CN103180328A

CN103180328A - 环硼酸酯衍生物及其治疗用途

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Publication number: CN103180328A
Application number: CN2011800469752A
Authority: CN
Inventors: 加文·赫斯特; 拉哈·雷迪; 斯科特·海克尔; 马克西姆·托特拉夫; 大卫·C·格里菲斯; 奥尔加·罗德尼; 迈克尔·N·达德利; 瑟吉·博耶
Original assignee: Rempex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Melinda Treatment Co ltd
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2031-08-08
Also published as: US10639318B2; CY2020020I2; CY2020020I1; EP3412676A1; HUE040086T2; LTC3412676I2; CA2807546C; SG187757A1; BR112013003045A2; EP3666778B1; NO2019014I1; JP2020002178A; MX348653B; EP3412676B1; EP3666778A1; LTC3412676DI2; JP6266978B2; US20190076449A1; JP6854861B2; KR102205755B1

Abstract

本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备。本发明涉及通式I的环硼酸酯衍生物及其特别在治疗细菌感染中作为治疗剂的用途。

Description

环硼酸酯衍生物及其治疗用途

相关申请

本申请要求于2010年8月10日提交的第61/372,296号以及于2011年5月20日提交的第61/488,655号美国临时申请的权益，两个申请其全部内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及抗微生物化合物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。特别地，本发明涉及环硼酸酯化合物。

发明背景

抗生素在近半个世纪以来成为治疗感染性疾病的有效工具。从抗生素疗法的开发到20世界80年代末叶，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应抗生素使用的压力，多种耐药机制已变得广泛并且威胁着抗菌疗法的临床效用。在主要的医院和护理中心，耐抗生素菌株的增加已变得尤其常见。耐药菌株增加的结果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗以及治疗成本的增加。

多种细菌已经涉及β-内酰胺失活酶，即，β-内酰胺酶，其抵御多种β-内酰胺的效能。β-内酰胺酶能根据它们的氨基酸序列而分为4类，即，Ambler A类、B类、C类和D类。A、C和D类的酶包含活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且通常较少遇到的B类酶是Zn依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使它们失活。某些β-内酰胺能在多种细菌菌株和物种内以及它们之间转移。细菌耐受性的迅速蔓延和多重耐受性菌株的进化严重地限制β-内酰胺治疗的可行选择。

诸如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的表达D类β-内酰胺酶的菌株的增加已经成为出现多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。诸如OXA家族的D类β-内酰胺酶在破坏碳青霉烯型β-内酰胺抗生素、例如亚胺培南(Merck的

的活性碳青霉烯成分)中是特别有效的(Montefour，K.；et al.Crit.CareNurse2008，28，15；Perez，F.et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008，6，269；Bou，G.；Martinez-Beltran，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000，40，428.2006，50，2280；Bou，G.et al，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000，44，1556)。这已经对该类别中药物的治疗和预防细菌感染的有效用途产生了紧迫的威胁。实际上，基于丝氨酸分类的β-内酰胺酶的数量已经从20世纪70年代的少于10种激增至多于300种变体。这些组织促进了五“代”头孢菌素的发展。最初投入临床实践时，超广谱头孢菌素耐受常见的A类β-内酰胺酶、即TEM-1和SHV-1的水解作用。然而，由于在TEM-1和SHV-1上的单氨基酸取代的进化而发展的耐受菌株导致超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型的出现。

最近已经进化出新的β-内酰胺酶，其水解碳青霉烯类抗微生物剂，包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其它β-内酰胺抗生素。这些碳青霉烯酶属于分子的A、B和D类。KPC-型A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)中，但现在还报道在其它肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中。KPC碳青霉烯酶第一次描述于1996年的北卡罗来纳州，此后已在美国广泛传播。其在纽约城市区域已经特别成问题，在那里已经报道了在主要医院内传播以及患者发病率的多篇报道。这些酶最近还已经在法国、希腊、瑞典、英国被报道，并且最近已经报道了在德国的爆发。使用碳青霉烯的耐受性菌株的治疗能与较差的结果相关。

β-内酰胺酶介导的碳青霉烯耐受性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的混合产生有关的渗透机制或流出机制的组合。一个实例是在ampCβ-内酰胺酶的混合产生中结合的孔蛋白的损失导致亚胺培南在铜绿假单胞菌中的耐受。与ampCβ-内酰胺酶的混合产生结合的流出泵过度表达还能导致对诸如美罗培南的碳青霉烯的耐受。

因为存在三种主要的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的分子类型，并且这些类型的每一种包含众多的β-内酰胺酶变体，抑制一种或少量β-内酰胺酶似乎不具有治疗价值。传统的β-内酰胺酶抑制剂已经对至少A类碳青霉烯酶、对染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶以及对许多D类苯唑青霉素酶在很大程度上无效。因此，亟需改进的β-内酰胺酶抑制剂。

发明概述

本发明涉及抗微生物剂及其增效剂。某些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物及其用途和制备。特别地，某些实施方案涉及环硼酸酯衍生物。

某些实施方案包括具有通式I结构的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

Y为1-4原子亚烷基或2-4原子亚烯基连接基团，所述连接基团任选地被选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹的一个或多个取代基取代，其中所述亚烷基或亚烯基连接基团任选地与任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基稠合；

R¹选自-C_1-9烷基、-C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-NR⁹R¹⁰、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、-碳环基-R¹¹、-CH(OH)C_1-9烷基R⁹、-CH(OH)C_2-9烯基R⁹、-CH(OH)C_2-9炔基R⁹、-CH(OH)碳环基-R⁹、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)C_1-9烷基R⁹、-C(＝O)C_2-9烯基R⁹、-C(＝O)C_2-9炔基R⁹、-C(＝O)C_2-9碳环基-R⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(＝O)R⁹、-N(R⁹)C(＝O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(＝O)OR⁹、-N(R⁹)C(＝O)C(＝NR¹⁰)R⁹、-N(R⁹)C(＝O)C(＝CR⁹R¹⁰)R⁹、-N(R⁹)C(＝O)C_1-4烷基N(R⁹)C(＝O)R⁹、-N(R⁹)C(＝NR¹⁰)R⁹、-C(＝NR¹⁰)NR⁹R¹⁰、-N＝C(R⁹)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)SO₂R⁹、-N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰、-N＝CHR⁹、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；

R⁶选自H、-C_1-9烷基、C_2-9烯基、-C_2-9炔基、碳环基、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、碳环基-R¹¹、-C(＝O)OR⁹、-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹、-C_2-9炔基CO₂R⁹和碳环基-CO₂R⁹，或者

(i)R⁶和R⁷与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，

(ii)R⁶和Y中的碳原子与间插原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，或者

(iii)当与其所连接的碳原子是芳基或杂芳基环中的环原子时R⁶不存在；

每一R⁷独立地选自H、卤素、-C_1-9烷基、-C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹、-C_2-9炔基CO₂R⁹和-碳环基-CO₂R⁹，或者独立地：

(ii)R⁷和R⁸与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，

(iii)R⁷和Y中的碳原子与间插原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，

(iv)满足下列条件中的每一种：

(a)Y是3-4原子亚烷基或3-4原子亚烯基连接基团，

(b)R⁶不存在，

(c)R⁷和Y中的碳原子与间插原子一起形成取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，以及

(d)与形成由R⁷和Y形成的取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基的一部分的环原子连接的每一R⁸都不存在；

每一R⁸独立地选自H、卤素、-C_1-9烷基、-C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹、-C_2-9炔基CO₂R⁹、-碳环基-CO₂R⁹，或者独立地：

(i)R⁷和R⁸与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，

(ii)偕R⁷和R⁸一起形成-C_2-9亚烯基CO₂R⁹，或者

(iii)与形成取代或未取代的芳基的一部分的环原子连接的每一R⁸都不存在；

每一R⁹独立地选自H、-C_1-9烷基、C_2-9烯基、-C_2-9炔基、碳环基、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、-碳环基-R¹¹、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；

每一R¹⁰独立地选自H、-C_1-9烷基、-OR⁹、-CH(＝NH)、-C(＝O)OR⁹、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；

每一R¹¹独立地选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；

X选自H、-CO₂R¹²和羧酸等排物；

R¹²选自H、C_1-9烷基、-(CH₂)_0-3-R₁₁、-C(R¹³)₂OC(O)C_1-9烷基、-C(R¹³)₂OC(O)R¹¹、-C(R¹³)₂OC(O)OC_1-9烷基和-C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹；

每一R¹³独立地选自H和C_1-4烷基；以及

m独立地为0或1至2的整数，

其中每一C_1-9烷基、C_2-9烯基和C_2-9炔基独立地为任选取代的。

在某些实施方案中，通式I的化合物或其药物可接受的盐具有通式II的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键，条件是当n为1时，虚线和实线仅能为双键；

R²和R⁴独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹；或者，R²和R⁴与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

R³和R⁵独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹，条件是如果由虚线和实线表示的键为双键，则R³和R⁵不存在；以及

n独立地为0或1至2的整数。

在某些实施方案中，通式I的化合物或其药物可接受的盐具有通式IIIa或IIIb的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键；

每一R²和R⁴独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹；或者，R²和R⁴与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

每一R³和R⁵独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹，条件是如果由虚线和实线表示的键为双键，则R³和R⁵不存在。

在某些实施方案中，通式I的化合物或其药物可接受的盐具有通式IVa、IVb或IVc的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键；

每一R²和每一R⁴独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹；或者，R²和R⁴与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

每一R³和每一R⁵独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹，条件是如果由虚线和实线表示的键为双键，则与同该键结合的碳原子连接的R³和R⁵不存在。

某些实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的任一种前述化合物和药物可接受的赋形剂。

某些实施方案包括任一前述化合物或组合物，其用于治疗或预防细菌感染。

某些实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的任一种前述化合物或组合物。

某些实施方案包括任一种前述化合物或组合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。

某些实施方案还包括给予其它药物，其为单独的组合物或在相同的组合物中。

在某些实施方案中，所述其它药物包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。

在某些实施方案中，所述其它药物包含抗菌剂，例如β-内酰胺。

在某些实施方案中，β-内酰胺包括阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素(Benzathine benzylpenicillin)、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

在某些实施方案中，β-内酰胺包括头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。

在某些实施方案中，β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。

在某些实施方案中，β-内酰胺是替吉莫南，组合物适于口服给药，X为-CO₂R¹²，并且R¹²选自C_1-9烷基、-(CH₂)_0-3-R₁₁、-C(R¹³)₂OC(O)C_1-9烷基、-C(R¹³)₂OC(O)R¹¹、-C(R¹³)₂OC(O)OC_1-9烷基和-C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹。

在某些实施方案中，被治疗或预防的感染包括细菌，其包括：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、志贺氏痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、副百日咳杆菌(Bordetella parapertussis)、支气管败血性博德特氏杆菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德氏杆菌(Pasteurellahaemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉克斯氏菌属(Moraxella)、阴道嗜血杆菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、3452A同源群拟杆菌(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。

在某些实施方案中，被治疗或预防的感染包括细菌，其包括：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或者内脏拟杆菌。

某些实施方案包括无菌容器，所述容器包含固体形式的任一前述化合物和固体形式的抗菌剂。在某些实施方案中，抗微生物剂是上述其它药物之一。某些实施方案包括制备用于给药的药物组合物的方法，其包括使用药物可接受的稀释剂重构无菌容器的内含物。在某些实施方案中，向患者静脉给予重构的溶液。

附图简述

图1是描述在向Sprague Dawley大鼠给药之后作为时间的函数的环硼酸酯衍生物的血浆浓度曲线的图表。

图2是描述在向Sprague Dawley大鼠给药之后作为时间的函数的图1的环硼酸酯衍生物的血浆浓度曲线的图表。

图3是环硼酸酯衍生物的晶体形式的X-射线粉末衍射。

图4是描述图3的晶体形式的差示扫描量热结果和热重量结果的叠加的图表。

发明详述

本发明涉及抗微生物剂及其增效剂。某些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途，包括制备方法和治疗方法。特别地，本发明涉及环硼酸酯衍生物。在某些实施方案中，环硼酸酯衍生物具有上述通式I、II、IIIa、IIIb、IVa、IVb或IVc的结构。

通式II化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IIa中所示的确定的3，6-顺式-立体化学：

通式II化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IIb中所示的确定的3，6-反式-立体化学：

在通式II化合物的一实施方案中：

R¹选自-C_1-9烷基、-C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-NR⁹R¹⁰、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、-CH(OH)C_1-9烷基R⁹、-CH(OH)C_2-9烯基R⁹、-CH(OH)C_2-9炔基R⁹、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)C_1-9烷基R⁹、-C(＝O)C_2-9烯基R⁹、-C(＝O)C_2-9炔基R⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(＝O)R⁹、-N(R⁹)C(＝O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(＝O)OR⁹、-N(R⁹)C(＝O)C(＝NR¹⁰)R⁹、-N(R⁹)C(＝O)C_1-4烷基N(R⁹)C(＝O)R⁹、-N(R⁹)C(＝NR¹⁰)R⁹、-C(＝NR¹⁰)NR⁹R¹⁰、-N＝C(R⁹)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)SO₂R⁹、-N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；

R⁶选自H、-C_1-9烷基、C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、-C(＝O)OR⁹以及-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-0烯基CO₂R⁹和-C_2-9炔基CO₂R⁹，或者R⁶和R⁷与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

每一R⁷独立地选自H、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹以及-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹和-C_2-9炔基CO₂R⁹，或者R⁶和R⁷独立地，或者R⁷和R⁸独立地与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

每一R⁸独立地选自H、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹以及-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹和-C_2-9炔基CO₂R⁹，或者R⁷和R⁸独立地与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

每一R⁹独立地选自H、-C_1-9烷基、C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-(CH₂)_0-3碳环基以及取代或未取代的杂环基；

每一R¹⁰独立地选自H、-C_1-9烷基、-OR⁹、-CH(＝NH)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；并且

X选自H、-CO₂H和羧酸等排物。

在通式II、IIa或IIb的化合物的某些实施方案中，n为1。

在通式II、IIa或IIb的化合物的某些实施方案中，n为0。

在通式II、IIa或IIb的化合物的某些实施方案中，n为2。

通式IIIa或IIIb的化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IIIc和IIId中所示的3，7-顺式-立体化学：

通式IIIa或IIIb的化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IIIe和IIIf中所示的3，7-反式-立体化学：

通式IVa、IVb或IVc的化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IVd、IVe和IVf所示的3，8-顺式-立体化学：

通式IVa、IVb或IVc的化合物或其药物可接受的盐的某些实施方案具有通式IVg、IVh和IVi所示的3，8-反式-立体化学：

在通式II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，每一R²、R³、R⁴和R⁵为氢。

在通式II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，至少一个R²为取代或未取代的芳基。

在通式II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，至少一个R⁴为取代或未取代的芳基。

在通式II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，至少一个R²和R⁴与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的芳基。

在通式II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，由虚线和实线表示的键为单键。在其它实施方案中，由虚线和实线表示的键为双键。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R⁶以及每一R⁷和R⁸为氢。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-NHC(＝O)C_1-9烷基R¹¹。在某些这样的实施方案中，R¹¹为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在某些这样的实施方案中，R¹¹为噻吩-2-基。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-NHC(＝O)C(＝NOR⁹)R⁹’，其中R⁹’选自C_1-9烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-NHC(＝O)C_1-9烷基R¹¹。在某些这样的实施方案中，R¹¹为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-NHC(＝O)R⁹’，其中R⁹’是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-C_1-9烷基R¹¹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-CH(OH)C_1-9烷基R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-C(＝O)C_1-9烷基R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-C(＝O)NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁸)C(＝O)NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁹)C(＝O)OR⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁹)C(＝O)C_1-4烷基N(R⁹)C(＝O)R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁹)C(＝NR¹⁰)R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-C(＝NR¹⁰)NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N＝C(R⁹)NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-C(＝O)C(＝NR¹⁰)R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁹)SO₂R⁹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R¹为-N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，X为-CO₂H。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，X为羧酸等排物。在某些这样的实施方案中，羧酸等排物选自-P(O)(OR⁹)₂、-P(O)(R⁹)(OR⁹)、-P(O)(OR¹²′)₂、-P(O)(R⁹)(OR¹²′)、-CON(R⁹)OH、-SO₃H、-SO₂N(R⁹)OH和

其中R¹²′选自H、R₁₁、-C(R¹³)₂OC(O)C_1-9烷基、-C(R¹³)₂OC(O)R¹¹、-C(R¹³)₂OC(O)OC_1-9烷基和-C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，m为1。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸为氢。

在通式I、II、IIa、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh和IVi的化合物的某些实施方案中，R⁷为H，R⁸为-C_1-9烷基CO₂R⁹，并且R⁹为H。

某些实施方案包括选自下列的化合物或其药物可接受的盐：

某些实施方案包括选自下列的化合物或其药物可接受的盐：

定义

除非另有定义，术语和取代基被规定为它们的一般含义，并且除非另有所指，可以当引入时被定义，并且自始至终保留它们的定义，以及除非另有所指，无论单独时或作为另一基团的一部分时都保留它们的定义。

如本文所用，“烷基”表示支链或直链的仅含碳和氢的饱和化学基团，例如甲基、异丙基、异丁基、仲丁基和戊基。在多个实施方案中，烷基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、取代的羟基、酰氧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、氰基、硝基、胍基、脒基、巯基、取代的巯基、羧基、磺酰氧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或者可以由保护基团适当地封闭的其它官能团。通常，烷基会包含1至20个碳原子、1至9个碳原子，优选1至6个且更优选1至5个碳原子。

如本文所用，“烯基”表示直链或支链的仅含碳和氢并含至少一个碳碳双键的化学基团，例如1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在多个实施方案中，烯基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、取代的羟基、酰氧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、氰基、硝基、胍基、脒基、巯基、取代的巯基、羧基、磺酰氧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或者可以由保护基团适当地封闭的其它官能团。通常，烯基会包含2至20个碳原子、2至9个碳原子，优选2至6个且更优选2至5个碳原子。

如本文所用，“炔基”表示直链或支链的仅含碳和氢并含至少一个碳碳叁键的化学基团，例如1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。在多个实施方案中，炔基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、取代的羟基、酰氧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、氰基、硝基、胍基、脒基、巯基、取代的巯基、羧基、磺酰氧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或者可以由保护基团适当地封闭的其它官能团。通常，炔基会包含2至20个碳原子、2至9个碳原子，优选2至6个且更优选2至5个碳原子。

如本文所用，“碳环基”表示在环体系骨架中仅包含碳原子的非芳香环状环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可以包含多个稠合环。碳环基可以具有任何的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不为芳香的。在多个实施方案中，碳环基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如氢、烷氧基、酰氧基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基，或者可以由保护基适当封闭的其它官能团。通常，碳环基会包含3至10个碳原子，优选3至6个。

如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的碳环基环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，“环烯基”表示具有至少一个双键的碳环基环体系。实例为环己烯基。

如本文所用，“低级烷基”表示烷基的子集，并由此为直链或支链的烃取代基。优选的低级烷基具有1至约4个碳，并且可以为支链或直链的。低级烷基的实例包括丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。同样地，使用术语“低级”的基团是指在基团的烷基部分中优选具有1至约4个碳的基团。

如本文所用，“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的芳香族基团，其在环骨架中仅存在碳原子。在多个实施方案中，芳基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基。某些实施方案包括使用烷氧基的取代，所述烷氧基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基例如氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。优选的芳基为苯基。

如本文所用，术语“杂芳基”表示在环骨架中具有一个或多个杂原子(例如N、O或S)的芳香族基团，并且可以包括单环(例如吡啶)或多个稠环(例如喹啉)。在多个实施方案中，杂芳基能够为未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基(thiodiazolyl)、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、喹啉基、喹唑啉基等。

在这些定义中，预期在芳基和杂芳基环上的取代在某些实施方案的范围内。在发生取代的情况下，基团被称为取代的芳基或取代的杂芳基。在芳基环上优选出现1至3个取代基，更优选出现1或2个取代基。尽管许多取代基是有用的，但优选的取代基包括在芳基化合物中常发现的那些，例如，烃基、环烃基、羟基、烃氧基、氰基、卤素、卤代烃基、巯基等。

如本文所用，“酰胺”或“酰胺基”包括RNR’CO-(在R＝烷基的情况下为烷氨基羰基-)以及RCONR’-(在R＝烷基的情况下为烷基羰基氨基-)两者。“酰胺”或“酰胺基”包括H-CON-、烷基-CON-、碳环基-CON-、芳基-CON-、杂芳基-CON-或杂环基-CON-基团，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如本文所述。

如本文所用，术语“酯”包括ROCO-(在R＝烷基的情况下为烷氧基羰基-)以及RCOO-(在R＝烷基的情况下为烷基羰氧基-)两者。

如本文所用，“酰基”表示H-CO-、烷基-CO-、碳环基-CO-、芳基-CO-、杂芳基-CO-或杂环基-CO-基团，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如本文所述。优选的酰基包含低级烷基。示例性烷基酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基、丁酰基和棕榈酰基。

如本文所用，“卤素或卤化物”为氯、溴、氟或碘原子基团。氯和氟是优选的卤化物。术语“卤素(halo)”还包括有时被称为“卤素(halogen)”或“卤化物”的术语。

如本文所用，“杂环基”表示在环体系骨架中包含至少一个杂原予的非芳香环状环体系。杂环基可以包含多个稠合环。杂环基可以具有任何的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。一个或多个杂原子可以存在于环体系中的非芳香或芳香环中。在多个实施方案中，杂环基可以为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基，并且通过任何可行的化合价、优选任何可行的碳或氮而与其它基团连接。优选的杂环为5至7元。在6元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的1个至多达3个，并且当杂环为5元时，优选其具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、吖庚环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噻庚环基、吲哚啉基和二氢苯并呋喃基。

如本文所用，“取代的氨基”表示由一个或两个烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的氨基基团，其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基如上述所定义。

如本文所用，“取代的羟基”表示RO-基团，其中R为烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上述所定义。

如本文所用，“取代的巯基”表示RS-基团，其中R为烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上述所定义。

如本文所用，“磺酰基”表示烷基SO₂、芳基SO₂、杂芳基SO₂、碳环基SO₂或杂环基-SO₂基团，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上述所定义。

如本文所用，“磺胺基(sulfamido)”表示烷基-N-S(O)₂N-、芳基-NS(O)₂N-、杂芳基-NS(O)₂N-、碳环基-NS(O)₂N-或杂环基-NS(O)₂N-基团，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如本文所述。

如本文所用，“磺酰胺基(sulfonamido)”表示烷基-S(O)₂N-、芳基-S(O)₂N-、杂芳基-S(O)₂N-、碳环基-S(O)₂N-或杂环基-S(O)₂N-基团，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如本文所述。

如本文所用，“脲基”表示烷基-NCON-、芳基-NCON-、杂芳基-NCON-、碳环基-NCON-、杂环基-NCON-或杂环基-CON-基团，其中杂环基通过环氮而连接，并且其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如本文所述。

如本文所用，“胍基”表示烷基-NC(＝NR’)N-、芳基-NC(＝NR’)N-、杂芳基-NC(＝NR’)N-、碳环基-NC(＝NR’)N-或杂环基-NC(＝NR’)N-基团，其中R’为H、取代或未取代的羟基、CN、烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如本文所述。

如本文所用，取代的基团源自未取代的母基团，其中一个或多个氢原子已经被交换为另一原子或基团。当被取代时，一个或多个取代基被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₇碳环(任选地被卤素、烷基、烷氧基、羧基、卤代烷基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃取代)、C₁-C₆杂烷基、5-7元杂环基(例如四氢呋喃基)(任选地被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃取代)、芳基(任选地被卤素、烷基、被C₁-C₆烷基任选取代的芳基、芳基烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基-CF₃和-OCF₃取代)、芳基烷基(任选地被卤素、烷基、烷氧基、芳基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃取代)、杂芳基(任选地被卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃取代)、杂芳基烷基(任选地被卤素、烷基、烷氧基、芳基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃取代)、卤素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基烷基(即醚)、芳氧基、巯基(sulfhydryl)(巯基(mercapto))、卤代(C₁-C₆)烷基(例如CF₃)、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、氨基(-NH₂)、单-和二-(C₁-C₆)烷基氨基、季铵盐、氨基(C₁-C₆)烷氧基(例如-O(CH₂)₄NH₂)、氨基(C₁-C₆)烷氧基烷基(例如-CH₂O(CH₂)₂NH₂)、羟基(C₁-C₆)烷基氨基、氨基(C₁-C₆)烷硫基(例如-S(CH₂)₂NH₂)、氰基氨基、硝基、氨基甲酰基、氧代(＝O)、羧基、羟乙酰基、氨基乙酰基、肼基、胍基、胺磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫羰基、硫羧基、C-酰胺、N-酰胺、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯和脲。无论在何处基团被描述为“任选取代的”，该基团能够被上述取代基取代。

在某些实施方案中，一个或多个取代的基团被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇碳环、氨基(-NH₂)、氨基(C₁-C₆)烷氧基、羧基、氧代(＝O)、C₁-C₆烷硫基、氨基(C₁-C₆)烷硫基、胍基、芳基、5-7元杂环基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氨基(C₁-C₆)烷氧基和氨基(C₁-C₆)烷氧基烷基。

在某些实施方案中，一个或多个取代的基团被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C₁-C₆烷基、氨基(-NH₂)、氨基(C₁-C₆)烷氧基、羧基、氧代(＝O)、C₁-C₆烷硫基、氨基(C₁-C₆)烷硫基、胍基、羟基、卤素、氨基(C₁-C₆)烷氧基和氨基(C₁-C₆)烷氧基烷基。

在某些实施方案中，一个或多个取代的基团被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C₁-C₆烷基、氨基(-NH₂)、羧基、氧代(＝O)、胍基、羟基和卤素。

要理解的是某些基团的命名惯例能够包括单价基团或二价基团，取决于上下文。例如，当取代基与分子其余部分需要两个连接点时，应当理解，该取代基为二价基团。例如，确定为需要两个连接点的烷基的取代基包括诸如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等的二价基团。其它基团命名惯例清楚地表明该基团为二价基团。例如，如本文所用，“亚烷基”表示支链或直链的仅含包含碳和氢的饱和二价化学基团，例如亚甲基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基和亚戊基，其与分子的其余部分通过两个连接点而连接。如本文所用，“亚烯基”表示直链或支链的仅含碳和氢并含至少一个碳碳双键的二价化学基团，例如1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、1-亚丁烯基和2-亚丁烯基，其与分子的其余部分通过两个连接点而连接。

如本文所用，化学基团的“等排物”是表现出相同或类似性质的其它化学基团。例如，四唑是羧酸的等排物，因为其与羧酸的性质类似，即使它们均具有完全不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的等排取代之一。其它预期的羧酸等排物包括-SO₃H、-SO₂HNR⁹、-PO₂(R⁹)₂、-PO₃(R⁹)₂、-CONHNHSO₂R⁹、-COHNSO₂R⁹和-CONR⁹CN，其中R⁹如上所定义。此外，羧酸等排物能够包括5-7元碳环或杂环，所述杂环在任何化学稳定氧化态中包含CH₂、O、S或N的任何组合，其中所述环结构的任何原子任选地在一个或多个位置被取代。下列结构是预期的碳环等排物或杂环等排物的非限制性实例。所述环结构的原子可以在一个或多个位置被上述所定义的R⁹任选地取代。

还预期的是，当向羧基等排物添加化学基团时，化合物保留羧基等排物的性质。预期的是，当羧基等排物任选地被选自如上所定义的R⁹的一个或多个部分取代时，则选择取代和取代位置使得其不消除化合物的羧酸等排性质。类似地，还预期的是，如果这样的取代会破坏该化合物的羧酸等排性质，则碳环或杂环的羧酸等排物上的一个或多个R⁹取代基的布置不为在保持该化合物羧酸等排性质或者对于该性质而言不可或缺的一个或多个原子上的取代。

还预期了本说明书未具体例示的其它羧酸等排物。

技术人员应认识到本文所述某些结构可以为化合物的共振形式或互变异构体，其可以完全由其它化学结构表示，甚至当在动力学上表示时亦是如此；技术人员认识到这样的结构仅为这样的化合物的实例中非常小的一部分。这样的化合物被认为包括在所述的结构范围内，尽管这样的共振形式或互变异构体在本文中未表示。

在某些实施方案中，由于硼酯易于交换，所以本文所述的化合物可以转化为交替形式或处于与交替形式的平衡中。因此，在某些实施方案中，本文所述的化合物可以处于与这些形式中的一种或多种的组合中。例如，化合物5可以处于与开链形式(5a)、二聚形式(5b)、环二聚形式(5c)、三聚形式(5d)、环三聚形式(5e)等的一种或多种的组合中。

本文提供的化合物可以涵盖多种立体化学形式。化合物还包含非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物在内的对映异构体混合物以及单独的对映异构体和非对映异构体，其源自某些化合物中结构不对称的结果。单独的异构体的分离或者单独的异构体的选择性合成能通过应用本领域技术人员公知的多种方法而实现。

术语“试剂(agent)”或“受试剂(test agent)”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。试剂包括但不限于例如，蛋白、多肽、肽或模拟物、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。试剂能为天然产物、合成化合物或化学上的化合物或者两种或多种物质的组合。除非另有所指，术语“试剂”、“物质”和“化合物”在本文可互换使用。

本文所用术语“类似物”是指结构上与参照分子类似、但已经通过使用可替代的取代基替换参照分子的特定取代基而以靶向且受控的方式被修饰的分子。与参照分子相比，本领域技术人员期望类似物表现出相同、相似或改善的效用。为了鉴别具有改善的特性(例如，对靶分子的更高的结合亲和性)的已知化合物的变体，类似物的合成和筛选是药物化学领域中公知的途径。

术语“哺乳动物”以其常见的生物学含义而使用。因此，其具体包括人、牛、马、狗、猫、大鼠和小鼠，但还可以包括许多其它物种。

术语“微生物感染”是指病原微生物对宿主有机体的入侵，无论有机体为脊椎动物、无脊椎动物、鱼、植物、鸟或哺乳动物。这包括通常存在于哺乳动物或其它有机体的体内或体上的微生物的过度生长。更通常地，微生物感染可以为其中微生物种群的存在损害宿主哺乳动物的任何情况。因此，当在哺乳动物体内或体上存在过量的微生物种群时，或当微生物种群的存在的影响损害哺乳动物的细胞或其它组织时，哺乳动物正“经受”微生物感染。具体地，该描述用于细菌感染。应注意，优选实施方案的化合物还可用于处理细胞培养物或其它介质或无生命表面或物体的微生物生长或污染，并且本文不存在将优选实施方案仅限于治疗高等有机体，除非当权利要求中明确如此指出。

术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”能包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类介质和试剂在药物活性物质中的用途是本领域公知的。除了与活性成分不相容的任何常规介质或试剂以外，预期其在治疗组合物中的用途。还能将辅助活性成分加入组合物中。此外，可以包括各种辅料，例如在本领域中常用的辅料。这些和其它这样的化合物已在文献中描述，例如，在Merck Index(默克索引)、Merck & Company，Rahway，N.J.中描述。对于在药物组合物中包含的各种组分的注意事项例如在Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Goodman and Gilman：治疗学的药物基础)，第八版，Pergamon Press中描述。

术语“药物可接受的盐”是指保持优选实施方案的化合物的生物有效性和性质并且不为生物学上或其它方面所不期望的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与其相类似的基团而形成酸和/或碱盐。药物可接受的酸加成盐能由无机酸和有机酸形成。能形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物可接受的碱加成盐能由无机碱和有机碱形成。能形成盐的无机碱包括例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等，特别优选为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。能形成盐的有机碱包括例如：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然取代的胺在内的取代的胺、环状胺；碱性离子交换树脂等，特别例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这类盐在本领域中是已知的，如在1987年9月11日公开的Johnston等人的WO87/05297中描述的(其全部内容并入本文作为参考)。

“溶剂化物”是指通过溶剂和EPI、代谢物或其盐相互作用而形成的化合物。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物，包括水合物。

如本文所用，“个体”表示人或非人类的哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人类灵长类动物或诸如鸡的鸟类，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。

治疗效果在某些程度上减轻感染的一种或多种症状，并且包括治愈感染。“治愈”表示消除活动性感染的症状，包括消除在感染中涉及的那些活微生物的过量成员。然而，可能存在感染的某些长期或永久性影响，即使在获得治愈之后(例如，大量的组织损伤)。

如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的而给予药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗未受感染、但易于受特定感染影响或在其它方面处于特定感染的风险的患者，由此治疗降低了患者受感染的可能性。术语“治疗性治疗”是指向已经患有感染的患者给予治疗。

给药和药物组合物

某些实施方案包括药物组合物，其包含(a)安全且治疗有效量的环硼酸酯衍生物或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体或药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体。

以治疗有效剂量，例如足以对前述病情提供治疗的剂量来给予环硼酸酯衍生物。尽管对于优选实施方案的化合物还没有优化人的剂量水平，但通常对于本文所述的大部分环硼酸酯衍生物而言，每日剂量为体重的约0.25mg/kg至约120mg/kg或更多，为约0.5mg/kg或更低至约70mg/kg，为体重的约1.0mg/kg至约50mg/kg，或者为体重的约1.5mg/kg至约10.0mg/kg。因此，对于向70kg的人来给药，剂量范围可以为约每天17mg至约每天8000mg，约每天35mg或更低至约每天7000mg或更高，约每天70mg至约每天6000mg，约每天100mg至约每天5000mg，或者每天约200mg至约3000mg。当然，给予的活性化合物的量将取决于正在治疗的个体和病情、痛苦的严重性、给药方式和方案以及处方医师的判断。

本文公开的化合物或其药物可接受的盐的给药能通过用于具有类似效用的试剂的任何可接受的给药方式来实现，包括但不限于口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻内给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药或眼内给药。口服给药和肠胃外给药在治疗为优选实施方案的个体的适应症中是常用的。

上述可用的化合物能配制为用于治疗这些疾病状态的药物组合物。使用标准药物配制技术，例如在Remington’s The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿的药物科学与实践)，第21版，Lippincott Williams &Wilkins(2005)中公开的那些技术，将其整体内容并入本文作为参考。

除了选定的上述可用的化合物以外，某些实施方案包括含药物可接受的载体的组合物。如本文所用，术语“药物可接受的载体”表示适于向哺乳动物给药的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。如本文所用，术语“相容的”表示组合物的组分能以不存在相互作用的方式与题述化合物混合以及彼此互相混合，所述相互作用在一般使用情况下将大幅降低组合物的药物效能。当然，药物可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适于优选向动物、优选正在治疗的哺乳动物给药。

能用作药物可接受的载体或其组分的物质的某些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸缓冲液。

待与题述化合物一起使用的药物可接受的载体的选择基本由待给药的化合物决定。

优选以单位剂量形式提供本文所述的化合物。如本文所用，“单位剂量形式”是包含根据良好医疗实践在单一剂量中适于向动物、优选哺乳动物个体给药的一定量化合物的组合物。然而，单一剂量形式或单位剂量形式的制剂不意味着每天一次或每疗程一次地给予剂量形式。这样的剂量形式预期每天给药一次、两次、三次或更多次，并且可以在一定时间段内(例如约30分钟至约2-6小时)以输注形式给药，或者以连续输注形式给药，并且可以在疗程期间给予多于一次，尽管未明确排除单次给药。技术人员应认识到制剂不明确涉及整个疗程，并且将这样的决策留给治疗领域的技术人员而非制剂领域的技术人员。

上述可用的组合物可以为用于多种给药途径的多种适合形式的任一种，例如口服给药、鼻内给药、直肠给药、局部(包括经皮)给药、眼内给药、脑内给药、颅内给药、囊内给药、动脉内给药、静脉内给药、肌肉内给药或其它肠胃外途径的给药。技术人员应认识到口服和鼻内组合物包括通过吸入而给予的、并使用可行方法制备的组合物。根据所需的特定给药途径，可以使用本领域中已知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括基本不干扰化合物抑制活性的任选的药物活性材料。与化合物一起使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的给药提供实际数量的材料。用于制备可用于本文描述的方法的剂型的技术和组合物已在下列文献中描述，全部并入本文作为参考：Modern Pharmaceutics(现代制药学)，第4版，第9和10章(Banker & Rhodes，editors，2002)；Lieberman等人，PharmaceuticalDosage Forms(药物剂型)：Tablets(片剂)(1989)；以及Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的介绍)第八版(2004)。

可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒剂和松散粉末(bulk powders)的固体形式。这些口服形式包括安全且有效量的化合物，通常至少约5％，并且最大值为约90％的化合物。片剂能够是压制片、模印片、肠溶衣片、糖衣片、薄膜衣片或多层压制片，包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂(flowinducing agent)和熔化剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重组的溶液剂和/或混悬剂、以及由泡腾颗粒重组的泡腾剂，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。

适于制备经口给药的单位剂型的药物可接受的载体在本领域中是公知的。片剂通常包含：作为惰性稀释剂的常规的药物可相容的辅料，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。能使用诸如二氧化硅的助流剂以改善粉末混合物的流动特性。能添加诸如FD&C染料的着色剂用于外观。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是用于咀嚼片的有用辅料。胶囊通常包含一种或多种上述的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性等次要考虑，这不是至关重要的，并且能易于由本领域技术人员决定。

经口的组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂等。适于制备这样的组合物的药物可接受的载体是本领域公知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于混悬剂，通常助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口的液体组合物还可以包含一种或多种组分，诸如上述甜味剂、调味剂和着色剂。

这样的组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常使用pH或时间依赖性包衣，以便题述化合物在所期望的局部应用的附近的胃肠道中释放，或者在不同时间释放以延长所期望的作用。这样的剂型通常包括但不限于下列中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、石蜡和紫胶。

本文所述的组合物可以任选地包括其它药物活性物。

可用于获得题述化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、口腔和鼻内剂型。这样的组合物通常包含下列中的一种或多种：可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含上述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

为局部的眼内应用而配制的液体组合物被配制成其能向眼局部给药。应使舒适度尽可能地最大化，尽管有时配方考虑(例如药物稳定性)可能比最佳舒适度更不迫切。在不能使舒适度最大化的情况下，应配制液体，以便液体对需要局部眼睛应用的患者而言是可容忍的。此外，眼睛可接受的液体应当被封装以用于单次使用，或者包含防腐剂以防止在多次使用时的污染。

对于眼睛应用，通常使用生理盐水溶液作为主要的介质来制备溶液或药物。优选地，应使用适当的缓冲体系将眼用溶液维持在舒适的pH下。制剂还可以包含常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可以在本文公开的药物组合物中使用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂例如为吐温80。同样地，可以在本文公开的眼用制剂中使用各种可用的介质。这些介质包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和净水。

根据需要或便利性，可以添加张度调节剂。它们包括但不限于：盐，特别是氯化钠、氯化钾；甘露醇和丙三醇，或者任何其它合适的眼睛可接受的张度调节剂。

可以使用用于调节pH的各种缓冲液和方法，只要所得制剂为眼睛可接受的。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲液包含醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可以根据需要使用酸和碱调节这些制剂的pH。

在类似的情况下，眼睛可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胖氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。

可以包含在眼用制剂中的其它赋形剂组分为螯合剂。可用的螯合剂为依地酸二钠，尽管还可以适当地使用或与该依地酸二钠一起使用其它螯合剂。

对于局部应用，使用包含本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶、溶液剂或混悬剂等。局部制剂可以通常由药用载体、共溶剂、乳化剂、促渗剂、防腐体系和软化剂组成。

对于静脉内给药，可以将本文所述的化合物和组合物溶解或悬浮在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或葡萄糖溶液。可以包括合适的赋形剂，从而实现所期望的pH，所述赋形剂包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在多个实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选为4至7。抗氧化赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠(sodium formaldehyde，sulfoxylate)、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中得到的合适的赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。其它可接受的赋形剂在Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations(用于肠胃外剂赋剂概要)PDA J Pharm Sci and Tech 1998，52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products：Current Usage and Future Directions(赋形剂及其在准许的可注射产品中的作用：目前使用和未来方向)，PDA J Pharm Sci and Tech 2011，65287-332中描述，上述两篇文献以其整体并入本文作为参考。还可以包括抗微生物剂，从而得到抑制细菌的或抑制真菌的溶液，所述抗微生物剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

可以将所得组合物在一定时间内灌输入患者。在多个实施方案中，灌输时间为5分钟至连续灌输，10分钟至8小时，30分钟至4小时，以及1小时至3小时。在一实施方案中，在3小时内灌输药物。可以以期望的给药间隔来重复该灌输，所述给药间隔可以包括例如6小时、8小时、12小时或24小时。

可以向护理者以一种或多种固体的形式提供用于静脉内给药的组合物，所述固体在临给药之前与合适的稀释剂例如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液重组。还可以将重组的浓溶液进一步稀释成体积为约25ml至约1000ml、约30ml至约500ml或者约50ml至约100ml的肠胃外溶液。在其它实施方案中，以易于肠胃外给药的溶液形式提供组合物。在其它实施方案中，以在给药之前被进一步稀释的溶液形式提供组合物。在包括给予本文所述组合物与另一试剂的组合的实施方案中，可以向护理者提供混合物形式的组合，或者护理者可以在给药之前混合这两种试剂，或者可以分别给予该两种试剂。

本文所述活性化合物的实际剂量取决于特定化合物，并且取决于待治疗的疾病状态；合适剂量的选择完全在技术人员的知识内。

用于静脉内给药的试剂盒

某些实施方案包括试剂盒，其包含本文所述化合物和诸如抗微生物剂的另外的试剂。在一实施方案中，在单个的无菌容器内提供两种组分。对于重组用固体，可以将试剂预混并同时添加至容器，或者可以为以两个独立步骤填入容器中的干粉。在某些实施方案中，固体为无菌晶体产品。在其它实施方案中，固体为亲液的。在一实施方案中，将两种组份一起冻干。有助于冻干的试剂的非限制性实例包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。一实施方案包括未消毒固体，其在引入容器之前或之后被辐射。

对于液体，可以将试剂溶解或分散在易于给药的稀释剂中。在另一实施方案中，在给药之前可以进一步稀释溶液或分散体。某些实施方案包括提供IV袋中的液体。可以将液体冷冻以改善稳定性。

在一实施方案中，容器包括其它成分，例如pH调节剂、增溶剂或分散剂。pH调节剂的非限制性实例包括NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。

本文所述的化合物与另外的试剂(例如抗菌剂)的摩尔比可以为约10∶1至1∶10、8∶1至1∶8、5∶1至1∶5、3∶1至1∶3、2∶1至1∶2或者约1∶1。在多个实施方案中，本文所述的化合物的量可以为约100mg至5g、500mg至2g、或约1g。类似地，在多个实施方案中，另外的试剂的量可以为100mg至5g、500mg至2g、或约1g。

在可替代的实施方案中，可以在单独的容器中提供两种组分。每一容器可以包含固体、溶液或分散体。在这样的实施方案中，两个容器可以在单个包装中提供或可以分别提供。在一实施方案中，以溶液形式提供本文所述的化合物，而以易于重组的固体的形式提供另外的试剂(例如抗菌剂)。在一个这样的实施方案中，将本文所述的化合物的溶液用作稀释剂以重组另外的试剂。

治疗方法

本发明的某些实施方案包括使用包含本文所述的环硼酸酯衍生物的化合物和组合物治疗细菌感染的方法。某些方法包括向有需要的个体给予本文公开的化合物、组合物、药物组合物。在某些实施方案中，个体能为动物，例如哺乳动物、人。在某些实施方案中，细菌感染包括本文所述的细菌。从前述中认识到，治疗细菌感染的方法包括对处于细菌感染的风险中的个体预防细菌感染的方法。

其它实施方案包括向有需要的个体给予化合物的组合。组合能包括本文公开的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。

某些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物的共同给药。“共同给药”表示可以同时在患者血流中找到两种或多种试剂，无论它们实际上何时或怎样被给予。在一实施方案中，同时给予试剂。在一这样的实施方案中，通过结合单独剂量形式的试剂来完成联合给药。当组合单独剂量形式的试剂时，可以将它们物理地混合(例如，通过共溶解或干混)或者它们可以形成加合物或者可以共价地连接使得它们在向患者给药时分为两种或多种活性成分。在另一实施方案中，先后给予试剂。在一个实施方案中，通过相同途径、例如口服来给予试剂。在另一实施方案中，通过不同途径、例如一种口服给药而另一种静脉内给药来给予试剂。

另外的药物的实例包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂和抗敏剂。

某些实施方案包括本文所述的化合物、组合物或药物组合物与诸如β-内酰胺的抗菌剂的共同给药。这样的β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨比西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素(Benzathine benzylpenicillin)、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(例如双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441和RWJ-333442。

优选的实施方案包括β-内酰胺，例如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、ME1036、头茂培南、雷珠培南和帕尼培南。

某些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的共同给药，其中另外的试剂包含单菌霉素。单菌霉素的实例包括氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416(BAL19764)和卡芦莫南。

某些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的共同给药，其中另外的试剂包含A、B、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。B类β-内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(YoshikazuIshii等人，“In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071，a NovelMetallo-β-Lactamase Inhibitor，against Metallo-β-lactamase ProducingPseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.”(用针对产生铜绿假单胞菌临床分离株的金属-β-内酰胺酶的ME1071，即新型金属-β-内酰胺酶抑制剂，体外增强碳青霉烯)Antimicrob.Agents Chemother.doi：10.1128/AAC.01397-09(July 2010))。以另外的试剂的形式给予的β-内酰胺酶抑制剂的其它实例包括棒酸、三唑巴坦、舒巴坦、avibactam(NXL-1 04)、MK-7655和BAL29880。MK-7655具有下列结构：

适应症

包含本文所述的环硼酸酯衍生物的化合物和组合物能用于治疗细菌感染。能使用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染能包括广谱细菌。示例性的有机体包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、好氧细菌和厌氧细菌，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、八叠球菌属(Sarcina)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、变形杆菌属(Proteus)、弯曲菌属(Campylobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、奈瑟氏菌属(Nisseria)、芽孢杆菌属(Baccillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、消化球菌属(Peptococcus)、梭菌属(Clostridium)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺菌属(Shigella)、沙雷菌属(Serratia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、布鲁菌属(Brucella)和其它有机体。

细菌感染的更多实例包括：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452A同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或者解糖葡萄球菌。

下列实施例将进一步描述本发明，并且仅用于例示目的，不应认作限定。

实施例

一般步骤

用于制备本文所述的环硼酸酯衍生物的材料可以通过已知方法制备或商业购得。对于技术人员显而易见的是，用于制备与本文所要求保护的化合物有关的前体和官能团的方法通常在文献中描述，所述文献包括例如，在US7271186和WO2009064414中描述的方法，每一篇文献以其整体形式并入作为参考。在这些反应中，还可以利用自身对于该领域技术人员是已知的变体，但未更详细地提及。被给予文献和本公开的技术人员完全有能力制备任何化合物。

应认识到，有机化学领域的技术人员能容易地实施操作而无需进一步指导，即，实施这些操作完全在技术人员所掌握的范围和实践内。这些包括将羰基化合物还原为它们相应的醇、氧化、酰化、芳香取代、亲电子和亲核、醚化、酯化和皂化等。这些操作在标准文章中讨论，例如March Advanced Organic Chemistry(Wiley)，Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)(全部内容并入本文作为参考)等。

技术人员将容易地认识到，当在分子中掩蔽或保护其它官能度时，某些反应最易进行，由此避免任何不期望的副反应和/或增加反应产率。技术人员通常利用保护基来实现这样的产率增加或避免不期望的反应。这些反应在文献中找到或者同样完全在技术人员的范围内。许多这些操作的实例能在例如整体并入本文作为参考的T.Greene and P.Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第4版，John Wiley & Sons(2007)中找到。

提供下列示例性方案以用于指导读者，并且它们代表制备本文例示的化合物的优选方法。这些方法不是限制性的，并且显而易见的是可以采用其它途径来制备这些化合物。这样的方法具体地包括基于固相的化学，包括组合化学。技术人员完全有能力通过文献和本公开给出的那些方法制备这些化合物。在下文描述的合成方案中使用的化合物编号仅用于那些特定方案，并且不应解释为本申请其它部分中的相同编号或与其混淆。

本文使用的商标仅为实例，并且反应在发明时使用的示例性材料。技术人员应认识到，许多改变、制备方法等是能预期的。因此，在它们中使用的实例和商标不是限制性的，并且它们不旨在限定，而仅为技术人员可以如何选择以实施本发明的一个或多个实施方案的例示。

在Bruker NMR光谱仪(Avance TM DRX500，对1H为500MHz)或Varian NMR光谱仪(Mercury 400BB，对1H为400MHz)上，在所指明的溶剂中测量(¹H)核磁共振谱(NMR)。从四甲基硅烷开始的低场以百万分率(ppm)表示峰位置。峰多重性如下表示，s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；quin：五重峰；sex：六重峰；sep：七重峰；non：九重峰；dd：两个双重峰；td：三个双重峰；m：多重峰。

下列缩写具有指定的含义：

n-BuLi ＝正丁基锂

t-Bu ＝叔丁基

DCM ＝二氯甲烷

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DIPEA ＝二异丙基乙胺

EDCI ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

ESBL ＝超广谱β-内酰胺酶

ESIMS ＝电子喷雾质谱法

EtOAc ＝乙酸乙酯

EtOH ＝乙醇

HATU ＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲

基脲六氟磷酸酯

HCl ＝盐酸

HOBt ＝羟基苯并三唑

Im ＝咪唑

LiHMDS ＝双(三甲基硅烷基)酰胺锂

MeCN ＝乙腈

NaHCO₃ ＝碳酸氢钠

Na₂SO₄ ＝硫酸钠

NMM ＝N-甲基吗啉

NMR ＝核磁共振

Pd/C ＝碳钯

TBDMSCl ＝叔丁基二甲基硅烷氯

TBS ＝叔丁基二甲基硅烷基

TFA ＝三氟乙酸

THF ＝四氢呋喃

TLC ＝薄层色谱法

TMS ＝三甲基硅烷基

TPPB ＝三(五氟苯基)硼烷一水化合物

提供下列示例性方案以用于指导读者，并且共同表示制备本文提供的化合物的示例性方法。此外，基于下列反应方案和实施例，用于制备本文所述的化合物的其它方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。除非另有所指，所有变量如上所定义。

能如方案1所示来制备通式I的化合物，其中R¹为酰氨基，并且X为羧酸。

方案1

将烯醇化物加入取代的α，β-不饱和酮或醛以形成β-羟基酯是公知的反应(方案1)。可以通过使用合适的α-单或二-取代的酯III来控制通式I的取代基R⁷和R⁸。类似地，可以通过使用合适的取代的α，β-不饱和酮或醛类似物II来控制取代基R²、R³和R⁴。其中R⁶与R⁷或R⁸组合在一起的结构IV的前体可以按照已知程序来制备[J.Am.Chem.Soc.(1982)，104，1735-7，Tetrahedron Lett.(2003)，44，1259-62]。由酸敏感性基团保护结构IV的β-羟基酯，产生V；该选择允许硼酸酯和羟基保护基团在最终步骤中同时脱保护，产生环状产物。使用铱催化，由取代的V形成硼酸频哪醇酯VII[Tetrahedron(2004)，60，10695-700]。使用光学活性蒎烷二醇VIII来容易地实现酯交换反应，从而产生IX[Tetrahedron：Asymmetry，(1997)，8，1435-40]。酯交换反应还可以由VII的邻苯二酚酯类似物而实现。能够通过V与可商购的邻苯二酚硼烷反应而制备这样的邻苯二酚酯[Tetrahedron(1989)，45，1859-85]。可以通过Matteson反应条件来实现IX的同素化以产生具有良好立体控制的氯亚甲基加成产物X。氯衍生物X能够用于在氧杂硼环己烷-2-醇(oxaborane-2-ol)的C3-位置引入取代的胺基。用六甲基二硅氮烷的立体定向性取代产生了相应的双(三甲基甲硅烷基)酰胺XI，其可以与酰基氯原位反应以直接产生结构XII的类似物。这样的XII的类似物还能够通过双-TMS胺与可商购的羧酸在典型的酰胺偶联条件(例如碳二亚胺或HATU偶联)的偶联而制备。其中R¹被-N(R⁹)C(＝O)C(＝NOR⁹)R⁹取代的通式1化合物可以由相应的羧酸通过方案1中XI至XII的偶联而合成。这样的羧酸能够通过下列第5,888,998号美国专利、第2004/0019203号美国专利公开和第4,822,786号美国专利所描述的程序而制备，所有文献以其整体形式并入本文作为参考。蒎烷酯、叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基酯基的同时脱保护以及伴随的环化通过用稀HCl加热而实现，产生所需的结构XIII的氧杂硼环己烷衍生物。该转化还可以通过用BCl₃或BBr₃处理而实现。或者，脱保护可以通过在稀HCl的存在下与异丁基硼酸的酯交换反应而实现(WO09064413)。

方案2

其中通式I的R¹为烷基、芳烷基或氨基芳基的结构XVI的化合物可以由方案2所示的溴中间体XIV而制备[J.Organomet.Chem.(1992)，431，255-70]。这样的溴衍生物可以使用二溴甲烷以与方案1的氯化合物类似的方式而制备[J.Am.Chem.Soc.(1990)，112，3964-969]。能够通过下列实现XIV中的溴基团的取代以产生XV：α-烷氧基取代的烷基锂试剂[J.Am.Chem.Soc.(1989)，111，4399-402；J.Am.Chem.Soc.(1988)，110，842-53]或有机镁试剂(WO0946098)或者通过烷基或芳基氨基甲酸酯衍生物的钠盐[J.Org.Chem.(1996)，61，7951-54]。可以在方案1所述的条件下实现XV的环化以产生XVI。

方案3

通式XIII和XVI的化合物是3，6-顺式-和3，6-反式-异构体的混合物。通过由单一对映异构体(XVII)开始(如在方案1中)，能以对映异构体纯的形式来将这些类似物制备为单一异构体，如方案3所示。在文献中已知制备这样的对映异构体纯的β-羟基酯的多种方法，例如通过拆分[Org.Lett.，(2008)，10，3907-09]或立体选择性合成[Tetrahedron，(2000)，56，917-47]。当以方案1和2中所述的顺序使用时，这样的单一异构体产生对映异构体纯的顺式化合物XIII或XVI。

方案4

方案1中所示的顺序还允许通式I中环尺寸的变化，例如7-和8-元环。例如，能够通过将对应的烯丙基中间体(XIX)作为起始材料来获得其中n＝1的7-元类似物XX。能够使用许多已知的β-羟基酯制剂之一来制备作为XIX的这样的烯丙基衍生物[Tetrahedron(2007)，63，8336-50]。能够由戊-4-烯-1-醛开始，如方案1中所述而制备其中n＝2的中间体XIX，从而产生相应的结构XX的8-元化合物[J.Med.Chem.(1998)，41(6)，965-972]。

方案5

能够按照方案5描述的顺序制备通式XXVI和XXVII的化合物。与硼化烯烃(XXI)和烯烃取代的β-羟基酯(XXII)的关环复分解反应产生通式XXIII的环硼酸酯。这样的环硼酸酯(XXIII)进行迅速的与(+)-蒎烷二醇的酯化，从而当由诸如叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基或三苯甲基的基团保护所得醇时，产生所需的Matteson反应前体。如上所述，Matteson同素化及之后的酰胺形成产生了具有高度立体选择性的通式XXV的化合物。当脱保护时，XXV的化合物的酸介导的水解产生环硼酸酯(XXVI)。能够通过催化氢化将XXVI的双键取代进一步修饰至其它类似物，例如饱和的环硼酸酯(XXVII)。能够通过改变XXI和XXII的p和q，将上述顺序用于制备在所需位置具有双键的7-或8-元环。

方案6

其中R²和R⁴在一起形成芳基环的通式I的化合物能够由作为XXVIII的可商购的取代的芳基前体而制备。硼酸酯的溴原子取代可以在钯催化条件下完成[Tetrahedron(2002)，58，9633-95]。能够通过与方案1中那些步骤类似的合成步骤来得到羟基酯形成、α-酰胺基硼酸酯制备和环化的步骤，从而产生化合物XXIX。

方案7

其中R⁷和R⁸被取代为马来酸酯的通式I化合物(XXXV)或者其中R⁷和R⁸被取代为琥珀酸酯的通式I化合物(XXXVI)可以按照方案7所示的顺序来制备。能够与方案1的步骤类似地将诸如XXXII的马来酸酯中间体转化为类似物XXXV。能够通过催化氢化将XXXV的类似物进一步转化为相应的结构XXXVI的琥珀酸。可以依次通过TBS基团的脱保护、醛的氧化、乙烯基格氏试剂的添加和作为TBS醚再保护，从中间体XXXI组装马来酸酯中间体XXXII。可以按照文献中已知的方法由受保护的炔丙醇XXX形成中间体XXXI[Tetrahedron，(2002)，58，6545-54]。

能够按照文献所述的方案来制备其中X为羧酸等排物的通式I化合物(参见J.Med.Chem.2011，54，2529-2591，其以整体形式并入本文作为参考)。

示例性化合物实施例

2-((3R)-2-羟基3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸的合成。1的示例性合成在方案8和实施例1中描述。

方案8

实施例1

步骤1

用氩气冲刷填充有[Ir(cod)Cl]₂(350mg，0.52mmol)和1，4-双(二苯基磷烷基)丁烷(446mg，1.04mmol)的圆底烧瓶。在室温下依此添加DCM(60mL)、频哪醇硼烷(3mL，21mmol)和叔丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊-4-烯酸酯XXXVII[J.Org.Chem.，(1994)，59(17)，4760-4764](5g，17.48mmol)的5mL DCM溶液。然后，在室温下将混合物搅拌16小时。用MeOH(3mL)和水(10mL)淬灭反应，用醚萃取产物，并且干燥。在硅胶上的色谱分析(100％DCM→50％EtOAc/DCM)产生3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)戊酸叔丁酯XXXVIII(5.5g，13.2mmol，75.5％的产率)。

步骤2

在室温下，向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)戊酸叔丁酯XXXVIII(5.4g，13mmol)的THF(25mL)溶液中添加(1S，2S，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2，3-二醇(2.4g，14.3mol)。将反应混合物搅拌16小时，然后在真空下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(100％己烷→40％EtOAc/己烷)来纯化残留物以产生1-(叔丁氧基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氧代-6-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]己-3-基XXXIX(5.5g，11mmol，84.6％的产率)。

步骤3

在-100℃下，在氮气下，向DCM(1.5mL，23.6mmol)的THF(30mL)溶液缓慢且沿着烧瓶内壁来添加2.5M正丁基锂的己烷(5.19mL，12.98mmol)溶液，同时保持温度低于-90℃。在-90℃下，将所得白色沉淀搅拌30分钟，然后添加1-(叔丁氧基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氧-6-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]己-3-基XXXIX(5.5g，11mmol)的THF(10mL)溶液。然后，在-90℃下向反应混合物添加氯化锌(23.6mL，0.5M的二乙醚溶液，11.86mmol)，然后使反应升温至室温，在那里将其搅拌16小时。用氯化铵饱和水溶液来淬灭反应，并且将相分离。然后用二乙醚(3×50mL)萃取水相，将合并的有机萃取物在Na₂SO₄上干燥、过滤并在减压下浓缩。然后对浓缩的材料进行色谱(100％己烷→50％ EtOAc/己烷)以获得6-(叔丁氧基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氯-6-氧代-1-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]己基XL(5.6g，10.5mmol，95.4％的产率)。

步骤4-5

在氮气下，将氯中间体XL(1.2g，2.33mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加LiHMDS(2.33mL，1.0M的THF溶液，2.33mmol)的溶液，然后使反应烧瓶升温至室温，在那里将其搅拌16小时。方法A：将生成物冷却至-78℃，并且添加5-噻吩乙酰基氯，并且将该溶液在-78℃下搅拌1.5小时。然后，除去冷却浴，并且将该溶液在室温下搅拌1.5小时。用水淬灭反应，并且用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以产生作为粗制产物的淡黄色固体。然后对残留物进行硅胶柱上的色谱(100％DCM→40％EtOAc/DCM)以获得570mg白色固体形式的6-(叔丁氧基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氧代-1-(噻吩-2-基乙酰胺基)-1-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]次己基XLII(570mg，0.92mmol，39.5％的产率)。

步骤6

方法D：向酰胺XLII(250mg，0.40mmol)的1，4-二氧己环(10mL)溶液添加10mL的3NHCl。将混合物加热至110℃，持续90分钟。将溶液冷却，并且用10mL的水稀释，用10mL的二乙醚萃取两次。将水层浓缩以获得作为粗制产物的粘性残留物。用5mL水清洗残留物，溶解在10％MeCN-水中，并且冻干以获得白色粉末形式的2-((3R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸1(100mg，0.337mmol，84.1％的产率)。¹HNMR(CD₃OD)δppm0.94-1.35(m，1H)，1.35-1.54(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.68-2.00(m，1H)，2.20-2.67(m，3H)，3.93(s，1H)，3.98(s，1H)，4.02-4.23(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)；C₁₂H₁₆BNO₅S的ESIMS测得m/z280(100％)(M-H₂O)+。

步骤5和6的可替代程序如方案9所示。

方案9

步骤5，方法B

在氮气下，在0℃下向酸(0.36mmol)的DCM(10mL)溶液中添加EDCI(86mg，0.45mmol)和HOBT(48mg，0.36mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，在0℃下依次添加双甲硅烷基酰胺中间体XLI(0.3mmol)的DCM(2mL)溶液，然后添加N-甲基-吗啉(65μL，0.6mmol)。然后，使反应烧瓶升温至室温。在室温下搅拌过夜之后，用水、然后用盐水洗涤反应混合物，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱来纯化残留物以产生中间体XLIII。

步骤5，方法C

将双-甲硅烷基酰胺XLI(0.5mmol)和酸的无水DCM(10mL)溶液冷却至0℃。然后滴加DIPEA(1.5mmol)，然后是HATU(0.75mmol)。然后，使混合物升温至室温。在TLC已表明完全转化(约3小时)起始材料之后，用另外的DCM(20mL)稀释反应。用水(3×5mL)、盐水(10mL)洗涤反应混合物，并用Na₂SO₄干燥。在除去溶剂之后，使残留物经过快速柱色谱以产生中间体XLIII。

步骤6，方法E

在0℃下，将酰胺(XLIII)(0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用预冷却的90％TFA水溶液(4mL)处理，并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空蒸发，与MeCN(3×5mL)共沸，并且用醚(5mL)研磨残留物。过滤所分离的产物，溶解在二氧己环-水混合物中，并且冷冻干燥，从而获得蓬松固体形式的最终产物XLIV。

使用方法A和D，根据上述实施例1所述的程序制备了下列化合物。

2-((3R)-2-羟基-3-(2-苯基乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸2。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm 0.82-1.33(m，1H)，1.33-1.51(m，1H)，1.51-1.68(m，1H)，1.69-2.00(m，1H)，2.14-2.34(m，1H)，2.34-2.69(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)，3.98-4.20(m，1H)，7.22-7.41(m，5H)；C14H18BNO5的ESIMS测得m/z 274(100％)(M-H₂O)⁺。

2-((3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸3。¹HNMR(CD₃OD)δ ppm 1.07-1.36(m，1H)，1.36-1.59(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.73-2.09(m，1H)，2.15-2.16(d，3H)，2.35-2.69(m，3H)，4.01-4.23(m，1H)；C₈H₁₄BNO₅的ESIMS测得m/z 198(100％)(M-H₂O)⁺。

2-((3R)-3-(环丙烷甲酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸4。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm 0.98-1.32(m，5H)，1.32-1.67(m，2H)，1.67-2.06(m，2H)，2.27-2.66(m，3H)，3.98-4.16(m，1H)；C₁₀H₁₆BNO₅的ESIMS测得m/z 224(100％)(M-H₂O)⁺。

根据上述实施例1所述的程序，从对映异构体纯的(R)-叔丁基3-羟基戊-4-烯酸酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，4175-4177)开始制备了下列化合物。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸5。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm 0.97-1.11(q，1H)，1.47-1.69(m，2H)，1.69-1.80(m，1H)，2.21-2.33(td，1H)，2.33-2.41(dd，1H)，2.58-2.67(m，1H)，3.97(s，2H)，4.06-4.14(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.34-7.38(dd，1H)；C₁₂H₁₆BNO₅S的ESIMS测得m/z 280(100％)(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-苯基乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸6。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm 0.86-1.02(m，1H)，1.44-1.53(dd，1H)，1.53-1.66(td，1H)，1.68-1.78(m，1H)，2.17-2.26(dd，1H)，2.26-2.36(dd，2H)，3.75(s，2H)，4.02-4.12(m，1H)，7.22-7.40(m，5H)；C₁₄H₁₈BNO₅的ESIMS测得m/z 274(100％)(M-H₂O)⁺。

使用方法B和D，从对映异构体纯(R)-叔丁基3-羟基戊-4-烯酸酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，4175-4177)开始，根据上述实施例1所述的程序制备了下列化合物。

作为HCl盐分离了2-((3R，6S)-3-((S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸33。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm1.24-1.27(m，1H)，1.51-1.72(m，3H)，2.45-2.50(dd，J＝5Hz，J＝5Hz，1H)，2.55-2.63(dd，J＝2Hz，J＝3Hz，1H)，3.66-3.71(m，1H)，4.38-4.53(m，1H)，4.99-5.09(d，1H)，7.48-7.56(m，5H)；C₁₄H₁₉BN₂O₅的ESIMS测得m/z289(M-H₂O)⁺。

作为HCl盐分离了2-((3R，6S)-3-(3-氨基丙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸34。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm 1.24-1.29(td，J＝13Hz，J＝3Hz，1H)，1.55-1.62(td，J＝14Hz，J＝4Hz，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.79-1.82(m，1H)，2.43-2.47(dd，J＝6Hz，J＝6Hz，2H)，2.70-2.74(m，2H)，2.83-2.86(t，J＝7Hz，2H)，3.26-3.29(t，J＝7Hz，1H)，4.10-4.16(m，1H)；C₉H₁₇BN₂O₅的ESIMS测得m/z 227(M-H₂O)⁺。

作为HCl盐分离了(S)-2-氨基-5-((3R，6S)-6-(羧酸甲基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-3-基氨基)-5-氧代戊酸35。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.50-1.66(m，2H)，1.66-1.84(m，2H)，2.10-2.20(sex，J＝8Hz1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.40-2.47(m，2H)，2.55-2.59(q，J＝7Hz1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.94-2.98(td，J＝9Hz，J＝2Hz1H)，3.99-4.12(m，2H)；C₁₁H₁₉BN₂O₇的ESIMS测得m/z 302.8(M+H)。

作为HCl盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-氨基-4-(甲基硫基)丁酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸41。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.45-1.65(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)，1.86-2.05(m，1H)，2.09-2.20(m，4H)，2.46-2.73(m，6H)，2.84-2.86(t，J＝6Hz，1H)，3.99-4.02(t，J＝7Hz，1H)，4.38-4.46(m，1H)；C₁₁H₂₁BN₂O₅S的ESIMS测得m/z 287(M-H₂O)⁺。

作为HCl盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸66。¹H NMR(CD₃OD)δppm0.98-1.07(q，J＝13Hz，1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.73-1.79(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，2.22-2.26(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.33-2.38(dd，J＝13Hz，J＝7Hz，1H)，2.62-2.63(m，1H)，3.78(s，2H)，4.05-4.12(m，1H)，6.88-5.93(tt，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，6.97-7.01(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，2H)；C₁₄H₁₆BF₂NO₅的ESIMS测得m/z 310.1(M-H₂O)⁺。

使用方法A和E，从对映异构体纯(R)-叔丁基3-羟基戊-4-烯酸酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，4175-4177)开始，根据上述实施例1所述的程序制备了下列化合物。

2-((3R，6S)-3-苯酰胺基-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸37。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.10-1.19(q，J＝11Hz，1H)，1.60-1.65(dd，J＝14Hz，J＝3Hz，1H)，1.71-1.80(td，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，1.91-1.96(d，J＝14Hz，1H)，2.32-2.38(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.44-2.49(dd，J＝15Hz，J＝7Hz，1H)，2.82-2.84(d，J＝4Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，7.57-7.60(t，J＝8Hz，2H)，7.70-7.73(t，J＝8Hz，1H)，8.00-8.02(d，J＝8Hz2H)；C₁₃H₁₆BNO₅的ESIMS测得m/z 260(M-H₂O)⁺。

使用方法B和E，从对映异构体纯(R)-叔丁基3-羟基戊4-烯酸酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，4175-4177)开始，根据上述实施例1所述的程序制备了下列化合物。

作为TFA盐分离了2-((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((3R，6S)-6-(羧酸甲基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-3-基氨基)-2-氧代亚乙基氨基氧基)-2-甲基丙酸36。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.60(s，3H)，1.61(s，3H)，1.62-1.75(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.55-2.58(t，J＝6Hz，2H)，2.90-2.94(t，J＝6Hz，2H)，4.37-4.42(m，1H)，7.11(s，1H)；C₁₅H₂₁BN₄O₈S的ESIMS测得m/z 411(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(3-苯基丙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸38。¹H NMR(CD₃OD)δppm0.78-0.87(q，J＝13Hz，1H)，1.40-1.46(dd，J＝10Hz，J＝3Hz，1H)，1.54-1.62(dt，J＝8Hz，J＝4Hz，1H)，1.63-1.70(d，J＝13Hz，1H)，2.24-2.29(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.36-2.40(dd，J＝8Hz，J＝3Hz，1H)，2.53-2.56(d，J＝3.2Hz，1H)，2.74-2.78(t，J＝7Hz，2H)，2.98-3.01(t，J＝6Hz，2H)，3.90-4.03(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.33(m，4H)；C₁₅H₂₀BNO₅的ESIMS测得m/z288(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸39。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.25-1.36(m，1H)，1.63-1.76(m，3H)，2.40-2.43(d，J＝6Hz2H)，2.68-2.70(m，1H)，3.72(s，2H)，4.17-4.21(m，1H)，6.69(s，1H)；C₁₁H₁₆BN₃O₅S的ESIMS测得m/z296.1(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸40。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.56-1.67(m，2H)，1.76-1.81(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.50-2.54(dd，J＝17Hz，J＝6Hz，1H)，2.59-2.64(dd，J＝16Hz，J＝7Hz，1H)，2.86-2.90(t，J＝7Hz，1H)，4.22(s，3H)，4.34-4.37(m，1H)，7.86(s，1H)；C₁₂H₁₇BN₄O₆S的ESIMS测得m/z 339.1(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸42。¹H NMR(CD₃OD/CF₃O₂D)δppm1.43-1.56(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.53-2.57(t，J＝6Hz，1H)，2.89-2.93(t，J＝7Hz，1H)，3.37-3.43(m，2H)，4.17-4.21(t，J＝7Hz，1H)，4.41-4.46(m，1H)，8.06-8.10(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，8.53-8.57(t，J＝17Hz，1H)，8.80-8.81(brd，J＝4Hz，1H)，8.84-8.87(brd，J＝6Hz，1H)；C₁₄H₂₀BN₃O的ESIMS所测＝m/z 304.2(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸43。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.15-1.20(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，1.68-1.74(m，2H)，2.29-2.34(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，2H)，2.66-2.68(m，1H)，3.94(s，2H)，4.11-4.18(m，1H)，7.82-7.85(dd，J＝8Hz，J＝6Hz，1H)，8.30-8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.68-8.70(brd，J＝5Hz，1H)，8.72-8.75(brs，1H)；C₁₃H₁₇BN₂O5的ESIMS测得m/z275(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-((S)-哌啶-2-甲酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸45。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.44-1.51(m，1H)，1.54-1.80(m，5H)，1.80-1.91(m，2H)，1.91-1.98(brd，J＝12Hz，1H)，2.16-2.21(dd，J＝13Hz，J＝2Hz，1H)，2.49-2.57(non，J＝7Hz，2H)，2.75-2.78(t，J＝6Hz，1H)，2.98-3.03(dt，J＝13Hz，J＝3Hz，1H)，3.36-3.39(d，J＝13Hz，1H)，3.79-3.82(dd，J＝12Hz，J＝4Hz，1H)，4.34-4.38(m，1H)；C₁₂H₂₁BN₂O₅的ESIMS测得m/z 267(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-((R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸46。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.43-1.51(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.46-2.57(dq，J＝16Hz，J＝6Hz，2H)，2.82-2.86(t，J＝7Hz，1H)，3.18-3.24(dd，J＝17Hz，J＝12Hz，1H)，3.36-3.41(dd，J＝17Hz，J＝5Hz，1H)，4.21-4.24(dd，J＝18Hz，J＝13Hz，1H)，4.36-4.40(m，1H)，4.42(s，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.27-7.33(m，3H)；C₁₆H₂₁BN₂O₅的ESIMS测得m/z 315(M-H₂O)⁺。

按照方法E，当化合物仍为90％的三氟乙酸水溶液(10mL)时，但添加10％Pd/C(50mg)。将反应混合物在氢气下搅拌6小时，通过硅藻土(Celite)过滤，并且用二氯乙烷(10mL)冲洗。在真空下浓缩滤液，并且与二氯乙烷(2×10mL)共沸。用醚研磨产生沉淀，将其过滤并用醚(5mL)洗涤，并干燥以产生灰白色固体且为TFA盐形式的2-((3R，6S)-3-((R)-2-氨基-5-胍基戊酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸47(50mg)。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.39-1.46(m，1H)，1.52-1.58(m，1H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-1.84(m，1H)，1.87-1.95(m，3H)，2.34-2.38(dd，J＝17Hz，J＝3Hz，1H)，2.63-2.68(dd，J＝17Hz，J＝7Hz，1H)，2.94-2.97(dd，J＝10Hz，J＝6Hz，1H)，3.20-3.24(dt，J＝7Hz，J＝2Hz，2H)，3.86-3.88(t，J＝6Hz，1H)，4.27-4.31(m，1H)；C₁₂H₂₄BN₅O₅的ESIMS测得m/z 312.2(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(2-氨基乙基硫基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸48。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.38-1.46(m，1H)，1.46-1.54(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.30-2.34(dd，J＝16Hz，J＝4Hz，1H)，2.56-2.61(dd，J＝16Hz，J＝6Hz，1H)，2.80-2.83(t，J＝6Hz，1H)，2.89-2.97(non，J＝7Hz，2H)，3.17-3.24(non，J＝5Hz，2H)，3.37(s，2H)，4.15-4.20(m，1H)；C₁₀H₁₉BN₂O₅S的ESIMS测得m/z 273(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(吡啶4-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸49。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.17-1.27(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.67-1.76(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.68-2.70(t，J＝4Hz，2H)，3.22-3.26(t，J＝7Hz，1H)，4.15-4.21(m，1H)，7.94-7.96(d，J＝7Hz，2H)，8.75-8.79(d，J＝6Hz，2H)；C₁₃H₁₇BN₂O₅的ESIMS测得m/z 275.1(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(4-氨基环己基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸50。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.15-1.25(m，1H)，1.44-1.88(m，10H)，2.05-2.13(m，1H)，2.19-2.21(d，J＝8Hz，1H)，2.30-2.36(dd，J＝6Hz，1H)，2.38-2.47(m，3H)，2.61-2.63(brd，J＝3Hz，1H)，3.18-3.22(t，J＝7Hz，1H)，4.04-4.11(m，1H)；C₁₄H₂₅BN₂O₅的ESIMS测得m/z 295.1(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(1-氨基环己基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸51。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.23-1.34(m，1H)，1.34-1.48(m，1H)，1.48-1.86(m，12H)，2.40-2.50(m，2H)，2.65-2.83(m，2H)，3.22-3.26(t，J＝7Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)；C₁₄H₂₅BN₂O₅的ESIMS测得m/z 295(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-((R)-哌啶-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸52。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.27-1.37(m，1H)，1.49-1.80(m，7H)，1.86-2.00(brdd，J＝11Hz，3H)，2.44-2.46(d，J＝6Hz，2H)，2.61-2.65(m，1H)，2.72-2.73(d，J＝6Hz，1H)，3.03-3.09(t，J＝13Hz，1H)，3.41-3.45(d，J＝13Hz，1H)，3.47-3.56(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)；C₁₃H₂₃BN₂O₅的ESIMS测得m/z 281(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-((S)-哌啶-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸53。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.26-1.35(m，1H)，1.48-1.59(m，1H)，1.59-1.68(m，2H)，1.68-1.81(m，3H)，1.87-2.00(m，3H)，2.45-2.47(d，J＝7Hz，2H)，2.65-2.67(t，J＝4Hz，1H)，2.74-2.76(t，J＝6Hz，2H)，3.03-3.08(dt，J＝13Hz，J＝3Hz，1H)，3.42-3.46(brd，J＝13Hz，1H)，3.47-3.55(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)；C₁₃H₂₃BN₂O₅的ESIMS测得m/z 298.1(M+H)。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸54。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.36-1.44(m，1H)，1.44-1.54(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，2.15(s，1H)，2.48-2.51(m，J＝6Hz，1H)，2.72-2.75(t，J＝7Hz，1H)，4.33-4.39(m，1H)，4.94-5.05(m，2H)，7.65-7.76(m，7H)；C₁₇H₂₀BN₃O₅的ESIMS测得m/z358.2(M+H)。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸55。¹H NMR(CD₃OD)δppm0.92-1.00(m，1H)，1.47-1.53(m，1H)，1.58-1.62(m，2H)，2.31-2.33(d，J＝7Hz，2H)，2.50-2.52(t，J＝4Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.08-3.20(m，2H)，4.04-4.10(m，1H)，4.77-4.81(t，J＝6Hz，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.75-7.78(d，J＝7Hz，1H)，7.93-7.95(d，J＝7Hz，1H)；C₁₇H₂₂BN₃O₅的ESIMS测得m/z 342.2(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-3-(4-((1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸56。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.10-1.21(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.31-2.36(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.80-2.83(brd，J＝4Hz，1H)，4.11-4.17(m，1H)，5.83(s，2H)，7.53-7.55(d，J＝8Hz，2H)，8.02-8.05(d，J＝8Hz，2H)，9.30(s，1H)；C₁₅H₁₈BN₅O₅的ESIMS测得m/z 342.0(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸57。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.21-1.32(m，1H)，1.59-1.67(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，2.29-2.40(m，3H)，2.67-2.72(m，1H)，4.14-4.21(m，1H)，7.62-7.66(t，J＝6Hz，1H)，7.70-7.73(d，J＝8Hz，1H)，8.14-8.18(t，J＝8Hz，1H)，8.65-8.67(d，J＝5Hz，1H)；C₁₃H₁₇BN₂O₅恩ESIMS测得m/z 275.1(M-H₂O)⁺。

使用方法C和E，根据上述实施例1所述的程序来制备下列化合物。

将2-((3R，6S)-3-(1-环丙基-6-氟-4-氧-7-(哌啶-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸58分离为TFA盐。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.14-1.29(m，3H)，1.39-1.44(brd，J＝7Hz，2H)，1.56-1.63(dd，J＝14Hz，J＝3Hz，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.92-1.99(d，J＝14Hz，1H)，2.33-2.38(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.43-2.48(dd，J＝15Hz，J＝7Hz，1H)，2.85-2.86(d，J＝3Hz，1H)，3.46-3.52(m，4H)，3.59-3.64(m，4H)，3.73-3.79(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，7.66-7.67(d，J＝7Hz，1H)，8.00-8.03(d，J＝13Hz，1H)，8.81(s，1H)；C₂₃H₂₈BFN₄O₆的ESIMS测得m/z 469.2(M-H₂O)⁺。

2-[(3R，6S)-2-羟基-3-[(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4λ⁶-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-酰胺基]-1，2-氧杂硼环己烷-6-基]乙酸59。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.43(s，3H)，1.49-1.57(m，1H)，1.72-1.81(m，3H)，2.51-2.56dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.62-2.67(dd，J＝15Hz，J＝8Hz，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.41-3.44(dd，J＝17Hz，J＝2Hz，1H)，3.63-3.67(dd，J＝16Hz，J＝5Hz，1H)，4.37-4.44(m，1H)，4.61(s，1H)，4.90-4.94(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，5.16-5.19(d，J＝15Hz，1H)，5.25-5.28(d，J＝15Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.07(s，1H)；C₁₆H₂₂BN₅O₈S的ESIMS测得m/z 438(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(3-(5-苯基-1，3，4-氧杂二唑-2-基)丙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸60。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.10-1.21(m，1H)，1.50-1.58(dd，J＝14Hz，J＝3Hz，1H)，1.59-1.68(dt，J＝11Hz，J＝5Hz，1H)，1.74-1.81(brd，J＝13Hz，1H)，2.22-2.26(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.30-2.34(dd，J＝15Hz，J＝7Hz，1H)，2.63-2.64(d，J＝4Hz，1H)，3.01-3.12(sex，J＝7Hz，2H)，3.33-3.43(sex，J＝7Hz，2H)，4.03-4.09(m，1H)，7.54-7.62(m，3H)，8.03-8.05(d，J＝8Hz，2H)；C₁₇H₂₀BN₃O₆的ESIMS测得m/z 356.1(M-H₂O)⁺。

作为TFA盐分离了2-((3R，6S)-3-(2-(2-氨基吡啶-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸61。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.58-1.66(m，1H)，1.67-1.78(m，3H)，2.31-2.36(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.39-2.44(dd，J＝15Hz，J＝7Hz，1H)，2.65-2.68(t，J＝4Hz，1H)，4.12-4.19(m，1H)，6.85-6.87(d，J＝7Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.81-7.82(d，J＝7Hz，1H)；C₁₃H₁₈BN₃O₅的ESIMS测得m/z 290.1(M-H₂O)⁺。

按照方法E，将反应混合物真空蒸发，与MeCN(3×5mL)共沸，并且用醚(5mL)研磨残留物。过滤沉淀，溶解在二氧己环-水混合物中，并且冻干以获得蓬松固体且为TFA盐形式的2-((3R)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1，5-二羟基-4-氧-1，4-二氢吡啶-2-基)甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸62(25mg)。C₁₇H₂₀BN₅O₉S的ESIMS测得m/z 464.0(M-H₂O)⁺。

2-((3R)-3-氨基-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸盐酸盐7的合成。7的例示性合成在方案10和实施例2中描述。

方案10

实施例2

步骤1

在氮气下，将6-(叔丁氧基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-氯-6-氧-1-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]己烷XLI(515mg，0.97mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加LiHMDS(1mL，1.0M的THF溶液，1mmol，1.0当量)的溶液，然后使反应烧瓶升温至室温，其中将其搅拌16小时。在减压下浓缩黄色溶液以产生油。在向油添加己烷(10mL)之后，形成沉淀。然后，其通过硅藻土而过滤，并且在减压下浓缩滤液以得到1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-6-(叔丁氧基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氧代-1-[(2S，6R)-2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.02，6]癸-4-基]己基XLII。

步骤2

方法与实施例1方法D中的方法相同。将化合物7分离为白色粉末(120mg，0.573mmol，59.1％产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.43-1.66(m，1H)，1.66-1.79(m，1H)，1.79-1.97(m，1H)，1.97-2.30(m，1H)，2.40-2.71(m，3H)，4.34-4.54(m，1H)；C₆H₁₂BNO₄的ESIMS得到m/z 174(63％)(M+H)。

2-((3R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环庚烷-7-基)乙酸63的合成。63的例示性合成在方案11和实施例3中描述。

方案11

实施例3

步骤1

通过注射器，向3-羟基戊-4-烯酸叔丁酯XLVI(674mg，3.92mmol)的DCM(15mL)溶液中添加二异丙基烯丙基硼酸酯(2g，11.76mmol)。然后，向混合物中添加Grubb第一代催化剂(260mg，0.31mmol，7.5mol％)，并且用氩气清洗容器。在氮气下，将该反应在65℃下加热18小时。在真空下浓缩混合物，并且通过快速柱层析(100％己烷→30％EtOAc/己烷)来纯化残留物，从而获得2-(2-羟基-3，6-二氢-2H-1，2-氧杂硼环己烯(borinin)-6-基)乙酸叔丁酯XLVII(770mg，3.63mmol，92.7％的产率)。

步骤2

向2-(2-羟基-3，6-二氢-2H-1，2-氧杂硼苯-6-基)乙酸叔丁酯XLVII(670mg，3.16mmol)的EtOAc(45mL)溶液添加10％Pd/C(135mg)。通过施加真空来使容器排空，并且用氢气冲刷。在氢气下搅拌反应2小时。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用另外的EtOAc(15mL)对其清洗。浓缩滤液得到纯的2-(2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸叔丁酯XLVIII(641mg，3.00mmol，94.8％的产率)。

步骤3

在室温下，向2-(2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸叔丁酯XLVIII(641mg，3.00mmol)的THF(20mL)容液中添加(1S，2S，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2，3-二醇(509mg，3mol)。将反应混合物搅拌16小时，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(100％己烷→40％EtOAc/己烷)纯化残留物以产生3-羟基-6-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼双环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]己酸叔丁酯XLIX(790mg，2.16mmol，71.9％的产率)。

步骤4

向醇XLIX(790mg，2.16mmol)的DMF(7.5mL)溶液中添加咪唑(548mg，8.06mmol)，然后添加TBDMSCl(580mg，3.87mol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，并且在真空下浓缩。将白色浆体溶解在100mL的EtOAc中，用饱和NaHCO₃溶液(20mL)、水(2×10mL)洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在真空下浓缩有机萃取物，并且通过硅胶柱色谱(100％己烷→30％EtOAc/己烷)纯化残留物以产生3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼双环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]己酸叔丁酯L(1g，2.08mmol，96.3％的产率)。

步骤5

在-100℃、氮气下，向DCM(0.26mL，4.16mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢且沿着烧瓶内壁添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(1mL，2.5mmol)，同时保持温度低于-90℃。在-90℃下，将所得白色沉淀搅拌30分钟，然后添加L(1g，2.08mmol)的THF(3mL)溶液。然后，在-90℃下向反应混合物中添加氯化锌(5mL，0.5M的THF溶液，2.5mmol)，然后使反应升温至室温，在那里将其搅拌16小时。用氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并且将相分离。然后用二乙醚(2×10mL)萃取水相，将合并的有机萃取物在Na₂SO₄上干燥、过滤并在减压下浓缩。然后对浓缩的材料进行层析(100％己烷→20％EtOAc-己烷)以获得(7S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-氯-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚酸叔丁酯LI(740mg，1.40mmol，67.2％的产率)。

步骤6

在氮气下，将氯中间体LI(727mg，1.37mmol)的THF(7mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃下缓慢添加1M LiHMDS溶液的THF(1.37mL，1.37mmol)溶液。当添加完成时，使反应烧瓶升温至室温。在室温下搅拌16小时，并且在真空下浓缩反应混合物，并且添加己烷(20mL)。将沉淀的锂盐通过硅藻土垫而过滤，用另外的己烷冲洗，并且在真空下浓缩合并的滤液以得到粗制的(7S)-7-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚酸叔丁酯LII。

步骤7

在氮气下，在0℃下向2-噻吩乙酸(232mg，1.64mmol)的DCM(45mL)的搅拌溶液中添加EDCI(391mg，2.05mmol)和HOBT(221mg，1.64mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，在0℃下依次添加双甲硅烷基酰胺LII中间体(1.37mmol)的DCM(10mL)溶液，然后添加N-甲基-吗啉(0.3mL，2.74mmol)。当添加完成时，使反应烧瓶升温至室温。在室温下搅拌过夜之后，用水洗涤反应混合物，干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱(100％ DCM→50％ EtOAc/DCM)纯化残留物以获得(7S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-[2-(噻吩-2-基)乙酰胺基]-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚酸叔丁酯LIII(340mg，0.54mmol，对于2步为39.4％的产率)。

步骤8

向酰胺LIII(300mg，0.47mmol)的1，4-二氧己环(9mL)溶液添加9mL的3N HCl。将反应混合物在回流下加热90分钟。然后，用水(10mL)稀释冷却的反应混合物，并且用二乙醚(2×10mL)萃取。将水层浓缩以得到粘性固体，使其与MeCN(3×10mL)共沸。将残留物溶解在40％二氧己环-水中，并且冻干以获得灰白色固体形式的2-((3R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-7-基)乙酸63(100mg，32.1mmol，68.4％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.21-1.38(m，2H)，1.42-1.60(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.80-1.94(m，1H)，2.32-2.47(m，2H)，2.54-2.58(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，3.97-3.98(d，J＝8Hz，1H)，4.05(s，2H)，6.97-7.01(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)；C₁₃H₁₈BNO₅S的ESIMS测得m/z 294.0(M-H₂O)⁺。

2-((3R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-2，3，4，7-四氢-1，2-氧杂硼环庚烯-7-基)乙酸64的合成。64的例示性合成在方案12和实施例4中描述。

方案12

实施例4

步骤1

在室温下，向2-(2-羟基-3，6-二氢-2H-1，2-氧杂硼环庚烯-6-基)乙酸叔丁酯XLVII(770mg，4.58mmol)的THF(25mL)的搅拌溶液中添加(1S，2S，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2，3-二醇(980mg，4.58mmol)。将反应混合物搅拌16小时，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(100％己烷→30％EtOAc/己烷)纯化残留物以产生(4Z)-3-羟基-6-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]己-4-烯酸叔丁酯LIV(1g，2.75mmol，59.9％的产率)。

步骤2

向醇LIV(650mg，1.78mmol)的DMF(10mL)溶液中添加咪唑(484mg，7.12mmol)，然后添加TBDMSCl(534mg，3.56mol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，并且在真空下浓缩。将白色浆体溶解在100mL的EtOAc中，并且用水(2×10mL)、盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在真空下浓缩有机萃取物，并且通过硅胶柱色谱(100％己烷→20％ EtOAc/己烷)纯化残留物以产生(4Z)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]己-4-烯酸叔丁酯LV(800mg，1.67mmol，93.9％的产率)。

步骤3

在-100℃、氮气下向DCM(0.3mL，4.68mmol)的THF(8mL)溶液中缓慢且沿着烧瓶内壁添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.12mL，2.8mmol)，同时保持温度低于-90℃。在-90℃下将所得白色沉淀搅拌30分钟，然后添加含LV(1.12g，2.34mmol)的THF(3mL)，并且使反应升温至室温，在那里将其搅拌16小时。用氯化铵饱和溶液淬灭反应，并且将相分离。然后用二乙醚(2×10mL)萃取水相，将合并的有机萃取物在Na₂SO₄上干燥、过滤并在减压下浓缩。然后对浓缩的材料进行层析(100％己烷→20％EtOAc-己烷)以获得(4Z，7S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-氯-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚-4-烯酸叔丁酯LVI(820mg，1.56mmol，66.5％的产率)。

步骤4

在氮气下，将氯中间体LVI(790mg，1.49mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃下缓慢添加1M LiHMDS溶液的THF(1.5mL，1.5mmol)溶液。当添加完成时，使反应烧瓶升温至室温。在室温下搅拌16小时，在真空下浓缩反应混合物，并且添加己烷(20mL)。将沉淀的锂盐通过硅藻土垫而过滤，用另外的己烷冲洗，并且在真空下浓缩合并的滤液以得到粗制的(4Z，7S)-7-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚-4-烯酸叔丁酯LVII。

步骤5

在氮气下，在0℃下向2-噻吩乙酸(252mg，1.78mmol)的DCM(35mL)的搅拌溶液中添加EDCI(426mg，2.23mmol)和HOBT(240mg，1.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，在0℃下依次添加粗制双甲硅烷基酰胺LVII中间体的DCM(10mL)溶液，然后添加N-甲基-吗啉(0.32mL，3mmol)。当添加完成时，使反应烧瓶升温至室温。在室温下搅拌过夜之后，用水洗涤反应混合物，干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱(100％DCM→25％ EtOAc/DCM)纯化残留物以获得(4Z，7S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-7-[2-(噻吩-2-基)乙酰胺基]-7-[(1R，2R，6S，8R)-6，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼三环[6.1.1.0^2，6]癸-4-基]庚-4-烯酸叔丁酯LVIII(600mg，0.95mmol，对于2步为63.7％的产率)。

步骤6

在0℃下，用预冷的90％三氟乙酸水溶液(10mL)处理酰胺LVIII(100mg，0.15mmol)的苯甲醚(5mL)溶液。将反应混合物升温至室温，并且搅拌16小时。将混合物真空蒸发，与MeCN(3×5mL)共沸。将残留物在水(10mL)和乙醚(10mL)中超声处理。将水相分离，用乙醚(2×5mL)洗涤，并且冻干以产生蓬松固体形式的2-((3R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-2，3，4，7-四氢-1，2-氧杂硼环庚烯(borepin)-7-基)乙酸64(15mg，0.05mmol，32.3％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm2.23-2.35(m，2H)，2.40-2.61(m，2H)，2.76-2.83(m，1H)，3.96-4.03(m，1H)，4.10(s，2H)，5.34-5.40(m，1H)，5.53-5.74(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.32-7.39(m，1H)；C₁₃H₁₆BNO₅S的ESIMS测得m/z 292(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸乙酯65的合成。65的例示性合成在方案13和实施例5中描述。

方案13

实施例5

步骤1

向5(400mg，1.35mmol)的4mL无水乙醇的溶液中添加无水的1M HCl的EtOAc(4mL，4mmol)溶液。将反应在室温下搅拌16小时。然后将混合物浓缩并且与乙腈(3×10mL)共沸以产生粘性固体。向共沸的粘性固体中添加乙醚(10mL)并过滤所得沉淀。用另外的乙醚(5mL)冲洗过滤的固体，并且干燥以得到2-((3R，6S)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸乙酯65(300mg，0.92mmol，68.5％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm0.98-1.09(q，J＝14Hz，1H)，1.23-1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.49-1.54(dd，J＝14Hz，J＝3Hz，1H)，1.57-1.64(dt，J＝11Hz，J＝2Hz，1H)，1.72-1.78(brd，J＝14Hz，1H)，2.24-2.28(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.34-2.39(dd，J＝15Hz，J＝8Hz，1H)，2.63(brs，1H)，3.99(s，2H)，4.07-4.13(q，J＝4Hz，3H)，6.99-7.01(t，J＝4Hz，1H)，7.05-7.06(d，J＝3Hz，1H)，7.35-7.36(dd，J＝5Hz，J＝1.3Hz，1H)；C₁₄H₂₀BNO₅S的ESIMS测得m/z 308.1(M-H₂O)⁺。

2-((3R，7R)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-2，3，4，7-四氢-1，2-氧杂硼环庚烯-7-基)乙酸67的合成。67的例示性合成在方案14和实施例6中描述。

方案14

实施例6

步骤1

根据上述实施例3的步骤1所述的程序，以对映异构体纯的(R)-叔丁基3-羟基戊-4-烯酸酯[J.Am.Chem.Soc.(2007)，129，4175-4177]开始制备。

步骤2-7

根据上述实施例4的步骤1-6所述的程序来制备。

白色蓬松固体(23mg，0.074mmol，47％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm2.29-2.31(m，1H)，2.40-2.68(m，4H)，4.10(m，2H)，4.74-4.82(m，1H)，5.35-5.38(m，1H)，5.53-5.58(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)；C₁₃H₁₆BNO₅S的ESIMS测得m/z 292(M-H₂O)⁺。

2-((3R，7S)-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-2，3，4，7-四氢-1，2-氧杂硼环庚烯-7-基)乙酸68的合成。68的例示性合成在方案15和实施例7中描述。

方案15

实施例7

步骤1

根据上述实施例3的步骤1所述的程序，以对映异构体纯的(S)-叔丁基3-羟基戊-4-烯酸酯[J.Med.Chem.，(2010)，53，4654-4667]开始制备。

步骤2-7

根据上述实施例4的步骤1-6所述的程序来制备。

白色蓬松固体(45mg，0146mmol，39％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm2.15-2.18(m，1H)，2.29-2.38(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)4.00(s，2H)，5.24-5.27(m，1H)，5.57-5.63(m，1H)，6.87-6.96(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)；C₁₃H₁₆BNO₅S的ESIMS测得m/z 292(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-3-(苯氧基羰基氨基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸69的合成。69的实例合成在方案16和实施例8中描述。

方案16

实施例8

步1

将双甲硅烷基酰胺XLI(0.2mmol)的DCM(5mL)的溶液冷却至0℃，并且添加氯甲酸苄酯(0.056mL，0.4mmol)。然后，除去冷却浴，并且将溶液在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以产生作为粗制产物的淡黄色油。对残留物进行硅胶柱色谱(100％DCM→40％ EtOAc/DCM)以得到氨基甲酸酯LXIII(90mg，0.143mmol，71.5％的产率)。

步骤2

在0℃下，用预冷的90％三氟乙酸水溶液(10mL)处理氨基甲酸酯LXIII(70mg，0.11mmol)的苯甲醚(5mL)溶液。将反应混合物升温至室温，并且搅拌16小时。将混合物真空蒸发，与MeCN(3×5mL)共沸。将残留物在水(10mL)和乙醚(10mL)中超声处理。将水相分离，用乙醚(2×5mL)洗涤，并且冻干以得到蓬松固体形式的2-((3R，6S)-3-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸69(10mg，0.033mmol，29.6％的产率)。C₁₄H₁₈BNO₆S的ESIMS测得m/z289.9(M-H₂O)⁺。

根据上述实施例8所述程序来制备下列化合物。

灰白色固体形式的2-((3R，6S)-2-羟基-3-(异丁氧基羰基氨基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸70(20mg，0.073mmol，27％的产率)。¹HNMR(CD₃OD)δppm0.95(d，J＝7Hz，6H)，1.62-1.67(m，1H)，1.70-1.75(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.42-2.60(m，3H)，3.77-3.86(m，2H)，4.35-4.38(m，1H)；C₁₁H₂₀BNO₆S的ESIMS测得m/z 256(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(苯基磺酰胺基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸71的合成。71的例示性合成在方案17和实施例9中描述。

方案17

实施例9

步骤12

根据上述实施例8的步骤1-2所述的程序来制备。

灰白色固体(30mg，0.096mmol，43％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.57-1.83(一系列m，4H)，2.49-2.71(一系列m，3H)，4.35-4.89(m，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.85-7.89(m，2H)；C₁₂H₁₆BNO₆S的ESIMS测得m/z 296.1(M-H₂O)⁺。

2-((3R，6S)-2-羟基-3-(3-苯基脲基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸72的合成。72的例示性合成在方案18和实施例10中描述。

方案18

实施例10

步骤1

在0℃下向双甲硅烷基酰胺XLI(0.2mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA的己烷(0.6mmol)溶液。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后添加异氰酸苯酯(0.04mL，0.4mmol)，然后添加N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1mmol)。然后，除去冷却浴，并且将溶液在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以产生作为粗制产物的淡黄色油。对残留物进行硅胶柱层析(100％ DCM→25％ EtOAc/DCM)以得到纯脲(50mg，0.081mmol，40.7％的产率)。

步骤2

按照上述实施例8的步骤2所述的程序来进行脱保护，从而得到白色固体形式的2-((3R，6S)-2-羟基-3-(3-苯基脲基)-1，2-氧杂硼环己烷-6-基)乙酸72(20mg，0.068mmol，86％的产率)。¹H NMR(CD₃OD)δppm1.24-1.31(m，1H)，1.56-1.64(m，2H)1.78-1.81(m，1H)，2.36-2.40(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)，2.46-2.58(dd，J＝13Hz，J＝7Hz，1H)，2.68-2.71(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.34-7.37(m，4H)；C₁₃H₁₇BN₂O₅的ESIMS测得m/z 275.1(M-H₂O)⁺。

通式(I)的示例性化合物在表1中示出。由在所选立构中心处的明确构型示出某些结构，但所示立体化学不是限制性的，并且所示结构的所有可能的立体异构体包括在本文中。在立构中心处的任何绝对和相对构型的化合物以及任何给定结构的对映异构体和非对映异构体的混合物也包含在本文中。

表1

实施例11

β-内酰胺酶抑制剂的效能和谱通过评价它们的抗菌增强活性而测定。

在β-内酰胺酶抑制剂(BLI)的存在下，通过β-内酰胺酶抗生素的最小抑制浓度的降低来观察增强作用。使用由NCCLS(国家临床试验标准委员会(NCCLS)，1997，Methods for Dilution of AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically(用于有氧生长的细菌的抗微生物敏感性测试的稀释方法)-第4版；推荐标准.NCCLS文件M7-A4，Vol17No.2)推荐进行的微量肉汤稀释法，通过棋盘试验(checkerboard assay)(Antimicrobial Combinations.In Antibioticsin Laboratory Medicine(实验药物中的抗生素中的抗微生物组合)，Victor Lorian，M.D.编辑，第4版，1996，第333-338页)来评价与头孢他啶或比阿培南组合的BLI的活性。在该试验中，在浓度等于、高于或低于其各自最小抑制浓度(MIC)的情况下，单独地和组合地测试了两种药物即BLI和β-内酰胺(头孢他啶或比阿培南)的多重稀释。以10mg/mL将BLI溶解在10％DMSO中。根据具体试验需要，在MuellerHinton肉汤(MHB)中进一步稀释原液。原液能在-80℃下贮存。

在微滴定板中进行棋盘(CB)试验。在x轴稀释头孢他啶或比阿培南，每一列包含单独浓度的抗生素。在y轴稀释BLI，每一行包含相同浓度的BLI。这些操作的结果是微滴定板的每一孔包含两种试剂的浓度的唯一组合。在MHB中进行该试验，并且最终细菌接种体为5×105CFU/mL(来自对数生长早期的培养物)。在35℃将微滴定板孵育20小时，并且使用微滴定板读数器(Molecular Devices)在650nm下读数，以及使用微滴定板读数镜来肉眼观察。MIC被定义为在组合内有机体的可见生长被完全抑制的抗生素的最低浓度。在MPC8或将抗生素MIC降低8倍的最小增强浓度下报道BLI的活性。

在由于β-内酰胺酶水解酶的表达而对头孢他啶耐受的各种细菌的菌株中研究头孢他啶增强。在棋盘试验中使用的菌株组包含属于这些酶：A、B、C和D的所有已知类的β-内酰胺酶。在40μg/mL的最大浓度下测试化合物1的活性。在该浓度下，表明测试的任何细菌的生长没有抑制，然而，在低至0.6μg/mL的浓度下，其在某些细菌中将头孢他啶的MIC降低8倍(表2)。基于CB结果，1具有针对表达β-内酰胺酶的菌株的广谱β-内酰胺增强活性。针对表达KPC和其它A类酶(CTX-M-3)以及某些C类(MIR-1、CMY-2)和D类(OXA-2)酶的菌株，化合物1是最有效的。

表2

接下来，使用更大组的表达β-内酰胺酶水解酶的菌株测试了多个环硼酸酯衍生物的头孢他啶增强活性。仅测定头孢他啶MIC，并且在固定浓度的多种环硼酸酯衍生物的存在下测定头孢他啶MIC。在10μg/mL下测定了大部分化合物。环硼酸酯衍生物能使头孢他啶MIC降低4倍至大于64倍，这取决于β-内酰胺酶(表3)。

表3

比阿培南是碳青霉烯类β-内酰胺，仅所选的β-内酰胺酶对这类抗生素赋予耐受性。其中，它们为属于A类和D类的丝氨酸碳青霉烯酶。使用CB试验，在表达来自这些类的各种碳青霉烯酶的菌株中研究比阿培南增强。多种环硼酸酯衍生物针对表达A类碳青霉烯酶的菌株表现出比阿培南的显著增强：MPC8(将比阿培南的MIC降低8倍的环硼酸酯衍生物的最小增强浓度(μg/mL))从0.02μg/mL到0.16μg/mL变化(表4)。环硼酸酯衍生物能将比阿培南的MIC降低高达1000倍(表4)。

表4

实施例12

研究了β-内酰胺抑制剂抑制头孢他啶和比阿培南水解的能力。从表达作为酶来源的多种β-内酰胺酶的细菌制备了溶菌产物。细菌溶解产物如下制备。将来自刚刚隔夜的板的单个菌落转移至5mL的LB肉汤并且生长至OD₆₀₀＝0.6-0.8。接下来，将该培养物转移至500mL的LB并且生长至OD₆₀₀＝0.7-0.9。在室温下，通过在5000RPM(JA-14转子)下离心15分钟来将细胞压成小球。将小球悬浮在10mL的PBS中。接下来，通过将细胞置于-20℃并且使它们在室温下解冻来施用5个冷冻-解冻循环。在最后的解冻步骤之后，使细胞在18K下旋转减速30分钟，并且收集上清液。将该溶解产物在-20℃下贮存。

接下来，如下使细菌溶解产物的活性对头孢他啶和比阿培南分裂为最优化的。向96孔UV-透明板的每一孔中添加50μl的缓冲液A(50mM磷酸钠，pH＝7；0.5％的葡萄糖，1mM MgCl₂)。在96孔板中垂直滴定50μl的溶解产物以产生2倍的溶解产物稀释。在37℃下将100μl的缓冲液A加入每一孔，放置在板读数器中，并且孵育15分钟。向每一孔添加50μl的50μg/mL的头孢他啶或比阿培南的缓冲液A(在37℃预孵育15分钟)溶液。分别在250nm和296nm下测量头孢他啶和比阿培南的水解。该实验用于测定产生相对UV信号的线性曲线的最佳溶解产物稀释，所述信号在1小时内降低至约OD＝0.3-0.5。

最后，测定了环硼酸酯衍生物抑制由细菌溶解产物产生的头孢他啶分裂和比阿培南分裂的效能。向96孔UV-透明板的每一孔中添加100μl的缓冲液A(50mM磷酸钠，pH＝7；0.5％的葡萄糖，1mMMgCl₂)。在96孔板中垂直滴定50μl的6倍环硼酸酯衍生物溶液的缓冲液A溶液，从而产生3倍稀释。添加50μl的稀释的溶解产物的缓冲液A(最佳稀释在上述实验中测定)溶液，并且在37℃下，将板在板读数器中孵育15分钟。接下来向每一孔添加50μl的50μg/mL的头孢他啶或比阿培南的缓冲液A(在37℃预孵育15分钟)的溶液，并且分别在250nm和296nm下记录头孢他啶或比阿培南的水解。通过将头孢他啶或比阿培南分裂速率对环硼酸酯衍生物浓度作图，从而测定抑制的EC₅₀。

这些实验的结果在表5和6中示出。这些实验表明所述的化合物为对多种β-内酰胺酶具有广谱活性的抑制剂。

表5

表6

使用由于表达多种β-内酰胺酶而对氨曲南耐受的多种细菌菌株，在剂量滴定增强试验中通过评价β-内酰胺酶抑制剂的氨曲南增强活性来测定β-内酰胺酶抑制剂的效能和谱。氨曲南是单菌霉素抗生素，并且与头孢他啶类似，被属于A、C或D类(不为B类)的大部分β-内酰胺酶水解。根据BLI化合物在氨曲南的次抑制浓度的存在下抑制生长的能力来观察增强效能。测试菌株的MIC从32μg/mL至＞128μg/mL变化。氨曲南以4μg/mL存在于测试培养基中。在40μg/mL的最高浓度下测试了化合物。在该试验中，将化合物的效能测定为BLI在4μg/mL的氨曲南(MPC₄)存在下抑制细菌生长的浓度。表7、8和9总结了对于分别过表达A类(ESBL)、A类(KPC)以及C类和D类β-内酰胺酶的各种菌株，氨曲南增强(MPC₄)的BLI效能。还示出每一菌株的氨曲南MIC。表7总结了BLI对增强氨曲南针对表达A类ESBL的菌株的活性。表8总结了BLI对增强氨曲南针对表达A类KPC的菌株的活性。表9总结了BLI对增强氨曲南针对表达C和D类酶的菌株的活性。

表7

表8

表9

使用表达丝氨酸碳青霉烯酶(诸如KPC)的菌株，在剂量滴定增强试验中，通过评价β-内酰胺抑制剂的比阿培南增强活性来测定β-内酰胺酶抑制剂的效能和谱。根据BLI化合物在比阿培南的次抑制浓度的存在下抑制生长的能力来观察增强效能。测试菌株的MIC从4μg/mL至＞1μg/mL变化。比阿培南以1μg/mL存在于测试培养基中。在40μg/mL的最高浓度下测试化合物。在该试验中，将化合物的效能测定为BLI在1μg/mL的比阿培南(MPC₁)存在下抑制细菌生长的浓度。表10总结了比阿培南增强(MPC₁)的BLI效能。还示出每一菌株的比阿培南MIC。

表10

还优化了某些细菌溶解产物对氨曲南和头孢硝噻的分裂。通过以氨曲南或头孢硝噻分裂对BLI浓度作图来测定抑制的EC₅₀。这些实验的结果在表11中示出。这些实验证明所述的化合物为对多种β-内酰胺酶具有广谱活性的抑制剂。

表11

实施例13

还测试了所选的β-内酰胺抑制剂的增强单菌霉素替吉莫南的能力。根据BLI化合物在替吉莫南的次抑制浓度的存在下抑制生长的能力来观察增强效能。测试菌株的MIC从8μg/mL至＞128μg/mL变化。替吉莫南以4μg/mL存在于测试培养基中。在40μg/mL的最高浓度下测试化合物。在该试验中，将化合物的效能测定为BLI在4μg/mL的氨曲南(MPC₄)存在下抑制细菌生长的浓度。表12和13总结了对于分别过表达A类(ESBL)、C类和D类β-内酰胺酶的各种菌株，替吉莫南增强(MPC₄)的BLI效能。还示出每一菌株的替吉莫南MIC。表12总结了BLI对增强替吉莫南针对表达A类ESBL的菌株的活性。表13总结了BLI对增强氨曲南针对表达C和D类酶的菌株的活性。

表12

表13

实施例14

使用棋盘试验评价了化合物5增强各种碳青霉烯酶(比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南和美洛培南)针对仅表达KPC的菌株或者与其它β-内酰胺酶组合的KPC的菌株的能力。化合物5的最高浓度为10mg/L。结果在表14所示。化合物5能显著增强多种碳青霉烯酶。

表14

实施例15

体内模型能用于评价受试化合物的单剂量药物动力学性质和口服生物利用度绝对值。如下面更具体地描述，在交叉研究设计中向Sprague-Dawley(SD)大鼠静脉内或口服地给予受试化合物，并且测量所得的药代动力学性质和口服生物利用度。

对于静脉内给药，雄性大鼠通过股静脉插管而被给予20或50mg/kg的化合物5的30分钟静脉内灌输给药。在给药后0.17、0.33、0.47、0.58、0.68、0.75、1、2、3、4和6小时，从颈静脉插管采集了血浆样品(0.3ml)。对于口服给药，使用口服填喂管(gavage tip)来口服地给予雄性大鼠50mg/kg的化合物5(盐水溶液)或化合物62(100％乙醇的溶液)。在给药后0.08、0.17、0.25、0.33、0.50、0.75、1、2、3、4和6小时，从每只大鼠采集血浆样品。

使用化合物5的定量下限为10ng/mL并且化合物62的定量下限为100ng/mL的LC/MS/MS方法测试了化合物的血浆浓度。提取：使用具有100mM乙酸铵、2μg/mL加替沙星(化合物62的内标)和2ug/mL化合物38(化合物5的内标)的200μL甲醇自样品和标准萃取了50μL体积的血浆。将样品混合并在3000xg下离心30分钟。除去150μL的上清液，并且加入至450μL的水中。

HPLC-质谱分析：Agilent1100HPLC泵，HTC PAL自动进样机和Sciex3200Q质谱仪用于分离和定量。使用+ESI检测了化合物62及其内标。使用-ESI检测了化合物5及其内标。LC/MS/MS：1)柱：Chromolith FastGradient RP-18e，50x2mm；2)流动相A：含有0.1％TFA的水溶液，有机相B：含有0.1％TFA的乙腈；流速：600μL/min；注射体积：10μL；HPLC梯度：5％B→60％B，0.01→1.5min；60％ B，1.5→1.6min；60％B→5％B，1.6→1.7min；5％B，1.7→2.7min。

使用

(Pharsight Corp，Mountain View，CA)使血浆浓度模式化。

在该实验中，三只雄性Sprague Dawley大鼠通过静脉内途径或口服途径被给予化合物5。在指定的时点，采集并分析血液。如上表15和图1所示，化合物5在大鼠中具有线性PK。然而，化合物5未被口服吸收。

表15

在该实验中，三只Sprague Dawley大鼠被静脉内给予化合物5或口服给予化合物62(化合物5的前药)。在指定的时点收集血浆样品，并且分析化合物5的存在。该研究设计为测定化合物62、即化合物5的前药的口服生物利用度。雄性大鼠(未禁食)被口服给予50mg/kg的前药化合物62。如图2所示，化合物5的前药具有大于80％的口服生物利用度。

使用已知的技术，例如但不限于差示扫描量热法(DSC)、热重量法(TGA)和粉末X-射线衍射(PXRD)检测、确定、分类并表征了多晶型。

实施例16

使用X-射线粉末衍射(″PXRD″)分析了化合物5的晶体结构。使用装备有自动样品转换器、θ-θ测角仪、自动电子束发散狭缝、二次单色仪和闪烁计数器的PANalytical X’Pert Pro衍射仪(Cu Kα辐射)，在室温下采集了X-射线衍射数据。制备样品以用于通过将粉末装入12nm直径、0.25mm深的腔中来进行分析，所述腔已被切为Si零背景晶片样本载片。旋转样品，同时用铜K-α1X-射线辐射，在45kV/40mA下操作X-射线管。在2°至55°的两倍θ范围内，使用以设定为每0.02°步5秒计数的连续模式的测角仪来进行分析。在图3中示出化合物5的例示性PXRD谱。

熟练的晶体检测人员应认识到，在图3中报道的多个峰的相对强度可以变化，取决于许多因素，例如X-射线束中的晶体的取向效应或者正被分析的材料的纯度或者样品的结晶度。对于样品高度的变化，峰位置还可以转移，但峰位置将基本保持为如图3所定义。熟练的晶体检测人员还能认识到，使用不同波长的测量将导致基于布拉格方程-nλ＝2d sinθ的不同变化。通过使用可替代的波长而产生的这样的其它PXRD谱被认为是本发明晶体材料的PXRD谱的可替代的代表，并且同样在本发明的范围内。

表16列出图3的PXRD谱的峰位置和相对强度。因此，某些实施方案包括具有选自9.0°、15.7°、17.3°、17.6°、18.1°、21.3°、22.4°、23.5°、24.9°、27.2°、27.4°、28.1°、29.1°、31.2°和35.7°2θ的三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或者十个或更多个特征性PXRD

峰的化合物5的晶体形式。某些实施方案包括具有9.0°、17.3°、17.6°、18.1°、22.4°和27.2°2θ的三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个特征性PXRD

峰的化合物5的晶体形式。某些实施方案包括在9.1°、17.3°、17.6°和18.1°2θ处具有特征性PXRD峰的化合物5的晶体形式。

表16

如本领域所完全理解的，因为当在不同仪器上测量X射线衍射谱时的实验变化性，所以如果两倍θ(2θ)值一致在0.2°(即±0.2°)之内，则峰位置假定相等。例如，美国药典记载，如果角度设定的10个最强衍射峰相对于参照材料一致在±0.2°之内，并且峰的相对强度变化未超过20％，则确认为一致。因此，在本文所述位置的0.2°之内的峰位置假定相同。

实施例17

DSC测量热转变温度，即当晶体的晶体结构变化或其熔化时晶体形式吸收或释放热所处的温度。TGA通过监测样品被加热时的重量变化而用于测量热稳定性和样品挥发组分的分数。如果对在假多晶型物的TGA分析过程中释放的挥发性组分进行红外光谱(TGA-IR)，则能测定假多晶型物的分子组成。因此，这些技术可用于表征以溶剂化物和/或水合物形式存在的固态形式。

使用差示扫描量热法(DSC)分析了化合物5。40mL/min N₂吹扫下，将装备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA仪器Q100差示扫描量热仪用于进行分析。在顶部具有盖把并且具有氮吹扫气体的铝盘中，以每分钟15℃将每一样品从25℃加热至300℃。来自DSC分析的数据与多个因素有关，包括加热速率、样品纯度、晶体粒径和样品大小。重叠有TGA热谱图的图4示出化合物5的样品所获得的DSC热谱图。这些数据表明155℃的单独的吸热转变。

在TA仪器Q5000热重量分析仪上进行热重量-红外(TG-IR)分析，所述分析仪与装备有外部TGA-IR模块的Nicolet 6700 FT-IR光谱仪(Thermo Electron)连接，所述TGA-IR模块具有气体流动单元和DTGS检测器。使用聚苯乙烯进行FT-IR波长验证，并且TG校准标准品为镍和AlumelTM。将样品放置在铂或铝样品盘中，并且将盘插入TG炉。首先开启TG仪器，然后立即开启FT-IR仪器。在分别用于清理和平衡的90cc/min和10cc/min的氦流下操作TG仪器。在15℃./分钟的氮气下加热炉子以达到230℃的最终温度。约每32秒采集IR谱，持续约13分钟。每一IR谱使用32张在4cm^-1光谱分辨率下采集的共同增加(co-added)扫描。在重叠有DSC热谱图的图4中示出化合物5的样品所获得的TGA热谱图。这些具有逸出气体IR分析的TGA数据表明输入材料是非溶剂化物，但是在135℃至181℃之间失去1摩尔当量的水。

本文引用的所有参考文献，包括但不限于公开和未公开的申请、专利和文献参考，以其整体内容并入作为参考，并且由此成为本申请说明书的一部分。就通过参考并入的公开和专利或专利申请与本说明书包含的公开内容相抵触来说，本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的抵触内容。

如本文所用，术语“包含(comprising)”与“包含(including)”、“包含(containing)或“特征为”同义，并且为涵括或开放式的，并且不排除额外的、未引用的要素或方法步骤。

说明书中使用的所有表达成分的量、反应条件等的数字应理解为在所有情况下均由术语”约”修饰。因此，除非相反地指出，本文陈述的数字参数为近似值，其可以根据寻求保护的所需性质而变化。至少一点，并不意图将等同原则的应用限定于要求本申请优先权的任何申请的任何权利要求的范围，每一数字参数应基于有效数字和一般四舍五入方法的数值而解释。

上述描述公开了多个易于修改的方法和材料以及在制备方法和设备中的变更。从本文公开的方法的公开内容或实践角度考虑，这样的修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，不旨在将本发明限定于本文公开的具体实施方案，而是其覆盖在本发明真实范围和精神内的所有修饰和改变。

Claims

1.具有通式I结构的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

(iv)R⁶和R⁷与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，

(v)R⁶和Y中的碳原子与间插原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基，或者

(vi)当其所连接的碳原子是芳基或杂芳基环中的环原子时R⁶不存在；

(iv)满足下列条件中的每一种：

(a)Y是3-4原子亚烷基或3-4原子亚烯基连接基团，

(e)R⁶不存在，

(f)R⁷和Y中的碳原子与间插原子一起形成取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，以及

(g)与形成_由R⁷和Y形成的取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基的一部分的环原子连接的每一R⁸不存在；

每一R⁸独立地选自H、卤素、-C_1-9烷基、-C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹、_-C_2-9炔基CO₂R⁹、-碳环基-CO₂R⁹，或者独立地：

(ii)偕R⁷和R⁸一起形成-C_2-9亚烯基CO₂R⁹，或者

X选自H、-CO₂R¹²和羧酸等排物；

每一R¹³独立地选自H和C_1-4烷基；并且

m独立地为0或1至2的整数，

2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式II的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键，条件是当n为1时，所述虚线和实线仅能够为双键；

R³和R⁵独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R9、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹，条件是如果所述由虚线和实线表示的键为双键，则R³和R⁵不存在；并且

n独立地为0或1至2的整数。

3.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIa所示的确定的3，6-顺式-立体化学：

4.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIb所示的确定的3，6-反式-立体化学：

5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中：

R⁶选自H、-C_1-9烷基、C_2-9烯基、-C_2-9炔基、-C_1-9烷基R¹¹、-C_2-9烯基R¹¹、-C_2-9炔基R¹¹、-C(＝O)OR⁹以及-C_1-9烷基CO₂R⁹、-C_2-9烯基CO₂R⁹和-C_2-9炔基CO₂R⁹，或者R⁶和R⁷与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

X选自H、-CO₂H和羧酸等排物。

6.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中n为1。

7.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIa或IIIb的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键；

每一R³和R⁵独立地选自Cl、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹，条件是如果所述由虚线和实线表示的键为双键，则R³和R⁵不存在。

8.如权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIc和IIId所示的3，7-顺式-立体化学：

9.如权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIe和IIIf所示的3，7-反式-立体化学：

10.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IVa、IVb或IVc的结构：

其中：

由虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键；

每一R²和每一R⁴独立地选自C1、F、CN、CF₃、-R⁹、-OR⁹、-C(＝O)NR⁹R¹⁰和-C(＝O)OR⁹；或者，R²和R⁴与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基；

11.如权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IVd、IVe和IVf所示的3，8-顺式-立体化学：

12.如权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IVg、IVh和IVi所示的3，8-反式-立体化学：

13.如权利要求2至12中任一权利要求所述的化合物，其中每一R²、R³、R⁴和R⁵均为氢。

14.如权利要求2至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述由虚线和实线表示的键为单键。

15.如权利要求2至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述由虚线和实线表示的键为双键。

16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R⁶以及每一R⁷和R⁸均为氢。

17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中R¹为-NHC(＝O)C_1-9烷基R¹¹。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R¹¹为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R¹¹为噻吩-2-基。

20.如权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物，其中R¹为-NHC(＝O)C(＝NOR⁹)R⁹’，R^9’选自C_1-9烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基。

21.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中X为-CO₂H。

22.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中X为羧酸等排物。

23.如权利要求22所述的化合物，其中所述羧酸等排物选自-P(O)(OR⁹)₂、-P(O)(R⁹)(OR⁹)、-P(O)(OR¹²′)₂、-P(O)(R⁹)(OR¹²′)、_-CON(R⁹)OH、_-SO₃H、-SO₂N(R⁹)OH和

24.如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其中m为1。

25.如权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中R⁶、R⁷和R⁸为H。

26.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有选自下列的结构：

27.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有选自下列的结构：

28.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的赋形剂。

29.如权利要求28所述的药物组合物，其还包含其它药物。

30.如权利要求29所述的组合物，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。

31.如权利要求30所述的组合物，其中所述其它药物为β-内酰胺抗菌剂。

32.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ_-333441或RWJ-333442。

33.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。

34.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。

35.如权利要求34所述的组合物，其中：

所述β-内酰胺为替吉莫南；

所述组合物适于口服给药；

X为-CO₂R¹²，以及

R¹²选自C_1-9烷基、-(CH₂)_0-3-R₁₁、-C(R¹³)₂OC(O)C_1-9烷基、-C(R¹³)₂OC(O)R¹¹、-C(R¹³)₂OC(O)OC_1-9烷基和-C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹。

36.权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗或预防细菌感染。

37.治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体给予权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物。

38.如权利要求37所述方法，其还包括给予其它药物。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述其它药物为β-内酰胺抗菌剂。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

42.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。

43.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。

44.如权利要求37至43中任一权利要求所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。

46.如权利要求37至45中任一权利要求所述的方法，其中所述感染包括选自下列的细菌：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452A同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。

47.如权利要求37至45中任一权利要求所述的方法，其中所述感染包括选自下列的细菌：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或者内脏拟杆菌。

48.权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。

49.如权利要求48所述的用途，其还包括使用用于治疗或预防细菌感染的其它药物。

50.如权利要求49所述的用途，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。

51.如权利要求50所述的用途，其中所述其它药物包括为β-内酰胺抗菌剂。

52.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

53.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。

54.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。

55.如权利要求48至54中任一权利要求所述的用途，其中所述个体为哺乳动物。

56.如权利要求55所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。

57.如权利要求48至56中任一权利要求所述的用途，其中所述感染包括选自下列的细菌：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452A同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。

58.如权利要求48至56中任一权利要求所述的用途，其中所述感染包括选自下列的细菌：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或者内脏拟杆菌。

59.无菌容器，其包括：

固体形式的权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物；以及

固体形式的抗菌剂。

60.如权利要求59所述的容器，其中所述抗菌剂为β-内酰胺。

61.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04，546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

62.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、头茂培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。

63.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。

64.如权利要求59至63中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌剂是混合的。

65.如权利要求59至63中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌剂是未混合的。

66.如权利要求59至65中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物为晶体形式。

67.如权利要求59至66中任一权利要求所述的容器，其中所述抗菌剂为晶体形式。

68.如权利要求59至65中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗微生物剂是亲液的。

69.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为约1∶8至8∶1。

70.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为约1∶2至2∶1。

71.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为1∶1。

72.如权利要求59至71中任一权利要求所述的容器，其还包括pH调节剂。

73.如权利要求72所述的容器，其中所述pH调节剂包括NaOH。

74.如权利要求72所述的容器，其中所述pH调节剂包括柠檬酸。

75.制备给药用药物组合物的方法，其包括使用药物可接受的稀释剂重组权利要求59所述的无菌容器的内含物。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述稀释剂包括盐水溶液。

77.如权利要求75所述的方法，其中所述稀释剂包括葡萄糖溶液。

78.给药的方法，其包括向患者静脉内给予权利要求75所述的重组的溶液。