RU2770434C1 - Способ простого и удобного получения ваборбактама - Google Patents
Способ простого и удобного получения ваборбактама Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770434C1 RU2770434C1 RU2021112449A RU2021112449A RU2770434C1 RU 2770434 C1 RU2770434 C1 RU 2770434C1 RU 2021112449 A RU2021112449 A RU 2021112449A RU 2021112449 A RU2021112449 A RU 2021112449A RU 2770434 C1 RU2770434 C1 RU 2770434C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- type
- solvent
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229950007158 vaborbactam Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 61
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 23
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 12
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZRLMPLQBLWMG-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1CCC2CC1O2 KFZRLMPLQBLWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMIBFRRGTCTNAI-UHFFFAOYSA-N acetamide;thiophene Chemical compound CC(N)=O.C=1C=CSC=1 BMIBFRRGTCTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical group Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)(C)C DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N (1s,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N HOCMe2CMe2OH Natural products CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](O)C=C OBFPCKWYDQCBHO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AINRQBNLOBQURT-BYPYZUCNSA-N (3r)-3-hydroxypent-4-enoic acid Chemical compound C=C[C@H](O)CC(O)=O AINRQBNLOBQURT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- RMMULFUBQFKFRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pent-2-enoate Chemical compound CCC=CC(=O)OC(C)(C)C RMMULFUBQFKFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/02—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
- B01J27/053—Sulfates
- B01J27/055—Sulfates with alkali metals, copper, gold or silver
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
- B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
- B01J2231/349—1,2- or 1,4-additions in combination with further or prior reactions by the same catalyst, i.e. tandem or domino reactions, e.g. hydrogenation or further addition reactions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
- B01J2531/002—Materials
- B01J2531/004—Ligands
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения ваборбактама I. Способ включает этапы (1)-(6). На этапе (1) путем обеспечения реакции соединения типа II и реагента для введения защитной группы гидроксигруппы получают соединение типа III. На этапе (2) путем обеспечения реакции соединения типа III с аминным соединением получают соединение типа IV. На этапе (3) путем обеспечения реакции соединения типа IV с бораном или боратным соединением в присутствии катализатора E и лиганда получают соединение типа V, при этом указанный лиганд представляет собой комбинацию из бензиламина и оксида трифенилфосфина. На этапе (4) путем проведения в отношении соединения типа V реакции удаления защитной группы удаляют защитную группу для аминогруппы с получением соединения типа VI. На этапе (5) путем обеспечения реакции амидирования соединения типа VI с реагентом амидирования получают соединение типа VII, при этом указанный реагент амидирования представляет собой 2-тиофенацетилхлорид или 2-тиофенуксусную кислоту. На этапе (6) путем осуществления циклизации и гидролиза соединения типа VII получают ваборбактам I. В указанных формулах R представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; защитная группа PG представляет собой триметилсилил (TMS), трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), бензил (Bn), метилсульфонил (Ms), п-толуолсульфонил (Ts), трифторацетил (TFA) или ацетил (Ac); R3 представляет собой гидроксил, бензоил, фенилацетил, 2-тиофенацетил или алкилсульфинил; n равняется 0, 1, 2 или 3; если n равняется 0, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы или арильные группы; если n равняется 1, 2 или 3, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предлагаемый способ является безопасным, простым, удобным, не требует жестких условий и обладает низкой себестоимостью, поскольку исходное сырье имеет умеренную цену. 7 з.п. ф-лы, 10 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу простого и удобного получения ваборбактама, поэтому оно относится к области медицинской биохимической промышленности.
Уровень техники
Ваборбактам (I, Vaborbactam) представляет собой новый не-β-лактамный ингибитор β-лактамазы на основе фармакофора циклической борной кислоты и представляет собой ингибитор β-лактамазы типа A и C широкого применения. Разработчиком этого продукта являются копания «Medicines Company» и Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, а исходной исследовательской компанией является компания «Rempex Pharmaceuticals».
В августе 2017 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств США одобрило многокомпонентный препарат «Vabomere», который состоит из ваборбактама и меропенема, для лечения сложных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) у взрослых, в том числе пиелонефрита, вызванного чувствительными энтеробактериями.
Номером CAS ваборбактама (I) является 1360457-46-0, а химическим названием является (3R,6S)-{2-гидрокси-3-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-[1,2]-оксаборинан-6-ил}уксусная кислота, структурная формула которой следующая:
В документе «Journal of Medicinal Chemistry», 2015 г., 58, 3682-3692 и в патентном документе № CN103180328A говорится об использовании сложного трет-бутилового эфира R-3-гидрокси-4-пентеновой кислоты в качестве исходного сырья для изготовления ваборбактама (I). Сложный трет-бутиловый эфир R-3-гидрокси-4-пентеновой кислоты сначала вступает в реакцию с диметил-трет-бутилхлорсиланом для получения защищенного гидроксилом трет-бутилпентеноата под действием имидазола, а затем под каталитическим действием металлического иридия реагирует с пинакол-бораном с получением промежуточного соединения 4 из концевого присоединяемого бора; это промежуточное соединение 4 реагирует с (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-пинандиолом с получением промежуточного соединения 5, а затем в условиях низкой температуры -95°C и под действием н-бутиллития реагирует с дихлорметаном с получением промежуточного соединения 6, чтобы увеличивалась хиральная углеродная цепь; к промежуточному соединению 6 при низкой температуре -78°C капельно добавляют бис(триметилсилил)амид лития, а затем оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 16 часов; затем при 0°C под действием карбоксильного активатора EDCI и HOBt конденсируют с 2-тиофенуксусной кислотой с получением промежуточного соединения 7; под действием соляной кислоты 3N промежуточное соединение 7 подвергается циклизации и гидролизу с получением целевого продукта I. Подробнее см. схему реакции 1.
Схема реакции 1
Однако используемое в вышеуказанной схеме реакции 1 сырье нелегко получить, и его цена очень высокая; условия реакции жестокие, температура реакции на двух этапах очень низкая, а также нужно использовать литиевые реагенты, безопасность применения которых очень низкая, что является неблагоприятным для промышленного производства.
В патентном документе № US20170057979 описан способ синтеза, схожий с вышеуказанной схемой реакции 1; разница заключается в том, что в этом способе сначала гидролизуется сложный пинаколовый эфир бороновой кислоты, потом после использования этаноламина для образования спиросоединения обеспечивается реакция с (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-пинандиолом; последующие реакции являются аналогичными; в конце с использованием разбавленной серной кислоты и борной кислоты проводятся циклизация и гидролиз с получением целевого продукта I. Подробнее см. схему реакции 2.
Схема реакции 2
Однако используемое в вышеуказанной схеме реакции 2 сырье по-прежнему дорогое и его нелегко получить; условия реакции жестокие, температура реакции на двух этапах очень низкая, а также нужно использовать литиевые реагенты, безопасность применения которых очень низкая, что является неблагоприятным для промышленного производства.
Суть изобретения
С учетом недостатков, известных из уровня техники, согласно настоящему изобретению предложен способ простого и удобного получения ваборбактама, то есть (3R,6S)-{2-гидрокси-3-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-[1,2]-оксаборинан-6-ил}уксусной кислоты. Сырье для настоящего изобретения легко приобрести по умеренной цене, поэтому себестоимость низкая; технологический процесс является безопасным, простым и удобным для осуществления и не требует жестких условий реакции, поэтому процесс реакции безопасен для окружающей среды и подходит для целей промышленного производства.
Описание терминов:
Соединение типа II: S-3-гидрокси-6-оксогексаноат;
соединение типа III: S-3-(алкокси-защитная-группа)-6-оксогексаноат; в структурной формуле PG представляет собой защитную группу;
соединение типа IV: S-3-(алкокси-защитная-группа)-6-(N-амино-заместитель)гексаноат;
соединение типа V: (3S,6R)-3-(алкокси-защитная-группа)-6-(N-амино-заместитель)-6-боратгексаноат;
соединение типа VI: (3S,6R)-3-(алкокси-защитная-группа)-6-амино-6-боратгексаноат;
соединение типа VII: (3S,6R)-3-(алкокси-защитная-группа)-6-борат-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]гексаноат.
Номера соединений в этом описании полностью совпадают с номерами структурных формул, и они имеют одинаковое ссылочное отношение, при этом основой служит структурная формула.
Техническое решение согласно настоящему изобретению следующее:
Способ получения ваборбактама, включающий этапы, на которых:
(1) путем обеспечения реакции соединения типа II и реагента для введения защитной группы гидроксигруппы получают соединение типа III;
при этом в структурных формулах соединений типа II и III R представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в структурной формуле соединения типа III защитная группа PG представляет собой триметилсилил (TMS), трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), бензил (Bn), метилсульфонил (Ms), п-толуолсульфонил (Ts), трифторацетил (TFA) или ацетил (Ac);
(2) путем обеспечения реакции амидирования соединения типа III с аминным соединением получают соединение типа IV;
при этом в структурной формуле соединения типа IV R3 представляет собой гидроксил, бензоил, фенилацетил, 2-тиофенацетил или алкилсульфинил; R и PG означают то же, что R и PG в структурной формуле соединения типа III;
(3) путем обеспечения реакции соединения типа IV с бораном или боратным соединением получают соединение типа V;
при этом в структурной формуле соединения типа V n равняется 0, 1, 2 или 3; если n равняется 0, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы или арильные группы, предпочтительно R1 и R2 представляют собой фенил, метилфенил, хлорфенил или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; если n равняется 1, 2 или 3, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; предпочтительно R1 и R2 представляют собой этиленовую группу (-CH2CH2-) или замещенную этиленовую группу; R1 и R2 являются одинаковыми или разными; R, PG и R3 означают то же, что и R, PG и R3 в структурной формуле соединения типа IV;
(4) путем проведения в отношении соединения типа V реакции удаления защитной группы удаляют защитную группу для аминогруппы с получением соединения типа VI;
при этом R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа VI означают то же, что и R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа V;
(5) путем обеспечения реакции амидирования соединения типа VI с реагентом амидирования получают соединение типа VII;
при этом R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа VII означают то же, что и R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа V;
(6) путем осуществления циклизации и гидролиза соединения типа VII получают ваборбактам I.
Согласно настоящему изобретению на этапе (1) соединение типа II может быть куплено или же получено согласно решениям, известным из уровня техники.
Согласно настоящему изобретению реакцию на этапе (1) соединения типа II и реагента для введения защитной группы для гидроксигруппы предпочтительно проводят в растворителе А в присутствии основания.
Предпочтительно указанный растворитель A представляет собой растворитель, не содержащий спирта, более предпочтительно выбран в виде одного из этилацетата, бутилацетата, ацетона, метилизобутилкетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя или в виде комбинации из двух или более из этого; массовое соотношение между указанным растворителем A и соединением типа II составляет (4–20):1; предпочтительно массовое соотношение между растворителем A и соединением типа II составляет (5–10):1.
Предпочтительно указанное основание представляет собой органическое основание или неорганическое основание; более предпочтительно органическое основание представляет собой триметиламин, триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин или имидазол; более предпочтительно неорганическое основание представляет собой один из карбоната калия, карбоната натрия или карбоната кальция либо комбинацию из двух или более из этого; молярное соотношение между указанным основанием и соединением типа II составляет (1,0–2,0):1; более предпочтительно молярное соотношение между основанием и соединением типа II составляет (1,1–1,5):1.
Предпочтительно указанный реагент для введения защитной группы для гидроксигруппы представляет собой триметилхлорсилан, иодотриметилсилан, диметил-трет-бутилхлорсилан, диметил-трет-бутилиодосилан, метилсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, бензилхлорид, бензилбромид, трифторуксусную кислоту или ангидрид уксусной кислоты; молярное соотношение между реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы и соединением типа II составляет (1,0–2,0):1, более предпочтительно молярное соотношение между реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы и соединением типа II составляет (1,1–1,5):1.
Предпочтительно температура реакции указанного соединения типа II с реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы составляет 0–60°C, более предпочтительно составляет 20–40°C; время реакции соединения типа II с реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы составляет 1–7 часов, более предпочтительно составляет 2–5 часов.
Согласно настоящему изобретению на этапе (2) реакцию амидирования соединения типа III с аминным соединением предпочтительно проводят в растворителе B с участием катализатора C.
Предпочтительно указанный растворитель B представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем B и соединением типа III составляет (1–20):1; более предпочтительно массовое соотношение между растворителем B и соединением типа III составляет (2–10):1.
Предпочтительно указанный катализатор C представляет собой одно или комбинацию из двух или более из уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, пиридин-п-толуолсульфоната, сульфата меди, ацетата меди, хлорида меди или хлорида железа; молярное соотношение между катализатором C и соединением типа III составляет 1–3:1.
Предпочтительно указанное аминное соединение представляет собой гидроксиламин, бензамид, фенилацетамид, тиофенацетамид или алкилсульфонамид; молярное соотношение между аминным соединением и соединением типа III составляет (1,0–2,0):1.
Предпочтительно температура реакции амидирования составляет от -10 до 100°C, более предпочтительно составляет от 0 до 70°C и особенно предпочтительно составляет от 30 до 50°C.
Согласно настоящему изобретению на этапе (3) реакцию соединения типа IV с бораном или боратным соединением предпочтительно проводят в растворителе D в присутствии катализатора E и лиганда.
Предпочтительно указанный растворитель D представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,3-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, воды, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем D и соединением типа IV составляет (2–20):1; более предпочтительно массовое соотношение между растворителем D и соединением типа IV составляет (2–10):1.
Предпочтительно указанный катализатор E представляет собой сульфат меди, хлорид меди, хлористую медь, хлорид палладия, ацетат палладия, три(трифенилфосфин)родия хлорид, катализатор Граббса, оксид иридия/алюминия или (1,5-циклооктадиен)(пиримидин)(трициклогексилфосфин)иридий(I) гексафторфосфат; количество молей указанного катализатора E составляет 1,0–10,0% от количества молей соединения типа IV; более предпочтительно количество молей указанного катализатора E составляет 1,0–5,0% от количества молей соединения типа IV.
Предпочтительно указанный лиганд представляет собой один из азотного лиганда или фосфорного лиганда либо комбинацию из этих двух, более предпочтительно указанный лиганд представляет собой комбинацию из азотного лиганда и фосфорного лиганда; более предпочтительно указанный азотный лиганд представляет собой замещенный имидазол или бензиламин, а указанный фосфорный лиганд представляет собой трифенилфосфин или оксид трифенилфосфина; количество молей указанного лиганда составляет 1,0–10,0% от количества молей соединения типа IV; более предпочтительно количество молей лиганда составляет 1,0–7,0% от количества молей соединения типа IV.
Предпочтительно указанный боран представляет собой диалкоксиборан или пинаколборан; указанное боратное соединение представляет собой триалкилборат или биборат; молярное соотношение между бораном или боратным соединением и соединением типа IV составляет 1,0–2,0:1.
Предпочтительно температура реакции соединения типа IV с бораном или боратным соединением составляет 20–120°C, более предпочтительно составляет 20–40°C.
Согласно настоящему изобретению на этапе (4) реакцию удаления защитной группы в отношении соединения типа V предпочтительно проводят в растворителе F в присутствии реагента для реакции удаления защитной группы.
Предпочтительно указанный растворитель F представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, воды, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем F и соединением типа V составляет 1–20:1.
Предпочтительно указанный реагент для реакции удаления защитной группы представляет собой кислоту или основание; указанная кислота представляет собой хлористый водород, серную кислоту или фосфорную кислоту, при этом концентрация ионов водорода в указанной кислоте составляет 3–8 моль/л; указанное основание представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия или карбонат калия; молярное соотношение между реагентом для реакции удаления защитной группы и соединением типа V составляет 3–7:1.
Предпочтительно температура реакции удаления защитной группы составляет от -10 до 100°C; более предпочтительно температура реакции удаления защитной группы составляет от -5 до 30°C.
Согласно настоящему изобретению на этапе (5) реакцию амидирования соединения типа VI и реагента амидирования предпочтительно проводят в растворителе G и под действием основания H.
Предпочтительно указанный растворитель G представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, 1,4-диоксана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем G и соединением типа VI составляет 4–20:1; более предпочтительно массовое соотношение между растворителем G и соединением типа VI составляет 4–10:1.
Предпочтительно указанный реагент амидирования представляет собой 2-тиофенацетилхлорид или 2-тиофенуксусную кислоту; молярное соотношение между указанным реагентом амидирования и соединением типа VI составляет 1–2,0:1.
Более предпочтительно, если реагентом амидирования является 2-тиофенуксусная кислота, то нужно использовать средство для конденсации с дегидратацией; указанное средство для конденсации с дегидратацией представляет собой один или комбинацию двух или более из дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDCI) или 1-гидроксибензотриазола (HOBt); молярное соотношение между указанным средством для конденсации с дегидратацией и соединением типа VI составляет 1,0–3,0:1.
Предпочтительно указанное основание H представляет собой органическое основание или неорганическое основание; указанное органическое основание представляет собой триметиламин, триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин, имидазол, морфолин или N-метилморфолин; указанное неорганическое основание представляет собой один или комбинацию двух или более из карбоната калия, карбоната натрия или карбоната кальция; молярное соотношение между указанным основанием H и соединением типа VI составляет (1,0–3,0):1.
Предпочтительно температура реакции амидирования составляет 0–120°C; более предпочтительно температура реакции амидирования составляет 15–80°C.
Согласно настоящему изобретению на этапе (6) реакцию циклизации и гидролиза в отношении соединения типа VII предпочтительно проводят в растворителе J в присутствии кислоты.
Предпочтительно указанный растворитель J представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем J и соединением типа VII составляет 4–20:1; более предпочтительно массовое соотношение между растворителем J и соединением типа VI составляет 2–10:1.
Предпочтительно указанная кислота представляет собой одну или комбинацию двух или более из соляной кислоты, серной кислоты, борной кислоты или трифторуксусной кислоты; молярное соотношение между указанной кислотой и соединением типа VII составляет 5–7:1.
Предпочтительно температура реакции циклизации и гидролиза составляет 10–100°C; более предпочтительно температура реакции циклизации и гидролиза составляет 70–95°C. Время реакции циклизации и гидролиза составляет 1–10 часов.
Процесс реакции согласно настоящему изобретению описан с применением представленной ниже схемы реакции 3:
Схема реакции 3
где R представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; PG представляет собой триметилсилил (TMS), трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), бензил (Bn), метилсульфонил (Ms), п-толуолсульфонил (Ts), трифторацетил (TFA) или ацетил (Ac); n равняется 0, 1, 2 или 3; если n равняется 0, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы или арильные группы; если n равняется 1, 2 или 3, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; R1 и R2 являются одинаковыми или разными; R3 представляет собой гидроксил, бензоил, фенилацетил, 2-тиофенацетил или алкилсульфинил.
Технические особенности и полезные эффекты настоящего изобретения:
Сырье для настоящего изобретения легко приобрести по умеренной цене, при этом не используется сложный трет-бутиловый эфир R-3-гидрокси-4-пентеновой кислоты и другое сырье, поэтому себестоимость низкая; применяемый согласно настоящему изобретению тип реакции является стандартным, условия реакции легко контролируются и легко обеспечиваются, а также можно избежать жестких условий реакции при низкой температуре и снизить потребление энергии; кроме того настоящее изобретение позволяет отказаться от использования литиевых реагентов, а также является безопасным, простым и удобным для осуществления, при этом процесс реакции безопасен для окружающей среды, что способствует осуществлению экологичного промышленного производства ваборбактама.
Типы реакции на всех этапах согласно настоящему изобретению являются стандартными, при этом, без применения жестких условий для целей настоящего изобретения, реакции на всех этапах могут обеспечивать высокий выход продукта; степень чистоты и выход продукта реакции на каждом этапе относительно высокие, что выгодно для целей последующего промышленного производства.
Конкретный способ осуществления
Ниже настоящее изобретение описано подробно посредством примеров осуществления, но при этом настоящее изобретение ими не ограничивается.
Используемые в примерах сырье и реагенты представляют собой продукты, имеющиеся в продаже, при этом оптическая чистота S-3-гидрокси-6-оксогексаноата (II) составляет 99,6%.
Если не указано иное, то все % в примерах осуществления представляют собой проценты по массе; все описанные выходы представляют собой молярный выход.
Посредством газового или жидкостного хроматографа осуществляется контроль процесса реакции и чистоты продукта; посредством жидкостного хроматографа с хиральной колонкой (ES-OVS, 150 мм × 4,6 мм, компания Agilent) определяется оптическая чистота (соотношение площадей, %); и вычисляется выход и значение ee.
Пример осуществления 1. Получение сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III1)
В защитной атмосфере азота в колбу на четыре горлышка объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 120 г дихлорметана, 20,2 г (0,1 моль) сложного трет-бутилового эфира S-3-гидрокси-6-оксогексановой кислоты (II1) и 12,1 г (0,12 моль) триэтиламина; при внутренней температуре 15–20°C капельно добавляли раствор 13,1 г (0,12 моль) триметилхлорсилана и 20 г дихлорметана, при этом капельное добавление происходило 30 минут. После этого перемешивают при температуре 20–25°C и оставляют прореагировать на 3 часа. Реакционный раствор добавляли в 50 г воды для расслоения и водный слой два раза экстрагировали дихлорметаном, каждый раз 30 г. Объединяли органические фазы; два раза промывали насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 20 г; после восстановления растворителя из полученной органической фазы получали 26,0 г сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III1), при этом чистота жидкой фазы составляла 99,9%, а выход составлял 94,9%.
Пример осуществления 2. Получение сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III2)
В защитной атмосфере азота в колбу на четыре горлышка объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 120 г дихлорметана, 20,2 г (0,1 моль) сложного трет-бутилового эфира S-3-гидрокси-6-оксогексановой кислоты (II1) и 8,2 г (0,12 моль) имидазола; при внутренней температуре 15–20°C капельно добавляли раствор 16,6 г (0,11 моль) диметил-трет-бутилхлорсилана и 30 г дихлорметана, при этом капельное добавление происходило 30 минут. После этого перемешивают при температуре 20–25°C и оставляют прореагировать на 4 часа. Полученный реакционный раствор добавляли в 50 г воды для расслоения и водный слой два раза экстрагировали дихлорметаном, каждый раз 30 г. Объединяли органические фазы; два раза промывали насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 20 г; после восстановления растворителя из полученной органической фазы получали 30,4 г сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III2), при этом чистота жидкой фазы составляла 99,9%, а выход составлял 96,0%.
Пример осуществления 3. Получение сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV1)
В защитной атмосфере азота в колбу на четыре горлышка объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и перегонки, а также снабженную термометром, добавляли 120 г дихлорметана, 27,4 г (0,1 моль) полученного согласно примеру осуществления 1 сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III1), 2,5 г (0,01 моль) пиридин-п-толуолсульфоната, 31,9 грамм (0,2 моль) сульфата меди и 13,3 г (0,11 моль) R-трет-бутилсульфинамида; нагревали с использованием обратного холодильника до 40–45°C до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. Фильтровали с удалением нерастворимых веществ. Путем перегонки под уменьшенным давлением рекуперировали дихлорметан; остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10:1), или применяли ректификацию, с получением 36,0 г сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV1), при этом чистота жидкой фазы составляла 99,9%, а выход составлял 95,3%.
Пример осуществления 4. Получение сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV2)
В защитной атмосфере азота в колбу на четыре горлышка объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и перегонки, а также снабженную термометром, добавляли 120 г дихлорметана, 31,7 г (0,1 моль) полученного согласно примеру осуществления 2 сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-оксогексановой кислоты (III2), 2,5 г (0,01 моль) пиридин-п-толуолсульфоната, 31,9 грамм (0,2 моль) сульфата меди и 13,3 г (0,11 моль) R-трет-бутилсульфинамида; нагревали с использованием обратного холодильника до 40–45°C до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. Фильтровали с удалением нерастворимых веществ. Путем перегонки под уменьшенным давлением рекуперировали дихлорметан; остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10:1), или применяли ректификацию, с получением 40,7 г сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV2), при этом чистота жидкой фазы составляла 99,9%, а выход составлял 97,0%.
Пример осуществления 5. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-триметилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V1)
В колбу на четыре горлышка объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 100 г толуола, 20 г воды, 0,2 г (1,2 ммоль) сульфата меди, 0,37 г (1,2 ммоль) оксида трифенилфосфина, 0,54 г (5 ммоль) бензиламина и перемешивали. Добавляли 37,7 г (0,1 ммоль) полученного согласно примеру осуществления 3 сложного трет-бутилового эфира S-3-триметилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV1) и 30,5 г (0,12 ммоль) сложного пинаколового эфира бороновой кислоты и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. В систему добавляли 50 г этилацетата; после фильтрования концентрировали путем перегонки под уменьшенным давлением; остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (EA/DCM=10:90), или применяли ректификацию, с получением 39,2 г сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-триметилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V1), при этом чистота жидкой фазы составляла 98,6%, а выход составлял 77,6%.
Пример осуществления 6. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V2)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 100 г толуола, 20 г воды, 0,2 г (1,2 ммоль) сульфата меди, 0,37 г (1,2 ммоль) оксида трифенилфосфина, 0,54 г (5 ммоль) бензиламина и перемешивали. Добавляли 42,0 (0,1 ммоль) полученного способом согласно примеру осуществления 4 сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV2) и 30,5 г (0,12 ммоль) сложного пинаколового эфира бороновой кислоты и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. В систему добавляли 50 г этилацетата; после фильтрования концентрировали путем перегонки под уменьшенным давлением; остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (EA/DCM=10:90), или применяли ректификацию, с получением 44,7 г сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V2), при этом чистота жидкой фазы составляла 98,4%, а выход составлял 81,6%.
Пример осуществления 7. Получение гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VI)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 100 г 20%-ного метанольного раствора хлороводорода и понижали температуру до 0°C. Добавляли 54,8 г (0,1 моль) полученного согласно примеру осуществления 6 сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V2) и перемешивали при 0°C до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. После концентрирования путем перегонки под уменьшенным давлением получали 47,3 г гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты, при этом чистота жидкой фазы составляла 99,2%, а выход составлял 98,6%.
Пример осуществления 8. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VII)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 100 г тетрагидрофурана, 24,0 г (0,05 моль) полученного способом согласно примеру осуществления 7 гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VI), 9,6 г (0,06 моль) 2-тиофенацетилхлорида, 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. Добавляли 80 г воды и перемешивали полчаса. Добавляли 100 г этилацетата, помещали в делительную воронку и оставляли для отделения жидкости. Промывали водой органическую фазу два раза, каждый раз 30 г, объединяли органические фазы и высушивали посредством безводного сульфата натрия. После отфильтровывания сульфата натрия фильтрат подвергали перегонке под уменьшенным давлением для удаления растворителя с получением светло-желтого неочищенного продукта. Осуществляли перекристаллизацию с использованием метил-трет-бутилового эфира и н-гексана с получением 21,7 г сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VII), представляющего собой белое твердое вещество, при этом чистота жидкой фазы составляла 99,3%, а выход составлял 76,4%.
Пример осуществления 9. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VII)
В защитной атмосфере азота в реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 100 г дихлорметана, 8,5 г (0,06 моль) тиофенуксусной кислоты, 14,8 г (0,075 моль) EDC-HCl (EDCI), 8,1 г (0,06 моль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt), понижали температуру до 0 ℃ и перемешивали. 24,0 г полученного способом согласно примеру осуществления 7 гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VI) растворяли в 60 г дихлорметана, добавляли в систему и добавляли 11,1 г (0,11 моль) N-метилморфолина. После добавления температуру повышали до комнатной и перемешивали до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. Добавляли 80 г воды, помещали в делительную воронку и оставляли для отделения жидкости, потом промывали органическую фазу с использованием 30 г воды и высушивали органическую фазу безводным сульфатом натрия. Концентрировали путем перегонки под уменьшенным давлением; из полученного осадка путем перекристаллизации с использованием метил-трет-бутилового эфира и н-гексана получали 23,3 г сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VII), представляющего собой белое твердое вещество, при этом чистота жидкой фазы составляла 99,4%, а коэффициент выхода составлял 82,1%.
Пример осуществления 10. Получение ваборбактама (I)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 80 г 1,4-диоксана, 28,4 г (0,05 моль) полученного способом согласно примеру осуществления 9 сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-[2-(2-тиофен)ацетамидо]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (VII) и перемешивали. Добавляли 100 мл соляной кислоты 3 моль/л; смесь нагревали до 90-95°C и перемешивали при обратном потоке в течение 2 часов. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли 100 г воды и 150 г метил-трет-бутилового эфира, помещали в делительную воронку и оставляли для отделения жидкости. Путем перегонки под уменьшенным давлением концентрировали водную фазу. К полученному остатку добавляли ацетонитрил и трижды проводили азеотропную перегонку под уменьшенным давлением, при этом каждый раз применяли 80 г ацетонитрила. Полученный остаток растворяли в 20%-ном растворе 1,4-диоксана/воды и проводили лиофильную сушку с получением 14,3 г белого порошка. В полученный белый порошок добавляли 200 г этилацетата и 60 г воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и оставляли, чтобы образовался белый осадок. В отношении осадка осуществляли фильтрование с отсасыванием, а затем дважды промывали этилацетатом, каждый раз 15 г. Проводили вакуумную сушку с получением 10,5 г продукта I, представляющего собой белое твердое вещество, при этом чистота жидкой фазы составляла 99,6%, а выход составлял 71,0%.
Полученные данные ЯМР, касающиеся продукта, следующие:
1H ЯМР (CD3OD) ppm: δ 7,35 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,61 (br d,1H), 2,37 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 1,74 (br d, 1H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,03 (br q, 1H).
Сравнительный пример 1. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V2)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 10 г толуола, 2 г воды, 0,02 г (0,12 ммоль) сульфата меди, 0,037 г (0,12 ммоль) оксида трифенилфосфина и перемешивали. Добавляли 4,2 г (10 ммоль) полученного согласно примеру осуществления 4 сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV2) и 3,1 г (12 ммоль) сложного пинаколового эфира бороновой кислоты и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. В течение двух дней отслеживали реакции путем контроля с применением HPLC; было преобразовано лишь менее 5% исходного материала IV2. Температуру реакции повышали до 100°C и в течение двух дней продолжали отслеживать реакции путем контроля с применением HPLC; было преобразовано лишь менее 10% исходного материала IV2.
Сравнительный пример 1 говорит о том, что в реакции с присоединением амида присутствие бензиламина является очень важным, а отсутствие бензиламина может заметно повлиять на время и температуру реакции, и в конечном итоге целевой продукт почти невозможно получить.
Сравнительный пример 2. Получение сложного трет-бутилового эфира (3S,6R)-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (V2)
В реакционную колбу объемом 250 мл, выполненную с возможностью перемешивания и снабженную термометром, добавляли 10 г толуола, 2 г воды, 0,37 г (0,12 ммоль) оксида трифенилфосфина, 0,054 г (0,5 ммоль) бензиламина и перемешивали. Добавляли 4,2 г (10 ммоль) полученного согласно примеру осуществления 4 сложного трет-бутилового эфира S-3-диметил-трет-бутилсилилокси-6-(N-(R-1-трет-бутилсульфинил)имино)гексановой кислоты (IV2) и 3,1 г (12 ммоль) сложного пинаколового эфира бороновой кислоты и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, выявляемого посредством HPLC. В течение двух дней отслеживали реакции путем контроля с применением HPLC; целевой продукт не был обнаружен и сырье IV2 не изменилось.
Сравнительный пример 2 говорит о том, что в реакции с присоединением амида присутствие катализатор является важным, и при отсутствии катализатора реакция не происходит.
Claims (56)
1. Способ получения ваборбактама
включающий этапы, на которых:
(1) путем обеспечения реакции соединения типа II и реагента для введения защитной группы гидроксигруппы получают соединение типа III
при этом в структурных формулах соединений типа II и III R представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в структурной формуле соединения типа III защитная группа PG представляет собой триметилсилил (TMS), трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), бензил (Bn), метилсульфонил (Ms), п-толуолсульфонил (Ts), трифторацетил (TFA) или ацетил (Ac);
(2) путем обеспечения реакции соединения типа III с аминным соединением получают соединение типа IV
при этом в структурной формуле соединения типа IV R3 представляет собой гидроксил, бензоил, фенилацетил, 2-тиофенацетил или алкилсульфинил; R и PG означают то же, что R и PG в структурной формуле соединения типа III;
(3) путем обеспечения реакции соединения типа IV с бораном или боратным соединением в присутствии катализатора E и лиганда получают соединение типа V
при этом в структурной формуле соединения типа V n равняется 0, 1, 2 или 3; если n равняется 0, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы или арильные группы; если n равняется 1, 2 или 3, то R1 и R2 представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; R1 и R2 являются одинаковыми или разными; R, PG и R3 означают то же, что и R, PG и R3 в структурной формуле соединения типа IV, и при этом указанный лиганд представляет собой комбинацию из бензиламина и оксида трифенилфосфина;
(4) путем проведения в отношении соединения типа V реакции удаления защитной группы удаляют защитную группу для аминогруппы с получением соединения типа VI
при этом в структурной формуле соединения типа VI R1, R2, n, R и PG означают то же, что и R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа V;
(5) путем обеспечения реакции амидирования соединения типа VI с реагентом амидирования получают соединение типа VII
при этом в структурной формуле соединения типа VII R1, R2, n, R и PG означают то же, что и R1, R2, n, R и PG в структурной формуле соединения типа V, и при этом указанный реагент амидирования представляет собой 2-тиофенацетилхлорид или 2-тиофенуксусную кислоту;
(6) путем осуществления циклизации и гидролиза соединения типа VII получают ваборбактам I.
2. Способ получения ваборбактама по п. 1, отличающийся тем, что предусматривает одно или более из следующих условий:
a) на этапе (1) реакцию соединения типа II и реагента для введения защитной группы для гидроксигруппы проводят в растворителе А в присутствии основания;
b) на этапе (2) реакцию амидирования соединения типа III с аминным соединением проводят в растворителе B с участием катализатора C;
c) на этапе (3) реакцию соединения типа IV с бораном или боратным соединением проводят в растворителе D;
d) на этапе (4) реакцию удаления защитной группы в отношении соединения типа V проводят в растворителе F в присутствии реагента для реакции удаления защитной группы;
e) на этапе (5) реакцию амидирования соединения типа VI и реагента амидирования проводят в растворителе G и под действием основания H;
f) на этапе (6) реакцию циклизации и гидролиза в отношении соединения типа VII проводят в растворителе J в присутствии кислоты.
3. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (1) при выполнении условия а) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель A представляет собой растворитель, не содержащий спирта, более предпочтительно выбран в виде одного из этилацетата, бутилацетата, ацетона, метилизобутилкетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя или в виде комбинации из двух или более из этого; массовое соотношение между указанным растворителем A и соединением типа II составляет (4-20):1;
ii) указанное основание представляет собой органическое основание или неорганическое основание; предпочтительно органическое основание представляет собой триметиламин, триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин или имидазол; предпочтительно неорганическое основание представляет собой одно из карбоната калия, карбоната натрия или карбоната кальция либо комбинацию из двух или более из этого; молярное соотношение между указанным основанием и соединением типа II составляет (1,0-2,0):1;
iii) указанный реагент для введения защитной группы для гидроксигруппы представляет собой триметилхлорсилан, иодотриметилсилан, диметил-трет-бутилхлорсилан, диметил-трет-бутилиодосилан, метилсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, бензилхлорид, бензилбромид, трифторуксусную кислоту или ангидрид уксусной кислоты; молярное соотношение между реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы и соединением типа II составляет (1,0-2,0):1;
iv) температура реакции указанного соединения типа II с реагентом для введения защитной группы для гидроксигруппы составляет 0-60°C, более предпочтительно составляет 20-40°C.
4. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (2) при выполнении условия b) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель B представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем B и соединением типа III составляет (1-20):1;
ii) указанный катализатор C представляет собой одно или комбинацию из двух или более из уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, пиридин-п-толуолсульфоната, сульфата меди, ацетата меди, хлорида меди или хлорида железа; молярное соотношение между катализатором C и соединением типа III составляет 1-3:1;
iii) указанное аминное соединение представляет собой гидроксиламин, бензамид, фенилацетамид, тиофенацетамид или алкилсульфонамид; молярное соотношение между аминным соединением и соединением типа III составляет (1,0-2,0):1;
iv) температура реакции амидирования составляет от -10 до 100°C, более предпочтительно составляет от 0 до 70°C и особенно предпочтительно составляет от 30 до 50°C.
5. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (3) при выполнении условия c) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель D представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,3-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, воды, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем D и соединением типа IV составляет (2-20):1;
ii) указанный катализатор E представляет собой сульфат меди, хлорид меди, хлористую медь, хлорид палладия, ацетат палладия, три(трифенилфосфин)родия хлорид, катализатор Граббса, оксид иридия/алюминия или (1,5-циклооктадиен)(пиримидин)(трициклогексилфосфин)иридий(I) гексафторфосфат; количество молей указанного катализатора E составляет 1,0-10,0% от количества молей соединения типа IV;
iii) количество молей указанного лиганда составляет 1,0-10,0% от количества молей соединения типа IV;
iv) указанный боран представляет собой диалкоксиборан или пинаколборан; указанное боратное соединение представляет собой триалкилборат или биборат; молярное соотношение между бораном или боратным соединением и соединением типа IV составляет 1,0-2,0:1;
v) температура реакции соединения типа IV с бораном или боратным соединением составляет 20-120°C, более предпочтительно составляет 20-40°C.
6. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (4) при выполнении условия d) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель F представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, воды, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем F и соединением типа V составляет 1-20:1;
ii) указанный реагент для реакции удаления защитной группы представляет собой кислоту или основание; указанная кислота представляет собой хлористый водород, серную кислоту или фосфорную кислоту, при этом концентрация ионов водорода в указанной кислоте составляет 3-8 моль/л; указанное основание представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, карбонат натрия или карбонат калия; молярное соотношение между реагентом для реакции удаления защитной группы и соединением типа V составляет 3-7:1;
iii) температура реакции удаления защитной группы составляет от -10 до 100°C; предпочтительно температура реакции удаления защитной группы составляет от -5 до 30°C.
7. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (5) при выполнении условия e) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель G представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 2,4-эпоксициклогексана, 1,4-диоксана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем G и соединением типа VI составляет 4-20:1;
ii) молярное соотношение между указанным реагентом амидирования и соединением типа VI составляет 1-2,0:1;
предпочтительно, если реагентом амидирования является 2-тиофенуксусная кислота, то нужно использовать средство для конденсации с дегидратацией; указанное средство для конденсации с дегидратацией представляет собой один или комбинацию двух или более из дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDCI) или 1-гидроксибензотриазола (HOBt); молярное соотношение между указанным средством для конденсации с дегидратацией и соединением типа VI составляет 1,0-3,0:1;
iii) указанное основание H представляет собой органическое основание или неорганическое основание; указанное органическое основание представляет собой триметиламин, триэтиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин, имидазол, морфолин или N-метилморфолин; указанное неорганическое основание представляет собой один или комбинацию двух или более из карбоната калия, карбоната натрия или карбоната кальция; молярное соотношение между указанным основанием H и соединением типа VI составляет (1,0-3,0):1;
iv) температура реакции амидирования составляет 0-120°C; предпочтительно температура реакции амидирования составляет 15-80°C.
8. Способ получения ваборбактама по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (6) при выполнении условия f) предусматривает одно или более из следующих условий:
i) указанный растворитель J представляет собой одно из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метоксициклопентана, метил-трет-бутилового эфира, растворителя на основе галогенированных углеводородов или бензольного растворителя либо комбинацию из двух или более из этого; массовое соотношение между растворителем J и соединением типа VII составляет 4-20:1;
ii) указанная кислота представляет собой одну или комбинацию двух или более из соляной кислоты, серной кислоты, борной кислоты или трифторуксусной кислоты; молярное соотношение между указанной кислотой и соединением типа VII составляет 5-7:1;
iii) температура реакции циклизации и гидролиза составляет 10-100°C; предпочтительно температура реакции циклизации и гидролиза составляет 70-95°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811191076.1 | 2018-10-12 | ||
| CN201811191076.1A CN111039965B (zh) | 2018-10-12 | 2018-10-12 | 一种法硼巴坦的简便制备方法 |
| PCT/CN2019/108981 WO2020073850A1 (zh) | 2018-10-12 | 2019-09-29 | 一种法硼巴坦的简便制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2770434C1 true RU2770434C1 (ru) | 2022-04-18 |
Family
ID=70163918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021112449A RU2770434C1 (ru) | 2018-10-12 | 2019-09-29 | Способ простого и удобного получения ваборбактама |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210355143A1 (ru) |
| EP (1) | EP3865490A4 (ru) |
| JP (1) | JP7102616B2 (ru) |
| KR (1) | KR20210097691A (ru) |
| CN (1) | CN111039965B (ru) |
| AU (1) | AU2019357801B2 (ru) |
| CA (1) | CA3115857A1 (ru) |
| RU (1) | RU2770434C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020073850A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| WO2015171430A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
| RU2599791C2 (ru) * | 2010-08-10 | 2016-10-20 | Ремпекс Фармасьютикэлз, Инч. | Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии |
| WO2018144607A1 (en) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018228555B2 (en) * | 2017-02-28 | 2022-04-07 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Azetidine derivative |
-
2018
- 2018-10-12 CN CN201811191076.1A patent/CN111039965B/zh active Active
-
2019
- 2019-09-29 KR KR1020217011809A patent/KR20210097691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-09-29 US US17/284,429 patent/US20210355143A1/en active Pending
- 2019-09-29 AU AU2019357801A patent/AU2019357801B2/en not_active Ceased
- 2019-09-29 JP JP2021519605A patent/JP7102616B2/ja active Active
- 2019-09-29 CA CA3115857A patent/CA3115857A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-29 EP EP19870532.9A patent/EP3865490A4/en not_active Withdrawn
- 2019-09-29 RU RU2021112449A patent/RU2770434C1/ru active
- 2019-09-29 WO PCT/CN2019/108981 patent/WO2020073850A1/zh active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2599791C2 (ru) * | 2010-08-10 | 2016-10-20 | Ремпекс Фармасьютикэлз, Инч. | Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии |
| WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| WO2015171430A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
| WO2018144607A1 (en) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020073850A1 (zh) | 2020-04-16 |
| AU2019357801B2 (en) | 2021-11-18 |
| KR20210097691A (ko) | 2021-08-09 |
| US20210355143A1 (en) | 2021-11-18 |
| JP7102616B2 (ja) | 2022-07-19 |
| AU2019357801A1 (en) | 2021-05-20 |
| CN111039965A (zh) | 2020-04-21 |
| CA3115857A1 (en) | 2020-04-16 |
| EP3865490A4 (en) | 2022-06-29 |
| EP3865490A1 (en) | 2021-08-18 |
| JP2022502465A (ja) | 2022-01-11 |
| CN111039965B (zh) | 2020-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3543229B1 (en) | Method for preparing optically pure (r)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3h)-one | |
| WO2011004389A2 (en) | An improved process for the preparation of elvitegravir | |
| RU2770434C1 (ru) | Способ простого и удобного получения ваборбактама | |
| CN113135869B (zh) | 一种制备α-芳基羰基化合物的方法及产品 | |
| AU2010300788B2 (en) | Process for preparing biphenyl imidazole compounds | |
| AU2006258012B2 (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| JPH07285973A (ja) | ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 | |
| CN103804414A (zh) | 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 | |
| CN108912055B (zh) | 一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法 | |
| KR100528283B1 (ko) | β-하이드록시-γ-부티로락톤 유도체 및β-(메트)아크릴로일옥시-γ-부티로락톤 유도체의 제조방법 | |
| CN107629039B (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| KR20090040333A (ko) | 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 | |
| US7045640B2 (en) | Method of producing 5-formyl-2-furylboronic acid | |
| WO2003070684A1 (fr) | Procede de production d'un ester d'acide oligolactique a chaine | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| IL107242A (en) | Derivatives of benzene and boric acid, their preparation and use as a synthetic intermediate | |
| CN1127483C (zh) | （3r，5r）－3，5－二羟基－7－n－邻苯二甲酰亚胺基－庚酸叔丁酯、合成及用途 | |
| CN113861075A (zh) | 一种具有连续三个手性中心的手性双烯丙基取代化合物及其制备方法与应用 | |
| JP4572433B2 (ja) | Ｎ−アセチルホモピペラジン類の製造法 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| RU2254339C1 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазасилолов | |
| RU2254338C1 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазасилолов | |
| CN112778198A (zh) | 一种二氢喹啉酮化合物的合成方法 | |
| KR20080098444A (ko) | β-락탐 화합물의 제조에서의 폴리-3-히드록시부티레이트의용도 | |
| EP1674451A1 (en) | Method for producing n,n -dialkoxy-n,n -dialkyl oxamide |