 mg，0.294 mmol)，將反應液於室溫下攪拌18小時。利用乙酸乙酯及飽和氯化銨水對反應液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減圧下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：己烷/乙酸乙酯＝60/40～20/80)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(49 mg)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝768/1.45A
參考例2：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2R)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}苯甲酸第三丁酯 [化27]參考例2-(i)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2R)-2-[(4-氯丁醯基)胺基]-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}苯甲酸第三丁酯 [化28]於參考例1-(iii)之化合物(500 mg，0.935 mmol)之THF(5 mL)溶液中，於氮氣氛圍下且在-78℃下慢慢地滴加1 mol/L LHMDS/THF溶液(1.12 mL，1.12 mmol)。滴加後，將反應液升溫至室溫，攪拌8小時。將反應液冷卻至-78℃，滴加4-氯丁醯氯。滴加後，將反應液升溫至室溫，攪拌13小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減圧下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：氯仿/甲醇＝100/0～99/1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(370 mg)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝620/1.32A
參考例2：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2R)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}苯甲酸第三丁酯 [化29]於參考例2-(i)之化合物(290 mg，0.467 mmol)之THF(4 mL)溶液中，於氮氣氛圍下且在0℃下添加第三丁氧基鉀(63 mg，0.56 mmol)後，將反應液升溫至室溫，攪拌20小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出液：氯仿/甲醇＝99/1～95/5)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40 mg)。
LCMS：[M＋H]＋
/Rt＝584/1.30A
參考例3：(3aS,4S,6S,7aR)-2-(溴甲基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷 [化30]於(溴甲基)硼酸二異丙酯(6.21 g，11.2 mmol)之THF(25 mL)溶液中添加(1S,2S,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(4.76 g，27.9 mmol)之THF(15 mL)溶液，將反應液於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(50 mL)，利用乙酸乙酯(60 mL×3次)進行萃取。利用飽和鹽水(50 mL)將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減圧下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(4.46 g)。
1
H NMR (CDCl3
) δ ; 4.39 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 0.86 (s, 3H)。
參考例4：3-{(1R)-2-{3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-4-甲氧基苯基}-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 [化31]參考例4-(i)：3-溴-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 [化32]於2,6-二甲氧基苯甲酸(4.5 g，24.7 mmol)之二氯甲烷(90 mL)溶液中，於0℃下滴加溴(1.35 mL，24.7 mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌30小時。將反應液於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出液：乙酸乙酯/石油醚＝0/100～80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(3.06 g)。
1
H NMR (CDCl3
) δ ; 12.95 (1H, s), 11.36 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.10 (3H, s)。
參考例4-(ii)：3-溴-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化33]於參考例4-(i)之化合物(12.8 g，42.2 mmol)之二氯甲烷(60 mL)溶液中添加二碳酸二第三丁酯(7.34 g，33.7 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.53 g，12.6 mmol)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應溶劑於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出液：乙酸乙酯/石油醚＝0/100～15/85)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(16.2 g)。
1
H NMR (CDCl3
) δ ; 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.57 (9H, s)。
參考例4-(iii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基-3-{[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]甲基}苯甲酸第三丁酯 [化34]於預先經活化之鋅粉末(40 g，612 mmol)、參考例3之化合物(10 g，36.6 mmol)之THF(100 mL)懸濁液中，於氮氣氛圍下緩慢地滴加1.5 mol/L 二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(4.9 mL，7.35 mmol)。於持續發熱之期間滴加參考例3之化合物(56 g，205 mmol)之THF(200 mL)溶液。以將反應液保持在45℃以上之方式進行加熱，並且緩慢地添加THF(100 mL)，於相同溫度下攪拌1小時。將反應液緩慢地滴加至參考例4-(ii)之化合物(40 g，99 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(1.83 g，3.59 mmol)之THF(600 mL)溶液中，於室溫下攪拌1小時。過濾反應液，將濾液於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(43.5 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.28 - 7.20 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 3.79 (3H, s), 2.36 - 2.09 (2H, m), 2.13 (s, 2H), 2.04 - 1.98 (1H, m), 1.91 - 1.82 (2H, m), 1.63 - 1.49 (1H, m), 1.56 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 0.824 (6H, s)。
參考例4-(iv)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2S)-2-氯-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化35]於二氯甲烷(0.35 mL，5.79 mmol)之THF(10 mL)溶液中，於氬氣氛圍下且在-85℃～-100℃下滴加2.5 mol/L 正丁基鋰/己烷溶液(1 mL，2.31 mmol)，於-100℃下攪拌30分鐘。於相同溫度下，於反應液中歷時10分鐘滴加參考例4-(iii)之化合物(1 g，1.93 mmol)之THF(4 mL)溶液。繼而，歷時10分鐘滴加1 mol/L氯化鋅/THF溶液(1.93 mL，1.93 mmol)，將反應液升溫至室溫，攪拌22小時。於經冰浴冷卻之反應液中添加飽和氯化氨水溶液(20 mL)，利用乙酸乙酯(25 mL×3次)進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出液：石油醚/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(820 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.40 - 4.35 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.68 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.18 - 3.09 (1H, m), 2.98 - 2.88 (1H, m), 2.40 - 2.16 (1H, m), 2.11 - 2.03 (1H, m), 1.97 - 1.83 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 0.85 (3H, s)。
參考例4：3-{(1R)-2-{3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-4-甲氧基苯基}-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 [化36]使用參考例4-(iv)之化合物(297 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(108 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.26 (1H, s), 4.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 3.91 - 3.80 (2H, m), 3.81 (2H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.24 - 3.15 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 15.0, 11.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 15.0, 4.0 Hz), 2.32 - 2.23 (1H, m), 2.23 - 2.13 (1H, m), 2.02 - 1.73 (7H, m), 1.51 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.27 (3H, s), 0.81 (3H, s)。
參考例5～18 依據與參考例1及4所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得表(5)所示之化合物。將參考例1-(iii)作為起始原料，將參考例5～8、10、12、13、17、27之化合物、參考例4-(iv)作為起始原料，獲得參考例9、11、14～16、18～25、28之化合物。
[表5-1][表5-2]
關於參考例18，於基礎申請案中並未確定環己基上之NH2
基之立體組態，但進行如上述般之追加研究，確定為S組態。因此，參考例18之化合物具有以下之結構。 [化36-1][表5-3][表5-4]
參考例29：3-{(2R)-2-{8-[N',N''-雙(第三丁氧基羰基)甲脒醯胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化37]
參考例29-(i)：3-{(2R)-2-(8-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化38]使用參考例4-(iv)之化合物(455 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(136 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.36 - 7.28 (5H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.07 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.29 (1H,d, J = 7.6 Hz), 3.79 - 3.75 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.53 (1H, s), 2.97 - 2.94 (1H, m), 2.82 - 2.78 (1H, m), 2.27 - 2.14 (2H, m), 2.00 - 1.97 (2H, m), 1.91 - 1.67 (8H, m), 1.61 - 1.55 (2H, m), 1.48 (18H, s), 1.33 (3H, s), 1.24 (3H, s), 0.79 (3H, s)。 LCMS：[M＋H]+
/Rt＝690/1.40C
(作為脫Boc、脫第三丁基體檢測出)
參考例29-(ii)：3-{(2R)-2-(8-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化39]於參考例29-(i)之化合物(136 mg，0.161 mmol)之甲醇(1.6 mL)溶液中添加鈀碳(47 mg)，於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌6小時。過濾懸濁液後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(113 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.25 (1H, d, J= 6.7 Hz), 3.78 - 3.75 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.94 - 2.91 (1H, m), 2.78 - 2.76 (1H, m), 2.24 - 2.18 (1H, m), 2.15 - 2.10 (1H, m), 1.96 - 1.93 (2H, m), 1.88 - 1.76 (7H, m), 1.75 - 1.70 (3H, m), 1.68 - 1.59 (2H, m), 1.58 - 1.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.75 (3H, s)。 LCMS：[M＋H]+
/Rt＝712/0.933C
參考例29：3-{(2R)-2-{8-[N',N''-雙(第三丁氧基羰基)甲脒醯胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化40]於參考例29-(ii)之化合物(58 mg，0.081 mmol)之甲醇(2 mL)溶液添加N,N'-雙-BOC-1-胍基吡唑(75 mg，0.24 mmol)及三乙胺(0.011 ml，0.081 mmol)，於室溫下攪拌20小時。將反應混合液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：氯仿/甲醇＝99/1～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(41 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ: 11.47 (1H,s), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.88 (1H, s), 4.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 - 4.03 (1H, m), 3.85 - 3.82 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.04 - 3.01 (1H, m), 2.80 - 2.77 (1H, m), 2.46 - 2.43 (1H, m), 2.27 - 2.25 (1H, m), 2.17 - 2.09 (4H, m), 1.99 - 1.98 (2H, m), 1.90 - 1.86 (2H, m), 1.76 - 1.67 (4H, m), 1.51 - 1.49 (18H, m), 1.48 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.26 (3H, s), 0.80 (3H, s)。
參考例30：3-{(2R)-2-(8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯甲酸第三丁酯 [化41]
參考例30-(i)：3-{(2R)-2-(8-苄基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯甲酸第三丁酯使用參考例1-(iii)之化合物(500 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(498 mg)。
LCMS：[M＋H]＋
/Rt＝758/0.95A
參考例30-(ii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2R)-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}苯甲酸第三丁酯 [化42]於參考例30-(i)之化合物(498 mg)之甲醇(5 mL)溶液中添加鈀碳(200 mg)，於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌4小時。過濾懸濁液後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(405 mg)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝668/0.98A
參考例30：3-{(2R)-2-(8-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯甲酸第三丁酯 [化43]於參考例30-(ii)之化合物(50 mg，0.075 mmol)之DMF(1 mL)溶液中添加2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基溴(22 mg，0.097 mmol)及碳酸鉀(13 mg，0.097 mmol)，於50度下攪拌4小時。反應結束後，添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減圧下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：氯仿/甲醇＝99/1～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(11 mg)。
LCMS：[M＋H]＋
/Rt＝811/1.11C
參考例31：3-{(2R)-2-{8-[N-(第三丁氧基羰基)甘胺醯基]-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯甲酸第三丁酯 [化44]於N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(31 mg，0.18 mmol)之DMF(1.5 mL)溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)及1-羥基苯并三唑(30 mg，0.225 mmol)並進行攪拌。於反應溶液中添加參考例29-(ii)之化合物(100 mg，0.15 mmol)及三乙胺(52 μL，0.374 mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減圧下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出液：氯仿/甲醇＝99/1～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(11 mg)。
LCMS：[M＋H]＋
/Rt＝825/1.34C
參考例32：3-{(2R)-2-{8-[N,N'-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基]-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化45]
參考例32-(i)：3-{(2R)-2-(8-苄基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化46]使用參考例4-(iv)之化合物(878 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(592 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ: 7.26 - 7.23 (5H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.31 (1H, s), 4.26 - 4.25 (1H, m), 3.76 - 3.74 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.48 - 3.45 (2H, m), 2.97 - 2.94 (1H, m), 2.77 - 2.74 (3H, m), 2.23 - 2.20 (1H, m), 2.13 - 2.10 (2H, m), 2.03 - 2.01 (3H, m), 1.95 - 1.94 (2H, m), 1.84 - 1.81 (2H, m), 1.74 - 1.71 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.75 (3H, s)。
參考例32-(ii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2R)-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化47]於參考例32-(i)之化合物(592 mg)之甲醇(7 mL)溶液中添加鈀碳(200 mg)，於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌4小時。過濾懸濁液後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(518 mg)。
LCMS：[M＋H]＋
/Rt＝698/0.954A
參考例32：3-{(2R)-2-{8-[N,N'-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基]-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化48]使用參考例32-(ii)之化合物(51 mg，0.073 mmol)作為起始原料，依據與參考例29所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(34 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.91 (1H, s), 4.26 (1H, d, J = 6.7 Hz),3.92 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 3.87 - 3.77 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.50 - 3.47 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J = 15.0, 11.6 Hz), 2.74 (1H,dd, J = 15.0, 4.0 Hz), 2.39 - 2.36 (1H, m), 2.24 - 2.21 (1H, m), 2.14 - 2.12 (1H, m), 1.98 - 1.93 (1H, m), 1.86 - 1.84 (1H, m), 1.73 - 1.69 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.42 (18H, s), 1.38 - 1.33 (1H, m), 1.24 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.76(3H, s)。 LCMS：[M＋H]+
/Rt＝940/1.36C
參考例33：3-{(2R)-2-{8-[(1E)-N-(第三丁氧基羰基)乙醯亞胺基]-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化49]於參考例32-(ii)之化合物(50 mg，0.072 mmol))之甲醇(2 mL)溶液中添加N-第三丁氧基羰基-乙醯亞胺酸乙酯(39 mg，0.21 mmol)，在室溫下攪拌16小時。將反應混合液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此標題化合物(21 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ: 7.21 (1H, d,J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.70 (1H, br s), 4.27 - 4.25 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.72 (3H, s), 3.49 - 3.46 (1H, brs), 2.95 (1H, dd, J= 15.3, 11.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 15.0, 4.0 Hz), 2.24 - 2.21 (1H, m), 2.13 (4H,s), 1.96 - 1.95 (2H, m), 1.84 - 1.82 (2H, m), 1.73 - 1.70 (1H, m), 1.61 - 1.51 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.35 - 1.34 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.76 (3H, s)。 LCMS：[M＋H]+
/Rt＝839/1.31C
參考例34：3-{(1R)-2-[3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-4-(甲硫基)苯基]-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 [化50]
參考例34-(i)：3-溴-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-(甲硫基)苯甲酸第三丁酯 [化51]將3-溴-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-氟苯甲酸第三丁酯(3.0 g，7.67 mmol)與甲基硫醇鈉(1.08 g，15.34 mmol)之DMF(20 mL)溶液於室溫下攪拌5.5小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.86 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s)。
參考例34-(ii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-(甲硫基)-3-{[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]甲基}苯甲酸第三丁酯 [化52]使用參考例34-(i)之化合物(1.31 g，0.073 mmol)作為起始原料，依據與參考例4-(iii)所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(1.60 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.25 - 4.23 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.29 - 2.26 (1H, m), 2.17 - 2.14 (3H, m), 2.01 - 1.99 (2H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 0.80 (3H, s)。
參考例34-(iii)：2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-3-{(2S)-2-氯-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-6-(甲硫基)苯甲酸第三丁酯 [化53]使用參考例34-(ii)之化合物(1.60 g，2.92 mmol)作為起始原料，依據與參考例4-(iv)所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(1.36 g)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.35 - 4.33 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 8.9, 7.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 14.6, 7.0Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.6, 8.9Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 - 2.30 (1H, m), 2.17 - 2.15 (1H, m), 2.05 - 2.04 (2H, m), 1.89 - 1.83 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 0.82 (3H, s)。
參考例34： 3-{(1R)-2-[3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-4-(甲硫基)苯基]-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 [化54]使用參考例34-(iii)之化合物(153 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(17 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.80 (1H, s), 4.27 - 4.25 (1H, m), 3.84 - 3.75 (4H, m), 3.13 - 3.12 (2H, m), 3.02 - 2.99 (1H, m), 2.79 - 2.76 (1H, m), 2.40 - 2.38 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 - 2.22 (1H, m), 2.14 - 2.11 (1H, m), 1.98 - 1.83 (4H, m), 1.77 - 1.73 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.76 (3H, s)。 LCMS：[M＋H]+
/Rt＝814/1.48C
參考例35：3-{(2R)-2-{8-[(第三丁氧基羰基){2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化55]
參考例35-(i)：{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基胺基甲酸第三丁酯 [化56]於{2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基胺基)乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.382 g，1.27 mmol)之二氯甲烷(5 mL)溶液中添加三乙胺(0.295 mL，1.27 mmol)及二碳酸二第三丁酯(513 g，5.08 mmol)，於室溫下攪拌24小時。將反應混合液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.16 g)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝401/1.01A
參考例35-(ii)：{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯 [化57]於參考例35-(i)之化合物(0.156 g，0.389 mmol)之乙腈(2.6 mL)溶液中添加碘化鈉(17.9 mg，0.119 mmol)及氯化銫(III)七水合物(295 mg，0.792 mmol)，於80℃下攪拌12小時。將反應混合液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此標題化合物(54 mg)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝357/0.898A
參考例35-(iii)：{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)胺基甲酸第三丁酯 [化58]於參考例35-(ii)之化合物(0.87 g，2.44 mmol)之甲醇/水(50%，24 mL)溶液中添加碳酸銨(1.18 g，12.3 mmol)及氰化鉀(0.212 g，3.26 mmol)，於65℃下攪拌12小時。反應結束後，添加乙酸乙酯及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾。將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此標題化合物(0.82 g)。
LCMS：[M＋H]+
/Rt＝427/0.728A
參考例35：3-{(2R)-2-{8-[(第三丁氧基羰基){2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-6-甲氧基苯甲酸第三丁酯 [化59]使用參考例4-(iv)之化合物(139 mg)及參考例35-(iii)之化合物(162 mg)作為起始原料，依據與參考例1所記載之方法相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得標題化合物(70 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.42 (1H, s), 4.26 - 4.24 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.21 - 3.12 (4H, m), 2.96 (1H, dd, J =15.0, 11.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 15.3, 4.3 Hz), 2.26 -2.10 (3H, m), 1.96 - 1.94 (1H, m), 1.83 - 1.56 (11H, m), 1.46 (18H, s), 1.40 (9H, s), 1.36 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.76 (3H, s)。
參考例36：3-{(1R)-2-{3-(第三丁氧基羰基)-2-[(第三丁氧基羰基)氧基]-4-甲氧基苯基}-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-2H-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼雜環戊烷-2-基]乙基}-4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 [化60]於參考例4之化合物(82 mg，0.103 mmol)之甲苯(4 mL)溶液添加勞森試劑(130 mg，0.321 mmol)，於120℃下攪拌18小時。將反應混合液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(6.1 mg)。
1
H-NMR (CDCl3
) δ : 7.17 (1H, d,J = 8.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.21 (1H, br s), 4.28 - 4.26 (2H, m), 4.14 - 4.11 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 2.82 - 2.68 (2H, m), 2.22 (1H, s), 2.12 - 2.10 (2H, m), 2.06 - 1.93 (4H, m), 1.84 - 1.81 (1H, m), 1.77 - 1.74 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.28 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.76 (3H, s)。
實施例1：(3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽
[化61]於參考例11之化合物(19 mg，0.023 mmol)之乙腈(0.197 mL)溶液中，於室溫下添加鹽酸(0.052 mL，0.026 mmol)、己烷(0.986 mL)及苯基硼酸(7.8 mg，0.064 mmol)，攪拌24小時。利用己烷將乙腈層洗淨後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用逆相管柱層析法(溶出液：水/乙腈＝1/99～95/5)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(1.4 mg)。
1
H-NMR (CD3
OD) δ : 7.14 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.00 - 3.75 (4H, m), 3.21 - 3.09 (1H, m), 3.09 - 2.93 (1H, m), 2.90 - 2.74 (1H, m), 2.18 - 2.00 (2H, m), 1.94 - 1.80 (4H, m), 1.76 - 1.61 (2H, m)。
實施例2：(3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽
[化62]於參考例13之化合物(149 mg，0.186 mmol)之TFA(5 mL)溶液中添加三乙基矽烷(1 ml)，於室溫下攪拌5小時。將反應溶劑於減壓下蒸餾去除，利用逆相管柱層析法(溶出液：水/乙腈＝1/99～95/5)對所獲得之殘渣進行精製。使所獲得之殘渣溶解於5 N鹽酸(2 mL)中，將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(20 mg)。
1
H-NMR (D2
O) δ : 7.38 - 7.37 (1H, m), 6.93 - 6.91 (1H, m), 6.51 - 6.49 (1H, m), 3.49 - 3.46 (1H, m), 3.22 - 2.92 (4H, m), 2.62 - 2.56 (2H, m), 1.91 - 1.62 (2H, m)。
實施例 3 ～ 17
將對應之參考例化合物1、2、4～18作為起始原料，依據與實施例1或實施例2相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得表(6)所示之實施例3～17之化合物。
[表6-1][表6-2][表6-3]
關於實施例17，於基礎申請案中，並未確定環己基上之NH2
基之立體組態，但進行如上述般之追加研究，確定為S組態。因此，實施例17之化合物具有以下之結構。 [化63]
實施例 18 ～ 35
將對應之參考例化合物19～36作為起始原料，依據與實施例1或實施例2相同之方法，進行反應、後處理、精製，而獲得表(7)所示之實施例18～35之化合物。 [表7-1][表7-2][表7-3]
於以下表示實施例3～35之化合物之名稱。 實施例3：(3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例4：(3R)-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例5：(3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例6：(3R)-3-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例7：(3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例8：(3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例9：(3R)-3-[4-(反式-4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例10：(3R)-3-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例11：(3R)-2-羥基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例12：(3R)-2-羥基-3-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例13：(3R)-3-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例14：(3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例15：(3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例16：(3R)-3-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例17：(3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例18：(3R)-3-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例19：(3R)-3-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例20：(3R)-3-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例21：(3R)-3-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例22：(3R)-3-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例23：(3R)-3-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例24：(3R)-3-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例25：(3R)-3-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例26：(3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例27：(3R)-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例28：(3R)-3-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例29：(3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例30：(3R)-2-羥基-3-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例31：(3R)-3-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例32：(3R)-3-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例33：(3R)-3-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽 實施例34：(3R)-3-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46
.14
]十一烷-9-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 實施例35：(3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸鹽酸鹽。
於以下表示實施例1～35之化合物之開環體之化學結構、化學式及名稱。 [表8-1]
[表8-2]
[表8-3]
[表8-4]
[表8-5]
[表8-6]
[表8-7]
於以下表示實施例1～35之化合物之boranuida體之化學結構及名稱。 [表9-1]
[表9-2]
[表9-3]
[表9-4]
[表9-5]
於以下表示關於本發明之代表性化合物之藥理試驗方法及其結果，本發明並不限定於該等試驗例。
試驗例 1 ： MEPM 對於 β- 內醯胺酶產生菌之最低抑菌濃度 (MIC) 評價
為了評價試驗化合物之β-內醯胺酶抑制活性，而評價對於β-內醯胺酶產生菌之試驗化合物與β-內醯胺系藥劑之併用效果。藉由微量液體稀釋法(公比：2)，測定使用美洛培南(Meropenem)(MEPM)作為β-內醯胺系抗菌劑且將試驗化合物以固定濃度(4 μg/mL)添加之情形時之MEPM對於β-內醯胺酶產生菌之最低抑菌濃度(MIC)。將藉由試驗化合物之併用而MEPM之MIC未達1/32者設為A，將MEPM之MIC成為1/32～1/16者設為B，將MEPM之MIC成為1/8～1/4者設為C，將MEPM之MIC成為1/2以上者設為D並示於以下。 [表10-1]
[表10-2] 試驗例 2 ： MEPM 對於 β- 內醯胺酶產生菌之最低抑菌濃度 (MIC) 評價
與試驗例1同樣地，使用肺炎克雷伯氏桿菌ATCC BAA-2524(OXA-48)、以及大腸桿菌ATCC BAA-2469(NDM-1)、肺炎克雷伯氏桿菌ATCC BAA-2470(NDM-1)、肺炎克雷伯氏桿菌NCTC 13439(VIM-1)、肺炎克雷伯氏桿菌NCTC 13440(VIM-1)、及大腸桿菌NCTC 13476(IMP)等，可評價試驗化合物之絲胺酸-β-內醯胺酶抑制活性、以及金屬-β-內醯胺酶抑制活性。
如上所述，使用本發明之較佳實施形態例示了本發明，但關於本發明，理解到如下情況，即應僅藉由申請專利範圍而解釋其範圍。關於本說明書中所引用之專利、專利申請及文獻，理解到如下情況，即應與將其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，將其內容作為對於本說明書之參考援用。 [產業上之可利用性]
本發明之化合物對於β-內醯胺酶顯示出較強之抑制作用，而作為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染症之治療劑及/或預防劑有用。
Claims (33)
- 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1a)或(1b)表示， [化1] 式(1a)或(1b)：[式(1a)及(1b)中， X表示氧原子、硫原子、或-NRa1 -， Y表示羥基、可經取代之C1-6 烷氧基、或-NRa2 Rb1 ， Ra1 、Ra2 、Rb1 各自獨立地相同或不同，表示 1)氫原子、 2)C1-6 烷基、 3)C3-10 脂環式基、 4)C6-10 芳基 5)5員或6員之雜芳基、 6)4～10員之非芳基雜環、 7)C1-6 烷基羰基、 8)C3-10 脂環式羰基、 9)C6-10 芳基羰基、 10)5員或6員之雜芳基羰基、 11)C1-6 烷基磺醯基、 12)C3-10 脂環式磺醯基、 13)C6-10 芳基磺醯基、 14)5員或6員之雜芳基磺醯基、 15)-ORc1 (其中，上述2)至14)之各取代基可經取代)， 此處，於Ra2 及Rb1 鍵結於同一氮原子之情形時，該等亦可一起形成可經取代之4～10員之含氮非芳基雜環， Rc1 表示氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 脂環式基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員或6員之雜芳基、或可經取代之4～10員之非芳基雜環， R1 、R2 、R3 各自獨立地相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可經取代之5員之雜芳基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、-NRa3 Rb2 ， R4 表示-COR5 、-SO2 -W-R5 、-NRa4 Rb3 、-B(ORd1 )2 、-PO(ORc2 )(ORd1 )、可經取代之5員之雜芳基、或羧酸等效物， R5 表示-NRa5 R6 、-ORc3 、或可經取代之C1-6 烷基， R6 表示Rb4 、或-L1 -B(ORd2 )2 ， W表示單鍵、氧原子、或-NRa6 ， Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Rb2 、Rb3 、Rb4 各自獨立地相同或不同，與上述Ra1 、Ra2 、Rb1 含義相同，此處，於Ra3 及Rb2 或Ra4 及Rb3 鍵結於同一氮原子之情形時，該等亦可一起形成可經取代之4～10員之含氮非芳基雜環， Rc2 、Rc3 各自獨立地相同或不同，與上述Rc1 含義相同， Rd1 、Rd2 各自獨立地相同或不同，表示氫原子、可經取代之C1-6 烷基、或可經取代之C3-10 脂環式基， 此處，硼原子、兩個氧原子、兩個Rd1 或Rd2 亦可一起形成可經取代之5～7員之雜環， L1 表示可經取代之C1-3 伸烷基， G為可經取代之4～20員之含氮非芳基雜環或可經取代之5員或6員之含氮雜芳基]。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G係以下述式(G-1A)、或(G-1B)之任一者表示： [化2][式(G-1A)及(G-1B)中， P1 表示單鍵、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -， P2 、P3 、P4 為相同或不同，表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、羰基、硫羰基、-C(=NRe2 )-、-S(O)-、-S(O)2 -， Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 之至少一個為氮原子， R7a 、R7b 、R7c 、R8a 、R8b 於形成以上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之原子上之可化學取代之位置以滿足形成該環之全部原子之原子價之充分個數鍵結，可相同或不同，而各自獨立為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1 R9a 7)-NRg1 -NRf2 R9b 8)-NRf3 OR9c 9)-SO2 -NRf4 R9d 10)-NRf5 -C(=O)R9e 11)-NRf6 -C(=O)OR9f 12)-NRg2 -C(=O)NRf7 R9g 13)-NRf8 -C(=S)R9h 14)-NRf9 -C(=S)OR9i 15)-NRg3 -C(=S)NRf10 R9j 16)-NRf11 -C(=NRe3 )-R9k 17)-NRg4 -C(=NRe4 )NRf12 R9l 18)-NRh -C(=NRe5 )-NRg6 -NRf13 R9m 19)-NRf14 -SO2 -R9n 20)-NRg7 -SO2 -NRf15 R9o 、 21)-C(=O)OR9p 22)-C(=O)NRf16 R9q 23)-C(=O)NRf17 OR9r 24)-C(=O)NRg8 -NRf18 R9s 25)-C(=S)OR9t 26)-C(=S)NRf19 R9u 27)-C(=S)NRf20 OR9v 28)-C(=S)NRg9 -NRf21 R9w 29)-C(=NRe6 )R9x 30)-C(=NRe7 )CHO 31)-C(=NRe8 )NRg10 -NRf22 R9y 32)-C(=NRe9 )NRf23 R9z 33)C1-6 烷基 34)C1-6 烷氧基 35)C2-6 烯基 36)C2-6 炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1 中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10 脂環式基 38)C3-10 脂環式氧基 39)C6-10 芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3 中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R7a 及R7b 為相同或不同，於所鍵結之原子為碳原子及/或氮原子之情形時，該所鍵結之原子與R7a 及R7b 各自亦可一起形成包含C3-7 脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7 脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5 中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R7a 及/或R7b 鍵結於形成環結構之同一碳原子之情形時，亦可與所鍵結之碳原子一起形成C2-6 烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10 芳基、取代基群α或R9z6 中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24 R9Z7 ， R9a 、R9b 、R9c 、R9d 、R9e 、R9f 、R9g 、R9h 、R9i 、R9j 、R9k 、R9l 、R9m 、R9n 、R9o 、R9p 、R9q 、R9r 、R9s 、R9t 、R9u 、R9v 、R9w 、R9x 、R9y 、R9z 、R9z1 、R9z2 、R9z3 、R9z4 、R9z5 、R9z6 、R9z7 各自獨立地表示相同或不同之-L2 -L3 -R10 ， L2 為單鍵、羰基、-S(O)2 -， L3 為單鍵、C1-6 伸烷基、C3-10 伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10 為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi Rj 、-CRi (=NRm1 )、-C(=NRm1 )NRi Rj 、-C(=O)NRi Rj 、-C(=O)NRi -SO2 -Rl 、-SO2 -NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm1 )、-NRk -C(=NRm1 )NRi Rj 、-NRk -C(=O)NRi Rj 、-NRi -C(=O)Rl 、-NRi -C(=O)ORj 、-NRi -SO2 Rl ， Re1 、Re2 、Re3 、Re4 、Re5 、Re6 、Re7 、Re8 、Re9 各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6 烷氧基， Rf1 、Rf2 、Rf3 、Rf4 、Rf5 、Rf6 、Rf7 、Rf8 、Rf9 、Rf10 、Rf11 、Rf12 、Rf13 、Rf14 、Rf15 、Rf16 、Rf17 、Rf18 、Rf19 、Rf20 、Rf21 、Rf22 、Rf23 、Rf24 、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 、Rg6 、Rg7 、Rg8 、Rg9 、Rg10 、Rh 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1 與R9a 、Rf2 與R9b 、Rf4 與R9d 、Rf7 與R9g 、Rf10 與R9j 、Rf12 與R9l 、Rf13 與R9m 、Rf15 與R9o 、Rf16 與R9g 、Rf18 與R9s 、Rf19 與R9u 、Rf21 與R9w 、Rf22 與R9y 或Rf24 與R9z7 於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi Rj 、-CRi (=NRm2 )、-C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm2 )、-NRk -C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -SO2 Rl 中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri 、Rj 、Rk 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基， Rl 表示C1-6 烷基， Rm1 、Rm2 各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基，係以形成上述式(G-1A)及式(G-1B)所表示之環之所有原子之原子價於化學上被容許之方式存在，各自獨立地相同或不同，表示單鍵或雙鍵]。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G係以下述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)或(G-2J)之任一者表示： [化3] 式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)、(G-2J)：[式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)、(G-2E)、(G-2F)、(G-2G)、(G-2H)、(G-2I)及(G-2J)中， m表示0或1， R11a 、R11b 於上述式(G-2A)、(G-2B)、(G-2C)、(G-2D)及(G2-J)中在形成各式所表示之環之碳原子上之能夠進行化學取代之位置以滿足形成該環之全部該碳原子之原子價為充分個數鍵結(即，R11a 、R11b 可分別存在複數個)， R11a 、R11b 、R11c 、R11d 各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1 R9a 7)-NRg1 -NRf2 R9b 8)-NRf3 OR9c 9)-SO2 -NRf4 R9d 10)-NRf5 -C(=O)R9e 11)-NRf6 -C(=O)OR9f 12)-NRg2 -C(=O)NRf7 R9g 13)-NRf8 -C(=S)R9h 14)-NRf9 -C(=S)OR9i 15)-NRg3 -C(=S)NRf10 R9j 16)-NRf11 -C(=NRe3 )-R9k 17)-NRg4 -C(=NRe4 )NRf12 R9l 18)-NRh -C(=NRe5 )-NRg6 -NRf13 R9m 19)-NRf14 -SO2 -R9n 20)-NRg7 -SO2 -NRf15 R9o 、 21)-C(=O)OR9p 22)-C(=O)NRf16 R9q 23)-C(=O)NRf17 OR9r 24)-C(=O)NRg8 -NRf18 R9s 25)-C(=S)OR9t 26)-C(=S)NRf19 R9u 27)-C(=S)NRf20 OR9v 28)-C(=S)NRg9 -NRf21 R9w 29)-C(=NRe6 )R9x 30)-C(=NRe7 )CHO 31)-C(=NRe8 )NRg10 -NRf22 R9y 32)-C(=NRe9 )NRf23 R9z 33)C1-6 烷基 34)C1-6 烷氧基 35)C2-6 烯基 36)C2-6 炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1 中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10 脂環式基 38)C3-10 脂環式氧基 39)C6-10 芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3 中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11a 及R11b 相同或不同，所鍵結之碳原子與R11a 及R11b 各自亦可一起形成包含C3-7 脂環式基或4～8員之非芳基雜環(該C3-7 之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自R9z4 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5 中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)之螺環或橋接結構， 於R11a 及/或R11b 鍵結於形成環結構之同一碳原子上之情形時，R11a 及/或R11b 亦可與所鍵結之碳原子一起形成C2-6 烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10 芳基、取代基群α、R9z6 中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R11e 表示氫原子、C1-6 烷基、C3-6 脂環式基， R11f 為氫原子、C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、C1-6 烷基羰基、C3-6 脂環式羰基(該C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、C1-6 烷基羰基、C3-6 脂環式羰基可經選自取代基群α中之相同或不同之1～3個取代基取代)， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24 R9z7 ， R9a 、R9b 、R9c 、R9d 、R9e 、R9f 、R9g 、R9h 、R9i 、R9j 、R9k 、R9l 、R9m 、R9n 、R9o 、R9p 、R9q 、R9r 、R9s 、R9t 、R9u 、R9v 、R9w 、R9x 、R9y 、R9z 、R9z1 、R9z2 、R9z3 、R9z4 、R9z5 、R9z6 、R9z7 各自獨立地表示相同或不同之-L2 -L3 -R10 ， L2 為單鍵、羰基、-S(O)2 -， L3 為單鍵、C1-6 伸烷基、C3-10 伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10 為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi Rj 、-CRi (=NRm1 )、-C(=NRm1 )NRi Rj 、-C(=O)NRi Rj 、-C(=O)NRi -SO2 -Rl 、-SO2 -NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm1 )、-NRk -C(=NRm1 )NRi Rj 、-NRk -C(=O)NRi Rj 、-NRi -C(=O)Rl 、-NRi -C(=O)ORj 、-NRi -SO2 Rl ， Re1 、Re2 、Re3 、Re4 、Re5 、Re6 、Re7 、Re8 、Re9 各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6 烷氧基， Rf1 、Rf2 、Rf3 、Rf4 、Rf5 、Rf6 、Rf7 、Rf8 、Rf9 、Rf10 、Rf11 、Rf12 、Rf13 、Rf14 、Rf15 、Rf16 、Rf17 、Rf18 、Rf19 、Rf20 、Rf21 、Rf22 、Rf23 、Rf24 、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 、Rg6 、Rg7 、Rg8 、Rg9 、Rg10 、Rh 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1 與R9a 、Rf2 與R9b 、Rf4 與R9d 、Rf7 與R9g 、Rf10 與R9j 、Rf12 與R9l 、Rf13 與R9m 、Rf15 與R9o 、Rf16 與R9g 、Rf18 與R9s 、Rf19 與R9u 、Rf21 與R9w 、Rf22 與R9y 或Rf24 與R9z7 於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi Rj 、-CRi (=NRm2 )、-C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm2 )、-NRk -C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -SO2 Rl 中之各自獨立且相同或不同之1～3個取代基取代)， Ri 、Rj 、Rk 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基， Rl 表示C1-6 烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3 ， Rm1 、Rm2 、Rm3 各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基]。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中G以下述式(G-3)表示： [化4] 式(G-3)：[式(G-3)中， R12a 、R12b 各自獨立地相同或不同，為 1)氫原子 2)鹵素原子 3)羥基 4)氰基 5)羧基 6)-NRf1 R9a 7)-NRg1 -NRf2 R9b 8)-NRf3 OR9c 9)-SO2 -NRf4 R9d 10)-NRf5 -C(=O)R9e 11)-NRf6 -C(=O)OR9f 12)-NRg2 -C(=O)NRf7 R9g 13)-NRf8 -C(=S)R9h 14)-NRf9 -C(=S)OR9i 15)-NRg3 -C(=S)NRf10 R9j 16)-NRf11 -C(=NRe3 )-R9k 17)-NRg4 -C(=NRe4 )NRf12 R9l 18)-NRh -C(=NRe5 )-NRg6 -NRf13 R9m 19)-NRf14 -SO2 -R9n 20)-NRg7 -SO2 -NRf15 R9o 、 21)-C(=O)OR9p 22)-C(=O)NRf16 R9q 23)-C(=O)NRf17 OR9r 24)-C(=O)NRg8 -NRf18 R9s 25)-C(=S)OR9t 26)-C(=S)NRf19 R9u 27)-C(=S)NRf20 OR9v 28)-C(=S)NRg9 -NRf21 R9w 29)-C(=NRe6 )R9x 30)-C(=NRe7 )CHO 31)-C(=NRe8 )NRg10 -NRf22 R9y 32)-C(=NRe9 )NRf23 R9z 33)C1-6 烷基 34)C1-6 烷氧基 35)C2-6 烯基 36)C2-6 炔基 (其中，上述33)至36)之各取代基可各自獨立地經選自取代基群α、R9z1 中之相同或不同之1～3個取代基取代) 37)C3-10 脂環式基 38)C3-10 脂環式氧基 39)C6-10 芳基 40)5員或6員之雜芳基 41)4～10員之非芳基雜環 (其中，上述37)至41)之各取代基可各自獨立地經選自R9z2 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z3 中之相同或不同之1～3個取代基取代)中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R12a 及R12b 所鍵結之同一碳原子與R12a 及R12b 亦可一起形成包含C4-7 脂環式基4～8員之非芳基雜環(該C4-7 之脂環式基或4～8員之非芳基雜環可各自獨立地經選自由R9z4 、取代基群α、C1-6 烷基(該基可各自獨立地經選自取代基群α或R9z5 中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之1～3個取代基取代)之螺環、或C2-6 烯基(該基可各自獨立地經選自C6-10 芳基、取代基群α、R9z6 中之1～3個取代基取代)， R12c 表示氫原子、C1-6 烷基、C3-6 脂環式基， 取代基群α為鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NRf24 R9z7 ， R9a 、R9b 、R9c 、R9d 、R9e 、R9f 、R9g 、R9h 、R9i 、R9j 、R9k 、R9l 、R9m 、R9n 、R9o 、R9p 、R9q 、R9r 、R9s 、R9t 、R9u 、R9v 、R9w 、R9x 、R9y 、R9z 、R9z1 、R9z2 、R9z3 、R9z4 、R9z5 、R9z6 、R9z7 各自獨立地表示相同或不同之-L2 -L3 -R10 ， L2 為單鍵、羰基、-S(O)2 -， L3 為單鍵、C1-6 伸烷基、C3-10 伸環烷基、4～10員之非芳基雜環， R10 為氫原子、羥基、羧基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、5員或6員之雜芳基、-NRi Rj 、-CRi (=NRm1 )、-C(=NRm1 )NRi Rj 、-C(=O)NRi Rj 、-C(=O)NRi -SO2 -Rl 、-SO2 -NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm1 )、-NRk -C(=NRm1 )NRi Rj 、-NRk -C(=O)NRi Rj 、-NRi -C(=O)Rl 、-NRi -C(=O)ORj 、-NRi -SO2 Rl ， Re1 、Re2 、Re3 、Re4 、Re5 、Re6 、Re7 、Re8 、Re9 各自獨立地表示相同或不同之氫原子、羥基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C1-6 烷氧基， Rf1 、Rf2 、Rf3 、Rf4 、Rf5 、Rf6 、Rf7 、Rf8 、Rf9 、Rf10 、Rf11 、Rf12 、Rf13 、Rf14 、Rf15 、Rf16 、Rf17 、Rf18 、Rf19 、Rf20 、Rf21 、Rf22 、Rf23 、Rf24 、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 、Rg6 、Rg7 、Rg8 、Rg9 、Rg10 、Rh 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NRi Rj 中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Rf1 與R9a 、Rf2 與R9b 、Rf4 與R9d 、Rf7 與R9g 、Rf10 與R9j 、Rf12 與R9l 、Rf13 與R9m 、Rf15 與R9o 、Rf16 與R9g 、Rf18 與R9s 、Rf19 與R9u 、Rf21 與R9w 、Rf22 與R9y 或Rf24 與R9z7 於鍵結於同一氮原子之情形時，亦可一起與所鍵結之氮原子一同形成4～10員之非芳基雜環(該基可經選自-NRi Rj 、-CRi (=NRm2 )、-C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -CRj (=NRm2 )、-NRk -C(=NRm2 )NRi Rj 、-NRi -SO2 Rl 中之各自獨立且相同不同之1～3個取代基取代)， Ri 、Rj 、Rk 各自獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-6 烷基， Rl 表示C1-6 烷基， Z為氧原子、硫原子、NRm3 ， Rm1 、Rm2 、Rm3 各自獨立地相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基]。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子或硫原子。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基或C1-6 烷氧基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基。
- 如請求項3至8中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氧原子。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1 及R2 為氫原子，R3 為氫原子、鹵素原子、三唑基、甲氧基、乙氧基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4 以下述式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)或(3R)之任一者表示： [化5] 式(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(3E)、(3F)、(3G)、(3H)、(3I)、(3J)、(3K)、(3L)、(3M)、(3N)、(3O)、(3P)、(3Q)、(3R)：[式中， Rp 為氫原子、C1-6 烷基、C3-10 脂環式基(該C1-6 烷基或C3-10 脂環式基可經1～5個鹵素原子取代)， Rq 為氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基(該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基可經1～5個鹵素原子取代)、C3-10 脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基(該C3-10 脂環式基、苯基、苯氧基、吡啶基、吡啶氧基可經1～5個選自由鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基所組成之群中之取代基取代)]。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係選自以下之化合物： (3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-3-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-3-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46 .14 ]十一烷-9-基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-3,4-二氫-2H-1,2-苯并氧雜硼雜環己烯-8-羧酸 (3R)-{(8R)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[4-(反式-4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基}-4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-8-(甲硫基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}4,4-二羥基-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-8-甲氧基-3-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-8-甲氧基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-3-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-4,4-二羥基-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-3-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46 .14 ]十一烷-9-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸 (3R)-4,4-二羥基-8-甲氧基-3-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)-5-氧雜-4-硼雜雙環[4.4.0]癸-1(6),7,9-三烯-7-羧酸。
- 一種醫藥，其含有如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
- 如請求項13之醫藥，其係細菌感染症之治療藥或預防藥。
- 一種β-內醯胺酶抑制劑，其含有如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽及醫藥上所容許之載體。
- 如請求項16之醫藥組合物，其進而包含追加之藥劑。
- 如請求項17之醫藥組合物，其中追加之藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎症劑或抗過敏劑。
- 如請求項17或18之組合物，其中追加之藥劑為β-內醯胺系藥劑。
- 如請求項18或19之組合物，其中關於作為追加之藥劑之β-內醯胺系藥劑，較佳為選自胺羥芐青黴素、安比西林(碧安比西林(Pivampicillin)、施達西林(Hetacillin)、貝克西林(Bacampicillin)、美達西林(Metampicillin)、塔安比西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡苯尼西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿諾西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(培美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)、氯甲西林(Clometocillin)、苄星青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、醋甲西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、歐西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、托莫培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cephaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑喃(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、勞拉頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢妥侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氫頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢喹諾(Cefquinome)、頭孢維星(Cefovecin)、氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、RWJ-442831、RWJ-333441、或RWJ-333442。
- 如請求項19或20之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自頭孢他啶(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、厄他培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美洛培南(Meropenem)、或帕尼培南(Panipenem)。
- 如請求項19或20之組合物，其中β-內醯胺系藥劑係選自氮烯內醯胺(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南(Carumonam)。
- 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以下述式(2)表示： [化6](式(2)中，Q表示羥基、硫醇基、或-NHRa1 ，R1 、R2 、R3 、R4 、G、Y、及Ra1 係與請求項1所記載之定義相同，式(1a)係與請求項1之式(1a)含義相同)。
- 如請求項23之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為羥基。
- 如請求項23至24中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y為羥基。
- 如請求項23之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係選自以下之化合物： [4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.4]壬烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[4-(胺基甲基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[(4S)-4-(4-胺基環己基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[(4Z)-4-亞苄基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[4-甲基-2,5-二側氧基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-基]乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-(7-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-3-基)-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-(2-胺基-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[3-(2-胺基乙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(1,3-二側氧六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2(3H)-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-{(8S)-胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[(1R,5S)-2',5'-二側氧基螺[8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,4'-咪唑啶]-1'-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[(1S,4S)-2',5'-二側氧基螺[5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,4'-咪唑啶]-1'-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[8-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲脒醯胺基-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[2-(胺基甲基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-[8-(胺基甲基)-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲脒基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-乙醯亞胺基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-(甲硫基)苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-{8-[(2-胺基乙基)胺基]-2,4-二側氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-基}-2-二羥硼基乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甲基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-{(2R)-2-二羥硼基-2-[8-(2-羥基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]乙基}-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8-甘胺醯基-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-{(2R)-2-[8-(2-胺基乙基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]-2-二羥硼基乙基}-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(6,8-二側氧基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(8,10-二側氧基-2,7,9-三氮雜二螺[3.1.46 .14 ]十一烷-9-基)乙基]-2-羥基苯甲酸 3-[(2R)-2-二羥硼基-2-(4-側氧基-2-硫代基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-3-基)乙基]-2-羥基-6-甲氧基苯甲酸。
- 一種醫藥組合物，其包含可進而含有如請求項23至26中任一項之式(2)之化合物的如請求項1至12中任一項之化合物。
- 一種細菌感染症之治療劑，其含有如請求項1至12及請求項23至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
- 如請求項28之治療劑，其中細菌感染症為與可具有β-內醯胺酶之細菌相關之細菌感染症。
- 如請求項28或29之治療劑，其中細菌感染症為敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染。
- 一種如請求項1至12及請求項23至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造細菌感染症之治療劑。
- 一種治療細菌感染症之方法，其特徵在於：對於需要治療之患者投予治療上之有效量之如請求項1至12及請求項23至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
- 一種醫藥，其係將如請求項1至12及請求項23至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、與選自敗血症、發熱性嗜中性球減少症、細菌性腦膜炎、細菌性心內膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病變之二次感染、咽喉炎、扁桃腺炎、骨髓炎、關節炎、腹膜炎、腹腔內膿瘍、膽嚢炎、膽管炎、肝膿瘍、深部皮膚感染症、淋巴管・淋巴結炎、外傷・燙傷及手術創口等之二次感染、尿道感染症、生殖器感染症、眼部感染症或牙源性感染之治療劑中之至少1種以上之藥劑加以組合而成。
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