RU2599791C2 - Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии - Google Patents
Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2599791C2 RU2599791C2 RU2013104951/04A RU2013104951A RU2599791C2 RU 2599791 C2 RU2599791 C2 RU 2599791C2 RU 2013104951/04 A RU2013104951/04 A RU 2013104951/04A RU 2013104951 A RU2013104951 A RU 2013104951A RU 2599791 C2 RU2599791 C2 RU 2599791C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- unsubstituted
- group
- bacteroides
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic boronic acid ester Chemical class 0.000 title claims description 254
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 5
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 60
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical group O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 52
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 49
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 33
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 31
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 29
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 28
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 28
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 27
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 26
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 claims description 25
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 23
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 claims description 14
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 claims description 14
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N 0.000 claims description 12
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 11
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 11
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 8
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 8
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 claims description 7
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 claims description 7
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 claims description 7
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 claims description 7
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 claims description 7
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 claims description 7
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 7
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 claims description 7
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 claims description 7
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 7
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims description 7
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 7
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 7
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 7
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 7
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 7
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 claims description 7
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 claims description 7
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 7
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 7
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 claims description 7
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 7
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 7
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 7
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 claims description 7
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 claims description 7
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 7
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 claims description 6
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 claims description 6
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 claims description 6
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 claims description 6
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 6
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 6
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 6
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 6
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 claims description 6
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 6
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 claims description 6
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical group C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims description 6
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 6
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 6
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940095744 benzathine phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 claims description 6
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 6
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 claims description 6
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 claims description 6
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 6
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 claims description 6
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 6
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 6
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 6
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 6
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 6
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 6
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 6
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 claims description 6
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 claims description 6
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 claims description 6
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 6
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 claims description 6
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 6
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 6
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 claims description 6
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 6
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 6
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 claims description 6
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 6
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 6
- 229940095783 procaine benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 claims description 6
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 claims description 6
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 6
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 6
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 claims description 6
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 5
- LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-4-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCSCC1=CN=CC=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)[C@H]2SC1 LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N 0.000 claims description 5
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 5
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 claims description 5
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 5
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims description 5
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 5
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 5
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 5
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 5
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 claims description 5
- 229960003391 cefovecin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 5
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 claims description 5
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 5
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 claims description 4
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 claims description 4
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 4
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 4
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims description 4
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 claims description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 4
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 claims description 4
- 241001454354 Kingella Species 0.000 claims description 4
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 4
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 claims description 4
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 claims description 4
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 4
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 claims description 4
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 4
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 claims description 4
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 claims description 4
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 claims description 4
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 4
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 4
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 4
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 4
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 claims description 4
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 claims description 4
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 claims description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 claims description 3
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 claims description 3
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 claims description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 3
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 claims description 3
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 claims description 3
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 claims description 3
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 claims description 3
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 claims description 3
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 claims description 3
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 3
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 3
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 3
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 claims description 3
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 8
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims 8
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims 4
- UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 2-[(z)-[2-[[(6r,7r)-3-[[3-amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl]methyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1C(N)=C(NC(=O)NCCN)C=[N+]1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C=3N=C(N)SN=3)[C@H]2SC1 UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 0.000 claims 4
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims 4
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 claims 4
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 claims 4
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims 4
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims 4
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims 4
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 4
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 claims 4
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims 4
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims 4
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims 4
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims 4
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims 4
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 claims 4
- 229960002405 ceftolozane Drugs 0.000 claims 4
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims 4
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims 4
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims 3
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims 3
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 claims 3
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 claims 3
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 claims 3
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 claims 2
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 claims 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims 2
- 241001587120 Colepia Species 0.000 claims 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 40
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 32
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 31
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- 101100108294 Caenorhabditis elegans aex-5 gene Proteins 0.000 description 30
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 27
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 12
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-decyl-2-oxo-1,3,6,2$l^{5}-dioxazaphosphocan-6-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCP1(=O)OCCN(CCO)CCO1 KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000740458 Enterobacter cloacae Imipenem-hydrolyzing beta-lactamase Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 8
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N ac1lbdqa Chemical compound [SiH3]N[SiH3] RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- AGRLXAOESLMGQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-cyclohexylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)NC1CCCCC1 AGRLXAOESLMGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](O)C=C OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCC(C)(C)OC1=*[C@](B2O[C@@]3(C)[C@](C)C(C)(C)CCC3O2)CC[C@@](*)C1 Chemical compound CCC(C)(C)OC1=*[C@](B2O[C@@]3(C)[C@](C)C(C)(C)CCC3O2)CC[C@@](*)C1 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 238000006219 Matteson homologation reaction Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 108010085672 beta-lactamase PSE-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DWPMBZVJPAUWGV-JQWIXIFHSA-N ethyl 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetate Chemical compound OB1O[C@H](CC(=O)OCC)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 DWPMBZVJPAUWGV-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N (1s,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N 0.000 description 2
- SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N (6R,7R)-3-[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]sulfanyl-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C(=NC=CC=2)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N 0.000 description 2
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 2
- NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVILEFLUQMOSI-UMJHXOGRSA-N 2-[(3r)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-4,7-dihydro-3h-oxaborepin-7-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 JQVILEFLUQMOSI-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- WAXGMWLDVPQNCA-UMJHXOGRSA-N 2-[(3r)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborepan-7-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CCC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 WAXGMWLDVPQNCA-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- IOOWNWLVCOUUEX-HTLJXXAVSA-N 2-[(3r)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-HTLJXXAVSA-N 0.000 description 2
- WRGSYLZCDWIGLA-MQWKRIRWSA-N 2-[(3r)-3-(cyclopropanecarbonylamino)-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)C1CC1 WRGSYLZCDWIGLA-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 2
- PERCGYCKNXNYSA-MLWJPKLSSA-N 2-[(3r)-3-acetamido-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC(CC(O)=O)OB1O PERCGYCKNXNYSA-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- HMOAKOBQZJVZLK-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-(phenylcarbamoylamino)oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 HMOAKOBQZJVZLK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JCMFDLVGAZQZNS-RYUDHWBXSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JCMFDLVGAZQZNS-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- PVWCTBIGPMGDHO-YIZRAAEISA-N 2-[(3r,6s)-3-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O PVWCTBIGPMGDHO-YIZRAAEISA-N 0.000 description 2
- MBUGUHAPZVCPON-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-3-benzamido-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MBUGUHAPZVCPON-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JQVILEFLUQMOSI-KOLCDFICSA-N 2-[(3r,7s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-4,7-dihydro-3h-oxaborepin-7-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 JQVILEFLUQMOSI-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 101100523287 Escherichia coli qnrB4 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 101150114167 ampC gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 2
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 2
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 2
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L disodium;(z)-2,3-diethylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CC\C(C([O-])=O)=C(/CC)C([O-])=O GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 101150086731 ges-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N hept-4-enoic acid Chemical compound CCC=CCCC(O)=O KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical group C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 2
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 2
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MMUZXOWPDRLGBD-UXQCFNEQSA-M sodium;[(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NC1CCNCC1 MMUZXOWPDRLGBD-UXQCFNEQSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- PBMVBYZDVQNTEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-hydroxy-3,6-dihydrooxaborinin-6-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1OB(O)CC=C1 PBMVBYZDVQNTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILHUUYSNJLBPHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-hydroxyoxaborinan-6-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1CCCB(O)O1 ILHUUYSNJLBPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WOLVEMPZUIFSII-IHHOKICGSA-N (2e,4e)-n-[(2s,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-3-oxo-2-propan-2-yl-2,4,5,6-tetrahydro-1,4-benzodiazocin-8-yl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]penta-2,4-dienamide Chemical compound CN([C@H](C(N[C@H](CO)CC1=C2)=O)C(C)C)C1=CC=C2NC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WOLVEMPZUIFSII-IHHOKICGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AHNPBJFSLKOOGE-FXQIFTODSA-N (2s)-2-amino-5-[[(3r,6s)-6-(carboxymethyl)-2-hydroxyoxaborinan-3-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O AHNPBJFSLKOOGE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZWGYGPJZRMSCKQ-KIYNQFGBSA-N 2-[(3r)-2-hydroxy-3-[(2-phenylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZWGYGPJZRMSCKQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- JYURMJXKORKCFH-YKXIHYLHSA-N 2-[(3r)-3-amino-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC(CC(O)=O)OB1O JYURMJXKORKCFH-YKXIHYLHSA-N 0.000 description 1
- KKDJPRDENCUIFN-IUCAKERBSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-(2-methylpropoxycarbonylamino)oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O KKDJPRDENCUIFN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AVBTXEKRRABNEN-STQMWFEESA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-(3-phenylpropanoylamino)oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AVBTXEKRRABNEN-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZWGYGPJZRMSCKQ-RYUDHWBXSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-phenylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZWGYGPJZRMSCKQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- UVTAXCNPBMLEER-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-pyridin-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UVTAXCNPBMLEER-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TUNXLQIRCXKADN-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-pyridin-3-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CN=C1 TUNXLQIRCXKADN-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VOXUTGIGEXRGNR-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-pyridin-4-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=NC=C1 VOXUTGIGEXRGNR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RTRDJTDAEJCVDW-WFASDCNBSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[3-(2-methylbenzimidazol-1-yl)propanoylamino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O RTRDJTDAEJCVDW-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- BPOYUHVUWRZAEX-STQMWFEESA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[3-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoylamino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CCC1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 BPOYUHVUWRZAEX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FLAWWIAZEBLAHC-PCYVFIMYSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[[(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyl]amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(=O)N[C@@H]1B(O[C@H](CC(O)=O)CC1)O)(=O)=O)N1C=CN=N1 FLAWWIAZEBLAHC-PCYVFIMYSA-N 0.000 description 1
- JBMPRJQEJMKJRT-KBPBESRZSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[[2-(2-phenylimidazol-1-yl)acetyl]amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)=NC=C1 JBMPRJQEJMKJRT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KJPFBWUMPMLUCE-VWYCJHECSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[[2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetyl]amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)C[C@@H]1NCCCC1 KJPFBWUMPMLUCE-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- ODBMQQSOCZKOKZ-STQMWFEESA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[[4-(tetrazol-1-ylmethyl)benzoyl]amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1N=NN=C1 ODBMQQSOCZKOKZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZNIMOQQAZABADY-BQBZGAKWSA-N 2-[(3r,6s)-3-(3-aminopropanoylamino)-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound NCCC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O ZNIMOQQAZABADY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YRAKXHWRXOYRAA-ONGXEEELSA-N 2-[(3r,6s)-3-(benzenesulfonamido)-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YRAKXHWRXOYRAA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VWEXOTCQAIRWLN-XOBRGWDASA-N 2-[(3r,6s)-3-[(1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carbonyl)amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)C(C(C1=CC(F)=C(N2CCNCC2)C=C11)=O)=CN1C1CC1 VWEXOTCQAIRWLN-XOBRGWDASA-N 0.000 description 1
- KBQHGNYJVJPFEG-PRWSFJOGSA-N 2-[(3r,6s)-3-[(2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoyl)amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound N([C@@H]1B(O[C@H](CC(O)=O)CC1)O)C(=O)C(N)CC1=CC=CN=C1 KBQHGNYJVJPFEG-PRWSFJOGSA-N 0.000 description 1
- WFCZJTAAIIVEPV-SMOXQLQSSA-N 2-[(3r,6s)-3-[(2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl)amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound CSCCC(N)C(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O WFCZJTAAIIVEPV-SMOXQLQSSA-N 0.000 description 1
- XICFONZCEQIXRT-NVNBSEQISA-N 2-[(3r,6s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(=N/OC)/C(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O XICFONZCEQIXRT-NVNBSEQISA-N 0.000 description 1
- GKRYRCLIUMMNPX-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(1-aminocyclohexyl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound N([C@@H]1B(O[C@H](CC(O)=O)CC1)O)C(=O)CC1(N)CCCCC1 GKRYRCLIUMMNPX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZKWDPCCDSUIXNT-YUMQZZPRSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)N[C@@H]2B(O[C@H](CC(O)=O)CC2)O)=C1 ZKWDPCCDSUIXNT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QDDPUOLCDCSVML-YUMQZZPRSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(2-aminoethylsulfanyl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound NCCSCC(=O)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O QDDPUOLCDCSVML-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OUWCXUAEJSYUMN-UWVGGRQHSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(2-aminopyridin-4-yl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound C1=NC(N)=CC(CC(=O)N[C@@H]2B(O[C@H](CC(O)=O)CC2)O)=C1 OUWCXUAEJSYUMN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MDAMZSCUMOBJCP-RYUDHWBXSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 MDAMZSCUMOBJCP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PQTHCDBBTRHXRI-QQFIATSDSA-N 2-[(3r,6s)-3-[[2-(4-aminocyclohexyl)acetyl]amino]-2-hydroxyoxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N)CCC1CC(=O)N[C@@H]1B(O)O[C@H](CC(O)=O)CC1 PQTHCDBBTRHXRI-QQFIATSDSA-N 0.000 description 1
- JQVILEFLUQMOSI-ONGXEEELSA-N 2-[(3r,7r)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-4,7-dihydro-3h-oxaborepin-7-yl]acetic acid Chemical class OB1O[C@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 JQVILEFLUQMOSI-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWFPMSZIDJUPMZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoxaborinane Chemical group OB1CCCCO1 QWFPMSZIDJUPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-Pentenal Chemical compound C=CCCC=O QUMSUJWRUHPEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150103244 ACT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101100046776 Arabidopsis thaliana TPPB gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- PIGMDKJJXMFPRP-UHFFFAOYSA-N B1CCCCO1 Chemical class B1CCCCO1 PIGMDKJJXMFPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYKQERTBDJTDR-JXKCOJKXSA-N C=[O]B1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCCO)=O Chemical compound C=[O]B1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCCO)=O ANYKQERTBDJTDR-JXKCOJKXSA-N 0.000 description 1
- HEIHAGURZDAWSH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1(C)C=NOC(O)=C1 Chemical compound CC(C)C1(C)C=NOC(O)=C1 HEIHAGURZDAWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXNOEJXSMSHAJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C)C1C(O)=NOC1 Chemical compound CC(C)N(C)C1C(O)=NOC1 DLXNOEJXSMSHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDDUNJFAMFXMB-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(nn[nH]1)c1F Chemical compound CC(C)c(nn[nH]1)c1F JZDDUNJFAMFXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCECZSRKWDGPTL-KDMSNIOSSA-N CCO/N=C(\C(N[C@H]1CC=C[C@H](CC(O)=O)OB1O)=O)/c1ccc[s]1 Chemical compound CCO/N=C(\C(N[C@H]1CC=C[C@H](CC(O)=O)OB1O)=O)/c1ccc[s]1 MCECZSRKWDGPTL-KDMSNIOSSA-N 0.000 description 1
- 101100492584 Caenorhabditis elegans ast-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100161918 Glycine max SAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNIIUIGFVPXBKX-RYUDHWBXSA-N N=C(Cc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O Chemical compound N=C(Cc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC(O)=O)OB1O YNIIUIGFVPXBKX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- VRRWUYZTRYFMBF-RISCZKNCSA-N NCCOCc1ccc(CC(N[C@H]2CC=C[C@H](CC(O)=O)OB2O)=O)[s]1 Chemical compound NCCOCc1ccc(CC(N[C@H]2CC=C[C@H](CC(O)=O)OB2O)=O)[s]1 VRRWUYZTRYFMBF-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- QDDPUOLCDCSVML-MQWKRIRWSA-N NCCSCC(N[C@H]1CCC(CC(O)=O)OB1O)=O Chemical compound NCCSCC(N[C@H]1CCC(CC(O)=O)OB1O)=O QDDPUOLCDCSVML-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- 101000744138 Naja mossambica Cytotoxin 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914915 Naja mossambica Cytotoxin 4 Proteins 0.000 description 1
- HDAMAZBEYNCYEG-JCMHNJIXSA-N Nc1nc(/C(/C(NC2CCC(CC(O)O)OB2O)=O)=N/OCC(N(C=C2O)O)=CC2=O)c[s]1 Chemical compound Nc1nc(/C(/C(NC2CCC(CC(O)O)OB2O)=O)=N/OCC(N(C=C2O)O)=CC2=O)c[s]1 HDAMAZBEYNCYEG-JCMHNJIXSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANDARMUYRNKERN-UHFFFAOYSA-N O=C(NN=O)OCc1ccccc1 Chemical compound O=C(NN=O)OCc1ccccc1 ANDARMUYRNKERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVCQPMLZCWFMG-SYJJWHGVSA-N OB(C1NC(Cc2c[s]cc2)=O)O[C@H](CC(O)=O)CC1c1ccccc1 Chemical compound OB(C1NC(Cc2c[s]cc2)=O)O[C@H](CC(O)=O)CC1c1ccccc1 HFVCQPMLZCWFMG-SYJJWHGVSA-N 0.000 description 1
- TZHFBIGISZXCFS-JBZHPUCOSA-N OB(C1NC(Cc2c[s]cc2)=O)O[C@H](CC(O)=O)c2c1cccc2 Chemical compound OB(C1NC(Cc2c[s]cc2)=O)O[C@H](CC(O)=O)c2c1cccc2 TZHFBIGISZXCFS-JBZHPUCOSA-N 0.000 description 1
- WQOVPUUIFQILHZ-GDVJOBBMSA-N OB([C@H](C1)NC(CC2C=CSC2)=O)O[C@H](CC(O)=O)C1c1ccccc1 Chemical compound OB([C@H](C1)NC(CC2C=CSC2)=O)O[C@H](CC(O)=O)C1c1ccccc1 WQOVPUUIFQILHZ-GDVJOBBMSA-N 0.000 description 1
- ZWGYGPJZRMSCKQ-UHFFFAOYSA-N OB1OC(CC(O)=O)CCC1NC(Cc1ccccc1)=O Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CCC1NC(Cc1ccccc1)=O ZWGYGPJZRMSCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCRDYBEEDQMJY-SSDMNJCBSA-N OB1OC(CC(O)=O)CCC1NC([C@@H](c1ccccc1)NC(N(CCNC1=O)C1=O)=O)=O Chemical compound OB1OC(CC(O)=O)CCC1NC([C@@H](c1ccccc1)NC(N(CCNC1=O)C1=O)=O)=O HTCRDYBEEDQMJY-SSDMNJCBSA-N 0.000 description 1
- OKOYQBZVRQDODE-VQUIIMHCSA-N OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N/OCCO)=O Chemical compound OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N/OCCO)=O OKOYQBZVRQDODE-VQUIIMHCSA-N 0.000 description 1
- ZMFHCRTZFDRIFJ-PRTAJDPPSA-N OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCC(O)=O)=O Chemical compound OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCC(O)=O)=O ZMFHCRTZFDRIFJ-PRTAJDPPSA-N 0.000 description 1
- OKOYQBZVRQDODE-KDMSNIOSSA-N OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCCO)=O Chemical compound OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(/C(/c1ccc[s]1)=N\OCCO)=O OKOYQBZVRQDODE-KDMSNIOSSA-N 0.000 description 1
- IXVNLQDIGNOLDC-OLZOCXBDSA-N OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(Cc1ccccc1)=O Chemical compound OB1O[C@@H](CC(O)=O)C=CC[C@@H]1NC(Cc1ccccc1)=O IXVNLQDIGNOLDC-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- FQCLRYVHDWLNKC-ISNHLSKGSA-N OB1O[C@H](CC(O)=O)CC/C1=N/C(c1ccc(CC[n]2nnnc2)cc1)=O Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC/C1=N/C(c1ccc(CC[n]2nnnc2)cc1)=O FQCLRYVHDWLNKC-ISNHLSKGSA-N 0.000 description 1
- UDXXJHRFRKUEOE-MJBXVCDLSA-N OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC([C@@H]1NCc2ccccc2C1)=O Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC([C@@H]1NCc2ccccc2C1)=O UDXXJHRFRKUEOE-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- YADHVPJBFNWXRJ-UHFFFAOYSA-N OC(CC(CCC1NC(OCc2ccccc2)=O)OS1O)=O Chemical compound OC(CC(CCC1NC(OCc2ccccc2)=O)OS1O)=O YADHVPJBFNWXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101100237384 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) mexA gene Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010611 checkerboard assay Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- LWPLTONTMJTRJL-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)-prop-2-enylborane Chemical compound CC(C)OB(CC=C)OC(C)C LWPLTONTMJTRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940101856 methampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 108010071437 oxacillinase Proteins 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- OBFPCKWYDQCBHO-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](O)C=C OBFPCKWYDQCBHO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GUHUYWYVRXXWBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C=C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GUHUYWYVRXXWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFPCKWYDQCBHO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)C=C OBFPCKWYDQCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNLHDQZDCFJSP-UHFFFAOYSA-N tris(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)borane;hydrate Chemical group O.FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1B(C=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F GVNLHDQZDCFJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли. Значения радикалов следующие: Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу; R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -СН(ОН)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)С1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -С(=O)С2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород; каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -С1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; X представляет собой -CO2R12; R12 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -С(R13)2ОС(O)ОС1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11; каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4-алкила; и m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2. Также предложены фармацевтическая композиция, способ повышения чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, использование соединения для изготовления лекарственного средства, стерильный контейнер, способ приготовления фармацевтической композиции и способ введения раствора. Соединение формулы I используется в качестве терапевтических агентов, особенно, при лечении бактериальных инфекций. 8 н. и 56 з.п. ф-лы, 4 ил., 16 табл., 17 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка претендует на приоритет временных заявок США №№61/372296, поданной 10 августа 2010 г., и 61/488655, поданной 20 мая 2011 г., которые обе целиком включены сюда в качестве ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к антимикробным соединениям, композициям, их использованию и изготовлению в качестве терапевтических агентов. В частности, настоящее изобретение относится к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Антибиотики были эффективными средствами лечения инфекционных болезней на протяжении последнего полувека. Со времени разработки антибиотической терапии до конца 1980-х годов в развитых странах был достигнут почти полный контроль над бактериальными инфекциями. Однако в результате чрезмерного использования антибиотиков получили распространение многочисленные механизмы резистентности, которые угрожают клинической применимости антибактериальной терапии. Увеличение количества резистентных к антибиотикам штаммов особенно часто наблюдается в крупных больницах и центрах, предоставляющих услуги по уходу. Последствия увеличения числа резистентных штаммов включают более высокую заболеваемость и смертность, большую продолжительность госпитализации пациентов и увеличение затрат на лечение.
Различные бактерии начали вырабатывать ферменты, дезактивирующие β-лактам, то есть, β-лактамазы, которые препятствуют эффективному действию различных β-лактамов. β-Лактамазы могут быть разделены на 4 класса на основании их аминокислотных последовательностей, а именно - классы A, B, C и D по Ambler. Ферменты классов A, C и D включают сериновые β-лактамазы (содержащие серии в активном центре), а ферменты класса B, встречающиеся реже, являются Zn-зависимыми. Эти ферменты катализируют химическое разложение β-лактамных антибиотиков, делая их неактивными. Некоторые β-лактамазы могут переноситься внутри и между различными бактериальными штаммами и видами. Быстрое распространение бактериальной резистентности и появление полирезистентных штаммов сильно ограничивает доступные варианты лечения β-лактамами.
Рост количества бактериальных штаммов, экспрессирующих β-лактамазы класса D, таких как Acinetobacter baumannii, превратился в растущую угрозу множественной резистентности к лекарственным препаратам. Штаммы A. baumannii экспрессируют β-лактамазы классов A, C и D. β-Лактамазы класса D, такие как семейства OXA, особенно эффективно разрушают β-лактамные антибиотики типа карбапенема, например, имипенем - активный карбапенемный компонент препарата Primaxin® фирмы Merck (Montefour, К. et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G., Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al., J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Это создает требующую принятия неотложных мер угрозу эффективному использованию лекарственных средств этой категории для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Действительно, число зарегистрированных сериновых β-лактамаз резко возросло с менее десяти в 1970-е годы до более чем 300 вариантов. Эти проблемы стимулировали разработку пяти "поколений" цефалоспоринов. Будучи впервые выпущены в клиническую практику, цефалоспорины расширенного спектра действия не поддавались гидролизу наиболее распространенными β-лактамазами класса A - TEM-1 и SHV-1. Однако развитие резистентных штаммов по механизму эволюции в результате единичных аминокислотных замещений в TEM-1 и SHV-1 привело к возникновению фенотипа β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL).
В последнее время появились новые β-лактамазы, которые гидролизуют антимикробные средства класса карбапенема, включая имипенем, биапенем, дорипенем, меропенем и эртапенем, а также другие β-лактамные антибиотики. Такие карбапенемазы принадлежат к молекулярным классам A, B и D. Карбапенемазы класса A KPC-типа (карбапенемазы Klebsiella pneumoniae) преимущественно встречаются у Klebsiella pneumoniae, но были также описаны у других Enterobacteriaceae - Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. KPC-карбапенемаза была впервые описана в 1996 г. в Северной Каролине, но с тех пор получила широкое распространение в США. Она создала особенно много проблем в регионе Нью-Йорка, где было несколько сообщений о распространении в крупных больницах и о заболеваемости пациентов. Эти ферменты были также в последнее время обнаружены во Франции, Греции, Швеции, Великобритании, и недавно сообщалось о вспышке в Германии. Лечение резистентных штаммов карбапенемами может быть ассоциировано с плохими результатами.
Другой механизм медиируемой β-лактамазой резистентности к карбапенемам связан с комбинацией механизмов проницаемости или оттока в сочетании со сверхпродуцированием бета-лактамаз. Одним из примеров является потеря порина в сочетании со сверхпродуцированием бета-лактамазы ampC, что приводит к резистентности по отношению к имипенему у Pseudomonas aeruginosa. Сверхэкспрессия выкачивающего насоса в сочетании со сверхпродуцированием β-лактамазы ampC может также приводить к резистентности по отношению к карбапенему, такому как меропенем.
Поскольку существует три основных молекулярных класса сериновых β-лактамаз, и каждый из этих классов включает значительное количество вариантов β-лактамаз, ингибирование одной или небольшого числа β-лактамаз вряд ли будет иметь терапевтическую ценность. Наследственные ингибиторы β-лактамаз преимущественно неэффективны по меньшей мере против карбапенемаз класса A, против хромосомальных и плазмидно-медиируемых цефалоспориназ класса C и против многих оксациллиназ класса D. Таким образом, существует потребность в усовершенствованных ингибиторах β-лактамаз.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к антимикробным агентам и их потенцирующим средствам. Некоторые варианты исполнения включают соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение и получение. В частности, некоторые варианты исполнения относятся к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.
Некоторые варианты исполнения включают соединения, имеющие структуру формулы I:
или их фармацевтически приемлемую соль, где:
Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9, где указанная алкиленовая или алкениленовая связующая группа необязательно сконденсирована с необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклическим радикалом, или необязательно замещенным гетероциклическим радикалом;
R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -CH(OH)C2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -CH(OH)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)C1-9-алкил-R9, -С(=O)C2-9-алкенил-R9, -C(=O)C2-9-алкинил-R9, -C(=O)C2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
R6 выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, карбоциклический радикал-R11, -C(=O)OR9, -C1-9-алкил-CO2R9, -C2-9-алкенил-CO2R9, -C2-9-алкинил-CO2R9 и -карбоциклический радикал-CO2R9 или, альтернативно:
(i) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,
(ii) R6 отсутствует, если атом углерода, к которому он присоединен, является кольцевым атомом арильного или гетероарильного кольца;
каждый R7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галоида, -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -NR9R10, -OR9, -C1-9-алкил-CO2R9, -C2-9-алкенил-CO2R9, -C2-9-алкинил-CO2R9 и -карбоциклический радикал-CO2R9, или, независимо:
(i) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,
(ii) R7 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,
(iii) R7 и атом углерода в Y вместе с промежуточными атомами образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,
(iv) выполняется каждое из следующих условий:
(a) Y представляет собой содержащую 3-4 атома алкиленовую или содержащую 3-4 атома алкениленовую связующую группу,
(b) R6 отсутствует,
(c) R7 и атом углерода в Y вместе с промежуточными атомами образуют замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и
(d) все R8, присоединенные к кольцевому атому, являющемуся частью замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, образованного R7 и Y, отсутствуют;
каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галоида, -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -NR9R10, -OR9, -C1-9-алкил-CO2R9, -C2-9-
-C2-9-алкенил-CO2R9,-C2-9-алкинил-CO2R9, -карбоциклический радикал-CO2R9, или, независимо:
(i) R7 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,
(ii) геминальные R7 и R8 вместе образуют -C2-9-алкениленил-CO2R9, или
(iii) все R8, присоединенные к кольцевому атому, являющемуся частью замещенного или незамещенного арила, отсутствуют;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
X выбирают из группы, состоящей из H, -CO2R12 и изостеров карбоновых кислот;
R12 выбирают из группы, состоящей из H, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)C1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2ОС(O)OC1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11;
каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из H и C1-4-алкила; и
m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2,
где каждый C1-9-алкил, C2-9-алкенил и C2-9-алкинил независимо является необязательно замещенным.
В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы II:
или ее фармацевтически приемлемой соли, где:
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи, при условии, что пунктирная и сплошная линии могут быть двойной связью только в случае, когда n равен 1;
R2 и R4 представляют собой водород, а также R2 и R4 выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9; или, альтернативно, R2 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
R3 и R5 представляют собой водород, а также R3 и R5 выбирают например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют; и
n независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.
В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы IIIa или IIIb:
или ее фармацевтически приемлемой соли, где:
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и R4 представляют собой водород; а также R2 и R4 выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9; или, альтернативно, R2 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
каждый R3 и R5 представляют собой водород, а также R3 и R5 выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют.
В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы IVa, IVb, или IVc:
или ее фармацевтически приемлемой соли, где:
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и каждый R4 представляют собой водород; а также R2 и R4 выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9; или, альтернативно, R2 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
каждый R3 и каждый R5 представляют собой водород, а также R3 и R5 выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF3, -R9, -OR9, -C(=O)NR9R10 и -C(=O)OR9, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5, присоединенные к атомам углерода, соединенным этой связью, отсутствуют.
Некоторые варианты исполнения включают фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Некоторые варианты исполнения включают любые из описанных выше соединений или композиций для использования в повышении чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, при лечении или профилактике бактериальной инфекции.
Некоторые варианты исполнения предусматривают способы лечения или профилактики бактериальной инфекции, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества любого из описанных выше соединений или композиций.
Некоторые варианты исполнения включают использование любого из описанных выше соединений или композиций при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
Некоторые варианты исполнения дополнительно включают введение β-лактамного антибактериального агента и дополнительного лекарственного средства, в отдельной композиции или в той же самой композиции.
В некоторых вариантах исполнения, дополнительное лекарственное средство содержит антибактериальный агент, такой как β-лактам.
В некоторых вариантах исполнения, β-лактам включает амоксициллин, ампициллин (пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G), клометоциллин, бензатин бензилпенициллин, прокаин бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатин феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин, флуклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, панипенем, томопенем, разупенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподаксим, цефсолудин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефквином, цефтобипрол, цефтаролин, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN2416, цефтиофур, цефквином, цефовецин, азтреонам, тигемонам, карумонам, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
В некоторых вариантах исполнения, β-лактам включает цефтазидим, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем или панипенем.
В некоторых вариантах исполнения, β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN2416 или карумонама.
В некоторых вариантах исполнения, при использовании в качестве β-лактама тигемонама, композиция является пригодной для перорального введения, X обозначает -CO2R12 и R12 выбирают из группы, состоящей из C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)C1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, C(R13)2OC(O)OC1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11.
В некоторых вариантах исполнения, инфекция, лечение или профилактика которой проводятся, включает бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedins, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
В некоторых вариантах исполнения, инфекция, лечение или профилактика которой проводятся, включает бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia entewcolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.
Некоторые варианты исполнения включают стерильный контейнер, содержащий любое из описанных выше соединений в твердой форме и антибактериальный агент в твердой форме. В некоторых вариантах исполнения, антимикробный агент представляет собой одно из дополнительных лекарственных средств, описанных выше. Некоторые варианты исполнения включают способ приготовления фармацевтической композиции для введения, включающий восстановление содержимого стерильного контейнера с использованием фармацевтически приемлемого разбавителя. В некоторых вариантах исполнения, восстановленный раствор вводят пациенту внутривенно.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет собой график, изображающий профиль концентрации в плазме циклического боронового кислотно-эфирного производного как функции времени после введения крысам Sprague Dawley.
Фиг.2 представляет собой график, изображающий профиль концентрации в плазме пролекарства циклического боронового кислотно-эфирного производного по Фиг.1 как функции времени после введения крысам Sprague Dawley.
Фиг.3 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы циклического боронового кислотно-эфирного производного.
Фиг.4 представляет собой график, изображающий наложение результатов дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрии для кристаллической формы по Фиг.3.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к антимикробным агентам и их потенцирующим средствам. Некоторые варианты исполнения включают соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение, включая способы получения и способы лечения. В частности, настоящее изобретение относится к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.
В некоторых вариантах исполнения, циклические бороновые кислотно-эфирные производные имеют структуры формул I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb или IVc, как описано выше.
Некоторые варианты исполнения соединения формулы II имеют определенную 3,6-цис-стереохимию, изображенную на формуле IIa:
или ее фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты исполнения соединения формулы II имеют определенную 3,6-транс-стереохимию, изображенную на формуле IIb:
или ее фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте исполнения соединения формулы II:
R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -CH(OH)C2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9-алкил-R9, -С(=O)C2-9-алкенил-R9, -С(=O)C2-9-алкинил-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
R6 выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, -C(=O)OR9 и -C1=8-алкил-CO2R9, -C2-9-алкенил-CO2R9 и -C2-9-алкинил-CO2R9 или, альтернативно, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
каждый R7 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -NR9R10, -OR9 и -C1-9-алкил-CO2R9, -C2-9-алкенил-CO2R9 и -C2-9-алкинил-CO2R9 или, независимо, R6 и R7 или, независимо, R7 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -NR9R10, -OR9 и -C1-9-алкил-CO2R9, -C2-9-алкенил-CO2R9 и -C2-9-алкинил-CO2R9 или, независимо, R7 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, -C2-9-алкенила, -C2-9-алкинила, -C1-9-алкил-R11, -C2-9-алкенил-R11, -C2-9-алкинил-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -(CH2)0-3-карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; и
X выбирают из группы, состоящей из H, -CO2H и изостеров карбоновой кислоты.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен 1.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен нулю.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен 2.
Некоторые варианты исполнения соединений формул IIIa или IIIb имеют 3,7-цис-стереохимию, изображенную на формулах IIIc и IIId:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты исполнения соединений формулы IIIa или IIIb имеют 3,7-транс-стереохимию, изображенную на формулах IIIe и IIIf:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты исполнения соединений формул IVa, IVb или IVc меют 3,8-цис-стереохимию, изображенную на формулах IVd, IVe и IVf:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты исполнения соединений формул IVa, IVb или IVc имеют 3,8-транс-стереохимию, изображенную на формулах IVg, IVh и IVi:
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, каждый из R2, R3, R4 и R5 обозначает водород.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере один R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере один R4 представляет собой замещенный или незамещенный арил.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере одни R2 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой простую связь. В других вариантах исполнения, связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R6 и все R7 и R8 обозначают водород.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -NHC(=O)C1-9-алкил-R11. В некоторых таких вариантах исполнения, R11 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых таких вариантах исполнения, R11 представляет собой тиен-2-ил.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 обозначает -NHC(=O)C(=NOR9)R9′, где R9′ выбирают из группы, состоящей из C1-9-алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -NHC(=O)C1-9-алкил-R11. В некоторых таких вариантах исполнения, R11 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -NHC(=O)R9′, где R9′ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -C1-9-алкил-R11.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -CH(ОН)C1-9-алкил-R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -CH(OH)C1-9-алкил-R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -C(=O)NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R8)C(=O)NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R9)C(=O)OR9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R9)C(=NR10)R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -C(=NR10)NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N=C(R9)NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -C(=O)C(=NR10)R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R9)SO2R9.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R1 представляет собой -N(R9)SO2NR9R10.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, X обозначает -CO2H.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, X представляет собой изостер карбоновой кислоты. В некоторых таких вариантах исполнения, изостер карбоновой кислоты выбирают из группы, состоящей из -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12′)2, -P(O)(R9)(OR12′), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH и , где R12′ выбирают из группы, состоящей из H, R11, -C(R13)2OC(O)C1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R1, -C(R13)2ОС(O)OC1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, m равен 1.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R6, R7 и R8 обозначают H.
В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R7 обозначает H; R8 представляет собой -C1-9-алкил-CO2R9; и R9 обозначает H.
Некоторые варианты исполнения включают соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Некоторые варианты исполнения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из:
Определения
Термины и заместители имеют свои обычные значения, за исключением случаев, когда указано иное, а их определения могут быть даны при первом использовании в тексте с сохранением их значений во всем объеме данного документа, если не указано иное, и сохраняют приведенные в определениях значения при использовании по отдельности или в составе другой группы, если не указано иное.
В используемом тут значении, "алкил" обозначает разветвленную или линейную насыщенную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метил, изопропил, изобутил, втор-бутил и пентил. В различных вариантах исполнения, алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, гидроксилом, замещенным гидроксилом, ацилокси, амино, замещенным амино, амидо, циано, нитро, гуанидино, амидино, меркапто, замещенным меркапто, карбокси, сульфонилокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом, карбоциклическим радикалом, гетероциклическим радикалом или другой функциональностью, которые могут быть в пригодных случаях заблокированы защитной группой. Типично, алкильные группы будут содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 6, и наиболее предпочтительно, от 1 до 5 атомов углерода.
В используемом тут значении, "алкенил" обозначает линейную или разветвленную химическую группу, состоящую только из углерода и водорода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такую как 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. В различных вариантах исполнения, алкенилы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, гидроксилом, замещенным гидроксилом, ацилокси, амино, замещенным амино, амидо, циано, нитро, гуанидино, амидино, меркапто, замещенным меркапто, карбокси, сульфонилокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом, карбоциклическим радикалом, гетероциклическим радикалом или другой функциональностью, которые могут быть в пригодных случаях заблокированы защитной группой. Типично, алкенильные группы будут содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 9 атомов углерода, предпочтительно, от 2 до 6, и наиболее предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода.
В используемом тут значении, "алкинил" обозначает линейную или разветвленную химическую группу состоящую только из углерода и водорода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, такую как 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. В различных вариантах исполнения, алкинилы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, гидроксилом, замещенным гидроксилом, ацилокси, амино, замещенным амино, амидо, циано, нитро, гуанидино, амидино, меркапто, замещенным меркапто, карбокси, сульфонилокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом, карбоциклическим радикалом, гетероциклическим радикалом или другой функциональностью, которые могут быть в пригодных случаях заблокированы защитной группой. Типично, алкинильные группы будут содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 9 атомов углерода, предпочтительно, от 2 до 6, и наиболее предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода.
В используемом тут значении, "карбоциклический радикал" обозначает неароматическую циклическую кольцевую систему, содержащую только атомы углерода в основной цепи кольцевой системы, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклические радикалы могут включать множество сконденсированых колец. Карбоциклические радикалы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы не является ароматическим. В различных вариантах исполнения, группы карбоциклических радикалов могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом или другой функциональностью, которые могут быть в пригодных случаях заблокированы защитной группой. Типично, группы карбоциклических радикалов будут содержать от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6.
В используемом тут значении, "циклоалкил" обозначает полностью насыщенную карбоциклическую кольцевую систему. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В используемом тут значении, "циклоалкенил" обозначает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Примером является циклогексенил.
В используемом тут значении, "низший алкил" обозначает подгруппу алкила и, таким образом, представляет собой углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным. Предпочтительные низшие алкилы содержат от 1 до примерно 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или линейными. Примеры низших алкилов включают бутил, пропил, изопропил, этил и метил. Аналогично, радикалы с использованием термина "низший" относятся к радикалам, содержащим предпочтительно от 1 до примерно 4 атомов углерода в алкильной части радикала.
В используемом тут значении, "арил" обозначает ароматический радикал, имеющий единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антрил), содержащие только атомы углерода в основной цепи кольца. В различных вариантах исполнения, арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галоидалкилом, алкокси, нитро, галоидом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями. Некоторые варианты исполнения включают замещение алкоксигруппой, которая может быть дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галоидалкилом, алкокси, нитро, галоидом, меркапто и другими заместителями. Предпочтительным арилом является фенил.
В используемом тут значении, термин "гетероарил" обозначает ароматический радикал, содержащий один или несколько гетероатомов (например, N, O или S) в основной цепи кольца, и может включают единственное кольцо (например, пиридин) или множество конденсированных колец (например, хинолин). В различных вариантах исполнения, гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галоидалкилом, алкокси, нитро, галоидом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями. Примеры гетероарилов включают тиенил, пиридил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, хинолинил, хиназолинил и другие.
В этих определениях предусматривается, что замещение на арильном и гетероарильном кольцах входит в объем определенных вариантов исполнения. В случае присутствия замещения, радикал называется замещенным арилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, в арильном кольце присутствует от одного до трех, наиболее предпочтительно, один или два заместителя. Хотя многие заместители являются пригодными, предпочтительными являются заместители, которые обычно присутствуют в арильных соединениях, такие как алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, циано, галоид, галоидалкил, меркапто и т.п.
В используемом тут значении, "амид" или "амидо" включает как RNR′CO- (в случае, когда R = алкил, алкаминокарбонил-), так и RCONR′- (в случае, когда R = алкил, алкилкарбониламино-). "Амид" или "амидо" включает группы H-CON-, алкил-CON-, карбоциклический радикал-CON-, арил-CON-, гетероарил-CON- или гетероциклический радикал-CON-, где группы алкила, карбоциклического радикала, арила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения.
В используемом тут значении, термин "сложный эфир" включает как ROCO- (в случае, когда R = алкил, алкокси карбон ил-), так и RCOO- (в случае, когда R = алкил, алкилкарбонилокси-).
В используемом тут значении, "ацил" обозначает группы H-CO-, алкил-СО-, карбоциклический радикал-СО-, арил-СО-, гетероарил-СО- или гетероциклический радикал-СО-, где группы алкила, карбоциклического радикала, арила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Типичные примеры алкилацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, т-бутилацетил, бутаноил и пальмитоил.
В используемом тут значении, "галоид" или "галогенид" представляют собой атомный радикал хлора, брома, фтора или йода. Предпочтительными галогенидами являются хлор и фтор. Термин "галоид" также охватывает термины, иногда называемые "галоген" или "галогенид".
В используемом тут значении, "гетероциклический радикал" обозначает неароматическую циклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом в основной цепи кольцевой системы. Гетероциклические радикалы могут включать множество сконденсированых колец. Гетероциклические радикалы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы не является ароматическим. Гетероатом(ы) могут присутствовать в неароматическом или в ароматическом кольце кольцевой системы. В различных вариантах исполнения, гетероциклические радикалы могут быть замещенными или незамещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями, и присоединены к другим группам через любую доступную валентность, предпочтительно, через любой доступный атом углерода или азота. Предпочтительные гетероциклы содержат 5-7 членов. В шестичленных моноциклических гетероциклах, гетероатом(ы) выбирают из от одного до трех O, N или S, и если гетероцикл является пятичленным, он предпочтительно содержит один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклических радикалов включают пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тиепанил, индолинил и дигидробензофуранил.
В используемом тут значении, "замещенный амино" обозначает амино радикал, который замещен одной или двумя группами алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклического радикала, где алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклический радикал имеют указанные выше значения.
В используемом тут значении, "замещенный гидроксил" обозначает RO-группу, в которой R представляет собой группу алкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклического радикала, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический радикал имеют указанные выше значения.
В используемом тут значении, "замещенный тиол" обозначает RS-группу, в которой R представляет собой группу алкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклического радикала, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический радикал имеют указанные выше значения.
В используемом тут значении, "сульфонил" обозначает группу алкил-SO2, арил-SO2, гетероарил-SO2, карбоциклический радикал-SO2 или гетероциклический радикал-SO2, где алкил, карбоциклический радикал, арил, гетероарил или гетероциклический радикал имеют указанные выше значения.
В используемом тут значении, "сульфамидо" обозначает группу алкил-N-S(O)2N-, арил-NS(O)2N-, гетероарил-NS(O)2N-, карбоциклический радикал-NS(O)2N или гетероциклический радикал-NC(O)2N, в которой группы алкила, карбоциклического радикала, арила, гетероарила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения.
В используемом тут значении, "сульфонамидо" обозначает группу алкил-S(O)2N-, арил-S(O)2N-, гетероарил-S(O)2N-, карбоциклический радикал-S(O)2N- или гетероциклический радикал-S(O)2N-, в которой группы алкила, карбоциклического радикала, арила, гетероарила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения.
В используемом тут значении, "уреидо" обозначает группу алкил-NCON-, арил-NCON-, гетероарил-NCON-, карбоциклический радикал-NCON-, гетероциклический радикал-NCON-, или группу гетероциклический радикал-CON-, в которой группа гетероциклического радикала присоединена к кольцевому атому азота, и где группы алкила, карбоциклического радикала, арила, гетероарила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения.
В используемом тут значении, "гуанидино" обозначает группу алкил-NC(=NR′)N-, арил-NC(=NR′)N-, гетероарил-NC(=NR′)N-, карбоциклический радикал-NC(=NR′)N- или гетероциклический радикал-NC(=NR′)N-, в которой R′ представляет собой H, замещенный или незамещенный гидроксил, CN, алкил, арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где группы алкила, карбоциклического радикала, арила, гетероарила или гетероциклического радикала имеют описанные тут значения.
В используемом тут значении, замещенная группа образуется из незамещенной исходной группы, в которой один или несколько атомов водорода были замещены на другой атом или группу. В случае замещения, группа (группы) заместителя замещена (замещены) одним или несколькими заместителями, индивидуально и независимо выбранными из C1-C6-алкила, C1-C6-алкенила, C1-C6-алкинила, C3-C7-карбоцикла (необязательно замещенного галоидом, алкилом, алкокси, карбоксилом, галоидалкилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), C1-C6-гетероалкила, 5-7-членного гетероциклического радикала (например, тетрагидрофурила) (необязательно замещенного галоидом, алкилом, алкокси, карбоксилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), арила (необязательно замещенного галоидом, алкилом, арилом, необязательно замещенным C1-C6-алкилом, арилалкилом, алкокси, карбоксилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), арилалкила (необязательно замещенного галоидом, алкилом, алкокси, арилом, карбоксилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), гетероарила (необязательно замещенного галоидом, алкилом, алкокси, арилом, аралкилом, карбоксилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), гетероарилалкила (необязательно замещенного галоидом, алкилом, алкокси, арилом, карбоксилом, CN, -SO2-алкилом, -CF3 и -OCF3), галоида (например, хлора, брома, йода и фтора), циано, гидрокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкоксиалкила (т.е., простого эфира), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоид-(C1-C6)-алкила (например, -CF3), C1-C6-алкилтио, арилтио, амино (-NH2), моно- и ди-(C1-C6)-алкиламино, четвертичных аммониевых солей, амино-(C1-C6)-алкокси (напр., -O(CH2)4NH2), амино-C1-C6)-алкоксиалкила (например, -CH2O(CH2)INH2), гидрокси-(C1-C6)-алкиламино, амино-(C1-C6)-алкилтио (напр., -S(CH2)2NH2), цианоамино, нитро, карбамила, оксо (=O), карбокси, гликолила, глицила, гидразино, гуанидинила, сульфамила, сульфонила, сульфинила, тиокарбонила, тиокарбокси, C-амида, N-амида, N-карбамата, O-карбамата и мочевины. В тех случаях, когда группа описана как "необязательно замещенная", такая группа может быть замещена вышеперечисленными заместителями.
В некоторых вариантах исполнения, замещенная группа (группы) замещена (замещены) одним или несколькими заместителями, индивидуально и независимо выбранными из C1-C6-алкила, C3-C7-карбоцикла, амино (-NH2), амино-(C1-C6)-алкокси, карбоксила, оксо (=O), C1-C6-алкилтио, амино-(C1-C6)-алкилтио, гуанидинила, арила, 5-7-членного гетероциклического радикала, гетероарилалкила, гидрокси, галоида, амино-(C1-C6)-алкокси и амино-(C1-C6)-алкоксиалкила.
В некоторых вариантах исполнения, замещенная группа (группы) замещена (замещены) одним или несколькими заместителями, индивидуально и независимо выбранными из C1-C6-алкила, амино (-NH2), амино-(C1-C6)-алкокси, карбоксила, оксо (=O), C1-C6-алкилтио, амино-(C1-C6)-алкилтио, гуанидинила, гидрокси, галоида, амино-(C1-C6)-алкокси и амино-(C1-C6)-алкоксиалкила.
В некоторых вариантах исполнения, замещенная группа (группы) замещена (замещены) одним или несколькими заместителями, индивидуально и независимо выбранными из C1-C6-алкила, амино (-NH2), карбоксила, оксо (=O), гуанидинила, гидрокси и галоида.
Следует понимать, что определенные названия радикалов, в соответствии с принятыми правилами, могут включать монорадикалы или бирадикалы, в зависимости от контекста. Например, в тех случаях, когда заместитель требует две точки присоединения к остальной части молекулы, подразумевается, что заместитель представляет собой бирадикал. Например, заместитель, определенный как алкил, требующий две точки присоединения, включает бирадикалы, такие как -CH2-, -CH2CH2-, -СН2СН(CH3)СН2- и т.п. Другие принятые правила названия радикалов четко указывают, что радикал представляет собой бирадикал. Например, в используемом тут значении, "алкилен" обозначает разветвленную или линейную насыщенную бирадикальную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метилен, изопропилен, изобутилен, втор-бутилен и пентилен, которая присоединена к остальной части молекулы через две точки присоединения. В используемом тут значении, "алкенилен" обозначает линейную или разветвленную бирадикальную химическую группу, содержащую только углерод и водород, и имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такую как 1-пропенилен, 2-пропенилен, 2-метил-1-пропенилен, 1-бутенилен и 2-бутенилен, которая присоединена к остальной части молекулы через две точки присоединения.
В используемом тут значении, "изостеры" химической группы представляют собой другие химические группы, обладающие такими же или подобными свойствами. Например, тетразол является изостером карбоновой кислоты, потому что он обладает свойствами, близкими к карбоновой кислоте, несмотря на то, что их молекулярные формулы очень сильно различаются. Тетразол является одним из многих возможных изостерных замещений для карбоновой кислоты. Другие предусматриваемые изостеры карбоновых кислот включают -SO3H, -SO2HNR9, -PO2(R9)2, -PO3(R9)2, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 и -CONR9CN, где R9 имеет указанные выше значения. В дополнение к этому, изостеры карбоновых кислот могут включать 5-7-членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любые комбинации CH2, O, S или N в любом химически устойчивом состоянии окисления, где любые атомы указанной кольцевой структуры необязательно замещены в одном или нескольких положениях. Приведенные далее структуры являются неограничивающими примерами предусматриваемых карбоциклических и гетероциклических изостер. Атомы указанной кольцевой структуры могут быть необязательно замещены в одном или нескольких положениях на R9, определенный выше.
Предусматривается также, что в тех случаях, когда к карбоксильному изостеру добавляют химические заместители, соединение сохраняет свойства карбоксильного изостера. Предусматривается, что в тех случаях, когда карбоксильный изостер необязательно замещен одним или несколькими фрагментами, выбранными из R9, определенного выше, замещение и положение замещения выбирают так, чтобы соединение не теряло свойства изостера карбоновой кислоты. Аналогично, предусматривается также, что введение одного или нескольких заместителей R9 в изостер карбоциклической или гетероциклической карбоновой кислоты не является замещением по одному или нескольким атомам, которые поддерживают или являются неотъемлемыми для изостерных свойств карбоновой кислоты данного соединения, если такой заместитель (заместители) будут приводить к потере соединением свойств изостера карбоновой кислоты.
Также предусматриваются другие изостеры карбоновых кислот, конкретные примеры которых не приведены в данном описании.
Квалифицированному специалисту понятно, что некоторые описанные тут структуры могут быть резонансными формами или таутомерами соединений, которые могут быть представлены другими равноценными химическими структурами, или даже кинетически; специалисту понятно, что такие структуры составляют только очень малую часть образца такого соединения (соединений). Такие соединения считаются входящими в объем изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены тут.
В некоторых вариантах исполнения, вследствие легкости перестройки структуры сложных бороновых эфиров, описанные тут соединения могут превращаться в или находиться в равновесии с альтернативными формами. Соответственно, в некоторых вариантах исполнения, описанные тут соединения могут существовать в комбинации с одной или несколькими такими формами. Например, Соединение 5 может существовать в комбинации с одной или несколькими из формы с открытой цепью (5a), димерной формы (5b), циклической димерной формы (5c), тримерной формы (5d), циклической тримерной формы (5e) и т.п.
Раскрытые тут соединения могут охватывать различные стереохимические формы. Соединения также охватывают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают вследствие структурной асимметрии определенных соединений. Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществляются путем использования различных методов, хорошо известных специалистам-практикам в данной области техники.
Термин "агент" или "тестируемый агент" включает любое вещество, молекулу, элемент, соединение, частицу или их комбинацию. Он включает, без ограничений, например, белок, полипептид, пептид или миметик, малую органическую молекулу, полисахарид, полинуклеотид и т.п. Он может быть природным продуктом, синтетическим соединением или химическим соединением или комбинацией двух или более веществ. Если не указано иное, термины "агент", "вещество" и "соединение" используются тут взаимозаменяемо.
Термин "аналог" используется тут по отношению к молекуле, которая является структурно сходной со сравниваемой молекулой, но которая была целенаправленно и контролируемо модифицирована путем замены конкретного заместителя сравниваемой молекулы на альтернативный заместитель. Квалифицированный специалист в данной области техники будет ожидать, что, по сравнению с исходной молекулой, аналог будет демонстрировать такие же, сходные или улучшенные полезные свойства. Синтез и скрининг аналогов, с целью определения вариантов известных соединений, обладающих улучшенными характеристиками (такими как повышенная аффинность связывания с молекулой-мишенью), являются подходом, хорошо известным в фармацевтической химии.
Термин "млекопитающее" используется в его обычном биологическом значении. Таким образом, он конкретно включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек, крыс и мышей, а также включает многие другие виды.
Термин "микробная инфекция" относится к инвазии организма-хозяина, который может быть позвоночным, беспозвоночным, рыбой, растением, птицей или млекопитающим, патогенными микроорганизмами. Это понятие включает чрезмерное размножение микроорганизмов, которые нормально присутствуют внутри или на теле млекопитающего или другого организма. В более общем смысле, микробная инфекция может быть любой ситуацией, в которой присутствие микробной популяции (популяций) является вредным для млекопитающего-хозяина. Таким образом, млекопитающее "страдает" от микробной инфекции, когда внутри или на теле млекопитающего присутствует чрезмерная численность микробной популяции, или когда эффект присутствия микробной популяции (популяций) приводит к повреждению клеток или другой ткани млекопитающего. Конкретнее, данное описание относится к бактериальной инфекции. Отметим, что соединения по предпочтительным вариантам исполнения также являются пригодными для борьбы с бактериальным ростом или загрязнением клеточных культур или других сред или неодушевленных поверхностей или объектов, и ничто в данном описании не должно ограничивать предпочтительные варианты исполнения только лечением высших организмов, за исключением случаев, когда это будет явным образом указано в формуле изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно специалистам. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент являются несовместимыми с активным ингредиентом, предусмативается их использование в терапевтических композициях. В состав композиций также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты. В дополнение к этому, могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используемые в данной области техники. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Соображения, касающиеся включения различных компонентов в фармацевтические композиции, рассмотрены, например, в: Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman′s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства соединений по предпочтительным вариантам исполнения, и которая не является биологически или иначе нежелательной. Во многих случаях, соединения по предпочтительным вариантам исполнения способны образовывать соли кислоты и/или основания благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, соли которых могут быть получены, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, соли которых могут быть получены, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, соли с которыми могут быть получены, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, соли с которыми могут быть получены, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., конкретнее, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны специалистам, как описано в WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (целиком включена сюда в качестве ссылки).
"Сольват" относится к соединению, образующемуся в результате взаимодействия растворителя и EPI, его метаболиту или соли. Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
"Субъект", в используемом тут значении, означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не-человекообразного примата или птицу, например, курицу, а также любых других позвоночных или беспозвоночных.
Терапевтический эффект облегчает, в некоторой степени, один или несколько симптомов инфекции, и включает исцеление инфекции. "Исцеление" означает, что устраняются симптомы активной инфекции, включая устранение чрезмерных количеств жизнеспособных микроорганизмов, принимающих участие в инфекции. Однако, определенные долговременные или постоянные эффекты инфекции могут существовать даже после достижения исцеления (такие как обширное поражение ткани).
"Лечить", "лечение" или "воздействие", в используемом тут значении, относится к введению фармацевтической композиции в профилактических и/или терапевтических целях.
Термин "профилактическое лечение" относится к воздействию на пациента, который еще не инфицирован, но является восприимчивым к, или иначе подвержен риску определенной инфекции, причем лечение уменьшает вероятность того, что у пациента разовьется инфекция. Термин "терапевтическое лечение" относится к проведению курса лечения пациента, уже страдающего от инфекции.
Введение и фармацевтические композиции
Некоторые варианты исполнения включают фармацевтические композиции, содержащие: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество к циклического боронового кислотно-эфирного производного или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера, или фармацевтически приемлемую соль; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Циклические бороновые кислотно-эфирные производные вводят в терапевтически эффективной дозе, например, дозе, достаточной для проведения лечения болезненных состояний, описанных выше. Хотя уровни дозирования для людей еще должны быть оптимизированы для соединений по предпочтительным вариантам исполнения, в общем, суточная доза для большинства циклических бороновых кислотно-эфирных производных, описанных тут, составляет от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг веса тела или больше, от примерно 0.5 мг/кг или меньше до примерно 70 мг/кг, от примерно 1.0 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса тела, или от примерно 1.5 мг/кг до примерно 10 мг/кг веса тела. Таким образом, при введении особе весом 70 кг диапазон доз будет составлять от примерно 17 мг в день до примерно 8000 мг в день, от примерно 35 мг в день или меньше до примерно 7000 мг в день или больше, от примерно 70 мг в день до примерно 6000 мг в день, от примерно 100 мг в день до примерно 5000 мг в день, или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в день. Количество активного соединения, используемое для введения, будет, конечно, зависеть от субъекта и болезненного состояния, лечение которого проводится, тяжести болезни, способа и схемы введения, и от суждения лечащего врача.
Введение соединений, раскрытых тут, или их фармацевтически приемлемых солей может быть осуществлено любыми принятыми способами введения агентов, имеющих сходное назначение, включая, без ограничений, пероральный, подкожный, внутривенный, интраназальный, местный, чрескожный, интраперитонеальный, внутримышечный, внутрилегочный, вагинальный, ректальный или внутриглазной. Оральное и парентеральное введение являются обычными при лечении показаний, являющихся предметом предпочтительных вариантов исполнения.
Пригодные соединения, описанные выше, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для использования при лечении таких состояний. Используются стандартные методики составления фармацевтических композиций, такие как раскрытые в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), целиком включенную сюда в качестве ссылки.
В дополнение к выбранному соединению, пригодному для использования, как описано выше, некоторые варианты исполнения включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель", в используемом тут значении, означает один или несколько материалов из совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, пригодных для введения млекопитающему. Термин "совместимый", в используемом тут значении, означает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением по настоящему изобретению и друг с другом таким образом, чтобы при этом не возникало взаимодействий, которые бы существенно снижали фармацевтическую эффективность композиций в условиях обычного применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую степень чистоты и достаточно низкую токсичность, делающие их пригодными для введения, предпочтительно, животному, предпочтительно, млекопитающему, лечение которого проводится.
Некоторыми примерами веществ, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENS; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красящие агенты; вкусовые вещества; таблетирующие агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы.
Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с соединением по настоящему изобретению в основном определяется тем, каким путем должно вводиться соединение.
Композиции, описанные тут, предпочтительно готовят в виде унифицированных дозированных форм. В используемом тут значении, "унифицированная дозированная форма" представляет собой композицию, содержащую количество соединения, пригодное для введения животному, предпочтительно, млекопитающему, в разовой дозе, в соответствии с добросовестной медицинской практикой. Приготовление разовой или унифицированной дозированной формы, однако, не подразумевает, что дозированную форму вводят один раз в день или один раз за курс лечения. Предусматривается введение таких дозированных форм один, два, три или больше раз в день, и возможно введение в виде инфузии на протяжении определенного периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или введение в виде непрерывной инфузии, которое может выполняться более одного раза за курс лечения, хотя однократное введение конкретно не исключается. Квалифицированному специалисту будет понятно, что рецептура композиции не предусматривает конкретно полный курс лечения, и что такие решения остаются на усмотрение квалифицированных специалистов в области лечения, а не составления рецептур.
Композиции, пригодные для использования, как описано выше, могут иметь вид любых из различных форм, пригодных для различных путей введения, например, для орального, назального, ректального, местного (включая трансдермальный), глазного, интрацеребрального, интракраниального, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных (parental) путей введения. Квалифицированному специалисту понятно, что композиции для орального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции и изготавливают с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желательного пути введения, могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные специалистам. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные вещества, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные материалы, которые существенно не влияют на ингибирующую активность соединений. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практически пригодного количества материала для введения на стандартную дозу соединения. Методики и композиции для изготовления дозированных форм, пригодных для использования в описанных тут способах, приведены в следующих источниках, которые все включены сюда в качестве ссылок: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., главы 9 и 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 8th Edition (2004).
Могут быть использованы различные дозированные формы для орального введения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и недозированные порошки. Такие формы для орального введения содержат безопасное и эффективное количество, обычно, по меньшей мере примерно 5%, максимально примерно 90%, соединения. Таблетки могут быть прессованными, растертыми в порошок (triturates) таблетками, таблетками с энтеросолюбильными покрытиями, с покрытиями из сахара, с пленочными покрытиями или многослойными, и могут содержать пригодные связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, разрыхляющие вещества, красящие агенты, вкусовые вещества, агенты для придания сыпучести и агенты, понижающие температуру плавления. Жидкие дозированные формы для орального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие пригодные растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, понижающие температуру плавления, красящие вещества и вкусовые вещества.
Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для изготовления унифицированных дозированных форм для перорального введения, хорошо известны специалистам. Таблетки типично содержат обычные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактозу и целлюлозу; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Вещества, обеспечивающие скольжение, такие как диоксид кремния, могут быть использованы для улучшения характеристик текучести порошкообразной смеси. Красящие вещества, такие как красители FD&C (разрешенные в США для использования в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности), могут быть добавлены для обеспечения внешнего вида. Подсластители и вкусовые вещества, такие как аспартам, сахарин, ментол, мятное масло и фруктовые ароматизаторы, являются пригодными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы типично содержат один или несколько твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критичными, и может быть легко осуществлен квалифицированным специалистом в данной области техники.
Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для приготовления таких композиций, хорошо известны специалистам. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии, типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения также могут содержать один или несколько компонентов, таких как подсластители, вкусовые вещества и красители, раскрытые выше.
Такие композиции могут также иметь покрытия, нанесенные обычными способами, типично, покрытия, поведение которых зависит от рН или времени, так чтобы соединение по настоящему изобретению высвобождалось в желудочно-кишечном тракте поблизости от участка желательного местного применения, или в разные моменты времени для продления желательного действия. Такие дозированные формы типично включают, без ограничений, один или несколько материалов из ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака.
Описанные тут композиции могут необязательно включать другие лекарственные активные вещества.
Другие композиции, пригодные для обеспечения системной доставки соединений по настоящему изобретению, включают сублингвальные, буккальные и назальные дозированные формы. Такие композиции типично содержат одно или несколько растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующие вещества, такие как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, обеспечивающие скольжение, смазывающие вещества, подсластители, красящие вещества, антиоксиданты и вкусовые вещества, раскрытые выше.
Жидкая композиция, предназначенная для местного офтальмического применения, составляется таким образом, чтобы она могла быть введена местно в глаз. Необходимо обеспечить как можно более высокую степень комфортности, хотя иногда рецептурные соображения (например, стабильность лекарственного средства) могут принуждать к пониженной по сравнению с оптимальной степенью комфорта. В случае, когда максимальный комфорт не может быть достигнут, рецептура жидкого средства должна быть составлена так, чтобы жидкость была переносимой для пациента при местном офтальмическом применении. Дополнительно, офтальмически приемлемая жидкость должна или быть упакована для разового применения, или содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.
Для офтальмического применения, растворы или лекарственные средства часто готовят с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. Офтальмические растворы, предпочтительно, должны поддерживаться при комфортном значении рН с помощью пригодной буферной системы. Композиции могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых тут, включают, без ограничений, бензалкония хлорид, РНМВ (полигексаметиленбигуанид), хлорбутанол, тимеросал, фенилртутьацетат и фенилртутьнитрат. Пригодным поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Аналогично, различные пригодные носители могут быть использованы в офтальмических препаратах, раскрытых тут. Такие носители включают, без ограничений, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
Регуляторы тоничности могут быть добавлены, если это необходимо или удобно. Они включают, без ограничений, соли, особенно хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любые другие пригодные офтальмически приемлемые регуляторы тоничности.
Различные буферы и средства регулировки pH могут быть использованы при условии, что готовый препарат будет офтальмически приемлемым. Для многих композиций, pH будет иметь значение в интервале от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания могут быть использованы для регулировки pH таких композиций при необходимости.
Аналогично, офтальмически приемлемый антиоксидант включает, без ограничений, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмические препараты, являются хелатирующие агенты. Пригодным хелатирующим агентом является динатрия эдетат, хотя другие хелатирующие агенты также могут быть использованы вместо него или в сочетании с ним.
Для местного применения используются крема, жидкие мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие раскрытые тут соединения. Композиции для местного применения могут обычно содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, вещество, усиливающее проницаемость, систему консерванта и умягчитель.
Для внутривенного введения, соединения и композиции, описанные тут, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Пригодные эксципиенты могут быть включены для достижения желательного pH, включая, без ограничений, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах исполнения, pH готовой композиции имеет значение в интервале от 2 до 8 или, предпочтительно, от 4 до 7. Эксципиенты-антиоксиданты могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры пригодных эксципиентов, используемых в готовых композициях для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые эксципиенты описаны в Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, которые обе целиком включены сюда в качестве ссылок. Также могут быть включены антимикробные агенты для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая, без ограничений, фенилртутьнитрат, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол. Полученная композиция может быть введена инфузией пациенту на протяжении определенного периода времени. В различных вариантах исполнения, время инфузии составляет от 5 минут до непрерывной инфузии, от 10 минут до 8 часов, от 30 минут до 4 часов, и от 1 часа до 3 часов. В одном варианте исполнения, лекарственное средство вводят инфузией на протяжении периода времени, равного 3 часам. Инфузии могут повторяться с желательными интервалами введения доз, которые могут включать, например, 6 часов, 8 часов, 12 часов или 24 часа.
Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены особам, ухаживающим за больными, в форме одного или нескольких твердых веществ, которые восстанавливают пригодным разбавителем, таким как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго до введения. Восстановленные концентрированные растворы могут быть дополнительно разбавлены для получения растворов для парентерального введения, имеющих объем от примерно 25 до примерно 1000 мл, от примерно 30 мл до примерно 500 мл, или от примерно 50 мл до примерно 100 мл. В других вариантах исполнения, композиции поставляются в виде раствора, готового для парентерального введения. В еще одних вариантах исполнения, композиции поставляются в виде раствора, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах исполнения, которые включают введение комбинации соединения, описанного тут, и другого агента, комбинация может быть предоставлена особам, ухаживающим за больными, в виде смеси, или особы, ухаживающие за больными, могут смешивать два агента перед введением, или два агента могут быть введены раздельно.
Фактическая доза активных соединений, описанных тут, зависит от конкретного соединения и от состояния, лечение которого должно проводиться; выбор пригодной дозы находится в пределах компетенции специалиста.
Наборы для внутривенного введения
Некоторые варианты исполнения включают набор, содержащий соединение, описанное тут, и дополнительный агент, такой как антимикробный агент. В одном варианте исполнения, оба компонента находятся в одном стерильном контейнере. В случае твердых веществ, нуждающихся в восстановлении, агенты могут быть предварительно смешаны и добавлены в контейнер одновременно, или контейнер может быть заполнен сухими порошками на двух отдельных стадиях. В некоторых вариантах исполнения, твердые вещества представляют собой стерильные кристаллические продукты. В другом варианте исполнения, твердые вещества являются продуктами лиофилизации. В одном варианте исполнения, оба компонента лиофилизируют вместе. Неограничивающие примеры агентов, способствующих лиофилизации, включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Один вариант исполнения включает нестерильные твердые вещества, которые подвергают облучению перед или после их помещения в контейнер.
В случае жидкости, агенты могут быть растворены или диспергированы в разбавителе, готовом для введения. В другом варианте исполнения, раствор или дисперсия могут быть дополнительно разбавлены перед введением. Некоторые варианты исполнения включают обеспечение жидкости в пакете для внутривенного вливания. Жидкость может быть заморожена для улучшения стабильности.
В одном варианте исполнения, контейнер содержит другие ингредиенты, такие как регулятор pH, солюбилизатор или диспергент. Неограничивающие примеры регуляторов pH включают NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту.
Молярное отношение соединений, описанных тут, к дополнительному агенту (например, антибактериальному агенту), могут составлять от примерно 10:1 до 1:10, от 8:1 до 1:8, от 5:1 до 1:5, от 3:1 до 1:3, от 2:1 до 1:2, или примерно 1:1. В различных вариантах исполнения, количество соединения, описанного тут, может составлять от 100 мг до 5 г, от 500 мг до 2 г, или примерно 1 г. Аналогично, в различных вариантах исполнения, количество дополнительного агента может составлять от 100 мг до 5 г, от 500 мг до 2 г, или примерно 1 г.
В альтернативном варианте исполнения, два компонента могут находиться в отдельных контейнерах. Каждый контейнер может содержать твердое вещество, раствор или дисперсию. В таких вариантах исполнения, два контейнера могут находиться в одной упаковке или могут поставляться отдельно. В одном варианте исполнения, соединение, описанное тут, поставляется в виде раствора, в то время как дополнительный агент (например, антибактериальный агент) поставляется в виде твердого вещества, готового для восстановления. В одном таком варианте исполнения, раствор соединения, описанного тут, используется в качестве разбавителя для восстановления другого агента.
Способы лечения
Некоторые варианты исполнения настоящего изобретения включают способы лечения бактериальных инфекций соединениями и композициями, содержащими циклические бороновые кислотно-эфирные производные, описанные тут. Некоторые способы включают введение соединения, композиции, фармацевтической композиции, описанных тут, нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах исполнения, субъект может быть животным, например, млекопитающим, человеком. В некоторых вариантах исполнения, бактериальная инфекция включает бактерии, описанные тут. Как понятно из приведенного выше описания, способы лечения бактериальной инфекции включают способы профилактики бактериальной инфекции у субъекта с риском такой инфекции.
Дополнительные варианты исполнения включают введение комбинации соединений нуждающемуся в этом субъекту. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные тут, с дополнительным лекарственным средством.
Некоторые варианты исполнения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных тут, с дополнительным лекарственным средством. Под "совместным введением" подразумевается, что два или больше агентов могут присутствовать в кровотоке пациента одновременно, независимо от того, когда или как они были фактически введены. В одном варианте исполнения, агенты вводят одновременно. В одном таком варианте исполнения, введение комбинации осуществляется путем объединения агентов в одной дозированной форме. При объединении агентов в одной дозированной форме, они могут быть физически смешаны (напр., путем совместного растворения или перемешивания всухую) или могут образовывать аддукт или быть ковалентно связаными так, чтобы они разделялись на два или больше активных ингредиентов при введении пациенту. В другом варианте исполнения, агенты вводят последовательно. В одном варианте исполнения, агенты вводят одним и тем же путем, таким как пероральный. В другом варианте исполнения, агенты вводят разными путями, например, один вводят орально и другой вводят внутривенно (i.v.).
Примеры дополнительных лекарственных средств включают антибактериальный агент, противогрибковый агент, антивирусный агент, противовоспалительный агент и противоаллергический агент.
Некоторые варианты исполнения включают совместное введение соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанной тут, с антибактериальным агентом, таким как β-лактам. Примеры таких β-лактамов включают амоксициллин, ампициллин (например, пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G), клометоциллин, бензатин бензилпенициллин, прокаин бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатин феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (например, диклоксациллин, флуклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, панипенем, томопенем, разупенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподаксим, цефсолудин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефквином, цефтобипрол, цефтаролин, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN2416, цефтиофур, цефквином, цефовецин, азтреонам, тигемонам, карумонам, RWJ-442831, RWJ-333441 и RWJ-333442.
Предпочтительные варианты исполнения включают β-лактамы, такие как цефтазидим, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, ME1036, томопенем, разупенем и панипенем.
Некоторые варианты исполнения включают совместное введение соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных тут, с дополнительным агентом, где дополнительный агент содержит монобактам. Примеры монобактамов включают азтреонам, тигемонам, BAL30072, SYN2416 (BAL19764) и карумонам.
Некоторые варианты исполнения включают совместное введение соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных тут, с дополнительным агентом, где дополнительный агент содержит ингибитор бета-лактамазы класса A, B, C или D. Пример ингибитора бета-лактамазы класса B включает ME1071 (Yoshikazu Ishii et al., "In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor, against Metallo-β-Lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). Другие примеры ингибиторов бета-лактамаз, вводимых в качестве дополнительного агента, включают клавулановую кислоту, тазобактам, сулбактам, авибактам (NXL-104), MK-7655 и BAL29880. MK-7655 имеет следующую структуру:
Показания
Соединения и композиции, содержащие циклические бороновые кислотно-эфирные производные, описанные тут, могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций. Бактериальные инфекции, которые можно лечить соединениями, композициями и способами, описанными тут, могут включать широкий спектр бактерий. Примеры организмов включают грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии, аэробные и анаэробные бактерии, такие как Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucella и другие организмы.
Дополнительные примеры бактериальных инфекций включают Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичную группу Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellular, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
Приведенные далее примеры дополнительно описывают настоящее изобретение и используются только с целью иллюстрации, и не должны рассматриваться как ограничительные.
ПРИМЕРЫ
Общие процедуры
Материалы, используемые для получения циклических бороновых кислотно-эфирных производных, описанные тут, могут быть получены известными способами или являются коммерчески доступными. Квалифицированному специалисту понятно, что способы получения прекурсоров и функциональностей, связанных с заявляемыми тут соединениями, описаны в общем в литературе, включая, например, процедуры, изложенные в US 7271186 и WO 2009064414, каждый из которых целиком включен сюда в качестве ссылки. В таких реакциях могут также использоваться варианты, сами по себе известные рядовым специалистам в данной области техники, но не описанные более подробно. Квалифицированный специалист, используя литературу и данное описание, способен получить любые соединения.
Считается, что квалифицированный специалист в области органической химии может легко провести манипуляции без дополнительных указаний, то есть, проведение таких манипуляций не выходит за пределы знаний и практических навыков квалифицированного специалиста. Они включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, реакции окисления, ацилирования, ароматическго замещения, как электрофильного, так и нуклеофильного, этерификации, эстерификации и омыления и т.п. Такие манипуляции описаны в стандартных пособиях, таких как March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (которые целиком включены сюда в качестве ссылок) и т.п.
Квалифицированному специалисту понятно, что определенные реакции лучше проводят, когда другая функциональность в молекуле скрыта или защищена, что позволяет избежать любых нежелательных побочных реакций и/или увеличить выход реакции. Часто, квалифицированный специалист использует защитные группы для достижения таких повышенных выходов или во избежание нежелательных реакций. Такие реакции описаны в литературе и также известны квалифицированным специалистам. Примеры многих таких манипуляций приведены, например, в Т. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), которая целиком включена сюда в качестве ссылки.
Описываемые далее примеры схем приведены для сведения читателя и иллюстрируют предпочтительные способы получения соединений, примеры которых указаны тут. Эти способы не являются ограничительными и должно быть понятно, что для получения данных соединений могут быть использованы другие пути синтеза. Конкретнее, такие способы включают методы твердофазной химии, включая комбинаторную химию. Квалифицированный специалист в полной мере подготовлен к тому, чтобы получить такие соединения с использованием способов, приведенных в литературе и в данном описании. Нумерация соединений, используемая в схемах синтеза, приведенных ниже, относится только к данным конкретным схемам и не должна истолковываться как, или быть спутана с, совпадающей нумерацией в других разделах данной заявки.
Торговые марки используются тут только в качестве примеров и отображают иллюстративные материалы, используемые на момент создания изобретения. Квалифицированному специалисту понятно, что следует ожидать расхождений между партиями, изменений технологических процессов и т.п. Поэтому примеры и используемые в них торговые марки являются неограничивающими и не должны рассматриваться как ограничительные, а являются просто иллюстрацией вариантов выбора квалифицированным специалистом способов проведения одного или нескольких вариантов исполнения изобретения.
Измерения спектров (1H) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводились в указанных растворителях с помощью ЯМР-спектрометра Bruker (Avance ТМ DRX500, 500 МГц для 1H) или ЯМР-спектрометра Varian (Mercury 400 BB, 400 МГц для 1H). Положения пиков выражены в миллионных долях (ppm) низкопольного сдвига по сравнению с тетраметилсиланом. Кратность пиков обозначается следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; quin - квинтет; sex - секстет; sep - септет; non - нонет; dd - дублет дублетов; td - триплет дублетов; m - мультиплет.
Следующие сокращения имеют указанные значения:
н-BuLi (n-BuLi) = н-бутиллитий
т-Bu (t-Bu) = трет-бутил
DCM = дихлорметан
ДМФ (DMF) = N,N-диметилформамид
DIPEA = диизопропилэтиламин
EDCI = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ESBL = β-лактамаза расширенного спектра действия
ESIMS = масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением
EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
HATU = 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
HCl = хлористоводородная кислота
HOBt = гидроксибензотриазол
Im = имидазол
LiHMDS = лития бис(триметилсилил)амид
MeCN = ацетонитрил
MaHCO3 = бикарбонат натрия
Na2SO4 = сульфат натрия
NMM = N-метилморфолин
ЯМР (NMR) = ядерный магнитный резонанс
Pd/C = палладий на угле
TBDMSCI = трет-бутилдиметилсилилхлорид
TBS = трет-бутилдиметилсилил
TFA = трифторуксусная кислота
ТГФ (THF) = тетрагидрофуран
ТСХ (TLC) = тонкослойная хроматография
TMS = триметилсилил
TPPB = трис(пентафторфенил)борана моногидрат
Следующие примеры схем приведены для сведения читателя и коллективно представляют пример способа получения соединений, указанных тут. Кроме того, другие способы получения соединений, описанных тут, будут очевидными для рядового специалиста в данной области техники в свете описанных ниже схем реакций и примеров. Если не указано иное, все переменные имеют значения, определенные выше.
Соединения формулы I, в которой R1 обозначает ациламиногруппу и X обозначает карбоновую кислоту, могут быть получены, как изображено на Схеме 1.
Схема 1
Присоединение енолятов к замещенным α,β-ненасыщенным кетонам или альдегидам с образованием β-гидроксисложных эфиров представляет собой хорошо известную реакцию (Схема 1). Заместители R7 и R8 формулы I могут контролироваться путем использования соответствующих α-моно- или дизамещенных сложных эфиров III. Аналогично, заместители R2, R3 и R4 могут контролироваться путем использования соответствующих аналогов замещенных α,β-ненасыщенных кетонов или альдегидов II. Прекурсоры структуры IV, в которой R6 и R7 или R8 объединены вместе, могут быть получены в соответствии с известными процедурами [J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1735-7, Tetrahedron Lett. (2003), 44, 1259-62]. β-Гидроксисложный эфир структуры IV защищают с помощью чувствительной к кислоте защитной группы, получая V; такой выбор обеспечивает одновременное удаление защитных групп сложного боронатного эфира и защитных групп гидроксила на последней стадии, с образованием циклизованного продукта. Пинаколборонат VII получают из замещенного V с использованием иридиевого катализа [Tetrahedron (2004), 60, 10695-700]. Переэтерификация легко проводится с использованием оптически активного пинандиола VIII с образованием IX [Tetrahedron: Asymmetry, (1997), 8, 1435-40]. Переэтерификация также может быть проведена, начиная с аналога катехинового сложного эфира VII. Такие катехиновые сложные эфиры могут быть получены по реакции V с коммерчески доступным катехинбораном [Tetrahedron (1989), 45, 1859-85]. Гомологизация IX с образованием продукта присоединения хлорметилена X с хорошим стереоконтролем может быть достигнута в условиях реакции Маттесона (Matteson) (WO 0946098). Хлорсодержащее производное X может быть использовано для введения замещенной аминогруппы в положение C3 оксаборинан-2-ола. Стереоспецифическое замещение гексаметилдисилазаном дает соответствующий бис(триметилсилил)амид XI, который может быть введен in situ в реакцию с хлорангидридом кислоты с непосредственным образованием аналогов структуры XII. Такие аналоги XII могут также быть получены по реакции сочетания бис-TMS-амина с коммерчески доступными карбоновыми кислотами в типичных условиях амидного сочетания (например, карбодиимидного или HATU-сочетания). Соединения формулы 1, в которой R1 замещен на -N(R9)C(=O)C(=NOR9)R9, могут быть синтезированы из соответствующих карбоновых кислот путем сочетания XI с XII, как изображено на Схеме 1. Такие карбоновые кислоты могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в патенте США №5888998, публикации заявки США №2004/0019203 и патенте США №4822786, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок. Одновременное удаление защитных групп пинанового сложного эфира, трет-бутилдиметилсилилоксигруппы и группы трет-бутилового сложного эфира и сопутствующая циклизация достигаются путем нагревания с разбавленной HCl, с образованием желательных производных оксаборинана структуры XIII. Такое превращение также может быть осуществлено путем обработки BCl3 или BBr3. Альтернативно, удаление защитных групп может быть проведено путем переэтерификации изобутилбороновой кислотой в присутствии разбавленной HCl (WO 09064413).
Схема 2
Соединения структуры XVI, в которой R1 формулы I представляет собой алкильную, аралкильную или аминоарильную группу, могут быть получены из бромсодержащего промежуточного соединения XIV, как показано на Схеме 2 [J. Organomet. Chem. (1992), 437, 255-70]. Такие бромсодержащие производные могут быть получены по аналогии с хлорсодержащими соединениями на Схеме 1, с использованием дибромметана [J. Am. Chem. Soc. (1990), 112, 3964-969]. Замещение группы брома в XIV может быть проведено с помощью α-алкоксизамещенных алкиллитиевых агентов [J. Am. Chem. Soc. (1989), 111, 4399-402; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-53] или магнийорганических реагентов (WO0946098) или с помощью натриевой соли алкил- или арилкарбаматных производных [J. Org. Спет.(1996), 61, 7951-54], с образованием XV. Циклизация XV с образованием XVI может быть проведена в условиях, указанных на Схеме 1.
Схема 3
Соединения формул XIII и XVI представляют собой смеси 3,6-цис- и 3,6-транс-изомеров. Такие аналоги могут быть получены в энантиомерно чистой форме в виде отдельных изомеров, при проведении реакции, начиная с (как на Схеме 1) отдельного энантиомера (XVII), как показано на Схеме 3. Различные способы получения таких энантиомерно чистых β-гидроксисложных эфиров описаны в литературе, например, путем разделения [Org. Lett, (2008), 10, 3907-09] или стереоселективного синтеза [Tetrahedron, (2000), 56, 917-47]. Такие отдельные изомеры дают энантиомерно чистые цис-соединения XIII или XVI при использовании в последовательности, изображенной на Схемах 1 и 2.
Схема 4
Последовательность, изображенная на Схеме 1, также позволяет получить кольца разных размеров в формуле I, такие как 7- и 8-членные кольца. Например, семичленный аналог XX, в котором n=1, может быть получен путем использования в качестве исходного материала соответствующего аллильного промежуточного соединения (XIX) (Схема 4). Аллильные производные, такие как XIX, могут быть получены с использованием одного из нескольких хорошо известных способов получения β-гидроксисложных эфиров [Tetrahedron (2007), 63, 8336-50]. Промежуточное соединение XIX, где n=2, может быть получено, как описано в Схеме 1, с образованием соответствующего 8-членного соединения структуры XX, начиная с пент-4-ен-1-аля [J. Med. Chem. (1998), 41 (6), 965-972].
Схема 5
Соединения формулы XXVI и XXVII могут быть получены в соответствии с последовательностью, изображенной на Схеме 5. Реакция обмена с замыканием кольца с борированныи олефинами (XXI) и олефин-замещенными β-гидроксисложными эфирами (XXII) дает циклические боронаты формулы XXIII. Такие циклические боронаты (XXIII) легко подвергаются эстерификации (+)-пинандиолом с образованием необходимых прекурсоров реакции Маттесона при защите образующегося спирта такими группами, как т-бутилдиметилсилил- или бензил или тритил. Гомологизация Маттесона с последующим образованием амида дает соединения формулы XXV с высокой стереоселективностью, как описано выше. Медиируемый кислотой гидролиз соединений XXV дает, после удаления защитных групп, циклический боронат (XXVI). Замещение двойной связи XXVI может быть дополнительно модифицировано до получения других аналогов, таких как насыщенный циклический боронат (XXVII), путем каталитического гидрирования. Вышеописанная последовательность может быть использована для получения 7- или 8-членных колец с двойной связью в желательном положении путем изменения значений p и q в XXI и XXII.
Схема 6
Соединения формулы I, в которой R2 и R4 вместе образуют арильное кольцо, могут быть получены из коммерчески доступных замещенных арильных прекурсоров, таких как XXVIII. Замещение атома брома боронатным сложным эфиром может быть проведено в условиях катализа палладием [Tetrahedron (2002), 58, 9633-95]. Стадии образования гидроксисложного эфира, получения α-амидобороната и циклизации могут быть осуществлены путем проведения стадий синтеза, аналогичных представленным на Схеме 1, с образованием соединения XXIX.
Схема 7
Соединения формулы I, в которой R7 и R8 замещены на малеат (XXXV) или сукцинат (XXXVI), могут быть получены в соответствии с последовательностью, изображенной на Схеме 7. Малеатные промежуточные соединения, такие как XXXII, могут быть превращены в аналоги XXXV аналогично стадиям на Схеме 1. Аналоги XXXV могут быть далее трансформированы в соответствующие янтарные кислоты структуры XXXVI путем каталитического гидрирования. Малеатное промежуточное соединение XXXII может быть получено из промежуточного соединения XXXI путем последовательного удаления защиты TBS-группы, окисления до альдегида, присоединения винила по Гриньяру и повторного введения защитной группы простого эфира TBS. Промежуточное соединение XXXI может быть получено из защищенного пропаргилового спирта XXX в соответствии со способами, описанными в литературе [Tetrahedron, (2002), 58, 6545-54].
Соединения формулы I, в которой X представляет собой изостер карбоновой кислоты, могут быть получены в соответствии с протоколами, описанными в литературе (см. J. Med. Chem. 2011, 54,2529-2591, которая целиком включена сюда в качестве ссылки).
Иллюстративные примеры соединений
Синтез 2-(3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусной кислоты. Пример синтеза 1 представлен на Схеме 8 и в Примере 1.
Схема 8
Пример 1
Стадия 1
Круглодонную колбу с [Ir(cod)Cl]2 (350 мг, 0,52 ммоль) и 1,4-бис(дифенилфосфанил)бутаном (446 мг, 1,04 ммоль) продувают аргоном. Прибавляют последовательно при комнатной температуре DCM (60 мл), пинаколборан (3 мл, 21 ммоль) и трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пент-4-еноат XXXVII [J. Org. Chem., (1994), 59(17), 4760-4764] (5 г, 17,48 ммоль) в 5 мл DCM. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью МеОН (3 мл) и воды (10 мл), продукт экстрагируют эфиром и высушивают.
Хроматография на силикагеле (100% DCM→50% EtOAc/DCM дает трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)пентаноат XXXVIII (5,5 г, 13,2 ммоль, выход 75,5%).
Стадия 2
К раствору трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пентаноата XXXVIII (5,4 г, 13 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавляют (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2,3-диола (2,4 г, 14,3 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (100% гексан→40% EtOAc/гексан), получая 1-(трет-бутокси)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-оксо-6[(2S,6R)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гексан-3-ил XXXIX (5,5 г, 11 ммоль, выход 84,6%).
Стадия 3
К раствору DCM (1,5 мл, 23,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -100°C медленно прибавляют 2,5 М н-бутиллитий в гексане (5,19 мл, 1298 ммоль) под азотом, наливая его по внутренней стенке колбы, поддерживая при этом температуру ниже -90°C. Образующийся белый осадок перемешивают в течение 30 минут перед прибавлением 1-(трет-бутокси)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-оксо-6-[(2S,6R)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан4-ил]гексан-3-ила XXXIX (5,5 г, 11 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -90°C. Затем прибавляют к реакционной смеси при -90°C хлорид цинка (23,6 мл, 0,5 М в диэтиловом эфире, 11,86 ммоль), и затем реакции позволяют нагреться до комнатной температуры, после чего ее перемешивают в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора хлорида аммония и фазы разделяют. Водную фазу затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл) и объединенные органические экстракты осушают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрированный материал затем подвергают хроматографии (100% гексан→50% EtOAc/гексан), получая 6-(трет-бутокси)-4-[(трет-бутилдиметил-силил)окси]-1-хлор-6-оксо1-[(2S,6R)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло-[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гексил XL (5,6 г, 10,5 ммоль, выход 95,4%).
Стадии 4-5
Хлорсодержащее промежуточное соединение XL (1,2 г, 2,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают до -78°C под азотом. Медленно прибавляют раствор LiHMDS (2,33 мл, 1,0 М в ТГФ, 2,33 ммоль) и реакционной колбе позволяют затем нагреться до комнатной температуры, при которой ее перемешивают в течение 16 ч. Метод A: Полученный материал охлаждают до -78°C и прибавляют 5-тиофенацетилхлорид и раствор перемешивают при -78°C в течение 1,5 ч. Затем охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакцию гасят с помощью воды и экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, рассолом, осушают (Na2SO4) и концентрируют in vacuo, получая сырой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Остаток подвергают хроматографии на колонке с диоксидом кремния (100% DCM→40% EtOAc/DCM), получая 570 мг 6-(трет-бутокси)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-оксо-1-(тиофен-2-илацет-амидо)-1-[(2S,6R)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]-гексилидина XLII в виде белого твердого вещества (570 мг, 0,92 ммоль, выход 39,5%).
Стадия 6
Метод D: К раствору амида XLII (250 мг, 0,40 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) прибавляют 10 мл 3 N HCl. Смесь нагревают до 110°C в течение 90 мин. Раствор охлаждают и разводят 10 мл воды и экстрагируют дважды 10 мл диэтилового эфира. Водный слой концентрируют с образованием сырого продукта в виде липкого остатка. Остаток промывают 5 мл воды, растворяют в 10% MeCN-воде и лиофилизируют, получая 2-((3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
в виде белого порошка (100 мг, 0,337 ммоль, выход 84,1%). 1H ЯМР (CD3OD)δ ppm 0,94-1,35 (m, 1Н), 1,35-1,54 (m, 1Н), 1,54-1,68 (m, 1Н), 1,68-2,00 (m, 1Н), 2,20-2,67 (m, 3H), 3,93 (s, 1Н), 3,98 (s, 1Н), 4,02-4,23 (m, 2Н), 6,98-7,05 (m, 2Н), 7,32-7,36 (m, 1Н); ESIMS, определено для C12H16BNO5S m/z 280 (100%) (M-H2O)+.
Альтернативные процедуры для Стадий 5 и 6 изображены на Схеме 9.
Схема 9
Стадия 5, Метод B
К раствору кислоты (0,36 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C под азотом прибавляют EDCI (86 мг, 0,45 ммоль) и НОВТ (48 мг, 0,36 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 30 минут прибавляют последовательно при 0°C раствор бис-силиламидного промежуточного соединения XLI (0,3 ммоль) в DCM (2 мл), а затем N-метилморфолин (65 мкл, 0,6 ммоль). Реакционной колбе затем позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь промывают водой, затем рассолом, осушают (Na2SO4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке, получая промежуточное соединение XLIII.
Стадия 5, Метод C
Раствор бис-силиламида XLI (0,5 ммоль) и кислоты в сухом DCM (10 мл) охлаждают до 0°C. Потом прибавляют по каплям DIPEA (1,5 ммоль), а затем HATU (0,75 ммоль). Смеси затем позволяют нагреться до комнатной температуры. После того, как ТСХ покажет полное превращение исходных материалов (ок. 3 ч), реакцию дополнительно разводят DCM (20 мл). Реакционную смесь промывают водой (3×5 мл), рассолом (10 мл) и осушают над Na2SO4. После удаления растворителя, остаток подвергают флеш-хроматографии на колонке, получая промежуточное соединение XLIII.
Стадия 6, Метод E
К раствору амида (XLIII) (0,1 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) при 0°C прибавляют предварительно охлажденную 90% водн. TFA (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряют in vacuo, подвергают азеотропной перегонке с MeCN (3×5 мл) и остаток тритурируют с эфиром (5 мл). Выделенный продукт фильтруют, растворяют в смеси диоксан-вода и высушивают вымораживанием с получением конечного продукта XLIV в виде пушистого твердого вещества.
Следующие соединения получают в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1 выше, с использованием методов A и D.
2-((3R)-2-Гидрокси-3-(2-фенилацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,82-1,33 (m, 1Н), 1,33-1,51 (m, 1Н), 1,51-1,68 (m, 1Н), 1,69-2,00 (m, 1Н), 2,14-2,34 (m, 1Н), 2,34-2,69 (m, 2Н), 3,74-3,76 (m, 2Н), 3,98-4,20 (m, 1Н), 7,22-7,41 (m, 5Н); ESIMS, определено для C14H18BNO5 m/z 274 (100%) (M-H2O)+.
2-((3R)-3-Ацетамидо-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,07-1,36 (m, 1Н), 1,36-1,59 (m, 1Н), 1,59-1,73 (m, 1Н), 1,73-2,09 (m, 1Н), 2,15-2,16 (d, 3H), 2,35-2,69 (m, 3H), 4,01-4,23 (m, 1Н); ESIMS, определено для C8H14BNO5 m/z 198 (100%) (M-H2O)+.
2-((3R)-3-(Циклопропанкарбоксамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,98-1,32 (m, 5Н), 1,32-1,67 (m, 2Н), 1,67-2,06 (m, 2Н), 2,27-2,66 (m, 3H), 3,98-4,16 (m, 1Н); ESIMS, определено для C10H16BNO5 m/z 224 (100%) (M-H2O)+.
Следующие соединения получают, исходя из энантиомерно чистого (R)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,97-1,11 (q, 1Н), 1,47-1,69 (m, 2Н), 1,69-1,80 (m, 1Н), 2,21-2,33 (td, 1Н), 2,33-2,41 (dd, 1Н), 2,58-2,67 (m, 1Н), 3,97 (s, 2Н), 4,06-4,14 (m, 1Н), 6,97-7,04 (m, 1Н), 7,04-7,08 (m, 1Н), 7,34-7,38 (dd, 1Н); ESIMS, определено для C12H16BNO5S m/z 280 (100%) (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-фенилацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,86-1,02 (m, 1Н), 1,44-1,53 (dd, 1Н), 1,53-1,66 (td, 1Н), 1,68-1,78 (m, 1Н), 2,17-2,26 (dd, 1Н), 2,26-2,36 (dd, 2Н), 3,75 (s, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 5H); ESIMS, определено для C14H18BNO5 m/z 274 (100%) (M-H2O)+.
Следующие соединения получают в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1, начиная с энантиомерно чистого (R)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) с использованием методов B и D.
2-((3R,6S)-3-((3)-2-Амино-2-фенилацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде HCl соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,24-1,27 (m, 1Н), 1,51-1,72 (m, 3H), 2,45-2,50 (dd, J=5 Гц, J=5 Гц, 1H), 2,55-2,63 (dd, J=2 Гц, J=3 Гц, 1H), 3,66-3,71 (m, 1Н), 4,38-4,53 (m, 1Н), 4,99-5,09 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 5H); ESIMS, определено для C14H19BN2O5 m/z 289 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(3-Аминопропанамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусную кислоту
выделяют в виде HCl соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,24-1,29 (td, J=13 Гц, J=3 Гц, 1H), 1,55-1,62 (td, J=14 Гц, J=4 Гц, 1H), 1,68-1,72 (m, 1Н), 1,79-1,82 (m, 1Н), 2,43-2,47 (dd, J=6 Гц, J=6 Гц, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,83-2,86 (t, J=7 Гц, 2H), 3,26-3,29 (t, J=7 Гц, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H); ESIMS, определено для C9H17BN2O5 m/z 227 (M-H2O)+.
(S)-2-Амино-5-((3R,6S)-6-(карбоксиметил)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-3-ил-амино)-5-оксопентановую кислоту
выделяют в виде HCl соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,50-1,66 (m, 2Н), 1,66-1,84 (m, 2Н), 2,10-2,20 (sex, J=8 Гц, 1Н), 2,20-2,29 (m, 1Н), 2,40-2,47 (m, 2Н), 2,55-2,59 (q, J=7 Гц, 1Н), 2,69-2,75 (m, 1Н), 2,94-2,98 (td, J=9 Гц, J=2 Гц, 1Н), 3,99-4,12 (m, 2Н); ESIMS, определено для C11H19BN2O7 m/z 302.8 (M+H).
2-((3R,6S)-3-(2-Амино-4-(метилтио)бутанамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде HCl соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,45-1,65 (m, 1Н), 1,65-1,75 (m, 1Н), 1,75-1,86 (m, 1Н), 1,86-2,05 (m, 1Н), 2,09-2,20 (m, 4Н), 2,46-2,73 (m, 6Н), 2,84-2,86 (t, J=6 Гц, 1Н), 3,99-4,02 (t, J=7 Гц, 1Н), 4,38-4,46 (m, 1Н); ESIMS, определено для C11H21BN2O5S m/z 287 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(3,5-Дифторфенил)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6 -ил)уксусную кислоту
выделяют в виде HCl соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,98-1,07 (q, J=13 Гц, 1Н), 1,55-1,68 (m, 2Н), 1,73-1,79 (dd, J=6 Гц, J=3 Гц, 1Н), 2,22-2,26 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,33-2,38 (dd, J=13 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,62-2,63 (m, 1Н), 3,78 (s, 2Н), 4,05-4,12 (m, 1Н), 6,88-5,93 (tt, J=5 Гц, J=2 Гц, 1Н), 6,97-7,01 (dd, J=5 Гц, J=2 Гц, 2Н); ESIMS, определено для C14H16BF2NO5 m/z 310,1 (M-H2O)+.
Следующие соединения получают в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1, начиная с энантиомерно чистого (R)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) с использованием методов A и E.
2-((3R,6S)-3-Бензамидо-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,10-1,19 (q, J=11 Гц, 1Н), 1,60-1,65 (dd, J=14 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,71-1,80 (td, J=9 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,91-1,96 (d, J=14 Гц, 1Н), 2,32-2,38 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,44-2,49 (dd, J=15 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,82-2,84 (d, J=4 Гц, 1Н), 4,10-4,17 (m, 1Н), 7,57-7,60 (t, J=8 Гц, 2Н), 7,70-7,73 (t, J=8 Гц, 1Н), 8,00-8,02 (d, J=8 Гц 2Н); ESIMS, определено для C13H16BNO5 m/z 260 (M-H2O)+.
Следующие соединения получают в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1, начиная с энантиомерно чистого (R)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) с использованием методов B и E.
2-((Z)-1-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-((3R,6S)-6-(карбоксиметил)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-3-иламино)-2-оксоэтилиденаминоокси)-2-метилпропановую кислоту
выделяют в виде трифторацетатной (TFA) соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,60 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,62-1,75 (m, 2Н), 1,77-1,82 (m, 1Н), 1,86-1,91 (m, 1Н), 2,55-2,58 (t, J=6 Гц, 2Н), 2,90-2,94 (t, J=6 Гц, 2Н), 4,37-4,42 (m, 1Н), 7,11 (s, 1Н); ESIMS, определено для C15H21BN4O8S m/z 411 (М-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(3-фенилпропанамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,78-0,87 (q, J=13 Гц, 1Н), 1,40-1,46 (dd, J=10 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,54-1,62 (dt, J=8 Гц, J=4 Гц, 1Н), 1,63-1,70 (d, J=13 Гц, 1Н), 2,24-2,29 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,36-2,40 (dd, J=8 Гц, J=3 Гц, 1H), 2,53-2,56 (d, J=3,2 Гц, 1H), 2,74-2,78 (t, J=7 Гц, 2H), 2,98-3,01 (t, J=6 Гц, 2H), 3,90-4,03 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 4H); ESIMS, определено для C15H20BNO5 m/z 288 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,25-1,36 (m, 1Н), 1,63-1,76 (m, 3H), 2,40-2,43 (d, J=6 Гц, 2H), 2,68-2,70 (m, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 4,17-4,21 (m, 1Н), 6,69 (s, 1Н); ESIMS, определено для C11H16BN3O5S m/z 296.1 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-((Z)-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,56-1,67 (m, 2Н), 1,76-1,81 (m, 1Н), 1,86-1,90 (m, 1Н), 2,50-2,54 (dd, J=17 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,59-2,64 (dd, J=16 Гц, J=7 Гц, 1H), 2,86-2,90 (t, J=7 Гц, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,34-4,37 (m, 1Н), 7,86 (s, 1Н); ESIMS, определено для C12H17BN4O6S m/z 339,1 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-Амино-3-(пиридин-3-ил)пропанамидо)-2-гидрокси-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD/CF3O2D) δ ppm 1,43-1,56 (m, 2Н), 1,72-1,83 (m, 2Н), 2,37-2,42 (m, 1Н), 2,53-2,57 (t, J=6 Гц, 1Н), 2,89-2,93 (t, J=7 Гц, 1Н), 3,37-3,43 (m, 2Н), 4,17-4,21 (t, J=7 Гц, 1Н), 4,41-4,46 (m, 1Н), 8,06-8,10 (dd, J=6 Гц, J=3 Гц, 1Н), 8,53-8,57 (t, J=M Гц, 1H), 8,80-8,81 (brd, J=4 Гц, 1H), 8,84-8,87 (brd, J=6 Гц, 1H); ESIMS, определено для C14H20BN3O=m/z 304,2 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-(пиридин-3-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,15-1,20 (m, 1Н), 1,59-1,63 (m, 1Н), 1,68-1,74 (m, 2Н), 2,29-2,34 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 2Н), 2,66-2,68 (m, 1Н), 3,94 (s, 2Н), 4,11-4,18 (m, 1Н), 7,82-7,85 (dd, J=8 Гц, J=6 Гц, 1Н), 8,30-8,32 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,68-8,70 (brd, J=5 Гц, 1Н), 8,72-8,75 (brs, 1Н); ESIMS, определено для C13H17BN2O5 m/z 275 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-((5)-пиперидин-2-карбоксамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,44-1,51 (m, 1Н), 1,54-1,80 (m, 5Н), 1,80-1,91 (m, 2Н), 1,91-1,98 (brd, J=12 Гц, 1Н), 2,16-2,21 (dd, J=13 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,49-2,57 (поп, J=7 Гц, 2Н), 2,75-2,78 (t, J=6 Гц, 1Н), 2,98-3,03 (dt, J=13 Гц, J=3 Гц, 1Н), 3,36-3,39 (d, J=13 Гц, 1Н), 3,79-3,82 (dd, J=12 Гц, J=4 Гц, 1Н), 4,34-4,38 (m, 1Н); ESIMS, определено для C12H21BN2O5 m/z 267 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-((S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,43-1,51 (m, 1Н), 1,56-1,63 (m, 1Н), 1,75-1,83 (m, 1Н), 1,86-1,94 (m, 1Н), 2,46-2,57 (dq, J=16 Гц, J=6 Гц, 2Н), 2,82-2,86 (t, J=7 Гц, 1Н), 3,18-3,24 (dd, J=17 Гц, J=12 Гц, 1Н), 3,36-3,41 (dd, J=17 Гц, J=5 Гц, 1Н), 4,21-4,24 (dd, J=18 Гц, J=13 Гц, 1Н), 4,36-4,40 (m, 1Н), 4,42 (s, 2Н), 7,23-7,25 (m, 1Н), 7,27-7,33 (m, 3H); ESIMS, определено для C16H21BN2O5 m/z 315 (M-H2O)+.
После метода E, пока соединение находится еще в 90% водн. трифторуксусной кислоте (10 мл), прибавляют 10% Pd/C (50 мг). Реакционную смесь перемешивают под водородом в течение 6 ч, фильтруют через целит и промывают дихлорэтаном (10 мл). Фильтрат концентрируют под вакуумом и подвергают азеотропной перегонке с дихлорэтаном (2×10 мл). Тритурирование с эфиром дает осадок, который фильтруют и промывают эфиром (5 мл) и высушивают, получая 2-((3R,6S)-3-((R)-2-амино-5-гуанидинопентанамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
в виде TFA-соли (50 мг) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,39-1,46 (m, 1Н), 1,52-1,58 (m, 1Н), 1,66-1,77 (m, 2Н), 1,77-1,84 (m, 1Н), 1,87-1,95 (m, 3H), 2,34-2,38 (dd, J=M Гц, J=3 Гц, 1Н), 2,63-2,68 (dd, J=17 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,94-2,97 (dd, J=10 Гц, J=6 Гц, 1Н), 3,20-3,24 (dt, J=7 Гц, J=2 Гц, 2Н), 3,86-3,88 (t, J=6 Гц, 1Н), 4,27-4,31 (m, 1Н); ESIMS, определено для C12H24BN5O5 m/z 312.2 (М-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(2-Аминоэтилтио)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,38-1,46 (m, 1Н), 1,46-1,54 (m, 1Н), 1,71-1,78 (m, 1Н), 1,84-1,92 (m, 1Н), 2,30-2,34 (dd, J=16 Гц, J=4 Гц, 1Н), 2,56-2,61 (dd, J=16 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,80-2,83 (t, J=6 Гц, 1Н), 2,89-2,97 (поп, J=7 Гц, 2Н), 3,17-3,24 (поп, J=5 Гц, 2Н), 3,37 (s, 2Н), 4,15-4,20 (m, 1Н); ESIMS, определено для C10H19BN2O5S m/z 273 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-(пиридин-4-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,17-1,27 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,68-2,70 (t, J=4 Гц, 2H), 3,22-3,26 (t, J=7 Гц, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 7,94-7,96 (d, J=7 Гц, 2H), 8,75-8,79 (d, J=6 Гц, 2H); ESIMS, определено для C13H17BN2O5 m/z 275,1 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(4-Аминоциклогексил)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,15-1,25 (m, 1Н), 1,44-1,88 (m, 10H), 2,05-2,13 (m, 1Н), 2,19-2,21 (d, J=8 Гц, 1Н), 2,30-2,36 (dd, J=6 Гц, 1Н), 2,38-2,47 (m, 3H), 2,61-2,63 (brd, J=3 Гц, 1Н), 3,18-3,22 (t, J=7 Гц, 1Н), 4,04-4,11 (m, 1Н); ESIMS, определено для C14H25BN2O5 m/z 295,1 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(1-Аминоциклогексил)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусную кислоту 51 выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,23-1,34 (m, 1Н), 1,34-1,48 (m, 1Н), 1,48-1,86 (m, 12Н), 2,40-2,50 (m, 2Н), 2,65-2,83 (m, 2Н), 3,22-3,26 (t, J=7 Гц, 1Н), 4,11-4,18 (m, 1Н); ESIMS, определено для C14H25BN2O5 m/z 295 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-((R)-пиперидин-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,27-1,37 (m, 1Н), 1,49-1,80 (m, 7Н), 1,86-2,00 (brdd, J=11 Гц, 3H), 2,44-2,46 (d, J=6 Гц, 2Н), 2,61-2,65 (m, 1Н), 2,72-2,73 (d, J=6 Гц, 1Н), 3,03-3,09 (t, J=13 Гц, 1Н), 3,41-3,45 (d, J=13 Гц, 1Н), 3,47-3,56 (m, 1Н), 4,15-4,21 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H23BN2O5 m/z 281 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-((3)-пиперидин-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,26-1,35 (m, 1Н), 1,48-1,59 (m, 1Н), 1,59-1,68 (m, 2Н), 1,68-1,81 (m, 3H), 1,87-2,00 (m, 3H), 2,45-2,47 (d, J=7 Гц, 2Н), 2,65-2,67 (t, J=4 Гц, 1Н), 2,74-2,76 (t, J=6 Гц, 2Н), 3,03-3,08 (dt, J=13 Гц, J=3 Гц, 1Н), 3,42-3,46 (brd, J=13 Гц, 1Н), 3,47-3,55 (m, 1Н), 4,12-4,19 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H23BN2O5 m/z 298,1 (М+Н).
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)ацетамидо)-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,36-1,44 (m, 1Н), 1,44-1,54 (m, 1Н), 1,66-1,80 (m, 2Н), 2,15 (s, 1Н), 2,48-2,51 (m, J=6 Гц, 1Н), 2,72-2,75 (t, J=7 Гц, 1Н), 4,33-4,39 (m, 1Н), 4,94-5,05 (m, 2Н), 7,65-7,76 (m, 7Н); ESIMS, определено для C17H20BN3O5 m/z 358,2 (M+H).
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(3-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-амидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,92-1,00 (m, 1Н), 1,47-1,53 (m, 1Н), 1,58-1,62 (m, 2Н), 2,31-2,33 (d, J=7 Гц, 2Н), 2,50-2,52 (t, J=4 Гц, 1Н), 2,97 (s, 3H), 3,08-3,20 (m, 2Н), 4,04-4,10 (m, 1Н), 4,77-4,81 (t, J=6 Гц, 2Н), 7,61-7,68 (m, 2Н), 7,75-7,78 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,93-7,95 (d, J=7 Гц, 1Н); ESIMS, определено для C17H22BN3O5 m/z 342,2 (М-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(4-((1Н-Тетразол-1-ил)метил)бензамидо)-2-гидрокси-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,10-1,21 (m, 1Н), 1,58-1,64 (m, 1Н), 1,70-1,79 (m, 1Н), 1,89-1,96 (m, 1Н), 2,31-2,36 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,41-2,47 (m, 1Н), 2,80-2,83 (brd, J=4 Гц, 1Н), 4,11-4,17 (m, 1Н), 5,83 (s, 2Н), 7,53-7,55 (d, J=8 Гц, 2Н), 8,02-8,05 (d, J=8 Гц, 2Н), 9,30 (s, 1Н); ESIMS, определено для C15H18BN5O5 m/z 342,0 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,21-1,32 (m, 1Н), 1,59-1,67 (m, 2Н), 1,67-1,75 (m, 2Н), 2,29-2,40 (m, 3H), 2,67-2,72 (m, 1Н), 4,14-4,21 (m, 1Н), 7,62-7,66 (t, J=6 Гц, 1Н), 7,70-7,73 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,14-8,18 (t, J=8 Гц, 1Н), 8,65-8,67 (d, J=5 Гц, 1Н); ESIMS, определено для C13H17BN2O5 m/z 275,1 (M-H2O)+.
Следующие соединения получают в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1, с использованием методов C и E.
2-((3R,6S)-3-(1-Циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,14-1,29 (m, 3H), 1,39-1,44 (brd, J=7 Гц, 2Н), 1,56-1,63 (dd, J=14 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,70-1,80 (m, 1Н), 1,92-1,99 (d, J=14 Гц, 1Н), 2,33-2,38 (dd, J=15 Гц, J=Q Гц, 1Н), 2,43-2,48 (dd, J=15 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,85-2,86 (d, J=3 Гц, 1H), 3,46-3,52 (m, 4H), 3,59-3,64 (m, 4H), 3,73-3,79 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 7,66-7,67 (d, J=7 Гц, 1H), 8,00-8,03 (d, J=13 Гц, 1H), 8,81 (s, 1H); ESIMS, определено для C23H28BFN4O6 m/z 469,2 (M-H2O)+.
2-[(3R,6S)-2-Гидрокси-3-[(2S,3S,5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4λ6-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-амидо]-1,2-оксаборинан-6-ил]уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,43 (s, 3H), 1,49-1,57 (m, 1Н), 1,72-1,81 (m, 3H), 2,51-2,56 dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,62-2,67 (dd, J=15 Гц, J=8 Гц, 1Н), 2,80-2,84 (m, 1Н), 3,41-3,44 (dd, J=17 Гц, J=2 Гц, 1Н), 3,63-3,67 (dd, J=16 Гц, J=5 Гц, 1Н), 4,37-4,44 (m, 1Н), 4,61 (s, 1Н), 4,90-4,94 (dd, J=5 Гц, J=2 Гц, 1Н), 5,16-5,19 (d, J=15 Гц, 1Н), 5,25-5,28 (d, J=15 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н); ESIMS, определено для C16H22BN5O8S m/z 438 (М-H2O)+.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропанамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусная кислота
. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,10-1,21 (m, 1Н), 1,50-1,58 (dd, J=14 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,59-1,68 (dt, J=11 Гц, J=5 Гц, 1Н), 1,74-1,81 (brd, J=13 Гц, 1Н), 2,22-2,26 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,30-2,34 (dd, J=15 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,63-2,64 (d, J=4 Гц, 1Н), 3,01-3,12 (sex, J=7 Гц, 2Н), 3,33-3,43 (sex, J=7 Гц, 2Н), 4,03-4,09 (m, 1Н), 7,54-7,62 (m, 3H), 8,03-8,05 (d, J=8 Гц, 2Н); ESIMS, определено для C17H20BN3O6 m/z 356,1 (M-H2O)+.
2-((3R,6S)-3-(2-(2-Аминопиридин-4-ил)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-окса-боринан-6-ил)уксусную кислоту
выделяют в виде TFA-соли. 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,58-1,66 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 3H), 2,31-2,36 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,39-2,44 (dd, J=15 Гц, J=7 Гц, 1H), 2,65-2,68 (t, J=4 Гц, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 6,85-6,87 (d, J=7 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,81-7,82 (d, J=7 Гц, 1H); ESIMS, определено для C13H18BN3O5 m/z 290,1 (M-H2O)+.
После метода E, реакционную смесь испаряют in vacuo, подвергают азеотропной перегонке с MeCN (3×5 мл) и остаток тритурируют с эфиром (5 мл). Осадок фильтруют, растворяют в смеси диоксан-вода и высушивают вымораживанием, получая 2-((3R)-3-((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-((1,5-дигидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метоксиимино)ацетамидо)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
как TFA-соль (25 мг) в виде пушистого твердого вещества. ESIMS, определено для C17H20BN5O9S m/z 464,0 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R)-3-амино-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусной кислоты гидрохлорида 7. Пример синтеза 7 изображен на Схеме 10 и в Примере 2.
Схема 10
Пример 2
Стадия 1
6-(трет-Бутокси)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-хлор-6-оксо-1-[(28,6Р)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гексан XLI (515 мг, 0,97 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждают до -78°C под азотом. Медленно прибавляют раствор LiHMDS (1 мл, 1,0 М в ТГФ, 1 ммоль, 1,0 экв.) и реакционной колбе затем позволяют нагреться до комнатной температуры, при которой смесь перемешивают в течение 16 ч. Желтый раствор концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистую жидкость. После прибавления к маслянистой жидкости гексана (10 мл) образуется осадок. Его затем фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с образованием 1-[бис(триметилсилил)амино]-6-(трет-бутокси)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-оксо-1-[(2S,6R)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]-гексила XLII.
Стадия 2
Процедура идентична приведенной в Примере 1, Метод D. Соединение
выделяют в виде белого порошка (120 мг, 0,573 ммоль, выход 59,1%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,43-1,66 (m, 1Н), 1,66-1,79 (m, 1Н), 1,79-1,97 (m, 1Н), 1,97-2,30 (m, 1Н), 2,40-2,71 (m, 3H), 4,34-4,54 (m, 1Н); ESIMS, определено для C6H12BNO4 m/z 174 (63%) (M+H).
Синтез 2-((3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборепан-7-ил)уксусной кислоты
. Пример синтеза
представлен на Схеме 11 и в Примере 3.
Схема 11
Пример 3
Стадия 1
К раствору трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата XLVI (674 мг, 3,92 ммоль) в DCM (15 мл) прибавляют диизопропилаллилборонат XLV (2 г, 11,76 ммоль) через шприц. К смеси затем прибавляют катализатор Граббса первого поколения (260 мг, 0,31 ммоль, 7,5% мол.) и сосуд продувают аргоном. Реакцию нагревают при 65°C под азотом в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток очищают флеш-хроматографиею на колонке (100% гексан→30% EtOAc/гексан), получая трет-бутил-2-(2-гидрокси-3,6-дигидро-2Н-1,2-оксаборинин-6-ил)ацетат XLVII (770 мг, 3,63 ммоль, выход 92,7%).
Стадия 2
К раствору трет-бутил-2-(2-гидрокси-3,6-дигидро-2Н-1,2-оксаборинин-6-ил)-ацетата XLVII (670 мг, 3,16 ммоль) в EtOAc (45 мл) прибавляют 10% Pd/C (135 мг). Сосуд откачивают путем подведения вакуума и продувают газообразным водородом. Реакцию перемешивают под водородом в течение 2 ч. Смесь фильтруют через слой целита, который промывают дополнительным количеством EtOAc (15 мл). Концентрирование фильтрата дает чистый трет-бутил-2-(2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)ацетат XLVIII (641 мг, 3,00 ммоль, выход 94,8%).
Стадия 3
К раствору трет-бутил-2-(2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)ацетата XLVIII (641 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляют (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2,3-диол (509 мг, 3 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке (100% гексан→40% EtOAc/гексан) на силикагеле, получая трет-бутил-3-гидрокси-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гексаноат XLIX (790 мг, 2,16 ммоль, выход 71,9%).
Стадия 4
К раствору спирта XLIX (790 мг, 2,16 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) прибавляют имидазол (548 мг, 8,06 ммоль) а затем TBDMSCI (580 мг, 3,87 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют под вакуумом. Белую суспензию растворют в 100 мл EtOAc и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (2×10 мл) и осушают (Na2SO4). Органический экстракт концентрируют под вакуумом и остаток очищают хроматографией на колонке (100% гексан→30% EtOAc/гексан) на силикагеле, получая трет-бутил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гексаноат L (1 г, 2,08 ммоль, выход 96,3%).
Стадия 5
К раствору DCM (0,26 мл, 4,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -100°C медленно прибавляют под азотом по внутренней стенке колбы 2,5 М н-бутиллитий в гексане (1 мл, 2,5 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже -90°C. Образующийся белый осадок перемешивают в течение 30 минут перед прибавлением L (1 г, 2,08 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -9°C. Затем прибавляют к реакционной смеси хлорид цинка (5 мл, 0,5 М в ТГФ, 2,5 ммоль) при -90°C и затем реакции позволяют нагреться до комнатной температуры, при которой ее перемешивают в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора хлорида аммония и фазы разделяют. Водную фазу затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2×10 мл) и объединенные органические экстракты осушают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрированный материал затем подвергают хроматографии (100% гексан→20% EtOAc-гексан), получая трет-бутил-(78)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-7-хлор-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гептаноат LI (740 мг, 1,40 ммоль, выход 67,2%).
Стадия 6
Хлорсодержащее промежуточное соединение LI (727 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (7 мл) охлаждают до -78°C под азотом. Медленно прибавляют раствор 1М LiHMDS в ТГФ (1,37 мл, 1,37 ммоль) при -78°C. После завершения прибавления реакционной колбе позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь концентрируют под вакуумом и прибавляют гексан (20 мл). Выпавшие в осадок соли лития отделяют фильтрацией через слой целита, промывают дополнительным количеством гексана и объединенные фильтраты концентрируют под вакуумом, получая сырой трет-бутил-(7S)-7-[бис(триметилсилил)амино]-3-[(трет-бутил-диметилсилил)окси]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло-[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гептаноат LII.
Стадия 7
К перемешиваемому раствору 2-тиофенуксусной кислоты (232 мг, 1,64 ммоль) в DCM (45 мл) при 0°C под азотом прибавляют EDCI (391 мг, 2,05 ммоль) и HOBT (221 мг, 1,64 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 30 минут, прибавляют по очереди при 0°C раствор бис-силиламидного промежуточного соединения LII (1,37 ммоль) в DCM (10 мл), а затем N-метилморфолин (0,3 мл, 2,74 ммоль). После завершения прибавления, реакционной колбе дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь промывают водой, осушают и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке (100% DCM→50% EtOAc/DCM), получая трет-бутил-(7S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гептаноат LIII (340 мг, 0,54 ммоль, выход 39,4% для 2 стадий).
Стадия 8
К раствору амида I-III (300 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) прибавляют 9 мл 3 N HCl. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Охлажденную реакционную смесь затем разводят водой (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×10 мл). Водный слой концентрируют с образованием липкого твердого вещества, которое подвергают азеотропной перегонке с MeCN (3×10 мл). Остаток растворяют в 40% диоксане-воде и лиофилизируют, получая 2-((3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)-ацетамидо)-1,2-оксаборепан-7-ил)уксусную кислоту
в виде беловатого твердого вещества (100 мг, 32,1 ммоль, выход 68,4%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,21-1,38 (m, 2Н), 1,42-1,60 (m, 2Н), 1,60-1,72 (m, 1Н), 1,80-1,94 (m, 1Н), 2,32-2,47 (m, 2Н), 2,54-2,58 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,97-3,98 (d, J=8 Гц, 1H), 4,05 (s, 2Н), 6,97-7,01 (m, 1Н), 7,02-7,10 (m, 1Н), 7,33-7,37 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H18BNO5S m/z 294,0 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-2,3,4,7-тетрагидро-1,2-оксаборепин-7-ил)уксусной кислоты
. Пример синтеза
представлен на Схеме 12 и в Примере 4.
Схема 12
Пример 4
Стадия 1
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(2-гидрокси-3,6-дигидро-2Н-1,2-оксаборинин-6-ил)ацетата XLVII (770 мг, 4,58 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавляют (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2,3-диол (980 мг, 4,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке (100% гексан→30% EtOAc/гексан) на силикагеле, получая трет-бутил-(4Z)-3-гидрокси-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]-гекс-4-еноат LIV (1 г, 2,75 ммоль, выход 59,9%).
Стадия 2
К раствору спирта LIV (650 мг, 1,78 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляют имидазол (484 мг, 7,12 ммоль), а затем TBDMSCI (534 мг, 3,56 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют под вакуумом. Белую суспензию растворяют в 100 мл EtOAc и промывают водой (2×10 мл), рассолом и осушают (Na2SO4). Органический экстракт концентрируют под вакуумом и остаток очищают хроматографией на колонке (100% гексан→20% EtOAc/гексан) на силикагеле, получая трет-бутил-(4Z)-3-[(трет-бутилдиметил-силил)окси]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]-декан-4-ил]гекс-4-еноат LV (800 мг, 1,67 ммоль, выход 93,9%).
Стадия 3
К раствору DCM (0,3 мл, 4,68 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -100°C медленно прибавляют 2,5 М н-бутиллития в гексане (1,12 мл, 2,8 ммоль) под азотом и по внутренней стенке колбы, поддерживая при этом температуру ниже -90°C. Образующийся белый осадок перемешивают в течение 30 минут перед прибавлением LV (1,12 г, 2,34 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -90°C и реакции позволяют нагреться до комнатной температуры, при которой ее перемешивают в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора хлорида аммония и фазы разделяют. Водную фазу затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2×10 мл) и объединенные органические экстракты осушают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрированный материал затем подвергают хроматографии (100% гексан→20% EtOAc/гексан), получая трет-бутил-(42,75)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-7-хлор-7-[(1Р,2Р,68,8Р)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гепт-4-еноат LVI (820 мг, 1,56 ммоль, выход 66,5%).
Стадия 4
Хлорсодержащее промежуточное соединение LVI (790 мг, 1,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают до -78°C под азотом. Медленно прибавляют при -78°C раствор 1М LiHMDS в ТГФ (1,5 мл, 1,5 ммоль). После завершения прибавления, реакционной колбе позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь концентрируют под вакуумом и прибавляют гексан (20 мл). Выпавшие в осадок соли лития фильтруют через слой целита, промывают дополнительным количеством гексана и объединенные фильтраты концентрируют под вакуумом, получая сырой трет-бутил-(4Z,7S)-7-[бис(триметилсилил)амино]-3-[(трет-бутилдиметилсилил)-окси]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гепт-4-еноат LVII.
Стадия 5
К перемешиваемому раствору 2-тиофенуксусной кислот (252 мг, 1,78 ммоль) в DCM (35 мл) при 0°C под азотом прибавляют EDCI (426 мг, 2,23 ммоль) и HOBT (240 мг, 1,78 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 30 минут прибавляют поочередно при 0°C раствор неочищенного промежуточного соединения бис-силиламида LVII в DCM (10 мл), а потом N-метилморфолин (0,32 мл, 3 ммоль). После завершения прибавления, реакционной колбе позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь промывают водой, осушают и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонке (100% DCM→25% EtOAc/DCM), получая трет-бутил-(4Z,7S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)-окси]-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-7-[(1R)2R,6S,8R)-6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан-4-ил]гепт-4-еноат LVIII (600 мг, 0,95 ммоль, выход 63,7% для 2 стадий).
Стадия 6
Раствор амида LVIII (100 мг, 0,15 ммоль) в анизоле (5 мл) при 0°C обрабатывают предварительно охлажденной 90% водн. трифторуксусной кислотой (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Смесь испаряют in vacuo, подвергают азеотропной перегонке с MeCN (3×5 мл). Остаток озвучивают в воде (10 мл) и эфире (10 мл). Водную фазу отделяют, промывают эфиром (2×5 мл) и высушивают вымораживанием, получая твердое пушистое вещество 2-((3R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-2,3,4,7-тетрагидро-1,2-оксаборепин-7-ил)уксусную кислоту 64 (15 мг, 0,05 ммоль, выход 32,3%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 2,23-2,35 (m, 2Н), 2,40-2,61 (m, 2Н), 2,76-2,83 (m, 1Н), 3,96-4,03 (m, 1Н), 4,10 (s, 2Н), 5,34-5,40 (m, 1 Н), 5,53-5,74 (m, 1Н), 6,97-7,08 (m, 2Н), 7,32-7,39 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+.
Синтез этил-2-((3R,6S)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)ацетата
. Пример синтеза 65 представлен на Схеме 13 и в Примере 5.
Схема 13
Пример 5
Стадия 1
К раствору 5 (400 мг, 1,35 ммоль) в 4 мл абсолютного этанола прибавляют безводную 1М HCl в EtOAc (4 мл, 4 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с ацетонитрилом (3×10 мл) с образованием липкого твердого вещества. К подвергнутому азеотропной перегонке липкому твердому веществу прибавляют эфир (10 мл) и образующийся осадок фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают дополнительным количеством эфира (5 мл) и высушивают, получая этил-2-((3R,6S)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)ацетат 65 (300 мг, 0,92 ммоль, выход 68,5%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,98-1,09 (q, J=U Гц, 1Н), 1,23-1,26 (t, J=7 Гц, 3H), 1,49-1,54 (dd, J=14 Гц, J=3 Гц, 1Н), 1,57-1,64 (dt, J=11 Гц, J=7 Гц, 1Н), 1,72-1,78 (brd, J=14 Гц, 1Н), 2,24-2,28 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,34-2,39 (dd, J=15 Гц, J=8 Гц, 1Н), 2,63 (brs, 1Н), 3,99 (s, 2Н), 4,07-4,13 (q, J=4 Гц, 3H), 6,99-7,01 (t, J=4 Гц, 1Н), 7,05-7,06 (d, J=3 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (dd, J=5 Гц, J=1,3 Гц, 1Н); ESIMS, определено для C14H20BNO5S m/z 308,1 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R,7R)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-2,3,4,7-тетрагидро-1,2-оксаборепин-7-ил)уксусной кислоты 67. Пример синтеза 67 представлен на Схеме 14 и в Примере 6.
Схема 14
Пример 6
Стадия 1
Получают, исходя из энантиомерно чистого (R)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата [J. Am. Chem. Soc. (2007), 129, 4175-4177] в соответствии с процедурой, описанной выше для Стадии 1 Примера 3
Стадии 2-7
Получают в соответствии с процедурой, описанной выше для Стадий 1-6 Примера 4.
Белое твердое пушистое вещество (23 мг, 0,074 ммоль, выход 47%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 2,29-2,31 (m, 1Н), 2,40-2,68 (m, 4Н), 4,10 (m, 2Н), 4,74-4,82 (m, 1Н), 5,35-5,38 (m, 1Н), 5,53-5,58 (m, 1Н), 6,98-7,05 (m, 2Н), 7,32-7,36 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R,7S)-2-гидрокси-3-(2-(тиофен-2-ил)ацетамидо)-2,3,4,7-тетрагидро-1,2-оксаборепин-7-ил)уксусной кислоты
. Пример синтеза
представлен на Схеме 15 и в Примере 7.
Схема 15
Пример 7
Стадия 1
Получают, исходя из энантиомерно чистого (S)-трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата [J. Med. Chem., (2010), 53, 4654-4667] в соответствии с процедурой, описанной выше для Стадии 1 Примера 3
Стадии 2-7
Получают в соответствии с процедурой, описанной выше для Стадий 1-6 Примера 4.
Белое твердое пушистое вещество (45 мг, 0,146 ммоль, выход 39%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 2,15-2,18 (m, 1Н), 2,29-2,38 (m, 2Н), 2,66-2,72 (m, 2Н), 3,88-3,91 (m, 1Н) 4,00 (s, 2Н), 5,24-5,27 (m, 1 Н), 5,57-5,63 (m, 1Н), 6,87-6,96 (m, 2Н), 7,24-7,28 (m, 1Н); ESIMS, определено для C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R,6S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусной кислоты
. Пример синтеза
редставлен на Схеме 16 и в Примере 8.
Схема 16
Пример 8
Стадия 1
Раствор бис-силиламида XLI (0,2 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждают до 0°C и прибавляют бензилхлорформиат (0,056 мл, 0,4 ммоль). Затем охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью воды и экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, рассолом, осушают (Na2SO4) и концентрируют in vacuo с образованием сырого продукта в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Остаток подвергают хроматографии на колонке с диоксидом кремния (100% DCM →40% EtOAc/DCM) с образованием карбамата LXIII (90 мг, 0,143 ммоль, выход 71,5%).
Стадия 2
Раствор карбамата LXIII (70 мг, 0,11 ммоль) в анизоле (5 мл) при 0°C обрабатывают предварительно охлажденной 90% водн. трифторуксусной кислотой (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Смесь испаряют in vacuo, подвергают азеотропной перегонке с MeCN (3×5 мл). Остаток озвучивают в воде (10 мл) и эфире (10 мл). Водную фазу отделяют, промывают эфиром (2×5 мл) и высушивают вымораживанием, получая 2-((3R,6S)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-гидрокси-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусную кислоту
в виде твердого пушистого вещества (10 мг, 0,033 ммоль, выход 29,6%). ESIMS, определено для C14H18BNO6S m/z 289,9 (M-H2O)+.
Следующее соединение получают в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 8.
2-((3R,6S)-2-Гидрокси-3-(изобутоксикарбониламино)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусная кислота
в виде беловатого твердого вещества (20 мг, 0,073 ммоль, выход 27%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 0,95 (d, J=7 Гц, 6Н), 1,62-1,67 (m, 1Н), 1,70-1,75 (m, 2Н), 1,87-1,90 (m, 2Н), 2,42-2,60 (m, 3H), 3,77-3,86 (m, 2Н), 4,35-4,38 (m, 1Н); ESIMS, определено для C11H20BNO6S m/z 256 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R,6S)-2-гидрокси-3-(фенилсульфонамидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусной кислоты
. Пример синтеза
представлен на Схеме 17 и в Примере 9.
Схема 17
Пример 9
Стадия 1-2
Получают в соответствии с процедурой, описанной выше для Стадий 1-2 Примера 8.
Беловатое твердое вещество (30 мг, 0,096 ммоль, выход 43%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,57-1,83 (ряд m, 4Н), 2,49-2,71 (ряд m, 3H), 4,35-4,89 (m, 1Н), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,85-7,89 (m, 2Н); ESIMS, определено для C12H16BNO6S m/z 296,1 (M-H2O)+.
Синтез 2-((3R,6S)-2-гидрокси-3-(3-фенилуреидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)-уксусной кислоты
. Пример синтеза
представлен на Схеме 18 и в Примере 10.
Схема 18
Пример 10
Стадия 1
К раствору бис-силиламида XLI (0,2 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C прибавляют раствор TFA в гексане (0,6 ммоль). Реакцию перемешивают при 0°C в течение 20 мин. перед прибавлением фенилизоцианата (0,04 мл, 0,4 ммоль), а затем N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл, 1 ммоль). Охлаждающую баню затем удаляют и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасят с помощью воды и экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, рассолом, осушают (Na2SO4) и концентрируют in vacuo с образованием бледно-желтого сырого продукта в виде маслянистой жидкости. Остаток подвергают хроматографии на колонке с диоксидом кремния (100% DCM→25% EtOAc/DCM), получая чистую мочевину (50 мг, 0,081 ммоль, выход 40,7%).
Стадия 2
Удаление защитных групп осуществляют в соответствии с процедурой, описанной выше на Стадии 2 Примера 8, с образованием 2-((3R,6S)-2-гидрокси-3-(3-фенилуреидо)-1,2-оксаборинан-6-ил)уксусной кислоты 72 в виде белого твердого вещества (20 мг, 0,068 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (CD3OD) δ ppm 1,24-1,31 (m, 1Н), 1,56-1,64 (m, 2Н) 1,78-1,81 (m, 1Н), 2,36-2,40 (dd, J=15 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,46-2,58 (dd, J=13 Гц, J=7 Гц, 1Н), 2,68-2,71 (m, 1Н), 4,07-4,12 (m, 1Н), 7,15-7,18 (m, 1Н), 7,34-7,37 (m, 4Н); ESIMS, определено для C13H17BN2O5 m/z 275,1 (M-H2O)+.
Иллюстративные соединения формулы (I) приведены в Таблице 1. Некоторые структуры изображены с определенными конфигурациями в выбранных стереоцентрах, но приведенные стереохимии не следует рассматривать как ограничительные и все возможные стереоизомеры изображенных структур считаются включенными в настоящее изобретение. Соединения любых абсолютных и относительных конфигураций в стереоцентрах, а также смеси энантиомеров и диастереоизомеров любых данных структур также охвачены настоящим изобретением.
Таблица 1 | ||||
Пример | Структура | Пример | Структура | |
1 | 2 | |||
3 | 4 | |||
5 | 6 | |||
7 | 8 | |||
9 | 10 | |||
11 | 12 | |||
13 | 14 | |||
15 | 16 | |||
17 | 18 | |||
19 | 20 | |||
21 | 22 | |||
23 | 24 | |||
25 | 26 | |||
27 | 28 | |||
29 | 30 | |||
31 | 32 | |||
33 | 34 | |||
35 | 36 | |||
37 | 38 | |||
39 | 40 | |||
41 | 42 | |||
43 | 44 | |||
45 | 46 | |||
47 | 48 | |||
49 | 50 | |||
51 | 52 | |||
53 | 54 | |||
55 | 56 | |||
57 | 58 | |||
59 | 60 | |||
61 | 62 | |||
63 | 64 | |||
65 | 66 | |||
67 | 68 | |||
69 | 70 | |||
71 | 72 | |||
73 | 74 | |||
75 | 76 | |||
77 | 78 | |||
79 | 80 | |||
81 | 82 | |||
83 | 84 | |||
85 | 86 | |||
87 | 88 | |||
89 | 90 | |||
91 | 92 | |||
93 | 94 | |||
95 | 96 | |||
97 | 98 | |||
99 | 100 | |||
101 | 102 | |||
103 | 104 | |||
105 | 106 | |||
107 | 108 | |||
109 | 110 | |||
111 | 112 | |||
113 | 114 | |||
115 | 116 | |||
117 | 118 | |||
119 | 120 | |||
121 |
Пример 11
Активность и спектр действия ингибиторов β-лактамаз определяют путем оценки их активности потенцирования антибиотиков.
Эффект потенцирования проявляется в снижении минимальной ингибирующей концентрации β-лактамных антибиотиков в присутствии ингибиторов β-лактамаз (BLI). Активность BLI в комбинации с цефтазидимом или биапенемом оценивают с помощью анализа методом "шахматной доски" (Antimicrobial Combinations, в книге: Antibiotics in Laboratory Medicine, Ed. Victor Lorian, M.D., Fourth edition, 1996, pp.333-338) с использованием метода микроразведений в бульоне, выполняемого в соответствии с рекомендациями NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards (Национальный комитет по стандартам для клинических лабораторий)). 1997. Methods for Dilution of Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - Fourth Edition; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol.17 No.2). В данном анализе проводят испытания множественных разведений двух лекарственных средств, а именно, BLI и β-лактама (цефтазидима или биапенема), по отдельности и в комбинации, в концентрациях, равных, выше и ниже их соответствующих минимальных ингибирующих концентраций (MIC). BLI солюбилизируют в 10% ДМСО в концентрации 10 мг/мл. Маточные растворы дополнительно разбавляют, в соответствии с требованиями конкретного анализа, в бульоне Мюллера-Хинтона (МНВ). Маточный раствор может храниться при -80°C.
Анализ методом "шахматной доски" (CB) проводят на микротитровальных планшетах. Цефтазидим или биапенем разбавляют по оси x, каждая колонка содержит одинаковую концентрацию антибиотика. BLI разбавляют по оси y, каждый ряд содержит равные концентрации BLI. В результате таких манипуляций каждая лунка микротитровального планшета содержит уникальную комбинацию концентраций двух агентов. Анализ проводят в МНВ с заключительным бактериальным инокулятом 5×105 КОЕ/мл (с раннелогарифмической фазы культуры). Микротитровальные планшеты инкубируют в течение 20 ч при 35°C и считывают с помощью ридера для микротитровальных планшетов (Molecular Devices) при 650 нм, а также проводят визуальный осмотр с помощью зеркального устройства с инвертированной оптикой для чтения микротитровальных планшетов. MIC определяют как наименьшую концентрацию антибиотиков в комбинации, при которой видимый рост микроорганизмов полностью ингибируется. Активность BLI приводится в виде MPC8, или минимальной потенцирующей концентрации, снижающей MIC антибиотика в 8 раз.
Потенцирование цефтазидима исследуют на штаммах различных бактерий, резистентных к цефтазидиму вследствие экспрессии ферментов, гидролизующих β-лактамазы. Панель штаммов, используемых в экспериментах по методу "шахматной доски", включает β-лактамазы, принадлежащие ко всем известным классам этих ферментов: A, B, C и D. Активность соединения 1 тестируют при максимальной концентрации, равной 40 мкг/мл. В такой концентрации оно демонстрирует отсутствие ингибирования роста любых исследуемых бактерий, однако при концентрации всего 0,6 мкг/мл оно снижает MIC цефтазидима в 8 раз для некоторых бактерий (Таблица 2). Результаты анализов методом "шахматной доски" показывают, что 1 обладает широким спектром активности потенцирования β-лактама против штаммов, экспрессирующих β-лактамазы. Соединение 1 было наиболее активным против штаммов, экспрессирующих KPC и другие ферменты класса A (CTX-M-3) и некоторые ферменты класса C (MIR-1, CMY-2) и класса D (OXA-2).
Таблица 2 | |||||
Штамм | Организм | Описание | PCR | Класс | МРС8 |
КР1005 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | СТХ-М-14 | A | Z |
КР1009 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | СТХ-М-15 | A | Y |
ЕС1008 | Escherichia coli | ESBL | СТХ-М-3 | A | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | A | X |
КР1008 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | A | X |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | A | X |
КР1010 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-12 | A | Y |
KP1012 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-18 | A | Y |
ec306 | Escherichia coli | Первая описанная ESBL | SHV-2 | A | Y |
ec307 | Escherichia coli | Обычная SHV ESBL | SHV-4 | A | Y |
ec308 | Escherichia coli | Обычная SHV ESBL | SHV-5 | A | Y |
EC1009 | Escherichia coli | ESBL | TEM-10 | A | Z |
ec302 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | TEM-10 | A | Z |
EC1012 | Escherichia coli | ESBL | TEM-12 | A | Y |
ec303 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | TEM-12 | A | Y |
EC1011 | Escherichia coli | ESBL | TEM-26 | A | Z |
ec304 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | TEM-26 | A | Z |
ec303 | Escherichia coli | ESBL, распространенная во Франции | TEM-3 | A | Y |
ec301 | Escherichia coli | ESBL | TEM-6 | A | Z |
CF1000 | Citrobacter freundii | Гиперэкспрессия AmpC | С | Y | |
ECL003 | Enterobacter cloacae | Гиперэкспрессия AmpC | С | Z | |
ec310 | Escherichia coli | Е. cloacae-подобный Amp-C | ACT-1 | С | X |
EC1004 | Escherichia coli | pAmpC | CMY-2 | С | X |
EC1010 | Escherichia coli | pAmpC | CMY-6 | С | Y |
EC1014 | Escherichia coli | pAmpC | DHA-1 | С | Z |
EC1006 | Escherichia coli | pAmpC | FOX-5 | С | Y |
EC1016 | Escherichia coli | pAmpC | FOX-5 | С | Z |
ec309 | Escherichia coli | Е. cloacae-подобный Amp-C | MIR-1 | С | X |
KP1007 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | OXA-10, | D | Y |
qnrB4 | |||||
КХ1000 | Klebsiella oxytoca | ESBL | OXA-2 | D | X |
X = МРС8, равная 2,5 мкг/мл или меньше. | |||||
Y = МРС8 от более 2,5 мкг/мл до 10 мкг/мл. | |||||
Z = МРС8 более 10 мкг/мл. |
Затем тестировали активность потенцирования цефтазидима для нескольких циклических бороновых кислотно-эфирных производных с использованием большей панели штаммов, экспрессирующих ферменты, гидролизующие β-лактамазы. Значения MIC определяли для одного цефтазидима и в присутствии фиксированных концентраций различных циклических бороновых кислотно-эфирных производных. Большинство соединений тестировали при 10 мкг/мл. Циклические бороновые кислотно-эфирные производные были способны снижать значения MIC цефтазидима от 4- до >64-кратно в зависимости от β-лактамазы (Таблица 3).
Таблица 3 | ||||||||||
Штамм | Организм | Описание | PCR | Класс | MIC цефтазидима (пг/мл) в присутствии или без циклических бороновых кислотно-эфирных производных | |||||
один | 3 при 10 пг/мл | 4 при 10 пг/мл | 5 при 10 пг/мл | 6 при 10 пг/мл | 7 при 10 пг/мл | |||||
КР1005 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | CTX-M-14 | A | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
КР1009 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | CTX-M-15 | A | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
КР1006 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | CTX-M2 | A | Y | X | X | X | X | ND |
ЕС1008 | Escherichia coli | ESBL | CTX-M3 | A | Z | Y | Y | Y | Y | Z |
ра1063 | Pseudomon as aeruginosa | ESBL | GES-1 | A | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae у | Сериновая карбапенем аза | КРС-2 | А | Z | Y | Y | Y | Y | Z |
КР1008 | Klebsiella oneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | Y | X | X | X | X | Z |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | Z | X | X | X | X | Z |
КР1010 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-12 | А | Z | Z | Z | Y | Y | Z |
КР1012 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-18 | А | Z | Z | Z | Y | Y | Z |
ec306 | Escherichia coli | Первая описанная ESBL | SHV-2 | А | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
ес307 | Escherichia coli | Обычная SHV ESBL | SHV-4 | А | Z | Z | Z | Y | Z | Z |
ес308 | Escherichia coli | Обычная SHV ESBL | SHV-5 | А | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
КР1011 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-5 | А | Y | X | X | X | X | ND |
ЕС1009 | Escherichia coli | ESBL | ТЕМ-10 | А | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
ес302 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | ТЕМ-10 | А | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
ЕС1012 | Escherichia coli | ESBL | ТЕМ-12 | А | Z | Z | Z | Y | Y | Z |
ec303 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | ТЕМ-12 | А | Z | Z | Z | Y | Y | Z |
ЕС1011 | Escherichia coli | ESBL | ТЕМ-26 | A | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
ec300 | Escherichia coli | ESBL, распространенная во Франции | ТЕМ-3 | A | Z | Z | Z | Y | Z | Z |
ес301 | Escherichia coli | ESBL | ТЕМ-6 | А | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
КР1014 | Klebsiella pneumoniae | Металло-β-лактамаза | Vim-1 | В | Z | Z | Z | Z | Z | ND |
CF1000 | Citrobacter freundii | Гиперэкспрессия AmpC | С | Z | Z | Z | Y | Y | Z | |
CF1001 | Citrobacter freundii | Гиперэкспрессия AmpC | С | Z | Z | Z | Y | Y | ND | |
ECL1002 | Enterobactei cloacae | Гиперэкспрессия AmpC | С | Z | Z | Y | Y | Y | Z | |
ECL1003 | Enterobacter cloacae | Гиперэкспрессия AmpC | С | Z | Z | Z | Z | Z | ND | |
ec310 | Escherichia coli | Е.cloacae-подобная Amp-C | АСТ-1 | С | Z | Y | Y | X | X | Z |
ЕС1004 | Escherichia coli | pAmpC | CMY-2 | С | Z | Y | Y | Y | Y | Z |
SA1000 | Salmonella | pAmpC | CMY-2 | С | Z | Z | Y | Y | X | ND |
КР1013 | Klebsiella pneumoniae | pAmpC | CMY-2 | С | Z | Z | Y | Y | Y | ND |
ЕС1010 | Escherichia coli | pAmpC | CMY-6 | С | Z | Z | Y | Y | Y | Z |
ЕС1014 | Escherichia coli | pAmpC | DHA-1 | С | Z | Y | Y | X | X | Z |
ЕС1006 | Escherichia coli | pAmpC | FOX-5 | С | Z | Y | Z | Y | Y | Z |
ЕС1016 | Escherichia coli |
pAmpC | FOX- 5 |
С | Z | Z | Z | Z | Z | ND |
ес309 | Escherichia coli | E. cloacae-подобная Amp-C | MIR-1 | С | Z | Y | Y | X | X | Z |
РАМ2005 | Pseudomon as aeruginosa | ampC | С | Z | Z | Z | Z | Z | Z | |
РАМ2035 | Pseudomon as aeruginosa | ampC mexA:tet | С | Z | Z | Z | Y | Y | Z | |
КР1007 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | ОХА10 | D | Z | Z | Z | Y | Y | Z |
КХ1000 | Klebsiella oxytoca | ESBL | ОХА-2 | D | Z | Z | Y | Y | Y | Y |
АВ1054 | Acinetobact erbaumanni | OXA-карбапенемаза | ОХА-23 | D | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
АВ1052 | Acinetobact erbaumanni | OXA-карбапенемаза | ОХА-24 | D | Z | Z | Z | Z | Z | ND |
АВ1057 | Acinetobact erbaumanni | OXA-карбапенемаза | ОХА-58 | D | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
X = MIC, равная 1 мкг/мл или меньше. | ||||||||||
Y = MIC от более 1 мкг/мл до 8 мкг/мл. | ||||||||||
Z = MIC более 8 мкг/мл. | ||||||||||
ND = нет данных. |
Биапенем представляет собой карбапенемовый β-лактам; только выбранные β-лактамазы придают резистентность к этому классу антибиотиков. К ним относятся сериновые карбапенемазы (carbapemenases), принадлежащие к классу A и классу D. Потенцирование биапенема исследовали на штаммах, экспрессирующих различные карбапенемазы этих классов с использованием метода "шахматной доски". Различные циклические бороновые кислотно-эфирные производные продемонстрировали значительное потенцирование биапенема против штаммов, экспрессирующих карбапенемазы класса A: значения MPC8 (минимальная потенцирующая концентрация циклического боронового кислотно-эфирного производного (мкг/мл), снижающая MIC биапенема в 8 раз) менялись в интервале от 0,02 мкг/мл до 0,16 мкг/мл (Таблица 4). Циклические бороновые кислотно-эфирные производные были способны к снижению значений MIC биапенема до 1000-кратного (Таблица 4).
Таблица 4 | ||||||
Штамм | Организм | Описание | PCR | Класс | Соединение | MPC8 |
ECL1004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 1 | Y |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 1 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 1 | Y |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 1 | Y |
ECL1004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 2 | Y |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 2 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 2 | X |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 2 | Y |
ECL1004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 3 | X |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 3 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 3 | X |
КР1008 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 3 | X |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 3 | Y |
АВ1052 | Acinetobacter baumannii | OXA-карбапенемаза | ОХА-24 | D | 3 | Z |
АВ1054 | Acinetobacter baumannii | OXA-карбапенемаза | ОХА-23 | D | 3 | Z |
АВ1057 | Acinetobacter baumannii | OXA-карбапенемаза | ОХА-58 | D | 3 | Z |
ECL1004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 4 | X |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 4 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 4 | X |
КР1008 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 4 | X |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 4 | X |
АВ1052 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-24 | D | 4 | Z |
АВ1054 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-23 | D | 4 | Z |
АВ1057 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-58 | D | 4 | Z |
ECL004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 5 | Y |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 5 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 5 | X |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 5 | Y |
АВ1052 | Acinetobacter baumannii | OXA-карбапенемаза | ОХА-24 | D | 5 | Z |
АВ1054 | Acinetobacter baumannii | OXA-карбапенемаза | ОХА-23 | D | 5 | Z |
АВ1057 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-58 | D | 5 | Z |
ECL1004 | Enterobacter cloacae | Сериновая карбапенемаза | NMC-A | А | 6 | Y |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | 6 | X |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | 6 | X |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | 6 | Y |
АВ1052 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-24 | D | 6 | Z |
АВ1054 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-23 | D | 6 | X |
АВ1057 | Acinetobacter baumannii | ОХА-карбапенемаза | ОХА-58 | D | 6 | Z |
X = MPC8 менее 0,16 мкг/мл | ||||||
Y = MPC8 от 0,16 мкг/мл до 1 мкг/мл | ||||||
Z = MPC8 более 1 мкг/мл |
Пример 12
Была исследована способность ингибиторов β-лактамаз ингибировать гидролиз цефтазидима и биапенема. Готовили лизаты из бактерий, экспрессирующих различные β-лактамазы, для использования в качестве источника ферментов. Бактериальные лизаты готовят следующим образом. Отдельную колонию с чашки свежей ночной культуры переносят в 5 мл бульона LB и выращивают до OD600=0,6-0,8. Затем эту культуру переносят в 500 мл среды LB и выращивают до OD600=0,7-0,9. Осадок клеток собирают центрифугированием при 5000 об/мин (ротор JA-14) в течение 15 минут при комнатной температуре. Осадок ресуспендируют в 10 мл PBS. Затем проводят пять циклов замораживания-оттаивания путем помещения клеток при температуре -20°C и оттаивания их при комнатной температуре. После последней стадии оттаивания клетки осаждают центрифугированием при 18000×g (18 K) в течение 30 минут и собирают супернатант. Этот лизат хранят при -20°C.
После этого, активность бактериальных лизатов оптимизируют для гидролиза цефтазидима и биапенема следующим образом. Прибавляют в каждую лунку 96-луночного УФ-прозрачного планшета 50 мкл буфера A (50 мМ фосфата натрия, pH=7; 0,5% глюкозы, 1 мМ MgCl2). Титруют вертикально по колонкам 96-луночного планшета 50 мкл лизата, получая 2-кратные разведения лизата. Прибавляют в каждую лунку 100 мкл буфера A, помещают в планшет-ридер при 37°C и инкубируют в течение 15 минут. Прибавляют в каждую лунку 50 мкл 50 мкг/мл растворов цефтазидима или биапенема в буфере A (предварительно инкубированные при 37°C в течение 15 минут). Гидролиз цефтазидима и биапенема измеряют при 250 нм и 296 нм, соответственно. Этот эксперимент используют для определения оптимального разбавления лизата, которое давало бы линейную кривую относительного УФ-сигнала, снижающегося до приблизительно OD=0,3-0,5 на протяжении 1 часа.
Наконец, определяют активность циклического боронового кислотно-эфирного производного при ингибировании гидролиза цефтазидима и биапенема бактериальными лизатами. Прибавляют в каждую лунку 96-луночного УФ-прозрачного планшета 100 мкл буфера A (50 мМ фосфата натрия, pH=7; 0,5% глюкозы, 1 мМ MgCl2). Титруют вертикально по колонкам 96-луночного планшета 50 мкл 6× раствора циклического боронового кислотно-эфирного производного в буфере для получения 3-кратных разбавлений. Прибавляют 50 мкл разбавленного лизата в буфере A (оптимальное разбавление определено в эксперименте, описанном выше) и планшет инкубируют в планшет-ридере при 37°C в течение 15 минут. Затем прибавляют в каждую лунку 50 мкл 50 мкг/мл растворов цефтазидима или биапенема в буфере Ф (предварительно инкубированных при 37°C в течение 15 минут) и гидролиз цефтазидима или биапенема регистрируют при 250 нм и 296 нм, соответственно. Величину ЕС50 ингибирования определяют по графику зависимости скорости гидролиза цефтазидима или биапенема от концентрации циклического боронового кислотно-эфирного производного.
Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 5 и Таблице 6. Эти эксперименты демонстрируют, что описанные соединения являются ингибиторами с широким спектром активности по отношению к различным β-лактамазам.
Таблица 5 | ||||||||||
Штамм | Организм | Описание | PCR | Класс | IC50 (мкг/мл) ингибирования гидролиза цефтазидима | |||||
Тазобактам | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||||
КР1005 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | СТХ-М-14 | А | X | Z | Z | X | Y | Z |
КР1009 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | СТХ-М-15 | А | X | Z | Z | X | Y | Y |
pa1063 | Pseudomonas aeruginosa | ESBL | GES-1 | А | Y | Z | Y | X | Y | Y |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | Z | X | X | X | X | Z |
КР1008 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | Z | Y | X | X | X | Z |
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | Z | Y | X | X | X | Z |
КР1010 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-12 | А | X | Z | Z | Y | Z | Z |
КР1012 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | SHV-18 | А | X | Z | Z | Y | Y | Z |
ec306 | Escherichia coli | Первая описанная ESBL | SHV-2 | А | Y | Z | Z | Y | Y | Z |
ес308 | Escherichia coli | Обычная SHV ESBL | SHV-5 | А | X | Z | Z | Z | Z | Z |
ес302 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | ТЕМ-10 | А | X | Y | Z | X | Y | Y |
ec303 | Escherichia coli |
ESBL, распространенная в США |
ТЕМ-12 | А | X | Z | Z | Y | Z | Y |
ес304 | Escherichia coli | ESBL, распространенная в США | ТЕМ-26 | А | X | Z | Z | Y | Y | Y |
ec300 | Escherichia coli | ESBL, распространенная во Франции | ТЕМ-3 | А | X | Z | Z | Y | Z | Z |
ес301 | Escherichia coli | ESBL | ТЕМ-6 | А | X | Z | Z | Y | Y | Y |
ECL1003 | Enterobacter cloacae | Гиперэкспрессия AmpC | С | ND | Z | Z | Y | Z | Z | |
ЕС1014 | Escherichia coli | pAmpC | DHA-1 | С | ND | Z | Z | Y | Z | Z |
КР1007 | Klebsiella pneumoniae | ESBL | ОХА-10 | D | Y | Z | Z | Y | Z | Z |
КХ1000 | Klebsiella oxytoca | ESBL | ОХА-2 | D | X | Z | Z | X | Y | Z |
X = IC50 менее 0,1 мкг/мл. | ||||||||||
Y = IC50 от 0,1 мкг/мл до 1 мкг/мл. | ||||||||||
Z = IC50 более 1 мкг/мл. | ||||||||||
ND = нет данных. |
Таблица 6 | ||||||||||
Штамм | Организм | Описание | PCR | Класс | IC50 (мкг/мл) ингибирования гидролиза биапенема | |||||
Тазобактам | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||||
ЕС1007 | Escherichia coli | Сериновая карбапенемаза | КРС-3 | А | Z | Y | Y | X | X | Z |
КР1004 | Klebsiella pneumoniae | Сериновая карбапенемаза | КРС-2 | А | Z | Z | Y | X | Y | ND |
КР1008 | Klebsiella pneumoniae |
Сериновая карбапенемаза |
КРС-2 | А | Z | Z | Z | Y | Y | ND |
SM1000 | Serratia marcescens | Сериновая карбапенемаза | SME-2 | А | Y | Z | Y | X | Y | Z |
X = IC50 менее 0,1 мкг/мл. | ||||||||||
Y = IC50 от 0,1 мкг/мл до 1 мкг/мл. | ||||||||||
Z = IC50 более 1 мкг/мл. | ||||||||||
ND = нет данных. |
Активность и спектр действия ингибиторов β-лактамазы также определяют путем оценки их активности потенцирования азтреонама с помощью анализа потенцирования методом титрования дозы с использованием штаммов различных бактерий, резистентных к азтреонаму вследствии экспрессии различных β-лактамаз. Азтреонам представляет собой монобактамовый антибиотик и, аналогично цефтазидиму, гидролизуется большинством бета-лактамаз, принадлежащих к классам A, C или D (но не классу B). Эффект потенцирования наблюдается как способность соединений BLI ингибировать рост в присутствии субингибирующей концентрации азтреонама. MIC исследуемых штаммов меняется от 32 мкг/мл до >128 мкг/мл. Азтреонам присутствует в исследуемой среде в концентрации 4 мкг/мл. Соединения тестируют при наибольшей концентрации, равной 40 мкг/мл. В данном анализе, активность соединений определяют как концентрацию BLI, ингибирующую рост бактерий в присутствии 4 мкг/мл азтреонама (MPC@4). В Таблицах 7, 8 и 9 приведены данные по способности BLI потенцировать азтреонам (MPC@4) для различных штаммов, сверхэкспрессирующих бета-лактамазы класса A (ESBL), класса A (КРС) и класса C и класса D, соответственно. Также приведена величина MIC азтреонама для каждого штамма. В Таблице 7 приведены данные по активности BLI при потенцировании азтреонама против штаммов, экспрессирующих ESBL класса A. Таблица 8 описывает активность BLI по потенцированию азтреонама против штаммов, экспрессирующих КРС класса А. Таблица 9 содержит данные по активности BLI при потенцировании азтреонама против штаммов, экспрессирующих ферменты классов C и D.
Таблица 7 | ||||||||
MIC азтреонама (мкг/мл) | >128 | >128 | 64 | >128 | 32 | 128 | >128 | 64 |
AZT MPC4 CTX-М-14 КР1005 | AZT MPC4 CTX-M-15 КР1009 | AZT MPC4 SHV-5 ес308 | AZT MPC4 SHV-12 КР1010 | AZT МРС4 SHV-18 КР1012 | AZT MPC4 ТЕМ-10 ЕС1009 | AZT MPC4 ТЕМ-10 ес302 | AZT МРС4 TEM-26 ес304 | |
Клавулановая кислота | 1,25 | 1,25 | 0,08 | 0,04 | 0,04 | 0,16 | 0,3 | 0,04 |
Тазобактам | 10 | 20 | 10 | 1,25 | 1,15 | 2,5 | 5 | 0,6 |
3 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
4 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
5 | Z | Y | Y | Y | X | Y | Z | Y |
6 | Z | Z | Z | Y | Y | Y | Z | Y |
7 | Z | Z | Z | Z | Y | X | Y | Y |
33 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
34 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
35 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
36 | Z | Z | Z | Y | Y | Z | Z | Y |
37 | Z | Z | Z | Y | X | Y | Z | Y |
38 | Z | Z | Z | Y | Z | Z | Z | Z |
39 | Z | Z | Z | Z | Y | Z | Z | Y |
40 | Z | Z | Z | Y | Z | Z | Z | Z |
41 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
42 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
43 | Z | Z | Z | Y | Y | Y | Z | Y |
45 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
46 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
47 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
48 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
49 | Z | Z | Z | Z | Y | Z | Z | Z |
50 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
51 | Z | Z | Z | Z | Y | Y | Z | Z |
52 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
53 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
54 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
55 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Y |
56 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
57 | Z | Z | Z | Z | Y | Z | Z | Z |
58 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
59 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
60 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
61 | Z | Z | Z | Y | Y | Z | Z | Z |
62 | X | X | X | X | X | X | Y | X |
63 | Y | Y | Y | X | X | Y | Z | Y |
64 | Y | Y | X | X | X | Y | Y | X |
65 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
66 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
X = МРС@4 менее 5 мкг/мл. | ||||||||
Y = МРС@4 от 5 мкг/мл до 20 мкг/мл. | ||||||||
Z = МРС@4 более 20 мкг/мл. | ||||||||
ND = Нет данных. |
Таблица 8 | |||||||
MIC азтреонама | >128 | 64 | >128 | MIC азтреонама | >128 | 64 | >128 |
AZT MPC4 КРС-2 КР1004 | AZT MPC4 КРС-2 КР1008 | AZT MPC4 КРС-3 ЕС1007 | AZT MPC4 КРС-2 КР1004 | AZT MPC4 КРС-2 КР1008 | AZT МРС4 KPC-3 ЕС1007 | ||
Клавулановая кислота | >40 | 20 | 40 | Клавулановая кислота | >40 | 20 | 40 |
Тазобактам | >40 | >40 | >40 | Тазобактам | >40 | >40 | >40 |
3 | X | X | X | 48 | X | X | X |
4 | X | X | X | 49 | X | X | X |
5 | X | X | X | 50 | X | X | X |
6 | X | X | X | 51 | X | X | X |
33 | X | X | X | 52 | Y | X | X |
34 | X | X | X | 53 | Y | X | X |
35 | Y | X | X | 54 | Z | X | Y |
36 | Z | Z | Z | 55 | Y | X | X |
37 | X | X | X | 56 | Y | X | X |
38 | Z | X | X | 57 | X | X | X |
39 | Y | X | X | 58 | Z | Z | Z |
40 | Z | Y | Z | 59 | Z | Z | Z |
41 | Y | X | X | 60 | Z | Y | Y |
42 | Y | X | X | 61 | X | X | X |
43 | X | X | X | 62 | Y | X | Y |
63 | Z | Y | Y | ||||
45 | Z | Y | X | 64 | Z | X | Y |
46 | X | X | X | 65 | Z | Z | Z |
47 | Z | Y | Y | 66 | Y | X | X |
X = МРС@4 менее 5 мкг/мл. | |||||||
Y = МРС@4 от 5 мкг/мл до 20 мкг/мл. | |||||||
Z = МРС@4 более 20 мкг/мл. | |||||||
ND = Нет данных. |
Таблица 9 | |||||
Класс | С | С | С | D | D |
MIC азтреонама | 64 | >128 | 32 | 128 | 128 |
AZT МРС@4 ECL1002 | AZT МРС@4 CMY-6 ЕС1010 | AZT МРС@4 РАМ2035 | AZT МРС@4 ОХА-10, qnrB4 КР1007 | AZT МРС@4 ОХА-2, КРХ1001 | |
Клавулановая кислота | >40 | 40 | >40 | 0,08 | 5 |
Тазобактам | >40 | 20 | 20 | 5 | >40 |
3 | Z | Z | Z | Z | Z |
4 | Y | Y | Z | Z | Z |
5 | Y | Y | X | X | Y |
6 | Y | Z | Y | Y | Z |
33 | Z | Z | Z | Z | Z |
34 | Z | Z | Z | Z | Z |
35 | Z | Z | Z | Z | Z |
36 | Z | Z | Z | Y | Z |
37 | Z | Z | Z | Z | X |
38 | Z | Z | Z | Z | Z |
39 | Z | Z | Z | Z | Z |
40 | Z | Z | Z | Z | Z |
41 | Z | Z | Z | Z | Z |
42 | Z | Z | Z | Z | Z |
43 | Y | Y | Y | Z | Y |
45 | Z | Z | Z | Z | Z |
46 | Z | Z | Z | Z | Z |
47 | Z | Z | Z | Z | Z |
48 | Z | Z | Z | Z | Z |
49 | Z | Z | Y | Z | Y |
50 | Z | Z | Z | Z | Y |
51 | Z | Z | Z | Z | Y |
52 | Z | Z | Z | Z | Z |
53 | Z | Z | Z | Z | Y |
54 | Z | Z | Z | Z | Z |
55 | Z | Z | Z | Z | Z |
56 | Z | Z | Z | Z | Y |
57 | Z | Z | Z | Z | Z |
58 | Z | Z | Z | Z | Z |
59 | Z | Z | Z | Z | Z |
60 | Z | Z | Z | Z | Z |
61 | Y | Y | Y | Y | Y |
62 | Z | X | X | X | Y |
63 | Y | Y | Y | Y | Y |
64 | Y | Z | Y | X | Y |
65 | Z | Z | Z | Z | Z |
66 | Z | Z | Z | Z | Z |
X = МРС@4 менее 5 мкг/мл. | |||||
Y = МРС@4 от 5 мкг/мл до 20 мкг/мл. | |||||
Z = МРС@4 более 20 мкг/мл. | |||||
ND = Нет данных. |
Активность и спектр действия ингибиторов β-лактамаз также определяют путем оценки их активности потенцирования биапенема с помощью анализа потенцирования методом титрования доз с использованием штаммов, экспрессирующих сериновые карбапенемазы (carbapemenases) (такие как KPC). Эффект потенцирования наблюдают как способность соединений BLI ингибировать рост в присутствии субингибирующей концентрации биапенема. Величины MIC исследуемых штаммов изменялись от 4 мкг/мл до >1 мкг/мл. Биапенем присутствует в исследуемой среде в концентрации 1 мкг/мл. Соединения тестируют при наибольшей концентрации, равной 40 мкг/мл. В данном анализе, активность соединений определяют как концентрацию BLI, ингибирующую рост бактерий в присутствии 1 мкг/мл биапенема (MPC@1). В Таблице 10 приведены данные по активности BLI при потенцировании биапенема (MPC@1). Также указано значение MIC биапенема для каждого штамма.
Таблица 10 | |||||||||
MIC биапенема | >8 | 8 | 4 | 8 | MIC биапенема | >8 | 8 | 4 | 8 |
BPM МРС@1 КР1004 КРС-2 | BPM МРС@1 КР1008 КРС-2 | BPM МРС@1 ЕС1007 КРС-3 | BPM МРС@1 ECL1004 NMC-A | BPM МРС@1 КР1004 КРС-2 | BPM МРС@1 КР1008 КРС-2 | BPM МРС@1 ЕС 1007 КРС-3 | BPM МРС@1 ECL1004 NMC-A | ||
Тазобактам | 40 | 0,3 | 5 | 0,6 | Тазобактам | 40 | 0,3 | 5 | 0,6 |
3 | X | X | X | Y | 48 | X | X | X | X |
4 | X | X | X | X | 49 | X | X | X | X |
5 | X | X | X | X | 50 | X | X | X | X |
6 | X | X | X | X | 51 | X | X | X | Y |
33 | X | X | X | X | 52 | X | X | X | Y |
34 | X | X | X | Y | 53 | X | X | X | Y |
35 | X | X | X | Y | 54 | X | X | X | X |
36 | Z | X | Y | X | 55 | X | X | X | X |
37 | X | X | X | X | 56 | X | X | X | X |
38 | X | X | X | X | 57 | X | X | X | X |
39 | X | X | X | X | 58 | Z | Z | Z | Z |
40 | Y | X | Y | Y | 59 | Y | X | X | X |
41 | X | X | X | Y | 60 | X | X | X | X |
42 | X | X | X | Y | 61 | X | X | X | X |
43 | X | X | X | X | 62 | X | X | X | X |
63 | Y | X | Y | Y | |||||
45 | Y | X | X | Z | 64 | Y | X | X | X |
46 | X | X | X | X | 65 | Y | X | Y | Z |
47 | Y | X | X | Z | 66 | X | X | X | X |
X = MPC@1 менее 1 мкг/мл. | |||||||||
Y = MPC@1 от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. | |||||||||
Z = МРС@1 более 5 мкг/мл. | |||||||||
ND = Нет данных. |
Некоторые бактериальные лизаты также были оптимизированы для гидролиза азтреонама и нитроцефина. Величину EC50 ингибирования определяют по графику зависимости скорости гидролиза азтреонама или нитроцефина от концентрации BLI. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 11. Эти эксперименты подтверждают, что описанные соединения являются ингибиторами с широким спектром активности по отношению к различным β-лактамазам.
Таблица 11 | ||||||||||
IC50 AZT КР1005 СТХ-М-14 | IC50 AZT КР1009 СТХ-М-15 | IC50 AZT ес302 ТЕМ-10 | IC50 AZT ес304 ТЕМ-26 | IC50 AZT КР1004 КРС-2 | IC50 AZT КР1008 КРС-2 | IC50 AZT ЕС 1007 КРС-3 | IC50 AZT КР1007 OXA10 | IC50 AZT KPX1001 ОХА-2 | IC50 NCF ЕС1010 pAmpC (CMY-6) | |
Клавулановая кислота | 0,0548 | 0,247 | 0,027 | 0,027 | 0,74 | 2,22 | 1,48 | 1,48 | 0,08 | ND |
Тазобактам | <0,0274 | 0,027 | 0,055 | 0,027 | 0,74 | 2,22 | 0,74 | 4,44 | 0,0274 | ND |
3 | X | Z | Z | Z | X | Y | X | Z | Z | Z |
4 | X | Y | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
5 | X | Y | Z | Z | X | X | X | Z | X | Z |
6 | X | X | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Z |
33 | X | Z | Z | Z | Y | Y | X | Z | Y | Z |
34 | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | Z | Z | Z |
35 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | X | Z | Z | Z |
36 | X | X | X | X | Y | Y | X | Z | Z | Z |
37 | X | X | Z | Z | X | X | X | Y | Y | X |
38 | X | Y | Z | Y | X | X | X | Z | Y | Y |
39 | Y | Y | Z | Y | X | Y | X | Z | Y | Z |
40 | X | X | Z | Y | Y | Z | Y | Y | X | Y |
41 | Z | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
42 | Z | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
43 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Z |
45 | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | Z | Z | Z |
46 | Z | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
47 | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | Z | Z | Z |
48 | Y | Z | Z | Z | X | Y | X | Z | Y | Z |
49 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Z |
50 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
51 | Z | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Z |
52 | Z | Z | Z | Z | X | Y | Y | Z | Z | Z |
53 | Z | Z | Z | Z | X | Y | Y | Z | Y | Z |
54 | X | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Y |
55 | Y | Z | Z | Y | X | X | X | Z | Y | Z |
56 | X | Y | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Y |
57 | X | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
58 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Z | Z |
59 | Z | Z | Z | Z | Y | X | Y | Z | Y | Z |
60 | Y | Y | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Y |
61 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | Y | Z |
62 | Y | Y | Z | Y | Y | X | X | Z | Z | Z |
63 | Y | Y | Z | Z | Y | Y | Y | Z | Y | Y |
65 | Y | Z | Z | Z | Y | Y | Z | Z | Y | Z |
66 | Y | Z | Z | Z | X | X | X | Z | X | Z |
X = IC50 менее 0,5 мкг/мл. | ||||||||||
Y = IC50 от 0,5 мкг/мл до 2 мкг/мл. | ||||||||||
Z = IC50 более 2 мкг/мл. | ||||||||||
ND = Нет данных. |
Пример 13
Выбранные ингибиторы β-лактамаз также тестировали на их способность потенцировать монобактам тигемонам. Эффект потенцирования наблюдают как способность соединений BLI ингибировать рост в присутствии субингибирующей концентрации тигемонама. Величины MIC исследуемых штаммов менялись в пределах от 8 мкг/мл до >128 мкг/мл. Тигемонам присутствует в исследуемой среде в концентрации 4 мкг/мл. Соединения тестируют при наивысшей концентрации, равной 40 мкг/мл. В данном анализе, активность соединений определяют как концентрацию BLI, ингибирующую рост бактерий в присутствии 4 мкг/мл азтреонама (МРС@4). В Таблицах 12 и 13 приведены результаты определения способности BLI потенцировать тигемонам (МРС@4) к различным штаммам, сверхэкспрессирующим бета-лактамазы класса A (ESBL), класса C и класса D, соответственно. Также указана величина MIC тигемонама для каждого штамма. В Таблице 12 приведена активность BLI по потенцированию тигемонама против штаммов, экспрессирующих ESBL класса A. В Таблице 13 приведена активность BLI по потенцированию тигемонама (aztreonam) против штаммов, экспрессирующих ферменты классов C и D.
Таблица 12 | ||||||||
MIC тигемонама (мкг/мл) | 512 | 256 | >512 | 256 | 64 | 256 | >512 | 512 |
MPC4 СТХ-М-14 КР1005 | MPC4 СТХ-М-15 КР1009 | MPC4 SHV-5 ес308 | MPC4 SHV-12 КР1010 | MPC4 SHV-18 КР1012 | MPC4 TEM-10 ЕС1009 | MPC4 TEM-10 ес302 | MPC4 TEM-26 ес304 | |
Тазобактам | 10 | 10 | 5 | 1,25 | 1,25 | 2,5 | 5 | 1,25 |
Клавулановая кислота | 2,5 | 1,25 | <=0,6 | <=0,6 | <=0,6 | <=0,6 | 2,5 | <=0,6 |
5 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
9 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
18 | X | X | Y | X | X | X | Y | Y |
37 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
48 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
63 | Z | Y | Z | Y | Y | Z | Z | Z |
64 | Z | Y | Y | X | Y | Y | Z | Z |
67 | Z | Y | Z | Y | Y | Z | Z | Z |
68 | Y | Y | Y | X | X | Y | Y | Y |
X = МРС@4 менее 2 мкг/мл. | ||||||||
Y = МРС@4 от 2 мкг/мл до 10 мкг/мл. | ||||||||
Z = МРС@4 более 10 мкг/мл. | ||||||||
ND = Нет данных. |
Таблица 13 | |||||
Класс | С | С | С | D | S |
MIC тигемонама (мкг/мл) | 32 | 16 | 8 | 256 | 8 |
MPC4 ECL1002 | MPC4 CMY-6, ЕС1010 | MPC4 РАМ2035 | MPC4 ОХА-10, КР1007 | MPC4 ОХА-2, КРХ1001 | |
Тазобактам | 10 | 2,5 | 5 | 5 | 40 |
Клавулановая кислота |
>40 | 40 | >40 | <=0,6 | 1,25 |
5 | Y | X | X | Z | X |
9 | Y | Y | Y | Z | X |
18 | Y | X | X | Y | Y |
37 | X | X | X | Z | X |
48 | Y | X | Y | Z | X |
63 | Y | X | Y | Y | X |
64 | X | X | Y | X | Y |
67 | Y | X | X | Z | X |
68 | Y | X | Y | X | X |
X = МРС@4 менее 2 мкг/мл. | |||||
Y = МРС@4 от 2 мкг/мл до 10 мкг/мл. | |||||
Z = МРС@4 более 10 мкг/мл. | |||||
ND = Нет данных. |
Пример 14
Анализы методом "шахматной доски" были использованы для оценки способности соединения 5 потенцировать различные карбапенемы (биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем и меропенем) против штаммов, экспрессирующих КРС, отдельно или в комбинации с дополнительными бета-лактамазами. Наибольшая концентрация соединения 5 составляла 10 мг/л. Результаты представлены в Таблице 14. Соединение 5 было способно значительно потенцировать различные карбапенемы.
Таблица 14 | ||||||||||||
Концентрация соединения 5 (мг/л), потенцирующая карбапенем (мг/л) | ||||||||||||
Организм | Штамм | Ферменты | Антибиотик | 0 | 0,16 | 0,31 | 0,625 | 1,25 | 2,5 | 5 | 10 | |
Klebsiella pneumoniae | KP1004 | КРС-2 | Биапенем | Z | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1004 | КРС-2 | Дорипенем | Y | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae |
KP1004 | КРС-2 | Эртапенем | Z | Z | Y | Y | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1004 | KPC-2 | Имипенем | Z | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1004 | KPC-2 | Меропенем | Z | Y | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1008 | KPC-2 | Биапенем | Z | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella pneumoniae | KP1008 | KPC-2 | Дорипенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella pneumoniae | KP1008 | KPC-2 | Эртапенем | Z | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella pneumoniae | KP1008 | KPC-2 | Имипенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella pneumoniae | KP1008 | KPC-2 | Меропенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella pneumoniae | KP1082 | KPC-2, SHV-1 | Биапенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1082 | KPC-2, SHV-1 | Дорипенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1082 | KPC-2, SHV-1 | Эртапенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1082 | KPC-2, SHV-1 | Имипенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1082 | KPC-2, SHV-1 | Меропенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1087 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Биапенем | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1087 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Дорипенем | Z | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1087 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Эртапенем | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Y | Y | |
Klebsiella pneumoniae | KP1087 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Имипенем | Z | Y | Y | Y | Y | Y | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1087 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Меропенем | Z | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1019 | KPC-2, OXA-2 | Биапенем | Z | Y | Y | Y | Y | Y | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1019 | KPC-2, OXA-2 | Дорипенем | Y | Y | Y | Y | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1019 | KPC-2, OXA-2 | Эртапенем | Z | Y | Y | Y | Y | Y | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1019 | KPC-2, OXA-2 | Имипенем | Y | Y | Y | Y | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1019 | KPC-2, OXA-2 | Меропенем | Y | Y | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1017 | KPC-2, OXA-2, SHV-30 | Биапенем | Y | Y | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1017 | KPC-2, OXA-2, SHV-30 | Дорипенем | Y | Y | Y | Y | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1017 | KPC-2, OXA-2, SHV-30 | Эртапенем | Z | Y | Y | Y | Y | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1017 | KPC-2, OXA-2, SHV-30 |
Имипенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1017 | KPC-2, OXA-2, SHV-30 | Меропенем | Y | Y | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella oxytoca | KX1018 | KPC-2, SHV-40, OXY-1 | Биапенем | Z | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella oxytoca | KX1018 | KPC-2, SHV-40, OXY-1 | Дорипенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella oxytoca | KX1018 | KPC-2, SHV-40, OXY-1 | Эртапенем | Z | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella oxytoca | KX1018 | KPC-2, SHV-40, OXY-1 | Имипенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Klebsiella oxytoca | KX1018 | KPC-2, SHV-40, OXY-1 | Меропенем | Y | X | X | X | X | X | NG | NG | |
Escherichia coli | EC1007 | KPC-3 | Биапенем | Z | X | X | X | X | X | X | X | |
Escherichia coli | EC1007 | KPC-3 | Дорипенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Escherichia coli | EC1007 | KPC-3 | Эртапенем | Z | X | X | X | X | X | X | X | |
Escherichia coli | EC1007 | KPC-3 | Имипенем | Z | X | X | X | X | X | X | X | |
Escherichia coli | EC1007 | KPC-3 | Меропенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL058 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Биапенем | Z | Y | Y | Y | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae |
ECL058 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 |
Дорипенем | Z | Y | Y | Y | Y | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL1058 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Эртапенем | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL058 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Имипенем | Z | Y | Y | Y | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL058 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Меропенем | Z | Y | Y | Y | Y | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL059 | KPC-3, SHV-12, TEM-1 | Биапенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL059 | KPC-3, SHV-12, TEM-1 | Дорипенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL059 | KPC-3, SHV-12, TEM-1 | Эртапенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL059 | KPC-3, SHV-12, TEM-1 | Имипенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Enterobacter cloacae | ECL059 | KPC-3, SHV-12, TEM-1 | Меропенем | Y | X | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1083 | KPC-3, SHV-1, TEM-1 | Биапенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1083 | KPC-3, SHV-1, TEM-1 | Дорипенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae |
KP1083 | KPC-3, SHV-1, TEM-1 |
Эртапенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1083 | KPC-3, SHV-1, TEM-1 | Имипенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1083 | KPC-3, SHV-1, TEM-1 | Меропенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1084 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Биапенем | Z | Z | Z | Z | Z | Y | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1084 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Дорипенем | Z | Z | Z | Z | Y | Y | Y | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1084 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Эртапенем | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Y | Y | |
Klebsiella pneumoniae | KP1084 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Имипенем | Z | Z | Z | Y | Y | Y | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1084 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Меропенем | Z | Z | Z | Z | Z | Y | Y | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1088 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Биапенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1088 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Дорипенем | Y | Y | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | KP1088 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Эртапенем | Z | Z | Y | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae |
KP1088 | KPC-3, SHV-11, ТЕМ-1 |
Имипенем | Z | Y | X | X | X | X | X | X | |
Klebsiella pneumoniae | КР1088 | КРС-3, SHV-11, ТЕМ-1 | Меропенем | Z | Y | Y | X | X | X | X | X | |
X = MIC менее 0,5 мг/л. | ||||||||||||
Y = MIC от 0,5 мг/л до 4 мг/л. | ||||||||||||
Z = MIC более 4 мг/л. | ||||||||||||
NG = отсутствие роста. |
Пример 15
Для оценки фармакокинетических характеристик разовой дозы и абсолютной биодоступности при пероральном введении исследуемого соединения может быть использована in vivo модель. Как описано более конкретнее ниже, исследуемое соединение вводят крысам Sprague-Dawley (SD) внутривенно или перорально по схеме перекрестного исследования и измеряют наблюдаемые фармакокинетические свойства и биодоступность при пероральном введении.
При внутривенном введении, самцам крыс делают 30-минутную внутривенную инфузию дозы 20 или 50 мг/кг соединения 5 через канулю в бедренную вену. Образцы плазмы (0,3 мл) берут через канюлю из яремной вены в моменты времени 0,17, 0,33, 0,47, 0,58, 0,68, 0,75, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения дозы. При пероральном введении, самцам крыс вводят 50 мг/кг соединения 5 (в солевом растворе) или соединения 62 (в 100% этаноле) перорально с помощью зонда. Образцы плазмы берут у каждой крысы в моменты времени 0,08, 0,17, 0,25, .33, .50, .75, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения дозы.
Концентрации соединений в плазме определяют методом LC/MS/MS с низшим пределом количественного определения 10 нг/мл для Соединения 5 и 100 нг/мл для Соединения 62. Экстракция: объемы плазмы 50 мкл из образцов и стандартов экстрагируют с помощью 200 мкл метанола со 100 мМ ацетата аммония, 2 мкг/мл гатифлоксацина (внутренний стандарт для Соединения 62) и 2 мкг/мл Соединения 38 (внутренний стандарт для Соединения 5). Образцы перемешивают и центрифугируют в течение 30 мин. при 3000×g. Отбирают 150 мкл супернатанта и прибавляют к 450 мкл воды.
ВЭЖХ - масс-спектрометрия: Для разделения и количественного определения используют насос Agilent 1100 ВЭЖХ, автоматический пробоотборник НТС PAL и масс-спектрометр Sciex 3200Q. Соединение 62 и его внутренний стандарт детектируют с использованием +ESI. Соединение 5 и его внутренний стандарт детектируют с использованием -ESI. LC/MS/MS: 1) Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e, 50×2 мм; 2) Подвижная фаза A: Вода с 0,1% TFA, Органическая фаза B: Ацетонитрил с 0,1% TFA; Скорость подачи: 600 мкл/мин.; Объем ввода пробы: 10 мкл; Градиент ВЭЖХ: 5% B→60% B, 0,01→1,5 мин.; 60% B, 1,5→1,6 мин.; 60% B→5% B, 1,6→1,7 мин.; 5% B, 1,7→2,7 мин.
Концентрации в плазме моделируют с помощью программы WinNonlin® (Pharsight Corp, Mountain View, CA).
В данном эксперименте, трем самцам крыс Sprague Dawley вводили Соединение 5 внутривенным или оральным путем. В заданные моменты времени берут образцы крови и анализируют. Как показано выше в Таблице 15 и на Фигуре 1, Соединение 5 демонстрирует линейную РК (фармакокинетику) у крыс. Однако Соединение 5 не всасывается при пероральном введении.
Таблица 15 | |||||
Путь введения | Доза (мг/кг) | T1/2 (ч) | Cmax (мг/л) | CL/F (л/ч/кг) | AUC (мг·ч/л) |
IV | 20 | 1,56 | 19,82 | 1,65 | 12,15 |
IV | 50 | 4,53 | 45,93 | 1,77 | 28,19 |
PO | 50 | 1,55 | 0,29 | 60,38 | 0,81 |
В данном эксперименте, трем самцам крыс Sprague Dawley вводили Соединение 5 внутривенно или Соединение 62 (форма пролекарства Соединения 5) перорально. Образцы плазмы берут в заданные моменты времени и анализируют на присутствие соединения 5. Эти исследования были предназначены для определения биодоступности при пероральном введении соединения 62-формы пролекарства соединения 5. Самцам крыс (без голодания) перорально вводят 50 мг/кг пролекарства Соединения 62. Как изображено на Фигуре 2, пролекарство соединения 5 имеет биодоступность при пероральном введении более 80%.
Полиморфы могут быть детектированы, идентифицированы, классифицированы и охарактеризованы с использованием хорошо известных методов, таких как, без ограничений, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия (ТГА) и порошковая рентгеновская дифрактометрия (PXRD).
Пример 16
Кристаллическую структуру соединения 5 анализируют с помощью рентгеновских порошковых дифрактограмм ("PXRD"). Данные рентгеновского дифракционного анализа получают при комнатной температуре с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro (Cu-Kα излучение), оснащенного автоматическим устройством смены образцов, тета-тета гониометром, щелями с автоматической регулировкой расхождения пучка, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образцы готовят для анализа путем набивки порошка в полость диаметром 12 мм и глубиной 0,25 мм, вырезанную в кремниевой (Si) пластине держателя образца с нулевым фоном. Образец вращается во время облучения медными K-альфа 1 рентгеновскими лучами (длина волны = 1,5406 ангстрем) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 45 кВ/40 мА. Анализы проводят при работе гониометра в непрерывном режиме с 5-секундным подсчетом на шаг, равный 0,02°, в интервале углов два тета от 2° до 55°. Иллюстративный пример порошковой рентгеновской дифрактограммы для Соединения 5 приведен на Фигуре 3.
Как будет понятно квалифицированному специалисту в области кристаллографии, относительные интенсивности различных пиков, приведенных на Фигуре 3, могут меняться под воздействием ряда факторов, таких как эффект ориентации кристаллов в рентгеновском пучке или степень чистоты анализируемого материала или степень кристалличности образца. Положения пиков также могут сдвигаться при вариациях толщины образца, но положения пиков останутся по существу такими, как указано на Фигуре 3. Квалифицированному специалисту в области кристаллографии будет также понятно, что измерения с использованием другой длины волны будут приводить к другим величинам сдвигов в соответствии с уравнением Брэгга - nλ = 2d sin θ. Такие дополнительные порошковые рентгеновские дифрактограммы, полученные при использовании альтернативных длин волн, считаются альтернативными представлениями порошковых рентгеновских дифрактограмм кристаллических материалов по настоящему изобретению и, как таковые, входят в объем настоящего изобретения.
В Таблице 16 приведены положения пиков и относительные интенсивности для порошковой рентгеновской дифрактограммы по Фиг.3. Соответственно, некоторые варианты исполнения включают кристаллическую форму соединения 5, имеющую три или больше, четыре или больше, пять или больше, шесть или больше, семь или больше, восемь или больше, девять или больше или десять или больше характеристических рентгеновских дифракционных пиков (длина волны = 1,5406 A), выбранных из значений 2θ, равных 9,0°, 15,7°, 17,3°, 17,6°, 18,1°, 21,3°, 22,4°, 23,5°, 24,9°, 27,2°, 27,4°, 28,1°, 29,1°, 31,2° и 35,7°. Некоторые варианты исполнения включают кристаллическую форму соединения 5, имеющую три или больше, четыре или больше, пять или больше или характеристических рентгеновских дифракционных пиков (длина волны = 1,5406 A), выбранных из значений 2θ, равных 9,0°, 17,3°, 17,6°, 18,1°, 22,4° и 27,2° 2θ. Некоторые варианты исполнения включают кристаллическую форму соединения 5, имеющую характеристические рентгеновские дифракционные пики (длина волны = 1,5406 A) при 9,1°, 17,3°, 17,6° и 18,1° 2θ.
Таблица 16 | ||
°2θ | Площадь [cts°2θ] | Величина межплоскостных расстояний [A] |
9,0088 | 870,8 | 9,80831 |
12,0132 | 29,19 | 7,36118 |
13,2369 | 19,12 | 6,68332 |
15,4527 | 55,73 | 5,72961 |
16,6911 | 41,97 | 5,30719 |
17,3464 | 285,76 | 5,10815 |
17,59 | 171,25 | 5,03794 |
18,1212 | 475,59 | 4,89145 |
19,9585 | 23,95 | 4,4451 |
20,1214 | 18,12 | 4,40949 |
21,3328 | 84,5 | 4,16175 |
22,4035 | 147,38 | 3,96521 |
22,9212 | 39,45 | 3,87681 |
23,48 | 60,99 | 3,78579 |
24,8881 | 77,52 | 3,5747 |
26,1352 | 20,92 | 3,40689 |
26,3458 | 20,23 | 3,38013 |
27,2278 | 162,9 | 3,27261 |
27,357 | 50,29 | 3,25744 |
28,0871 | 54,62 | 3,17441 |
29,0644 | 51,29 | 3,06985 |
29,63 | 30,23 | 3,01253 |
30,1989 | 19,34 | 2,95706 |
31,2457 | 65,66 | 2,86033 |
32,1641 | 32,04 | 2,78073 |
33,7983 | 19,84 | 2,64992 |
35,1614 | 21,23 | 2,55025 |
35,6871 | 57,8 | 2,51388 |
36,5979 | 22 | 2,45338 |
37,7599 | 33,73 | 2,3805 |
39,8439 | 31,99 | 2,26066 |
Как хорошо понятно специалистам, в связи с изменением условий экспериментов при измерении рентгеновских дифрактограмм на различных инструментах, положения пиков принято считать одинаковыми, если значения два тета (2θ) совпадают с точностью до 0,2° (т.е., ±0,2°). Например, в Фармакопее США указано, что если угловые положения 10 наиболее сильных дифракционных пиков совпадают с точностью ±0,2° с результатами для эталонного материала, и относительные интенсивности пиков отличаются не более чем на 20%, идентичность считается подтвержденной. Соответственно, положения пиков, совпадающие с точностью до 0,2° с приведенными тут значениями, считаются идентичными.
Пример 17
Метод ДСК измеряет температуры тепловых переходов, при которых кристаллическая форма поглощает или выделяет тепло при изменении ее кристаллической структуры или плавлении. ТГА используется для измерения термической стабильности и доли летучих компонентов в образце путем контроля изменений веса при нагреве образца. При проведении инфракрасной спектроскопии летучих компонентов отходящих газов во время ТГА-анализа псевдополиморфа (ТГА-ИКС) можно определить молекулярный состав псевдополиморфа. Таким образом, эти методики позволяют анализировать твердофазные формы, существующие в виде сольватов и/или гидратов.
Соединение 5 анализировали методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Для проведения анализов использовали дифференциальный сканирующий калориметр Q100 фирмы ТА Instruments, оснащенный автоматическим пробоотборником и системой охлаждения при продувке 40 мл/мин. N2. Каждый образец нагревают от 25 до 300°C со скоростью 15°C в минуту в алюминиевой чашечке с крышечкой, при продувке газообразным азотом. Результаты анализов ДСК зависят от нескольких факторов, включая скорость нагрева, чистоту образца, размеры кристаллов и размер образца. Термограмма ДСК, полученная для образца соединения 5, приведена на Фигуре 4, с наложенной на нее термограммой ТГА. Эти данные показывают наличие одного эндотермического перехода при 155°C.
Термогравиметрический-инфракрасный (TG-IR) анализ проводят с помощью термогравиметрического анализатора Q5000 фирмы ТА Instruments, сопряженного с ИК-Фурье спектрометром Nicolet 6700 (Thermo Electron), оснащенным внешним ТГА-ИКС модулем с проточной газовой ячейкой и DTGS (дейтерированным триглицинсульфатным) детектором. Контроль длин волн ИК-Фурье спектров осуществляют по полистиролу, а в качестве стандартов для калибровки ТГ используют никель и Alumel™. Образец помещают в платиновую или алюминиевую чашечку для образцов и чашечку устанавливают в ТГ-печь. Включают сначала инструмент ТГ, а затем сразу же инструмент ИК-Фурье. ТГ-инструмент работает под потоком гелия при 90 и 10 куб.см/мин. при продувке и при взвешивании, соответственно. Печь нагревают под азотом со скоростью 15°C/минуту до конечной температуры 230°C. ИК-спектры регистрируют приблизительно каждые 32 секунды в течение приблизительно 13 минут. Каждый ИК-спектр состоит из 32 просуммированных сканов, полученных при спектральном разрешении 4 см-1. Термограмма ТГА, полученная для образца соединения 5, приведена на Фигуре 4, с наложенной термограммой ДСК. Эти данные ТГА и ИК-анализа выделяющихся газов показывают, что исходный материал не сольватирован, но теряет один молярный эквивалент воды в температурном интервале от 135 до 181°C.
Все упоминаемые тут ссылки, включая, без ограничений, опубликованные и неопубликованные заявки, патенты и литературные источники, целиком включены сюда в качестве ссылок и настоящим включаются в данное описание как его часть. В той степени, в которой публикации и патенты или патентные заявки, включенные сюда в качестве ссылок, противоречат содержанию данного описания, описание должно рассматриваться как заменяющее и/или имеющее преимущественное значение по сравнению с любым таким противоречащим материалом.
Термин "содержащий", в используемом тут значении, является синонимичным с "включающий", "вмещающий" или "характеризующийся", и является охватывающим или неограниченным и не исключает дополнительных неперечисленных элементов или стадий способа.
Все числа, описывающие количества ингредиентов, реакционные условия и т.д., используемые в описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином "примерно". Соответственно, если не указано иное, численные параметры, приведенные тут, являются приближенными значениями, которые могут меняться в зависимости от желательных свойств, которые требуется получить. По меньшей мере и без желания ограничить применение доктрины эквивалентов к объему любых притязаний любой заявки, претендующей на приоритет настоящей заявки, каждый численный параметр должен рассматриваться с учетом числа значащих цифр и обычных подходов к округлению.
Приведенное выше описание раскрывает несколько способов и материалов, которые могут быть подвергнуты модификациям, а также изменениям технологий изготовления и оборудования. Такие модификации будут очевидными квалифицированным специалистам, принимая во внимание данное описание или практику раскрытых тут способов. Вследствие этого, предполагается, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами исполнения, раскрытыми тут, а охватывает все модификации и альтернативы, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.
Claims (63)
1. Соединение, имеющее структуру формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу;
R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -СН(ОН)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)С1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -С(=O)С2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -С1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
X представляет собой -CO2R12;
R12 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -С(R13)2ОС(O)ОС1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11;
каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4-алкила; и
m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2,
где каждый С1-9-алкил, С2-9-алкенил и С2-9-алкинил независимо опционально замещен одним или более заместителями: галогеном, гидроксилом, С1-4 ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гуанидино, амидино, меркапто, карбокси, сульфонилокси, карбонил, бензилокси, арил, гетероарил, карбоциклическим радикалом и гетероциклическим радикалом;
где арил представляет фенил, нафтил или антрил, причем арил независимо опционально замещен одним или более заместителями: амино, циано, гидроксил, С1-4-алкил, галоидалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил, гетероарил и C1-6- алкокси, замещенный одним или несколькими заместителями: амино, циано, гидроксил, С1-4-алкил, галоалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало и меркапто;
где гетероарил представляет тиенил, пиридил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, причем гетероарил независимо опционально замещен одним или более заместителями: амино, циано, гидроксил, C1-4-алкил, галоалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил;
где карбоциклический радикал представляет С3-10-карбоциклический радикал, независимо опционально замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1-6-алкокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксил, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил;
где гетероциклический радикал представляет С5-7-неароматическое циклическое кольцо, включающее по крайней мере один гетероатом в кольце, причем гетероатом(ы) 6-членного гетероциклического радикала выбирают из указаннной группы: от одного до трех О, N или S; и причем один или более гетероатомов 5-членного гетероциклического радикала выбирают из указанной группы: О, N или S; причем гетероциклический радикал независимо опционально замещен одним или более заместителями; галогеном, С1-6 алкокси, С1-4 ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксил, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу;
R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -СН(ОН)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)С1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -С(=O)С2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -С1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
X представляет собой -CO2R12;
R12 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -С(R13)2ОС(O)ОС1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11;
каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4-алкила; и
m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2,
где каждый С1-9-алкил, С2-9-алкенил и С2-9-алкинил независимо опционально замещен одним или более заместителями: галогеном, гидроксилом, С1-4 ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гуанидино, амидино, меркапто, карбокси, сульфонилокси, карбонил, бензилокси, арил, гетероарил, карбоциклическим радикалом и гетероциклическим радикалом;
где арил представляет фенил, нафтил или антрил, причем арил независимо опционально замещен одним или более заместителями: амино, циано, гидроксил, С1-4-алкил, галоидалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил, гетероарил и C1-6- алкокси, замещенный одним или несколькими заместителями: амино, циано, гидроксил, С1-4-алкил, галоалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало и меркапто;
где гетероарил представляет тиенил, пиридил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пироллил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, причем гетероарил независимо опционально замещен одним или более заместителями: амино, циано, гидроксил, C1-4-алкил, галоалкил, C1-6-алкокси, нитро, гало, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил;
где карбоциклический радикал представляет С3-10-карбоциклический радикал, независимо опционально замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1-6-алкокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксил, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил;
где гетероциклический радикал представляет С5-7-неароматическое циклическое кольцо, включающее по крайней мере один гетероатом в кольце, причем гетероатом(ы) 6-членного гетероциклического радикала выбирают из указаннной группы: от одного до трех О, N или S; и причем один или более гетероатомов 5-членного гетероциклического радикала выбирают из указанной группы: О, N или S; причем гетероциклический радикал независимо опционально замещен одним или более заместителями; галогеном, С1-6 алкокси, С1-4 ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксил, меркапто, карбокси, карбонил, бензилокси, арил и гетероарил.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II:
или его фармацевтически приемлемая соль,где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи, при условии, что пунктирная и сплошная линии могут быть двойной связью только в случае, когда n равен 1;
R2 и R4 представляют собой водород;
R3 и R5 представляют собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют; и
n независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.
или его фармацевтически приемлемая соль,где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи, при условии, что пунктирная и сплошная линии могут быть двойной связью только в случае, когда n равен 1;
R2 и R4 представляют собой водород;
R3 и R5 представляют собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют; и
n независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.
5. Соединение по любому из пп.2-4, в котором:
R1 выбирают из группы, состоящей из -С2-9-алкенила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкинил-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)-C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -(СН2)0-3-карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; и
X представляет собой -СО2Н.
R1 выбирают из группы, состоящей из -С2-9-алкенила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкинил-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)-C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -(СН2)0-3-карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; и
X представляет собой -СО2Н.
6. Соединение по любому из пп.2-4, в котором n равен 1.
7. Соединение по п.1, имеющие структуру формулы IIIa или IIIb:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и R4 представляет собой водород;
каждый R3 и R5 представляет собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и R4 представляет собой водород;
каждый R3 и R5 представляет собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5 отсутствуют.
10. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы IVa, IVb или IVc:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и каждый R4 представляет собой водород;
каждый R3 и каждый R5 представляет собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5, присоединенные к атомам углерода, связанным этой связью, отсутствуют.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;
каждый R2 и каждый R4 представляет собой водород;
каждый R3 и каждый R5 представляет собой водород,
при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R3 и R5, присоединенные к атомам углерода, связанным этой связью, отсутствуют.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой простую связь.
14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь.
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором R1 представляет собой -NHC(=O)C1-9-алкил-R11.
16. Соединение по п.15, в котором R11 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
17. Соединение по п.16, в котором R11 представляет собой тиен-2-ил.
18. Соединение по любому из пп.1-17, в котором R1 представляет собой -NHC(=O)C(=NOR9)R9, где R9 выбирают из группы, состоящей из C1-9-алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала.
19. Соединение по любому из пп.1-4 и 6-18, в котором X представляет собой -СО2Н.
20 Соединение по любому из пп.1-19, в котором m равен 1.
20 Соединение по любому из пп.1-19, в котором m равен 1.
23. Фармацевтическая композиция для использования в повышении чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Композиция по п.23, в которой β-лактам выбирают из амоксициллина, ампициллина (пивампициллина, гетациллина, бакампициллина, метампициллина, талампициллина), эпициллина, карбенициллина (кариндациллина), тикарциллина, темоциллина, азлоциллина, пиперациллина, мезлоциллина, мециллинама (пивмециллинама), сулбенициллина, бензилпенициллина (G), клометоциллина, бензатина бензилпенициллина, прокаина бензилпенициллина, азидоциллина, пенамециллина, феноксиметилпенициллина (V), пропициллина, бензатина феноксиметилпенициллина, фенетициллина, клоксациллина (диклоксациллина, флуклоксациллина), оксациллина, метициллина, нафциллина, фаропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, панипенема, томопенема, разупенема, цефазолина, цефацетрила, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалониума, цефалоридина, цефалотина, цефапирина, цефатризина, цефазедона, цефазафлура, цефрадина, цефроксадина, цефтезола, цефаклора, цефамандола, цефминокса, цефоницида, цефоранида, цефотиама, цефпрозила, цефбуперазона, цефуроксима, цефузонама, цефокситина, цефотетана, цефметазола, лоракарбефа, цефиксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефкапена, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефетамета, цефменоксима, цефодизима, цефоперазона, цефотаксима, цефпимизола, цефпирамида, цефподаксима, цефсолудина, цефтерама, цефтибутена, цефтиолена, цефтизоксима, фломоксефа, латамоксефа, цефепима, цефозопрана, цефпирома, цефквинома, цефтобипрола, цефтаролина, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, BAL30072, SYN 2416, цефтиофур, цефквинома, цефовецина, азтреонама, тигемонама, карумонама, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
25. Композиция по п.23, в которой β-лактам выбирают из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
26. Композиция по п.23, в которой β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
27. Композиция по п.26, в которой:
β-лактам представляет собой тигемонам;
композиция является пригодной для перорального введения;
X представляет собой -CO2R12; и
R12 выбирают из группы, состоящей из C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)OC1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11.
β-лактам представляет собой тигемонам;
композиция является пригодной для перорального введения;
X представляет собой -CO2R12; и
R12 выбирают из группы, состоящей из C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)OC1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11.
28. Соединение по любому из пп.1-22 для использования в повышении чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, при лечении или профилактике бактериальной инфекции.
29. Способ повышения чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп. 1-22.
30. Способ по п.29, дополнительно включающий введение β-лактамного антибактериального агента
31. Способ по п.30, в котором β-лактам выбирают из амоксициллина, ампициллина (пивампициллина, гетациллина, бакампициллина, метампициллина, талампициллина), эпициллина, карбенициллина (кариндациллина), тикарциллина, темоциллина, азлоциллина, пиперациллина, мезлоциллина, мециллинама (пивмециллинама), сульбенициллина, бензилпенициллина (G), клометоциллина, бензатина бензилпенициллина, прокаина бензилпенициллина, азидоциллина, пенамециллина, феноксиметилпенициллин (V), пропициллина, бензатина феноксиметилпенициллина, фенетициллина, клоксациллина (диклоксациллина, флуклоксациллина), оксациллина, метициллина, нафциллина, фаропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, панипенема, томопенема, разупенема, цефазолина, цефацетрила, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалониума, цефалоридина, цефалотина, цефапирина, цефатризина, цефазедона, цефазафлура, цефрадина, цефроксадина, цефтезола, цефаклора, цефамандола, цефминокса, цефоницида, цефоранида, цефотиама, цефпрозила, цефбуперазона, цефуроксима, цефузонама, цефокситина, цефотетана, цефметазола, лоракарбефа, цефиксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефкапена, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефетамета, цефменоксима, цефодизима, цефоперазона, цефотаксима, цефпимизола, цефпирамида, цефподаксима, цефсолудина, цефтерама, цефтибутена, цефтиолена, цефтизоксима, фломоксефа, латамоксефа, цефепима, цефозопрана, цефпирома, цефквинома, цефтобипрола, цефтаролина, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, BAL30072, SYN 2416, цефтиофура, цефквинома, цефовецина, азтреонама, тигемонама, карумонама, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
32. Способ по п.30, в котором β-лактам выбирают из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
33. Способ по п.30, в котором β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
34. Способ по любому из пп.29-33, в котором субъект является млекопитающим.
35. Способ по п.34, в котором млекопитающее является человеком.
36. Способ по любому из пп.29-35, в котором инфекция включает бактерии, выбранные из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичной группы Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
37. Способ по любому из пп.29-35, в котором инфекция включает бактерии, выбранные из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.
38. Использование соединения по любому из пп.1-22 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.
39. Использование по п.38, дополнительно включающее использование дополнительного лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции, представляющего собой β-лактамный антибактериальный агент.
40. Использование по п.39, в котором β-лактам выбирают из амоксициллина, ампициллина (пивампициллина, гетациллина, бакампициллина, метампициллина, талампициллина), эпициллина, карбенициллина (кариндациллина), тикарциллина, темоциллина, азлоциллина, пиперациллина, мезлоциллина, мециллинама (пивмециллинама), сулбенициллина, бензилпенициллина (G), клометациллина, бензатина бензилпенициллина, прокаина бензилпенициллина, азидоциллина, пенамециллина, феноксиметилпенициллина (V), пропициллина, бензатина феноксиметилпенициллина, фенетициллина, клоксациллина (диклоксациллина, флуклоксациллина), оксациллина, метициллина, нафциллина, фаропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, панипенема, томопенема, разупенема, цефазолина, цефацетрила, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалониума, цефалоридина, цефалотина, цефапирина, цефатризина, цефазедона, цефазафлура, цефрадина, цефроксадина, цефтезола, цефаклора, цефамандола, цефминокса, цефоницида, цефоранида, цефотиама, цефпрозила, цефбуперазона, цефуроксима, цефузонама, цефокситина, цефотетана, цефметазола, лоракарбефа, цефиксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефкапена, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефетамета, цефменоксима, цефодизима, цефоперазона, цефотаксима, цефпимизола, цефпирамида, цефподаксима, цефсолудина, цефтерама, цефтибутена, цефтиолена, цефтизоксима, фломоксефа, латамоксефа, цефепима, цефозопрана, цефпирома, цефквинома, цефтобипрола, цефтаролина, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, BAL30072, SYN 2416, цефтиофура, цефквинома, цефовецина, азтреонама, тигемонама, карумонама, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
41. Использование по п.39, в котором β-лактам выбирают из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
42. Использование по п.39, в котором β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
43. Использование по любому из пп.38-42, в котором субъект является млекопитающим.
44. Использование по п. 43, в котором млекопитающее является человеком.
45. Использование по любому из пп.38-44, в котором инфекция включает бактерии, выбранные из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичной группы Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
46. Использование по любому из пп.38-44, в котором инфекция включает бактерии, выбранные из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.
47. Стерильный контейнер, содержащий:
соединение по любому из пп.1-22 в твердой форме; и β-лактамный антибактериальный агент в твердой форме.
соединение по любому из пп.1-22 в твердой форме; и β-лактамный антибактериальный агент в твердой форме.
48. Контейнер по п.47, в котором β-лактам выбирают из амоксициллина, ампициллина (пивампициллина, гетациллина, бакампициллина, метампициллина, талампициллина), эпициллина, карбенициллина (кариндациллина), тикарциллина, темоциллина, азлоциллина, пиперациллина, мезлоциллина, мециллинама (пивмециллинама), сульбенициллина, бензилпенициллина (G), клометоциллина, бензатина бензилпенициллина, прокаина бензилпенициллина, азидоциллина, пенамециллина, феноксиметилпенициллина (V), пропициллина, бензатина феноксиметилпенициллина, фенетициллина, клоксациллина (диклоксациллина, флуклоксациллина), оксациллина, метициллина, нафциллина, фаропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, панипенема, томопенема, разупенема, цефазолина, цефацетрила, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалониума, цефалоридина, цефалотина, цефапирина, цефатризина, цефазедона, цефазафлура, цефрадина, цефроксадина, цефтезола, цефаклора, цефамандола, цефминокса, цефоницида, цефоранида, цефотиама, цефпрозила, цефбуперазона, цефуроксима, цефузонама, цефокситина, цефотетана, цефметазола, лоракарбефа, цефиксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефкапена, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефетамета, цефменоксима, цефодизима, цефоперазона, цефотаксима, цефпимизола, цефпирамида, цефподаксима, цефсолудина, цефтерама, цефтибутена, цефтиолена, цефтизоксима, фломоксефа, латамоксефа, цефепима, цефозопрана, цефпирома, цефквинома, цефтобипрола, цефтаролина, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, BAL30072, SYN 2416, цефтиофура, цефквинома, цефовецина, азтреонама, тигемонама, карумонама, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
49. Контейнер по п.47, в котором β-лактам выбирают из цефтазидима, биапенема, томопенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
50. Контейнер по п.47, в котором β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
51. Контейнер по любому из пп.47-49, в котором соединение и антибактериальный агент или смешивают, или не смешивают.
52. Контейнер по п.47, в котором соединение находится в кристаллической форме.
53. Контейнер по п.47, в котором антибактериальный агент находится в кристаллической форме.
54. Контейнер по п.47, в котором соединение и антимикробный агент представляют собой лиофилизаты.
55. Контейнер по п.47, в котором молярное отношение соединения к антибактериальному агенту имеет значение в интервале от 1:8 до 8:1.
56. Контейнер по п.47, в котором молярное отношение соединения к антибактериальному агенту имеет значение в интервале от 1:2 до 2:1.
57. Контейнер по п.47, в котором молярное отношение соединения к антибактериальному агенту равно 1:1.
58. Контейнер по п.47, дополнительно содержащий регулятор pH.
59. Контейнер по п.58, в котором регулятор pH содержит NaOH.
60. Контейнер по п.58, в котором регулятор pH содержит лимонную кислоту.
61. Способ приготовления фармацевтической композиции для введения, включающий восстановление содержимого стерильного контейнера по п.47 с использованием фармацевтически приемлемого разбавителя.
62. Способ по п.61, в котором разбавитель содержит солевой раствор.
63. Способ по п.61, в котором разбавитель содержит раствор декстрозы.
64. Способ введения, включающий введение восстановленного раствора по п.61 пациенту внутривенно.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37229610P | 2010-08-10 | 2010-08-10 | |
US61/372,296 | 2010-08-10 | ||
US201161488655P | 2011-05-20 | 2011-05-20 | |
US61/488,655 | 2011-05-20 | ||
PCT/US2011/046957 WO2012021455A1 (en) | 2010-08-10 | 2011-08-08 | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013104951A RU2013104951A (ru) | 2014-09-20 |
RU2599791C2 true RU2599791C2 (ru) | 2016-10-20 |
Family
ID=45565270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013104951/04A RU2599791C2 (ru) | 2010-08-10 | 2011-08-08 | Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8680136B2 (ru) |
EP (3) | EP2603514B1 (ru) |
JP (4) | JP6266978B2 (ru) |
KR (3) | KR101987091B1 (ru) |
CN (1) | CN103180328B (ru) |
AU (1) | AU2011289615B2 (ru) |
BR (1) | BR112013003045B1 (ru) |
CA (1) | CA2807546C (ru) |
CL (1) | CL2013000399A1 (ru) |
CO (1) | CO6680667A2 (ru) |
CY (3) | CY1123208T1 (ru) |
DK (2) | DK3412676T3 (ru) |
ES (2) | ES2691468T3 (ru) |
HR (1) | HRP20200741T1 (ru) |
HU (4) | HUE040086T2 (ru) |
IL (1) | IL224564A (ru) |
LT (3) | LT3412676T (ru) |
LU (2) | LUC00169I2 (ru) |
MX (1) | MX348653B (ru) |
MY (1) | MY188960A (ru) |
NO (2) | NO2019014I1 (ru) |
NZ (1) | NZ607354A (ru) |
PL (2) | PL2603514T3 (ru) |
PT (2) | PT2603514T (ru) |
RS (1) | RS60310B1 (ru) |
RU (1) | RU2599791C2 (ru) |
SG (1) | SG187757A1 (ru) |
WO (1) | WO2012021455A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770434C1 (ru) * | 2018-10-12 | 2022-04-18 | Синь Фа Фармасьютикал Ко., Лтд | Способ простого и удобного получения ваборбактама |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2603514T3 (pl) | 2010-08-10 | 2019-04-30 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Cykliczne pochodne estrowe kwasu boronowego oraz ich zastosowania terapeutyczne |
US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
EP2822931B1 (en) | 2012-03-09 | 2017-05-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10561675B2 (en) * | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US20150238473A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-27 | University Of Rochester | Methods and compositions for treating infection |
US9422314B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-08-23 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
ES2660249T3 (es) | 2012-12-20 | 2018-03-21 | Inception 2, Inc. | Compuestos de tipo triazolona y sus usos |
CA2894892A1 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN104994844A (zh) | 2013-01-04 | 2015-10-21 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9040504B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-05-26 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2014151958A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CA2910593C (en) * | 2013-05-03 | 2018-09-04 | Microbiotix, Inc. | Antimicrobial potentiators |
WO2015035059A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
PT3140310T (pt) * | 2014-05-05 | 2019-11-18 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Síntese de sais de boronato e utilizações dos mesmos |
EP3139930B1 (en) * | 2014-05-05 | 2024-08-14 | Melinta Therapeutics, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2947041A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
PL3154989T3 (pl) | 2014-06-11 | 2021-10-18 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory beta-laktamaz |
US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CN106536529B (zh) * | 2014-07-01 | 2019-09-27 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
CN104447610A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-25 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 高纯度头孢他啶侧链酸的制备方法 |
ES2761778T3 (es) * | 2014-12-19 | 2020-05-21 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Aparato y proceso de flujo continuo para la producción de derivados de ácido borónico |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
JP6945452B2 (ja) | 2015-04-24 | 2021-10-06 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 細菌感染症の処置方法 |
WO2017044828A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US10294249B2 (en) | 2016-06-30 | 2019-05-21 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
EP3494121B1 (en) | 2016-08-04 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
AU2017382405B2 (en) * | 2016-12-22 | 2021-12-16 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
NZ755141A (en) | 2017-01-09 | 2023-01-27 | Melinta Therapeutics Inc | Methods of treating bacterial infections |
JOP20190188A1 (ar) | 2017-02-01 | 2019-08-01 | Rempex Pharmaceuticals Inc | جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك |
MY196966A (en) | 2017-03-06 | 2023-05-15 | Everest Medicines Singapore Pte Ltd | Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
WO2018218154A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
US11332485B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-05-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
CA3078627A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
US11999757B2 (en) * | 2017-11-01 | 2024-06-04 | Melinta Subsidiary Corp. | Synthesis of boronate ester derivatives and uses thereof |
JP7329260B2 (ja) | 2018-04-20 | 2023-08-18 | キューペックス バイオファーマ, インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
WO2022182993A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Ohio State Innovation Foundation | Liposomal formulations of boronic acid containing active agents |
CN113214302B (zh) * | 2021-04-23 | 2022-06-24 | 四川大学 | 一种抑制金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的3-取代五元环状硼酸酯衍生物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007134429A (ru) * | 2005-02-16 | 2009-03-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Борсодержащие малые молекулы |
WO2009046098A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cyclic boronate inhibitors of hcv replication |
WO2009064413A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Protez Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3686398A (en) | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Chevron Res | 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides |
US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
US4409214A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
US4353807A (en) | 1981-03-24 | 1982-10-12 | Mobil Oil Corporation | Lubricants and fuels containing boroxarophenanthrene compounds |
FR2573070B1 (fr) | 1984-11-13 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de composes carbonyles |
FR2574070B1 (fr) | 1984-11-30 | 1987-02-27 | Stam | Catalyseur de prise de mortiers d'anhydrite projetes a la lance, a resistance amelioree a un stockage a temperature et humidite elevees, et utilisation d'un tel catalyseur |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
CA1283404C (en) | 1986-07-01 | 1991-04-23 | Shigeru Sanai | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents |
ZA893284B (en) | 1988-05-04 | 1990-03-28 | Igen Inc | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies |
US5442100A (en) | 1992-08-14 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids |
US5888998A (en) | 1997-04-24 | 1999-03-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors |
CA2291055A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Northwestern University | Inhibitors of .beta.-lactamases and uses therefor |
US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
AU3124300A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Northwestern University | Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor |
AU2190400A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Northwestern University | Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor |
DK1216239T3 (da) | 1999-09-25 | 2004-06-14 | Smithkline Beecham Plc | Antagonister af piperazin-derivater AS 5-HT1B |
EP1227722A1 (en) | 1999-10-28 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
AU2001292732A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Larry C. Blasczcak | Beta-lactam analogs and uses therefor |
IL154593A0 (en) | 2000-09-14 | 2003-09-17 | Pantherix Ltd | 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid derivatives as antibacterial agents |
US6586615B1 (en) | 2001-01-10 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | α-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods |
DE10118698A1 (de) | 2001-04-17 | 2002-11-07 | Jerini Ag | Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche |
AU2002360732A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
JP2003229277A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-15 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置 |
AUPS065102A0 (en) | 2002-02-20 | 2002-03-14 | Unisearch Limited | Fluorous acetalation |
JP3714948B2 (ja) | 2002-09-11 | 2005-11-09 | 呉羽化学工業株式会社 | アミン化合物及びその用途 |
EP2325224A1 (en) | 2002-10-30 | 2011-05-25 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Aryl copolymer compounds and polymer light emitting devices made by using the same |
US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
US7271186B1 (en) | 2002-12-09 | 2007-09-18 | Northwestern University | Nanomolar β-lactamase inhibitors |
BR0317613A (pt) | 2002-12-20 | 2005-11-29 | Migenix Corp | Ligantes de adenina nucleotìdeo translocase (ant) e composições e métodos relacionados aos mesmos |
TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
JP4233365B2 (ja) | 2003-03-25 | 2009-03-04 | 三井化学株式会社 | アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体 |
US7842941B2 (en) | 2003-10-06 | 2010-11-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Aromatic compound |
DE602004008098T8 (de) | 2003-10-10 | 2008-04-17 | Pfizer Products Inc., Groton | Substituierte 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine als gsk-3-inhibitoren |
CA2545311C (en) | 2003-11-12 | 2012-01-03 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
TW200600494A (en) | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
US20060019116A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Eastman Kodak Company | White electroluminescent device with anthracene derivative host |
TW200618820A (en) | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
US20060178357A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | Buynak John D | Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases |
EP1851206B1 (en) | 2005-02-22 | 2012-08-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
WO2006101779A2 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-28 | The University Of Chicago | Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries |
US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
ATE529111T1 (de) | 2005-12-07 | 2011-11-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Nützliche monobactam-antibiotika |
DK2719388T3 (da) | 2006-02-16 | 2019-05-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Borholdige små molekyler som antiinflammatoriske midler |
JP2010504967A (ja) | 2006-09-27 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 |
CN101641095B (zh) | 2007-03-23 | 2012-10-31 | 巴斯利尔药物股份公司 | 用于治疗细菌感染的组合药物 |
US20100120715A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-05-13 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
ES2433744T3 (es) | 2008-01-18 | 2013-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de beta-lactamasas |
US8129398B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
EP2285384A4 (en) | 2008-05-12 | 2012-04-25 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORN SMALL MOLECULES |
CN102098918A (zh) | 2008-05-13 | 2011-06-15 | 帕纳德制药公司 | 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物 |
JP2012512262A (ja) * | 2008-12-17 | 2012-05-31 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | (s)−3−アミノメチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3h−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1−オールの多形体 |
US20120046242A1 (en) | 2008-12-24 | 2012-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular activators of the wnt/beta-catenin pathway |
WO2010097675A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved preparation process for cefpodoxime proxetil |
US20100292185A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
CN105175409A (zh) | 2009-06-08 | 2015-12-23 | 南特生物科学公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
US8343944B2 (en) | 2009-07-28 | 2013-01-01 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
US20120329770A1 (en) | 2010-02-26 | 2012-12-27 | Gary Igor Dmitrienko | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
US8513218B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
US20110288063A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
WO2011154953A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Technion R&D Foundation Ltd. | Process for the preparation of iodides |
PL2603514T3 (pl) | 2010-08-10 | 2019-04-30 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Cykliczne pochodne estrowe kwasu boronowego oraz ich zastosowania terapeutyczne |
RS54750B1 (sr) | 2010-10-26 | 2016-10-31 | Mars Inc | Borati kao inhibitori arginaze |
AU2011329486A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-04-18 | Glaxo Group Limited | Compounds |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
EP2508506A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2013053372A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Therabor Pharmaceuticals | Boronic acid inhibitors of beta-lactamases |
WO2013056163A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
BR112014015363A2 (pt) | 2011-12-22 | 2017-06-13 | Ares Trading Sa | derivados de ácido alfa-amino borônico, inibidores de imunoproteassoma seletivos |
WO2013104897A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | University of Tromsø | Therapeutic boron-containing compounds |
EP2615080A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof |
WO2013122888A2 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US9422314B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-08-23 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2894892A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN104994844A (zh) | 2013-01-04 | 2015-10-21 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US8999885B2 (en) | 2013-01-09 | 2015-04-07 | General Electric Company | Methods of activating charcoal resulting from biomass gasification |
US9040504B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-05-26 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2014151958A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
BR112015022994A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-14 | Intrexon Corp | diacilhidrazinas contendo boro |
PT3140310T (pt) | 2014-05-05 | 2019-11-18 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Síntese de sais de boronato e utilizações dos mesmos |
EP3139930B1 (en) | 2014-05-05 | 2024-08-14 | Melinta Therapeutics, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2947041A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
PL3154989T3 (pl) | 2014-06-11 | 2021-10-18 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory beta-laktamaz |
US9511142B2 (en) * | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CN106536529B (zh) | 2014-07-01 | 2019-09-27 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
WO2016065282A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
JP6945452B2 (ja) | 2015-04-24 | 2021-10-06 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 細菌感染症の処置方法 |
US10294249B2 (en) | 2016-06-30 | 2019-05-21 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
-
2011
- 2011-08-08 PL PL11816882T patent/PL2603514T3/pl unknown
- 2011-08-08 US US13/205,112 patent/US8680136B2/en active Active
- 2011-08-08 SG SG2013009378A patent/SG187757A1/en unknown
- 2011-08-08 AU AU2011289615A patent/AU2011289615B2/en active Active
- 2011-08-08 CA CA2807546A patent/CA2807546C/en active Active
- 2011-08-08 MY MYPI2013000386A patent/MY188960A/en unknown
- 2011-08-08 PL PL18183968T patent/PL3412676T3/pl unknown
- 2011-08-08 BR BR112013003045-3A patent/BR112013003045B1/pt active IP Right Grant
- 2011-08-08 NZ NZ607354A patent/NZ607354A/en unknown
- 2011-08-08 KR KR1020137005086A patent/KR101987091B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-08 ES ES11816882.2T patent/ES2691468T3/es active Active
- 2011-08-08 EP EP11816882.2A patent/EP2603514B1/en active Active
- 2011-08-08 DK DK18183968.9T patent/DK3412676T3/da active
- 2011-08-08 MX MX2013001517A patent/MX348653B/es active IP Right Grant
- 2011-08-08 RS RS20200536A patent/RS60310B1/sr unknown
- 2011-08-08 ES ES18183968T patent/ES2789177T3/es active Active
- 2011-08-08 RU RU2013104951/04A patent/RU2599791C2/ru active
- 2011-08-08 LT LTEP18183968.9T patent/LT3412676T/lt unknown
- 2011-08-08 HU HUE11816882A patent/HUE040086T2/hu unknown
- 2011-08-08 DK DK11816882.2T patent/DK2603514T3/en active
- 2011-08-08 HU HUE18183968A patent/HUE048859T2/hu unknown
- 2011-08-08 PT PT11816882T patent/PT2603514T/pt unknown
- 2011-08-08 EP EP20156442.4A patent/EP3666778B1/en active Active
- 2011-08-08 CN CN201180046975.2A patent/CN103180328B/zh active Active
- 2011-08-08 PT PT181839689T patent/PT3412676T/pt unknown
- 2011-08-08 JP JP2013524151A patent/JP6266978B2/ja active Active
- 2011-08-08 KR KR1020197015866A patent/KR102087313B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-08 KR KR1020207006463A patent/KR102205755B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-08 EP EP18183968.9A patent/EP3412676B1/en active Active
- 2011-08-08 WO PCT/US2011/046957 patent/WO2012021455A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-02-04 IL IL224564A patent/IL224564A/en active IP Right Review Request
- 2013-02-08 CL CL2013000399A patent/CL2013000399A1/es unknown
- 2013-02-25 CO CO13037941A patent/CO6680667A2/es unknown
- 2013-07-29 US US13/953,647 patent/US9296763B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-03 US US15/015,002 patent/US9694025B2/en active Active
- 2016-12-01 JP JP2016234146A patent/JP6602742B2/ja active Active
-
2017
- 2017-06-15 US US15/624,473 patent/US10004758B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-26 US US15/935,862 patent/US10172874B2/en active Active
- 2018-03-26 US US15/935,782 patent/US10183034B2/en active Active
- 2018-11-13 US US16/188,982 patent/US10639318B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-28 HU HUS1900018C patent/HUS1900018I1/hu unknown
- 2019-03-28 NO NO2019014C patent/NO2019014I1/no unknown
- 2019-03-28 HU HUS1900017C patent/HUS1900017I1/hu unknown
- 2019-03-28 NO NO2019013C patent/NO2019013I1/no unknown
- 2019-10-09 JP JP2019185991A patent/JP6854861B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-24 US US16/828,859 patent/US11090319B2/en active Active
- 2020-05-08 CY CY20201100428T patent/CY1123208T1/el unknown
- 2020-05-08 HR HRP20200741TT patent/HRP20200741T1/hr unknown
- 2020-07-06 LU LU00169C patent/LUC00169I2/fr unknown
- 2020-07-06 LU LU00168C patent/LUC00168I2/fr unknown
- 2020-07-10 CY CY2020019C patent/CY2020019I2/el unknown
- 2020-07-10 LT LTPA2020519C patent/LTC3412676I2/lt unknown
- 2020-07-10 CY CY2020020C patent/CY2020020I1/el unknown
- 2020-07-10 LT LTPA2020521C patent/LTC3412676DI2/lt unknown
-
2021
- 2021-01-12 JP JP2021002699A patent/JP7227282B2/ja active Active
- 2021-07-16 US US17/378,248 patent/US11684629B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-09 US US18/314,560 patent/US20230277571A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007134429A (ru) * | 2005-02-16 | 2009-03-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Борсодержащие малые молекулы |
WO2009046098A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cyclic boronate inhibitors of hcv replication |
WO2009064413A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Protez Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LI X. et al, Synthesis and evalution of novel α?-amino cyclic boronates as inhibitors of HCV NS3 protease, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, v. 20, p. 3550-3556. * |
PANEK J.S. et al, Diastereoselectivity in the Borane Methyl Sulfide Promoted Hydroboration of alpha-Alkoxy-beta,gamma-unsaturated Esters. Documentation of an Alkoxy-Directed hydroboration Reaction, J. Org. Chem., 1992, v. 57, p. 5288-5290. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770434C1 (ru) * | 2018-10-12 | 2022-04-18 | Синь Фа Фармасьютикал Ко., Лтд | Способ простого и удобного получения ваборбактама |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2599791C2 (ru) | Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии | |
US9241947B2 (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210621 |
|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL 18-2021 |