CN101367830B - 一种硫霉素衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫霉素衍生物的合成方法,以(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料,以商品化的亚磷酸三乙酯为Wittig试剂,经酰化反应、分子内Wittig反应共2步反应合成硫霉素衍生物,不需要自主合成Wittig试剂,可简化合成步骤,降低反应成本;所用起始原料可由商品化的(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮经烯丙基化反应、氧化反应、酯化反应共3步反应制得;本发明合成方法路线短,反应条件温和,原料易得,成本低,所得硫霉素衍生物可作为中间体,用于合成具有药理活性的碳青霉烯类抗生素等。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法,特别涉及一种硫霉素衍生物的合成方法。
背景技术
细菌产生的β-内酰胺酶水解青霉素、头孢菌素等典型β-内酰胺抗生素的骨架结构使其失去抗菌活性,是引起细菌耐药性的主要机理。碳青霉烯类(Carbapanems)既是非典型β-内酰胺抗生素,又是β-内酰胺酶抑制剂,具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用快速、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的特点,是β-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一,目前已用于临床的有硫霉素(Thienamycin)衍生物,广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。
硫霉素衍生物化学合成的研究是其开发与应用的重要任务之一。目前,该类化合物骨架合成方法有分子内卡宾插入反应和分子内Wittig反应等。分子内卡宾插入反应条件温和,易于合成,但合成路线较长,总收率较低;分子内Wittig反应合成路线较短,总收率较高,应用广泛,但Wittig试剂如甲基亚磷酸二乙酯、乙基亚磷酸二乙酯等未见工业化生产,只能实验室合成,且合成使用毒性原料、反应条件苛刻、成本较高。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种硫霉素衍生物的合成方法,包括以下步骤:
a、以化合物IV即(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料,与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应,制得化合物V即(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯,化学反应式如下:
b、将步骤a所得化合物V与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应,制得硫霉素衍生物即(5R,6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯,化学反应式如下:
其中,TBDMS为叔丁基二甲基硅基,Boc为叔丁氧羰基,PNB为对硝基苄基,Et为乙基。
进一步,所述步骤a中化合物IV与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2~1∶4;
进一步,所述酰化反应还加入有机碱,所述有机碱选自吡啶或三乙胺;
进一步,所述酰化反应的溶剂为甲苯;反应条件为在无水、温度25~30℃条件下搅拌反应;
进一步,所述步骤b中化合物V与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3~1∶8∶0.3;
进一步,所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种;反应条件为在无水、无氧条件下回流反应;
进一步,所述化合物IV采用以下方法合成:
a′、以化合物I即(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为起始原料,与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应,制得化合物II即(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮,化学反应式如下:
b′、将步骤a′所得化合物II与氧化剂进行氧化反应,制得化合物III即(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮,化学反应式如下:
c′、将步骤b′所得化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应,即制得所述化合物IV,化学反应式如下:
其中,TBDMS为叔丁基二甲基硅基,Ac为乙酰基,X为卤原子,Boc为叔丁氧羰基;
进一步,所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴,化合物I与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1~1∶3;反应催化剂选自锌或镁;反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种;反应在无水、无氧条件下进行,并在温度30~35℃加入烯丙基溴;
进一步,所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾,化合物II与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2~1∶3.5;反应溶剂为丙酮和水的混合液;反应在pH2~4条件下进行,并在温度-5~2℃加入高锰酸钾;
进一步,所述步骤c′中化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1~1∶2;反应催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑;缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿;反应在无水、无氧条件下进行,并在温度-5~2℃加入N,N-二环己基碳二亚胺。
本发明的有益效果在于:本发明公开了一种硫霉素衍生物的合成方法,以(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料,以商品化的亚磷酸三乙酯为Wittig试剂,经酰化反应、分子内Wittig反应共2步反应合成硫霉素衍生物,不需要自主合成Wittig试剂,可简化合成步骤,降低反应成本;所用起始原料可由商品化的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮经烯丙基化反应、氧化反应、酯化反应共3步反应制得;本发明合成方法路线短,反应条件温和,原料易得,成本低,所得硫霉素衍生物可作为中间体,用于合成具有药理活性的碳青霉烯类抗生素等。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明的优选实施例作进一步的详细描述。
实施例一、硫霉素衍生物的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
在氮气保护条件下将无水草酸9g(100mmol)溶于无水二氯甲烷80mL中,在温度低于10℃条件下缓慢滴加三乙胺23mL,滴加完毕后搅拌反应30分钟,再在温度10℃条件下缓慢滴加含有对硝基溴化苄16.2g(75mmol)的无水二氯甲烷80mL,滴加完毕后搅拌反应36小时,抽滤,滤液加水提取(80mL×5次),水提液用质量百分浓度为10%的盐酸溶液调节pH值至2.5,再加入乙酸乙脂提取(80mL×5次),提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得浅黄色固体,用无水二氯甲烷重结晶,得浅黄色晶体即草酸单对硝基苄酯7.9g,收率47%,备用;
按产品理论制得量4.4g计算原料用量;在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯3.5g(15.6mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中,在温度55℃条件下回流反应3.5小时,冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯3.8g,加入无水甲苯40mL使溶解,直接用于下一步反应;将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中,缓慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL,滴加完毕后在温度25℃搅拌反应3小时,再在温度4℃静置1小时,过滤,滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得黄绿色油状物,加入无水甲苯40mL使溶解,再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g,加料完毕后搅拌反应2小时,抽滤,滤液减压蒸馏,得绿色油状物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得绿色油状物3.6g,收率82%;
2、(5R,6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量;将步骤1所得化合物V3.57g(5.5mmol)溶于二甲苯216mL中,在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯7.5mL(44.0mmol)和对苯二酚0.18g(1.6mmol),在温度139℃条件下回流反应3.5小时,自然冷却至室温,反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得粗产物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得浅黄色固体1.6g,收率46%;
对所得产品分别进行熔点、氢谱、碳谱、红外光谱、旋光度分析,结果如下:
熔点:54~58℃;
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:-0.084(s,6H),0.873(s,9H),1.25(d,3H),1.441(s,9H),2.9(m,1H),3.0~3.1(m,2H),3.16(dd,1H),3.34(m,3H),4.24(m,2H),4.92(bs,1H),5.20,5.40(AB,2H),7.65(d,2H),8.2(d,2H);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:-5.005,-4.311,17.916,22.462,25.667,28.319,32.389,40.216,40.925,52.170,64.977,65.743,67.508,76.684,77.00,77.316,79.858,123.623,124.008,127.956,143.152,147.558,155.72,160.754,176.08;
IR(KBr)υmax:1778cm-1,1709cm-1,1607cm-1,1523cm-1,1333cm-1;
从起始原料至最终产品共2步反应,总收率为37%。
实施例二、硫霉素衍生物的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
草酸单对硝基苄酯的制备方法与实施例一所述方法相同;
按产品理论制得量4.4g计算原料用量;在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯6g(26.7mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中,在温度55℃条件下回流反应3.5小时,冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯6.5g,加入无水甲苯40mL使溶解,直接用于下一步反应;将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中,缓慢滴加三乙胺4.6mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL,滴加完毕后在温度28℃搅拌反应2小时,再在温度4℃静置1小时,过滤,滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得黄绿色油状物,加入无水甲苯40mL使溶解,再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g,加料完毕后搅拌反应2小时,抽滤,滤液减压蒸馏,得黄绿色油状物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得绿色油状物V3.4g,收率77%;
2、(5R,6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量;将步骤4所得化合物V3.5g(5.4mmol)溶于甲苯214mL中,在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯5.5mL(32.4mmol)和对苯二酚0.17g(1.5mmol),在温度110℃条件下回流反应5小时,自然冷却至室温,反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得粗产物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得浅黄色固体1.2g,收率35%;
从起始原料至最终产品共2步反应,总收率为27%。
实施例三、硫霉素衍生物的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
草酸单对硝基苄酯的制备方法与实施例一所述方法相同;
按产品理论制得量4.4g计算原料用量;在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯4.5g(20.1mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中,在温度55℃条件下回流反应3.5小时,冷却至室温,减压蒸馏除去溶剂,得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯4.9g,加入无水甲苯40mL使溶解,直接用于下一步反应;将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中,缓慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL,滴加完毕后在温度30℃搅拌反应3小时,滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得黄绿色油状物,加入无水甲苯40mL使溶解,再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g,加料完毕后搅拌反应2小时,抽滤,滤液减压蒸馏,得绿色油状物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得绿色油状物3.5g,收率80%;
2、(5R,6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量;将步骤1所得化合物V3.4g(5.2mmol)溶于氯苯214mL中,在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯3.55mL(20.8mmol)和对苯二酚0.17g(1.5mmol),在温度135℃条件下回流反应4小时,自然冷却至室温,反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏,得粗产物,用快速色谱柱进行纯化,以二氯甲烷∶丙酮=98∶2(体积比)的混合液为洗脱液,得浅黄色固体1.4g,收率41%;
从起始原料至最终产品共2步反应,总收率为32%。
实施例四、化合物IV的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
取锌粉16g,加入浓度为0.6mol/L的盐酸溶液40mL,浸泡5分钟,抽滤,滤饼依次用无水乙醇、丙酮、无水乙醚洗涤后,在温度110℃、真空条件下干燥40分钟,再在真空条件下冷却至室温,得活化锌粉,在氮气保护条件下保存备用;
按产品理论制得量18.7g计算原料用量;将化合物I20g(70mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)160mL中,在氮气保护条件下,加入活化锌粉14g(215mmol),再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴12.4mL(140mmol),滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时,抽滤,滤液冷却至温度10~15℃,加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清,加入乙酸乙酯提取,提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得灰白色固体II14.7g,收率78%;
2、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量;将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中,在温度0℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol),加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时,再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾,用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7~8,抽滤,滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5~6,析出白色片状固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,真空干燥,得白色固体III6.8g,收率64%;
3、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
将半胱胺盐酸盐6g(53mmol)溶于无水二氯甲烷100mL中,在氮气保护条件下加入二叔丁基二碳酸酯12.4g(57mmol),再在温度25℃条件下缓慢滴加三乙胺8.2mL,2小时滴加完毕后搅拌反应2小时,减压蒸馏除去二氯甲烷,加入乙酸乙酯提取,提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得无色油状物即N-叔丁氧羰基半胱胺9g,备用;
按产品理论制得量7.8g计算原料用量;将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水二氯甲烷40mL中,在氮气保护条件下,加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)0.20g(1.6mmol),再在温度0℃条件下分批加入N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)4.3g(21mmol),加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时,抽滤,滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得粗产物,用正己烷在温度-10℃条件下重结晶,得白色固体IV5.9g,收率75%;
将所得产品分别进行氢谱、碳谱、红外光谱、旋光度分析,结果如下:
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ:0.062(s,6H),0.863(s,9H),1.178(d,J=6.2Hz,3H),1.494(s,9H),2.78(dd,J=9.4and15.2Hz,1H),2.80(dd,J=2.2and5.3Hz,1H),2.87~3.15(m,2H),2.95(dd,J=3.8and15.2Hz,1H),3.21~3.38(m,2H),3.98(ddd,J=2.2and3.8and9.4Hz,1H),4.16(dq,J=6.2and5.3Hz,1H),4.76~4.89(bs,1H),6.32(bs,1H);
13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ:-5.09,-4.38,17.79,22.34,25.63,28.29,29.47,39.89,47.36,48.96,64.37,65.38,79.72,155.81,167.69,196.61.
IR(KBr)υmax:1759cm-1,1706cm-1,1507cm-1,1368cm-1;
从化合物I制得化合物IV共3步反应,总收率为37%。
实施例五、化合物IV的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量18.7g计算原料用量;将化合物I20g(70mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)160mL中,在氮气保护条件下,加入活化锌粉14g(215mmol),再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴18.6mL(210mmol),滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时,抽滤,滤液冷却至温度10~15℃,加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清,加入乙酸乙酯提取,提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得灰白色固体II14.0g,收率75%;
2、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量;将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中,在温度-5℃条件下分批加入高锰酸钾11.7g(74mmol)和冰乙酸14.7mL(296mmol),加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时,再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾,用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7~8,抽滤,滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5~6,析出白色片状固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,真空干燥,得白色固体III5.9g,收率55%;
3、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量7.8g计算原料用量;将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水甲苯40mL中,在氮气保护条件下,加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.0g(17mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol),再在温度2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol),加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时,抽滤,滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得粗产物,用正己烷在温度-10℃条件下重结晶,得白色固体IV5.5g,收率71%;
从化合物I制得化合物IV共3步反应,总收率为29%。
实施例六、化合物IV的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量18.7g计算原料用量;将化合物I20g(70mmol)溶于无水THF160mL中,在氮气保护条件下,加入活化锌粉14g(215mmol),再在温度30℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol),滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时,抽滤,滤液冷却至温度10~15℃,加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清,加入乙酸乙酯提取,提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得灰白色固体II11.2g,收率60%;
2、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量;将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中,在温度2℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol),加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时,再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾,用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7~8,抽滤,滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5~6,析出白色片状固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,真空干燥,得白色固体III6.8g,收率64%;
3、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量7.8g计算原料用量;将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水氯仿40mL中,在氮气保护条件下,加入N-叔丁氧羰基半胱胺6.0g(34mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol),再在温度-2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol),加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时,抽滤,滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得粗产物,用正己烷在温度-10℃条件下重结晶,得白色固体IV5.8g,收率74%;
从化合物I制得化合物IV共3步反应,总收率为28%。
实施例七、化合物IV的合成
1、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量18.7g计算原料用量;将化合物I20g(70mmol)溶于无水乙腈160mL中,在氮气保护条件下,加入活化锌粉14g(215mmol),再在温度35℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol),滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时,抽滤,滤液冷却至温度10~15℃,加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清,加入乙酸乙酯提取,提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得灰白色固体II13.1g,收率70%;
2、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量;将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中,在温度-2℃条件下分批加入高锰酸钾20.5g(130mmol)和冰乙酸25.7mL(520mmol),加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时,再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾,用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7~8,抽滤,滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5~6,析出白色片状固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,真空干燥,得白色固体III6.6g,收率62%;
3、(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同;
按产品理论制得量7.8g计算原料用量;将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水乙酸乙酯40mL中,在氮气保护条件下,加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol),再在温度-5℃条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)4.0g(21mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)2.8g(21mmol)和三乙胺3mL,加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时,抽滤,滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液真空浓缩,得粗产物,用正己烷在温度-10℃条件下重结晶,得白色固体IV5.5g,收率71%;
从化合物I制得化合物IV共3步反应,总收率为31%。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (9)
1.硫霉素衍生物的合成方法,包括以下步骤:
a′、以化合物Ⅰ为起始原料,与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应,制得化合物Ⅱ,化学反应式如下:
b′、将步骤a′所得化合物Ⅱ与氧化剂进行氧化反应,制得化合物Ⅲ,化学反应式如下:
c′、将步骤b′所得化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应,制得化合物Ⅳ,化学反应式如下:
a、将步骤c′所得化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应,制得化合物Ⅴ,化学反应式如下:
b、将步骤a所得化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应,制得式Ⅵ所示的硫霉素衍生物,化学反应式如下:
在上述化学反应式中,TBDMS为叔丁基二甲基硅基,Boc为叔丁氧羰基,PNB为对硝基苄基,Et为乙基,Ac为乙酰基,X为卤原子。
2.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述步骤a中化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2~1∶4。
3.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述酰化反应还加入有机碱,所述有机碱选自吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述酰化反应的溶剂为甲苯;反应条件为在无水、温度25~30℃条件下搅拌反应。
5.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述步骤b中化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3~1∶8∶0.3。
6.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种;反应条件为在无水、无氧条件下回流反应。
7.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴,化合物Ⅰ与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1~1∶3;反应催化剂选自锌或镁;反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种;反应在无水、无氧条件下进行,并在温度30~35℃加入烯丙基溴。
8.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾,化合物Ⅱ与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2~1∶3.5;反应溶剂为丙酮和水的混合液;反应在pH 2~4条件下进行,并在温度-5~2℃加入高锰酸钾。
9.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法,其特征在于:所述步骤c′中化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1~1∶2;反应催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑;缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿;反应在无水、无氧条件下进行,并在温度-5~2℃加入缩合剂。
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