KR20090040333A - 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 - Google Patents
1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090040333A KR20090040333A KR1020097003035A KR20097003035A KR20090040333A KR 20090040333 A KR20090040333 A KR 20090040333A KR 1020097003035 A KR1020097003035 A KR 1020097003035A KR 20097003035 A KR20097003035 A KR 20097003035A KR 20090040333 A KR20090040333 A KR 20090040333A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- compound represented
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 37
- YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N (5S)-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound CC1C=CN2[C@H]1CC2=O YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- -1 malonic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AITJUODELMLHPL-KJWYOANISA-N C[C@H]([C@H]([C@@H]1[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)NC1=O)C(C(C(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O)=[N+]=[N-])=O Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@@H]1[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)NC1=O)C(C(C(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O)=[N+]=[N-])=O AITJUODELMLHPL-KJWYOANISA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 7
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 77359-11-6 Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- ZCRVPHKAQIHANY-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2-dodecylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] ZCRVPHKAQIHANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 3
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFVWXGKERGYONG-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)sulfonyl-n-phenylpropanamide Chemical class C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 DFVWXGKERGYONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZGVHJMWEFRRGM-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F OZGVHJMWEFRRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGWDABYOHPEOAD-VIFPVBQESA-N (2r)-2-[(4-fluorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC[C@@H]1OC1 CGWDABYOHPEOAD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical class CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQAKYGLWAEFQD-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[(4-nitrophenyl)methoxy]-3-oxopent-1-en-1-olate Chemical compound CCC(=O)C([N+]#N)=C([O-])OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKQAKYGLWAEFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLAHQSWDKNWPW-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CFLAHQSWDKNWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 4-azidosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNOKDDGYDARBG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(3-methylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 OQNOKDDGYDARBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKLBZGYMORYHE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F OKKLBZGYMORYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTKBWPRPVWJDP-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)Cl.C(CC)(=O)OC(CC)=O Chemical compound C(CC)(=O)Cl.C(CC)(=O)OC(CC)=O PUTKBWPRPVWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRNTBUIXLPIDT-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 MFRNTBUIXLPIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRYRBXDWOMYSE-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)Br Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)Br KFRYRBXDWOMYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLTYSOGXPFOFI-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)CC Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)CC NJLTYSOGXPFOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCQAXIRMIDIUCE-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)OCC Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)OCC RCQAXIRMIDIUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBPHPYBROYBCX-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C PXBPHPYBROYBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHUOHLBJAYOPO-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1CC)CC IWHUOHLBJAYOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDZTKCGBDILQT-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=CC(=CC(=C1)C)C Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=CC(=CC(=C1)C)C ZUDZTKCGBDILQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUNFGBDRSRJGH-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C(CC)(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=CC(=CC=C1)C IOUNFGBDRSRJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHCUVFKCZXLFL-ALMNYQQGSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=C(C=CC=C2C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=C(C=CC=C2C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C NEHCUVFKCZXLFL-ALMNYQQGSA-N 0.000 description 1
- CANWONPASQMDHH-GQUJEBGOSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C CANWONPASQMDHH-GQUJEBGOSA-N 0.000 description 1
- ITHXNWZKXBISHO-OVSMBABESA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=CC(=C2)C)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=CC(=C2)C)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C ITHXNWZKXBISHO-OVSMBABESA-N 0.000 description 1
- GWCWNMGTJBRFLZ-FAYOUJPWSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=CC=C2)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C2=CC=CC=C2)C(=O)[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(=O)N3)[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GWCWNMGTJBRFLZ-FAYOUJPWSA-N 0.000 description 1
- YRBDOZAWPWVQFF-JOCBIADPSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@H](NC1=O)[C@@H](C)C(=O)N(C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@H](NC1=O)[C@@H](C)C(=O)N(C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YRBDOZAWPWVQFF-JOCBIADPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLDRFZNSRZRIR-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 CVLDRFZNSRZRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-DUACVJHASA-N [3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)C1C(OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-DUACVJHASA-N 0.000 description 1
- UQRKYTFOFYASRJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].BrBr Chemical compound [Mg].BrBr UQRKYTFOFYASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEMYFLUZCUUCZ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[I] Chemical compound [Mg].[I] MSEMYFLUZCUUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYFMIMBLSYLJK-DJEYIWCMSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1[C@H](C(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)Br)C)=O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1[C@H](C(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)Br)C)=O ABYFMIMBLSYLJK-DJEYIWCMSA-N 0.000 description 1
- TZESIHQUBJJLGC-FJIJVGMHSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1[C@H](C(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)OCC)C)=O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1[C@H](C(=O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C=CC=C1)OCC)C)=O TZESIHQUBJJLGC-FJIJVGMHSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IAMVVTIQNWGSEL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane molecular chlorine Chemical compound ClCl.ClCCl IAMVVTIQNWGSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NAEOKZYYHWFPCK-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1Br NAEOKZYYHWFPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N n-diazomethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K octanoate;rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diazide Chemical compound [N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQSJNWFFJOIMO-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrafluoride Chemical compound F[Zr](F)(F)F OMQSJNWFFJOIMO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
복잡한 공정을 포함하지 않고 저렴한 원료를 사용하는 1-메틸카바페넴의 제조 중간체(II)의 공업적으로 적합한 제조방법을 개시한다. 상기 제조방법은 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 이미다졸과 반응시킨 후, 말론산 에스테르와 반응시키고, 다시 경우에 따라 디아조화함으로써, 1-메틸카바페넴 제조 중간체(II)를 제조하는 단계를 포함한다.
메틸카바페넴, 제조 중간체, 이미다졸, 디아조화
Description
본 발명은 뛰어난 항균활성을 가진 1-메틸카바페넴 제조 중간체로서 유용한 아제티디논(azetidinione) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
뛰어난 항균활성뿐 아니라 우수한 안전성을 갖는 1-메틸카바페넴은 주사용 항균물질로서 임상 시험시 매우 유용한 물질이다. 또한, 최근에는 경구 투여제로서의 개발도 행해지고 있어, 향후 한층 더 주목이 예상되는 물질 중 하나이다.
그러나, 종래 항균제군을 차지하는 항생물질은 천연 유기 화합물로부터 유도되는 반면, 1-메틸카바페넴은 화학 합성에 의존해야만 한다. 따라서, 화학합성에 따른 제조비용 면에서 큰 문제점을 가지고 있다. 항균물질 또는 그들의 제조 중간체의 제조방법이 국내외에서 활발히 검토되어 오고 있다.
1-메틸카바페넴의 제조 중간체로서 몇 가지 주요 중간체가 제안되고 있다. 그 예로서, 하기의 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물이 있다:
［식 1］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 그리고 OR8은 이탈기를 나타낸다)
지금까지, 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물의 합성방법으로서 여러 가지 방법이 제안되고 있는바 그 중에서, 일반식 (II)로 나타내어지는 아제티디논 유도체가 중요한 중간체의 하나로서 분류될 수 있다.
［식 2］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 질소원자를 나타내고, 그 리고 R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다)
예를 들면, 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물은 일본 특허 공개공보 제H06-321946호에 개시된 방법 중, 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물의 제조와 관련된 중간체로서 기재되어 있다. 즉, 하기의 일반식 (III')로 나타내어지는 4-아세톡시아제티디논 유도체와 같은 화합물(일본 특허 공보 제3220985호, 일본 특허 공보 제3450193호 및 Tetrahedron 52, p. 331-357, 1996 등에 개시되어 있고, 시판되고 있음)과 하기의 식 (A)로 나타내어지는 보조기(auxiliary group)를 갖는 화합물을 입체선택적(stereoselective) 탄소-탄소 결합형성 반응에 제공하여, 하기의 일반식 (VI)로 나타내어지는 화합물을 제공하는 여러 방법을 개시한다. 또한, 하기의 일반식 (VI)로 나타내어지는 화합물의 보조기군(R9)의 모이어티를 가수분해 등과 같은 방법으로 제거하여 일반식 (VII)로 나타내어지는 화합물로 전환한 다음, 카르복실기를 활성화시키고, 다시 2-탄소 단위의 사슬을 증폭시킴으로써, 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 합성하는 방법을 개시한다. 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물은 1-메틸카바페넴의 중요한 제조 중간체 중 하나인, 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물로 추가로 유도한다:
［식 3］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 질소원자를 나타내고, R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고, OR8은 이탈기를 나타내고, 그리고 R9는 보조기를 나타낸다)
그러나, 1-메틸카바페넴 중에서 더욱 유용하다고 주목받고 있는 1β-메틸카바페넴의 제조를 목적으로 하는 경우, 몇 가지의 문제가 발행한다. 예를 들면, 일반식 (VI)로 나타내어지는 화합물을 합성할 때에 높은 입체선택성이 요구되기 때문에 고가인 보조기의 사용이 반드시 필요하고, 탄소-탄소 결합을 원활하게 형성시키기 위한 반응제가 고가일 수 있다. 또한, 보조기가 일단 제거된 후에 카르복실기의 활성화를 거쳐 사슬 증폭에 제공해야 하는 등의 복잡한 공정에 요구된다. 따라서, 종래의 방법은 공업적으로 적합한 방법으로서 개선의 여지를 여전히 남긴다.
특히, 일본 특허 공개공보 제H06-256327호 및 일본 특허 공개공보 제H07-82248호는 일반식 (VI)로 나타내어지는 화합물을 생산하는 반응에서 본 발명에서도 사용된 티탄 시약 및 지르코늄 시약을 이용하는 방법을 개시한다. 그러나, 입체선택성을 향상시키기 위하여 고가인 보조기를 가진 화합물을 사용한다. 또한, 일본 특허 공보 제3220985호는 일반식 (VII)로 나타내어지는 화합물로 유도하는 방법을 제안하고 있으나, 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물로 유도하는 방법은 제안하고 있지 않다.
또한, 일본 특허 공개공보 제S63-284176호, 일본 특허 공개공보 제H10-87657호는 보조기를 제거한 후에 다시 사슬 증폭의 복잡한 공정을 포함하지 않는 개선된 방법을 개시한다. 즉, 일반식 (VI')로 나타내어지는 화합물로부터 출발해서, 일반식 (VII)로 나타내어지는 화합물을 거치지 않고, 그 이전 공정에서 고입체선택성을 얻기 위해 요구되는 보조기를 일종의 이탈기로 보아 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물로 유도하는 방법을 개시한다(하기의 도식 참조).
［식 4］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 질소원자를 나타내고, R6 은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고, OR8은 이탈기를 나타내고, R9는 보조기를 나타내고, R10, R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 임의로 치환된 저급 알코올기를 나타내고, 그리고 X 및 Y는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다)
그러나, 이 방법은 그 이탈기의 일종으로 보는 보조기가 특수화되어 복잡한치환기를 갖는 특정한 환상-구조 보조기를 가지고, 상기 보조기는 그 화합물의 불충분한 이용가능성과 제조의 복잡으로 인하여 고가이다. 따라서, 상기 방법도 공업적으로 적합한 방법으로서 개선의 여지가 남는다. 이들 선행기술에도 본 발명에서와 같이 저가의 보조기를 가진 식 (I)로 나타내어지는 화합물을 식 (II)로 나타내어지는 화합물 또는 식 (V)로 나타내어지는 화합물로 유도하는 방법은 시사하지 않는다.
위와 같은 상황에서, 복잡한 공정을 포함하지 않고 저가의 원료를 사용하는 1-메틸카바페넴 중간체의 공업적으로 적합한 제조방법의 개발이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명자들은 이번에 1-메틸카바페넴의 제조 중간체로서 유용한 것 중 하나인 일반식 (II)로 나타내어지는 아제티디논 유도체의 공업적으로 적합한 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 저가의 보조기를 사용하고 복잡한 공정을 거치지 않는 뛰어난 항균활성을 가진 1-메틸카바페넴 또는 1β-메틸카바페넴의 제조 중간체로서 유용한 아제티디논 유도체의 공업적으로 뛰어난 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 면에 따르면, 하기의 식 (II)로 나타내어지는 화합물의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
［식 5］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 질소원자를 나타내고, 그리고 R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다)
(a) 하기의 식 (I)로 나타내어지는 화합물을 이미다졸과 반응시킨 후, 말론산 에스테르와 반응시켜, R5가 수소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물을 생산하는 단계:
［식 6］
(여기서, R3은 임의로 치환된 아릴기를 나타내고, R4는 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아랄킬기(aralkyl group) 또는 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다)
(b) R5가 질소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물이 원하는 경우, 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 다시 디아조화(diazotizing)하는 단계.
본 발명의 다른 면에 따르면, 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 식 (III)로 나타내어지는 화합물을 지르코늄 시약의 존재하에서 하기의 식 (IV)로 나타내어지는 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
［식 7］
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R7은 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)
［식 8］
(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
본 발명에서 사용한 보조기(-N(R3)SO2R4)는 종래 방법에서 요구되는 특정 환형 구조 등을 가진 보조기와는 다르나, 저렴하게 그리고 용이하게 제조될 수 있고, 공업적으로 적합하고, 또한 이탈기로서 유효하게 작용한다. 즉, 본 발명에서 사용하는 보조기(-N(R3)SO2R4)는 아닐린 및 술폰산 유도체와 같이 높은 범용성을 갖는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있고, 술폰아닐리드 화합물(HN(R3)SO2R4) 자체는 공업적 원료로 사용되는 것도 있는 등 상당한 범용성을 가지고, 저렴하고 용이하게 제조된다. 또한, 본 발명에 따른 방법은, 보조기를 일단 제거한 다음, 카르복실기를 활성화시키는 복잡한 공정을 요구하지 않는 공업적으로 매우 뛰어나다.
본 발명의 다른 면을 구성하는 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물의 제조법에 관해서는, 특히 1β-메틸카바페넴를 목적으로 하는 경우, 본 발명자들이 아는 한 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물의 제조시, 일본 특허 공보 제3220985호, 일본 특허 공보 제3450193호 및 Tetrahedron 52, p331-357, 1996 등에 기재된 공지의 방법을 보조기(-N(R3)SO2R4)에 적용하는 경우 충분한 입체선택성이 얻어지지 않는다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은, 특히 지르코늄 시약의 존재 하에 실시되는 경우 항상 높은 입체선택성이 얻어지는 유리한 효과를 가진다.
정의
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서 저급 알코올기는 선형, 분지형 또는 환형기를 나타내고, 바람직하기는 1 내지 6의 탄소 원자를 가지며, 구체적인 예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 시클로프로로필, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, n-헥실기, 시클로헥실기 등을 포함한다.
아릴기는 방향족 환형 화합물로부터 유래된 군을 나타내고, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 또는 피리딜기 등을 포함한다.
아랄킬기는 아릴알킬기를 나타내고, 기 중 알킬기 모이어티는 바람직하기는 상기 기재된 저급 알코올기를 나타내고, 아릴기 모이어티는 상기 기재된 아릴기를 나타낸다. 따라서, 그것의 구체적인 예는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기 등을 포함한다.
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 포함한다.
식 (
II)로 나타내어지는 화합물
의 제조
공정 (a)
본 발명에 따른 방법에서, 우선 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 화합물로 만든 후, 말론산 에스테르와 반응시켜 R5가 수소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물을 생산한다.
식 (I) 및 식 (II)에서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, 그리고 R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 각 수산기, 아미노기 및 카르복실기의 보호기는 "PROTECTVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS" 3rd Edition ,Wiley 등에 기재되어 있는일반적으로 사용되는 보호기로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기와 같은 시릴계 보호기, 아미노기의 보호기로서 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기 등과 같은 실릴계 보호기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기와 같은 벤질계 보호기, 카르복실기의 보호기로서 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기 등과 같은 벤질계 보호기, 피바로일옥시메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일기, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기, 프탈리딜기 등과 같은 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르기 등을 포함한다.
식 (I) 및 식 (II)에서, R1은 바람직하기는 수소원자 또는 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 포함하고, 더 바람직하기는 t-부틸디메틸실릴기 등을 포함한다.
식 (I) 및 식 (II)에서, R2는 바람직하기는 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기 등을 포함하고, 더 바람직하기는 수소원자, p-니트로벤질기 등을 포함한다.
식 (II)에서, R6는 바람직하기는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 피바로일옥시메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 체내에서 가수분해 가능한 에스테르기 등을 포함하고, 더 바람직하기는 p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기 등을 포함한다.
R3은 임의로 치환된 아릴기이고 아릴기는 바람직하기는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등과 같은 방향족 환형 화합물을 포함한다. 치환기로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등과 같은 할로겐원자로 임의로 치환된 저급 알코올기, 메톡시기, 에톡시기 등과 같은 저급 알킬옥시기, 아미노기, 모노알킬아미노기(예를 들면, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기 등을 포함한다), 디알킬아미노기(예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 포함한다) 등과 같은 아미노기, 시아노기 및 니트로기 등을 포함한다. 치환기의 수는 하나 또는 복수일 수 있고, 치환기의 수가 복수인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 치환 위치는 치환기가 하나인 경우 결합 위치로부터 2-, 3- 또는 4-위치로부터 선택된 곳 일 수 있고, 2치환인 경우 결합위치로부터 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치로부터 선택될 곳 일 수 있고, 둘 이상의 치환기가 있는 경우는 예상 가능한 위치로부터 선택될 곳 일 수 있다. 치환기가 인접한 2치환인 경우에는, 양 치환기의 끝이 결합될 수 있고 이 경우는 프로필렌, 부틸렌 등이 결합된 지방족 환, 메틸렌디옥시, 에틸렌 디옥시 등이 결합된 환형 에테르 화합물의 형성을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, R3은 바람직하기는 페닐기, 브로모페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 메틸페닐기, 디메틸페닐기, 에틸페닐기, i-프로필페닐기, t-부틸페닐기, 메틸메톡시페닐기, 클로로메틸페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 메톡시페닐기, 시아노페닐기, 니트로페닐기, 메톡시카르보닐페닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기 등을 포함하고, 각 페닐기 상의 치환기의 위치는 상기 기재된 바와 같다.
R4는 임의로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 알킬기이고, 치환기는 상기 R3에서 기재된 치환기와 동일한 것을 포함할 수 있다. 알킬기는 할로겐원자 등으로 임의로 치환된 저급 알코올기이고, 예를 들면, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등을 포함한다. 임의로 치환된 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면, 페닐기, 메틸페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등을 포함한다. 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기 등을 포함한다. R4는 바람직하기는 페닐기, 메틸페닐기, 벤질기, 또는 메틸기 등을 포함한다.
R5는 수소원자 또는 질소원자이다.
식 (I)로 나타내어지는 화합물과 이미다졸을 반응시킨 이후의 반응에 사용되는 말론산 에스테르는 바람직하기는 말론산 모노에스테르이고, 여기서, 말론산 모노에스테르의 에스테르 모이어디는 R6에 대응한다. 따라서, 그것의 에스테르 모이어티는 R6으로 인용된 것으로부터 선택되고, 말론산 모노에스테르의 구체적인 예는 말론산 모노벤질에스테르, 말론산 모노-p-니트로벤질에스테르, 말론산 모노피바로일옥시메틸에스테르 등을 포함하고, 바람직하기는 말론산 모노-p-니트로벤질에스테르 등을 포함한다.
공정 (a) 즉, R5가 수소원자인 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 얻는 반응에서, 제1단계로서 질소 또는 아르곤 등과 같은 불활성 가스 대기하에 유기용매에서, 염기 촉매의 존재 또는 비존재 하에 이미다졸을 작용시킨다.
반응에 관여하지 않는 불활성인 용매가 유기 용매로서 사용될 수 있고, 유기용매는 예를 들면, n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 또는 그들 각각의 이성체 혼합물 등과 같은 탄화수소계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 염소계 용매, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르계 용매, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 극성 용매 등과 같은 유기용매는 단독 또는 여러 종류를 적절하게 혼합하여 사용될 수 있다. 용매는 바람직하기는 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 염기 촉매의 첨가는 반응을 원활하게 진행시킨다. 염기 촉매는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논(non)-5-엔(ene), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱(undec)-7-엔 등과 같은 유기 염기를 포함하고, 바람직하기는 4-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.
일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 용매의 사용 비율(중량/부피비)은 일반적으로 1:5-100, 바람직하기는 1:10-50이다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 염기 촉매의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:0.0-0.5, 바람직하기는 1:0.05-0.2이다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 이미다졸의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-10, 바람직하기는 1:1-5이다. 반응온도는 일반적으로 -30 내지 100℃, 바람직하기는 30 내지 60℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하기는 2 내지 24시간, 적합하기는 3 내지 6시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 이미다졸리드 화합물은 일반적 분리 정제 방법에 의해 단리될 수 있지만, 화합물이 불안정하기 때문에, 일반적으로는 다음 공정에 제공하는 것이 유리하다. 이 방법으로 얻어지는 이미다졸리드 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 일반적으로 다음 공정에 계속 제공되지만, 적절하게 냉각한 후 저장될 수 있다. 이 경우에 냉각 온도는 -80 내지 0℃, 바람직하기는 -30 내지 -10℃이다. 저장기간은 수 시간 내지 수일, 바람직하기는 24시간 이하이다.
공정 (a), 즉, R5가 수소원자인 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 얻는 반응에서, 제2단계는 식 (I)로 나타내어지는 화합물에 이미다졸을 작용시킨 후, 말론산 에스테르을 첨가함으로써 수행된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 반응은 마그네슘 화합물의 존재 하에 실시되고, 마그네슘 화합물의 예는 염화 마그네슘, 브롬 마그네슘, 브롬 마그네슘-에테르 착체, 요오드 마그네슘, 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드 등을 포함하고, 바람직하기는 염화마그네슘 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 실시되고, 염기의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등을 포함하고, 바람직하기는 트리에틸아민 등을 포함한다.
반응에서 시약의 투입 순서에는 특별한 제한은 없고, 마그네슘 화합물, 염기 및 말론산 에스테르를 유기 용매하에 반응시킨 혼합물에, 별도로 얻어진 이미다졸리드 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 첨가할 수 있으나, 일반적으로 상기 얻어진 이미다졸리드 화합물을 함유하는 반응 혼합물에, 마그네슘 화합물, 염기 및 말론산 모노에스테르를 첨가한다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 마그네슘 화합물의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:0.5-3, 바람직하기는 1:0.7-1.5이다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 염기의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-6, 바람직하기는 1:1.5-3이다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 말론산 모노에스테르의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-3, 바람직하기는 1:1-2이다. 마그네슘 화합물, 염기 및 말론산 모노에스테르을 첨가할 때의 온도는 일반적으로 -80 내지 0℃, 바람직하기는 -30 내지 -10℃이다. 필요한 시약을 전부 첨가한 후의 반응온도는 일반적으로 -30 내지 100℃, 바람직하기는 30 내지 60℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20시간, 바람직하기는 1 내지 5시간이다.
`얻어진 반응 혼합물을 표준 절차에 따라 후-처리를 실시하고, 일반적 분리 정제 방법에 의해 단리함으로써, 일반식 (II)(여기서, R5는 수소원자를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물을 얻을 수 있다.
공정 (b)
R5가 질소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물을 원하는 경우, 공정 (a)에서 얻어진 화합물을 다시 디아조화한다.
일반적으로, 공정 (a)에서 얻어진 일반식 (II)(여기서, R5는 수소원자를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물은 단리되지 않으나, 후-처리 용액은 그대로 디아조화 됨으로써 일반식 (II)(여기서, R5가 질소원자를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물로 전환될 수 있다. 상기 기재된 반응에 관여하지 않는 불활성 용매가 이 경우에 유기 용매로서 사용될 수 있고, 반응의 후-처리에 사용되기에 적합한 유기용매로서 탄화수소계 용매, 염소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매 및 아세트산 에스테르계 용매 등이 바람직하게 사용되고, n-헵탄, 염화메틸렌, 톨루엔, 에틸 아세트산 등이 적절하게 사용된다.
디아조화에는 아지드 화합물과 염기가 사용된다. 아지드 화합물은 메탄술포닐 아지드, 톨루엔술포닐 아지드, p-카르복시벤젠술포닐 아지드, 도데실벤젠술포닐 아지드와 같은 술포닐 아지드 등을 포함하고, 바람직하기는 도데실벤젠술포닐 아지드 등을 포함한다.
염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등이 사용되고, 바람직하기는 트리에틸아민 등을 포함한다.
일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 아지드 화합물의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:0.7-2, 바람직하기는 1:1-1.5이다. 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물과 염기의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:0.1-1, 바람직하기는 1:0.2-0.5이다. 반응은 일반적으로 -20 내지 50℃, 바람직하기는 0 내지 50℃에서 진행된다. 반응시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하기는 1 내지 24시간, 적합하기는 3 내지 15시간이다.
일반식 (II)(여기서, R5는 질소 원자이다)로 나타내어지는 화합물은 얻어진 반응 혼합물을 일반적 표준 과정에 따라 후-처리하고 다시 일반적 분리 정제방법에 의해 단리함으로써 당업자에 의해 얻어질 수 있다. 이 후-처리에서, 특히 일반적인 세정수 이외에 희석 알카리 수용액으로의 세정은 일반식 (II)(여기서, R5는 질소원자이다)로 나타내어지는 화합물의 분리 정제를 용이하게 한다. 이 경우에 사용되는 희석 알카리 수용액은 탄산수소나트륨 수용액, 탄산수소칼륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 수산화나트륨 수용액, 암모니아수 등을 포함하고, 바람직하기는 수산화나트륨 수용액을 포함한다. 이 경우에 사용되는 희석 알카리 수용액의 농도는 일반적으로 0.1 내지 3mol/L, 바람직하기는 0.5 내지 lmol/L이다. 분리 정제는 일반적인 방법을 사용하여 실행할 수 있으나, 바람직하기는 후-처리 용액을 적절하게 농축함으로써 실행될 수 있는 침전 형성 방법이 있다. 다른 방법으로서 n-헵탄 등과 같은 유기용매를 적절하게 첨가하고, 다시 숙성시켜, 생성된 침전을 수거함으로써, 1-메틸카바페넴의 제조 중간체로서 유용한 일반식 (II)(여기서, R5는 질소원자이다)로 나타내어지는 아제티디논 유도체를 얻을 수가 있다.
얻어진 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물의 R1에 보호기가 존재하는 경우 "PROTECTVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS" 3rd Edition, WILEY 등에 개시된 일반적인 탈보호 방법으로 탈보호함으로써, 일반식 (II)(여기서, R1은 수소원자이고 R5는 수소원자 또는 질소원자이다)로 나타내어지는 아제티디논 유도체를 생산할 수 있다.
탈보호의 목적으로서 단리 정제된 일반식 (II)(여기서, R1은 수산기의 보호기이다)로 나타내어지는 화합물을 사용할 수 있고, 일반식 (II)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 화합물의 반응 용매가 그대로 사용될 수 있다. 바람직하기는, 사용되는 유기용매는 당해 반응에 관여하지 않는 용매이고, 예를 들면, n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 또는 그들 각각의 이성체 혼합물 등과 같은 탄화수소계 용매, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 염소계 용매, 벤젠, 클로로 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸 에테르 등과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등과 같은 비양성자성 극성 용매 또는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸알코올, 3-부틸알코올 등과 같은 알코올계 용매 등의 유기용매를 단독 또는 여로 종류를 적절하게 혼합하여 사용할 수 있다. 용매는 바람직하기는 염화 메틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 메탄올 등을 포함하고, 더 바람직하기는 염화 메틸렌과 메탄올 등의 적절한 혼합물을 포함한다. 이 경우에 염화 메틸렌과 메탄올 혼합비(부피비)는 일반적으로는 1:0-0:1, 바람직하기는 1:1-4이다. 보호기가 시릴기인 경우, 상기 탈실릴화제는 단독으로 또는 여러 종류를 혼합하여 사용될 수 있다. 탈시릴화제는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄폴술폰산 등과 같은 유기산, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 3불화 붕소, 3불화 붕소-디에틸에테르 착체, 4염화 티탄, 4염화 지르코늄, 염화 알루미늄, 염화 제2철, 질산 제2동, 질산 세륨(III) 등과 같은 루이스산, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘 등과 같은 수산화 알카리, 불화 수소, 불화 암모늄, 불화 수소-트리에틸아민 착체, 불화 수소-피리딘 착체, 불화 테트라부틸암모늄, 불화 리튬, 불화 나트륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 불화 암모늄, 플루오로보산, 불화수소산 등을 포함하고, 바람직하기는 염산 등을 포함한다.
탈보호에서, 일반식 (II)(여기서, R1이 수산기의 보호기이다)로 나타내어지는 화합물과 용매의 사용 비율(중량/부피비)은 일반적으로 1:2-50이고, 바람직하기는 1:5-20이다. 탈시릴화제(desilylating agent)의 사용량은 화학량론량(stoichiometric quantity)에서부터 대 과잉 양 까지의 범위이다. 반응온도는 일반적으로 -20 내지 60℃, 바람직하기는 0 내지 40℃이다. 반응시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하기는 1 내지 17시간이다.
탈보호된 일반식 (II)(여기서, R1은 수소원자이고 R5는 수소원자 또는 질소원자이다)로 나타내어지는 화합물은 얻어진 반응 혼합물을 일반적인 표준 절차에 따라 후-처리를 실시하고, 일반적인 분리 정제방법에 의해 단리함으로써, 당업자에 의해 얻어질 수 있다.
식 (I)로 나타내어지는 화합물의 제조
본 발명에 따른 식 (II)로 나타내어지는 화합물의 제조에서 사용되는 식 (I)로 나타내어지는 화합물이 공지되어 있고, 예를 들면, 상기 기재된 일본 특허 공보 제3220985호, 일본 특허 공보 제3450193호 및 Tetrahedron 52, p.331-357, 1996 등에 기재된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 식 (I)로 나타내어지는 화합물은 하기의 도식에 따라 바람직하게 제조되고, 이 방법은 본 발명의 다른 면을 구성한다.
［식 9］
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R3은 임의로 치환된 아릴기를 나타내고, R4는 임의로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 알킬기를 나타내고, 그리고 R7은 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)
본 발명에서, 저렴하고 이탈기 역할을 하는 공업적으로 유용한 보조기(-N(R3)SO2R4)가 채택되었다. 상기 기재한 바와 같이, 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 특히 1β-메틸카바페넴의 제조 중간체가 상기 기재된 바와 같이 공지된 방법으로 상기의 보조기를 사용하여 제조되는 경우, 충분한 입체선택성이 얻어지지 않는 위험이 있다. 본 발명에 따른 식 (I)로 나타내어지는 화합물의 제조 방법은 이러한 문제점을 해결할 수 있다. 이 문제점은 바람직하기는 지르코늄 시약으로 처리된 일반식 (III)으로 나타내어지는 화합물과 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물을 지르코늄 시약의 존재 하에 반응시킴으로써 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 생산함으로써 해결하였다. 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물을 지르코늄 시약으로 처리하는 것은 바람직하기는 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물을 유기용매 하에서 지르코늄 화합물과 염기상에 작용시키는 것을 의미한다.
일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물은 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 아닐린(R3NH)와 술폰산 유도체(R4S02X)를 반응시켜 술폰아닐리드 화합물(HN(R3)SO2R4)를 생산하고, 이에 프로피오닐 클로라이드 프로피온산 무수물 등을 반응시킴으로써 얻어진다.
본 발명에 따른 제조방법에서, R1 및 R2는 수소원자 또는 각각 수산기 및 아미노기의 보호기이고, 상기 서적 등에 기재되어 일반적으로 사용되는 보호기는 수산기 및 아미노기의 보호기로서 사용될 수 있다. 수산기 및 아미노기의 보호기는 상기 정의된 바와 같고, R1은 바람직하기는 수소원자 또는 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 포함하고, 더 바람직하기는 t-부틸디메틸실릴기 등을 포함한다.
R2는 바람직하기는 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸시릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기 등을 포함하고, 더 바람직하기는 수소원자, p-니트로벤질기 등을 포함한다.
R3는 또한 상기 정의된 바와 같고, R3은 임의로 치환된 아릴기이고, 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등과 같은 방향족 환형 화합물을 포함하고, 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등과 같은 할로겐원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등과 같은 할로겐원자와 임의로 치환된 저급 알코올기, 메톡시기, 에톡시기 등과 같은 저급 알킬옥시기, 아미노기, 모노알킬아미노기(예를 들면, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기 등을 포함한다), 디알킬아미노기(예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 포함한다) 등과 같은 아미노기, 시아노기 및 니트로기 등을 포함한다. 치환기는 단수 또는 복수일 수 있고, 치환기가 복수인 경우 동일하거나 다를 수 있고, 그리고 치환의 위치는 치환기가 하나인 경우 결합위치의 2-, 3- 또는 4-위치로부터 선택되는 곳, 2치환인 경우 결합위치의 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치로부터 선택되는 곳, 둘 이상의 치환기가 있는 경우 어느 생각할 수 있는 위치로부터 선택되는 곳 일 수 있다. 치환기가 인접한 2치환인 경우, 양 치환기의 끝은 결합될 수 있고, 여기서 프로필렌, 부틸렌 등이 결합된 지방족 환, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 등이 결합된 환형 에테르 화합물이 포함될 수 있다.
바람직한 R3는 페닐기, 브로모페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 메틸페닐기, 디메틸페닐기, 에틸페닐기, i-프로필페닐기, t-부틸페닐기, 메틸메톡시페닐기, 클로로메틸페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 메톡시페닐기, 시아노페닐기, 니트로페닐기, 메톡시카르보닐페닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기 등을 포함하고, 각 페닐기 상의 치환기의 위치는 상기 기재된 바와 같다.
R4는 임의로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 알킬기이고, 치환기는 상기 R3에서 기재된 치환기와 동일하다. 알킬기는 할로겐원자 등으로 임의로 치환된 저급 알코올기이고, 예를 들면, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 등을 포함한다. 임의로 치환된 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면, 페닐기, 메틸페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등을 포함한다. 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기 등을 포함한다. 바람직한 R4는 페닐기, 메틸페닐기, 벤질기, 메틸기 등을 포함한다.
R7은 알킬카르보닐옥시기를 나타내고, 바람직하기는 아세틸옥시기 등을 포함한다.
반응은, 질소 또는 아르곤 등과 같은 불활성 가스 대기하에 유기용매에서 실행하는 것이 바람직하다. 반응에 관여하지 않는 불활성 용매가 유기용매로서 사용될 수 있고, 상기 유기 용매는 단독으로 또는 여러 종류를 적절하게 혼합하여 사용될 수 있고, 예를 들면, n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 또는 이들 각각의 이성체 혼합물 등과 같은 탄화수소계 용매, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 염소계 용매, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시 에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등과 같은 에테르계 용매 등을 포함하고, 바람직하기는 염화메틸렌 등을 포함한다.
지르코늄 화합물은 4불화 지르코늄, 4염화 지르코늄, 4브롬 지르코늄, 4요오드 지르코늄, 지르코늄 테트라-i-프로폭사이드 등을 포함하고, 바람직하기는 4염화 지르코늄 등을 포함한다.
염기로서 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 비스트리메틸실릴아민, 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 몰포린, N-메틸몰포린, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 아닐린, N-메틸아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등이 사용되고, 바람직하기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한다.
시약을 첨가하는 순서는 특별한 제한을 없으나, 지르코늄 화합물, 그 다음 일반식 (III)로 나타내어지는 화합물을 유기 용매에서 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물 용매에 순서로 첨가하는 것이 바람직하다. 일반식 (III)로 나타내어지는 화합물과 용매의 사용 비율(중량/부피비)은 일반적으로 1:10-100, 바람직하기는 1:10-30이다. 일반식 (III)로 나타내어지는 화합물과 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-3, 바람직하기는 1:1.2-2이다. 지르코늄 화합물의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-3, 바람직하기는 1:1-2이다. 염기 촉매의 사용 비율(몰 비)은 일반적으로 1:1-3, 바람직하기는 1:1.2-2이다. 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등과 같은 비양자성 극성 용매를 적절하게 첨가하는 것이 추천되는바, 이에 따라 반응 수율 및/또는 입체선택성을 향상시킬 수 있다. 다른 면에 따르면, 상기 물, 메탄올 등과 같은 양성자성 용매를 극미량 첨가함으로써, 수율을 향상시킬 수 있다. 반응온도는 일반적으로 -30 내지 50℃, 바람직하기는 -15 내지 30℃이다. 반응시간은 일반적으로 0.5 내지 24시간, 바람직하기는 1 내지 5시간이다.
얻어진 반응 혼합물의 후-처리는 일반적인 분리 정제방법 예를 들면, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제나 침전을 형성시키는 방법 등에 의해 단리시키기 위한 표준 절차에 따라 수행함으로써, 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물을 생산할 수 있다.
본 발명은 하기의 구체적 예를 상세히 설명하는바, 하기의 구체적 예에 제한되지는 않는다. 하기의 약어가 사용될 수 있다.
Ts: p-톨루엔술포닐기
TEA: 트리에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
Ac: 아세틸기
TBS: t-부틸디메틸실릴기
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
하기의 설명되는 각 단락에서 물리적 특성의 설명과 관련된 1H 핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 JEOL사가 제작한 JNM-AL 400 핵 자기 공명장치를 사용하여 측정되고, 화학 이동 값은 테트라메틸시란(TMS)을 δ0.00ppm으로 했을 때의 값을 나타내고, 스핀 결합 정수는 J값을 Hz로 나타내고, 스핀 결합의 분열양식은, s=1중선, d=2중선, t=3중선, dd=2중 2중선, td=3중 2중선 및 m=다중선을 각각 나타내고, br을 갖는 코드는 넓은 피크를 나타내고, 수소원자의 수는 lH, 2H와 같이 나타내고 있다. 게다가, 일부의 화합물에서 입체 장해에 의한 것으로 생각할 수 있는 2종의 회전 이성체 혼합물이 관찰된다. 이 경우에, 화학 이동값, 스필 결합의 분열양식 및 수소원자의 수만을 기재한다.
제조 예 1
N-프로피오닐-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 3)
［식 10］
피리딘(85mL)내 2-아미노벤조트리플루오리드 32.23g(0.20mol) 용액을 빙욕으로 냉각시키고, p-톨루엔술포닐클로라이드 38.52g(0.20mol)을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물어 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 희석 염산 및 포화 식염수로 순차로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜, N-(2-트리플루오르메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 2) 55.79g(수율 96.5%)를 황색을 띤 백색분말로 제조하였다.
염화메틸렌(350mL)내 61.49g(0.20mol)의 화합물 2 용액에 무수 프로피온산 31.25mL(0.24mol), TEA 40.77mL(0.29mol) 및 DMAP 1.19g(0.0097mol)을 순차로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 강력하게 교반하고 방치하여 유기증을 분기하고, 유기층을 감압하에 농축한 후, 농축액에 헥산을 첨가함으로써, 표제 화합물(화합물 3) 67.41g(수율 93.1%)이 백색 분말로서 얻어졌다.
그 외에 N-프로피오닐-N-페닐-p-톨루엔술폰아미드 유도체가 상기 제조 예 1과 방법과 같은 방법으로 생산될 수 있다.
실시예
1
N-[(2R)-2-{3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 4)
［식 11］
질소가스 대기하에서, 염화메틸렌(345mL) N-프로피오닐-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 3) 22.29g(60.0mmol) 용액을 빙욕으로 냉각하고, 염화 지르코늄 20.98g(90.0mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 DIPEA 16.5mL(94.7mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논 17.25g(60.0mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 온도를 실내 온도까지 증가시키면서 반응을 1시간 동안 수행하였다. 이 경우에 반응 수율(HPLC) 은 58.4%이고, 디아스테레오머(diastereomer) 생성비(PLC)는 β/α=93.5/6.5이었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 강력하게 교반하고 방치하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 및 10% 식염수로 순차로 세정한 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 농축액을 톨루엔으로 농축 치환한 후에 헥산을 첨가함으로써, 표제 화합물(화합물 4) 19.28g(수율 53.7%)이 백색 분말로서 얻어졌다.
상기 데이타는 회전 이성체로서 약 1:1의 비율로 관찰되었다.
실시예
2
N-[(2R)-2-{3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아세티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 4)
질소가스 대기하에서, 염화메틸렌(345mL)내 n-프로피오닐-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 3) 26.75g(72.0mmol) 용액을 빙욕으로 냉각하고, 염화지르코늄 21.67g(93.0mmol)을 생성된 혼합물에 첨가한 후 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA 16.2mL(93.0mmol)를 혼합물에 첨가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후, DMF 17.3mL를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반하고, 다시 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논 17.25g(60.0mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 온도를 실내 온도로 증가시키면서 30분 동안 반응을 수행하였다. 이 경우에 반응 수율(HPLC)은 63.0%이고, 다아스테레오머 생성비(HPLC)는 β/α=97.4/2.6이었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 강력하게 교반하고, 방치하여 유기증을 분리시키고, 유기층을 물 및 10% 식염수로 순차로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액을 톨루엔으로 농축 치환해서 침전을 형성시킴으로써, 표제 화합물(화합물 4) 19.71g(수율 54.9%)를 백색 분말로서 얻었다.
얻어진 화합물의 1H NMR은 실시예 1의 것과 같았다.
실시예
3
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-브로모페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2-브로모페닐)-p-톨루엔술폰아미드 27.53g(72.02mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 23.38g(수율 63.9%)를 백색 분말로 얻었다. 이 반응의 반응 수율(HPLC)은 72.5%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α= 95.4/4.6이었다.
상기 데이타는 회전 이성체로서 약 1:1.9의 비율로 관찰되었다.
실시예
4
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-페닐-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-페닐-p-톨루엔술폰아미드 3.03g(10.0mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물 2.66g(수율 50.1%)을 백색분말로 얻었다. 이 반응의 반응 수율(HPLC)은 60.5%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=85.6/14.4이었다.
실시예
5
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-에틸페닐)-p-톨루엔엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2-에틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드 3.32g(10.0mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 2.81g(수율 52.8%)을 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 57.0%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=89.1/10.9이었다.
상기 데이타는 회전 이성체로서 약 1.5:1의 비율로 관찰되었다.
실시예
6
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(3-메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(3-메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드 5.67g(18.0mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 수행함으로써, 표제 화합물 5.26g(수율 64.2%)를 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 73.0%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=94.4/5.6이었다.
실시예
7
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-에톡시페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2-에톡시페닐)-p-톨루엔술폰아미드 3.48g(10.0mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물 2.89g(수율 48.8%)를 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 51.5%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α = 80.0/20.0이었다.
상기 데이타는 회전 이성체로서 약 1:1.6의 비율로 관찰되었다.
실시예
8
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(4-메톡시페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(4-메톡시페닐)-p-톨루엔술폰아미드 16.01g(48.0mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 11.56g(수율 51.5%)를 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 69.6%이고, 디아스테레오머 생성비(HPLC)는 β/α=93.5/6.5이었다.
실시예
9
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2,6-디에틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2,6-디에틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드 3.60g(10.0mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물 2.66g(수율 45.4%)을 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 56.4%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=87.1/12.9이었다.
실시예
10
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2,6-디이소프로필페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2,6-디이소프로필페닐)-p-톨루엔술폰아미드 3.48g(10.0mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 4.18g(수율 50.0%)을 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 60.6%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=91.6/8.4이었다.
실시예
11
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(3,5-디메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드
N-프로피오닐-N-(3,5-디메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드 15.92g(48.0mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 14.40g(수율 64.4%)를 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 70.6% 이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=94.6/5.4이었다.
실시예
12
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-페닐메탄술폰아미드
N-프로피오닐-N-페닐메탄술폰아미드 5.45g(24.0mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 3.74g(수율 41.1%)을 백색 분말로 얻었다.
반응 수율(HPLC)은 52.1%이고, 디아스테레오머 생성비(HPLC)는 β/α=92.3 /7.7이었다.
실시예
13
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-에틸페닐)메탄술폰아미드
N-프로피오닐-N-(2-에틸페닐)메탄술폰아미드 1.35g(5.29mmol)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 0.45g(수율 21.2%)을 백색 분말로 얻었다. 반응 수율(HPLC)은 60.3%이고, 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=94.8/5.2였다.
상기 데이타는 회전 이성체로서 약 1:1의 비율로 관찰되었다.
이하의 표에 기재된 공여체를 식 (IV)로 나타내어지는 화합물로 사용하여, 실시예 1 또는 실시예 2와 동일한 반응을 수행하였다. 상기 반응의 반응 수율(HPLC)과 디아스테레오머 생성비(HPLC)는 표 1과 같다.
비교예 1
실시예 4와 동일한 공여체와 TiCl4를 사용한 경우
질소가스 대기하에서, 염화메틸렌(6mL)내 N-프로피오닐-N-페닐-p-톨루엔술폰 아미드 303mg(1.00mmol) 용액을 -5℃까지 냉각시키고, 4염화티탄 164μL(1.50mmol), DIPEA 274μL(1.58mmol) 및 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논 287mg(1.00mmol)을 10분 간격으로 순차적으로 첨가하여, 같은 온도에서 반응을 수행하였다. 이 반응에서의 2시간 이후에 형성된 디아스테레오머 생성비(PLC)는 β/α=48.9/51.1이었다.
실시예
13
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-3-요오드펜타노에이트(화합물 5)
［식 12］
질소가스 대기하에서, 아세토니트릴(9mL)내 N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 4) 600mg(1.00mmol) 용액에 이미다졸 200mg(3.00mmol) 및 DMAP 12.5mg(0.102mmol)을 첨가하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 염화마그네슘 95.5mg(1.00mmol), TEA 280μL(2.01mmol) 및 말론산 모노-p-니트로벤질에스테르 407mg(1.70mmol)을 순차적으로 첨가하고, 온도를 50℃까지 증가시키면서 반응을 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 농축액을 톨루엔으로 희석하고, 희석액을 1M 염산, 5% 중조수 및 10% 식염수로 순차적으로 세정한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔여물를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(화합물 5) 453mg(수율 94.6%)을 백색 고체로 얻었다.
표제 화합물(화합물 5)은 공지된 물질이고, 기존 물품과 HPLC의 체류시간 및 1H NMR 스펙트럼이 일치하였다.
실시예
14
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
［식 13］
질소가스 대기하에서, 아세토니트릴(9mL)내 N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(1-트리플루오로메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드(화합물 4) 3.0g(5.00mmol) 용액에 이미다졸 1.0g(15.0mmol) 및 DMAP 60mg(0.491mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 19시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 염화마그네슘 0.48g(5.01mmol), TEA 1.4mL(10.0mmol) 및 말론산 모노-p-니트로벤질에스테르 2.04g(8.53mmol)을 순차적으로 첨가하고, 온도를 50℃까지 증가시키면서 반응을 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 농축액을 염화메틸렌(48mL)으로 희석해서, 희석액을 1M 염산, 물, 5% 중조수 및 10% 식염수로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 화합물 5를 함유하는 용액에 도데실벤젠술포닐 아지드 2.29g(6.51mmol) 및 TEA 210μL(1.51mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 17시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 0.5M 염산 및 10% 식염수로 순차적으로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 n-헵탄을 첨가하여 침전이 생기게 하고서, 여과, 세정 및 건조시킴으로써, 표제 화합물(화합물 6) 1.23g(수율 48.3%)을 백색 분말로 얻었다.
표제 화합물(화합물 6)은 공지된 물질이고, 기존 제품과 HPLC의 체류시간 및 1H NMR 스펙트럼이 일치하였다.
실시예
15
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(2-브로모페닐)-p-톨루엔술폰아미드 3.05g(5.00mmol)을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법에 의해 표제 화합물(화합물 6) 1.67g(수율 65.9%)을 백색 분말로 얻었다. 침전물을 여과했을 때의 모액(mother liquor) 중에는 표제 화합물(화합물 6)이 0.39g 함유되어 있고, 합계 수율은 81.4%이었다.
실시예
16
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-페닐-p-톨루엔술폰아미드 5.32g(10.0mmol)을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법에 의해 표제 화합물(화합물 6) 3.70g(수율 73.4%)을 백색 분말로 얻었다.
실시예
17
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
N-[(2R)-2-{3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(3-메틸페닐)-p-톨루엔술폰아미드 2.73g(5.01mmol)을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법에 의해 표제 화합물(화합물 6) 1.77g(수율 70.0%)을 백색 분말로 얻었다.
실시예
18
4-니트로벤질(4R)-4-(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-(4-메톡시페닐)-p-톨루엔술폰아미드 2.80g(5.00mmol)을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법에 의해 표제 화합물(화합물 6) 1.75g(수율 69.5%)을 백색 분말로 얻었다. 침전물을 여과했을 때의 모액 중에는 표제 화합물(화합물 6)이 0.24g 함유되어 있고, 합계 수율은 79.1%이었다.
실시예
19
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 6)
N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-페닐메탄술폰아미드 2.28g(5.01mmol)을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법에 의해 표제 화합물(화합물 6) 1.74g(수율 68.8%)을 백색 분말로 얻었다. 침전물을 여과했을 때의 모액 중에는 표제 화합물(화합물 6)이 0.14g 함유되어 있고, 합계 수율은 74.5%이었다.
실시예
20
4-니트로벤질(4R)-4-{(3R,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(화합물 8)
［식 14］
질소가스 대기하에서, 아세트니트릴(80mL)내 N-[(2R)-2-{(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert-부틸메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일}프로피오닐]-N-페닐-p-톨루엔술폰아미드(화합물 7) 5.32g(10.0mmol) 용액에 이미다졸 2.05g(30.1mmol) 및 DMAP 0.12g(1.00mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 6시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 염화마그네슘 0.95g(10.0mmol), TEA 2.8mL(20.1mmol) 및 말론산 모노-p-니트로벤질에스테르 4.07g(17.0mmol)을 순차로 첨가하고, 온도를 50℃로 증가시키면서 반응을 3시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 농축액을 염화메틸렌(96mL)으로 희석해서, 희석물을 1M 염산, 물, 5% 중조수 및 10% 식염수로 순차로 세정하였다. 얻어진 화합물 5를 함유하는 용액에 도데실벤젠술포닐 아지드 4.58g(13.0mmol) 및 TEA 420μL(3.01mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 19시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 0.5M 염산 및 10% 식염수로 순차로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 화합물 6을 함유하는 농축액에 메탄올(32mL), 물(5.3mL) 및 농축된 염산(2.7mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 교반하면서 수행하였다. 반응 혼합물에 6.5% 중조수를 교반하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 약알카리성으로 만들고, 생성된 용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 10% 식염수로 세정하고, 유기층을 감압 농축하고, 계속해서 에틸 아세테이트로 치환 농축하였다. 얻어진 농축액에 n-헵탄을 첨가하여 침전물을 생성하고, 여과, 세정 및 건조시킴으로써, 표제 화합물(화합물 8) 3.12g(수율 82.1 %)을 백색 분말로 얻었다.
표제 화합물(화합물 8)은 공지된 물질이고, 기존 제품과 HPLC의 체류시간 및 1H NMR 스펙트럼이 일치하였다.
제조 예 1
4-니트로벤질(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복시레이트
［식 15］
질소가스 대기하에서, 염화메틸렌(50mL)내 (4R)-4-(3R,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일-2-디아조-3-옥소펜타노에이트-4-니트로벤질에스테르(화합물 8) 5.00g(12.8mmol) 용액에, 카프릴산 로디움 29.9mg(0.038mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 화합물 9를 함유하는 용액을 -15℃로 냉각하고, 디페닐 클로로포스페이트 3.2mL(15.4mmol), DIPEA 3.0mL(16.9mmol) 및 DMAP 31.3mg(0.256mmol)의 염화메틸렌(10mL) 혼합용액을 적하하고, 반응을 같은 온도에서 50분간 수행하였다. 반응 혼합물을 0.3M 염산, 5% 중조수 및 10% 식염수로 순차로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 n-헵탄을 첨가하여 참전물을 형성시키고, 세정 및 건조시킴으로써, 표제 화합물(화합물 10) 6.91g(수율 98.1 %)을 미세한 황색을 띈 백색 분말로 얻었다.
표제 화합물(화합물 10)은 공지된 물질이고, 기존 제품과 HPLC의 체류시간 및 1H NMR 스펙트럼이 일치하였다.
Claims (6)
- 하기의 식 (II)로 나타내어지는 화합물의 제조방법으로서, 상기 제조방법은 하기의 단계를 포함하는 제조방법:
(여기서, R1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 질소원자를 나타내고, 그리고 R6은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다)(a) 하기의 식 (I)로 나타내어지는 화합물을 이미다졸과 반응시킨 후, 말론산 에스테르와 반응시켜, R5가 수소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 단계;
(여기서, R3은 임의로 치환된 아릴기를 나타내고, 그리고 R4는 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아랄킬기 또는 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다)(b) R5가 질소원자인 식 (II)로 나타내어지는 화합물을 원하는 경우, 단계 (a)에서 얻어진 화합물을 디아조화하는 단계. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)가 마그네슘 화합물 및/또는 염기의 존재하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 말론산 에스테르가 말론산 모노에스테르인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 얻어진 반응물을 희석 알카리 수용액으로 세정하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 식 (I)로 나타내어지는 화합물이 지르코늄 시약의 존재하에 하기의 식 (III)로 나타내어지는 화합물을 하기의 식(IV)로 나타내어지는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 화합물인 제조방법.
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, 그리고 R7은 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)
(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다) - 제5항에 있어서, 상기 일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물을 지르코늄 화합물과 염기를 작용시킨 후, 식 (III)으로 나타내어지는 화합물과 반응시키는 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006221475 | 2006-08-15 | ||
| JPJP-P-2006-221475 | 2006-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090040333A true KR20090040333A (ko) | 2009-04-23 |
Family
ID=39082121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097003035A KR20090040333A (ko) | 2006-08-15 | 2007-08-15 | 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2008020597A1 (ko) |
| KR (1) | KR20090040333A (ko) |
| CN (1) | CN101500992A (ko) |
| WO (1) | WO2008020597A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101891666B (zh) * | 2010-07-20 | 2012-09-26 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
| CN101906115B (zh) * | 2010-08-13 | 2012-12-05 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的制备方法 |
| CN102690282A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-09-26 | 深圳市海滨制药有限公司 | 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63284176A (ja) * | 1987-05-15 | 1988-11-21 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ，５ｒ，６ｓ）−６−〔（１ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体の高立体選択的製造方法 |
| JPH0639472B2 (ja) * | 1991-12-21 | 1994-05-25 | メルシャン株式会社 | アゾール誘導体 |
| ES2157214T3 (es) * | 1991-12-26 | 2001-08-16 | Nippon Soda Co | Procedimiento para producir derivados de azetidinona sustituidos en posicion 4. |
| JPH0782249A (ja) * | 1993-06-30 | 1995-03-28 | Nippon Soda Co Ltd | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
| JP4170405B2 (ja) * | 1996-09-06 | 2008-10-22 | 日本曹達株式会社 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
-
2007
- 2007-08-15 KR KR1020097003035A patent/KR20090040333A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-15 CN CNA2007800302669A patent/CN101500992A/zh active Pending
- 2007-08-15 JP JP2008529869A patent/JPWO2008020597A1/ja active Pending
- 2007-08-15 WO PCT/JP2007/065896 patent/WO2008020597A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008020597A1 (fr) | 2008-02-21 |
| JPWO2008020597A1 (ja) | 2010-01-07 |
| CN101500992A (zh) | 2009-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4694370B2 (ja) | マロン酸モノエステルおよびその製造方法 | |
| EP0785205B1 (en) | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same | |
| KR20020008997A (ko) | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 | |
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| KR20090040333A (ko) | 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 | |
| KR100886347B1 (ko) | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 | |
| KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
| CN101367831B (zh) | 用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体及其制备方法 | |
| JP3224412B2 (ja) | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| CN101367830B (zh) | 一种硫霉素衍生物的合成方法 | |
| JP2810731B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製法 | |
| JPWO2004035539A1 (ja) | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 | |
| RU2254338C1 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазасилолов | |
| JPS60255763A (ja) | ３‐アシルアミノアゼチジノンのｃ‐４位に炭素‐炭素結合を生成させる方法 | |
| JP4811547B2 (ja) | 光学活性シクロヘキセン化合物の製造法及びこの製造に用いる光学活性シクロヘキセン誘導体 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP4572433B2 (ja) | Ｎ−アセチルホモピペラジン類の製造法 | |
| JP3823668B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 | |
| JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| JP3706154B2 (ja) | 新規なハロメチレン化合物またはその塩 | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| WO2023080243A1 (ja) | Ｃ－アリールグリコサイド誘導体の製造方法 | |
| JP3758707B2 (ja) | （−）−トランス−クマウシンの製法および新規中間体 | |
| JP3213734B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |