CN101367830B - 一种硫霉素衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫霉素衍生物的合成方法，以(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料，以商品化的亚磷酸三乙酯为Wittig试剂，经酰化反应、分子内Wittig反应共2步反应合成硫霉素衍生物，不需要自主合成Wittig试剂，可简化合成步骤，降低反应成本；所用起始原料可由商品化的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮经烯丙基化反应、氧化反应、酯化反应共3步反应制得；本发明合成方法路线短，反应条件温和，原料易得，成本低，所得硫霉素衍生物可作为中间体，用于合成具有药理活性的碳青霉烯类抗生素等。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及一种硫霉素衍生物的合成方法。
背景技术
细菌产生的β-内酰胺酶水解青霉素、头孢菌素等典型β-内酰胺抗生素的骨架结构使其失去抗菌活性，是引起细菌耐药性的主要机理。碳青霉烯类(Carbapanems)既是非典型β-内酰胺抗生素，又是β-内酰胺酶抑制剂，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用快速、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的特点，是β-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一，目前已用于临床的有硫霉素(Thienamycin)衍生物，广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。
硫霉素衍生物化学合成的研究是其开发与应用的重要任务之一。目前，该类化合物骨架合成方法有分子内卡宾插入反应和分子内Wittig反应等。分子内卡宾插入反应条件温和，易于合成，但合成路线较长，总收率较低；分子内Wittig反应合成路线较短，总收率较高，应用广泛，但Wittig试剂如甲基亚磷酸二乙酯、乙基亚磷酸二乙酯等未见工业化生产，只能实验室合成，且合成使用毒性原料、反应条件苛刻、成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a、以化合物IV即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料，与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应，制得化合物V即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯，化学反应式如下：
b、将步骤a所得化合物V与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应，制得硫霉素衍生物即(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯，化学反应式如下：
其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Boc为叔丁氧羰基，PNB为对硝基苄基，Et为乙基。
进一步，所述步骤a中化合物IV与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2～1∶4；
进一步，所述酰化反应还加入有机碱，所述有机碱选自吡啶或三乙胺；
进一步，所述酰化反应的溶剂为甲苯；反应条件为在无水、温度25～30℃条件下搅拌反应；
进一步，所述步骤b中化合物V与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3～1∶8∶0.3；
进一步，所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种；反应条件为在无水、无氧条件下回流反应；
进一步，所述化合物IV采用以下方法合成：
a′、以化合物I即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为起始原料，与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应，制得化合物II即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：
b′、将步骤a′所得化合物II与氧化剂进行氧化反应，制得化合物III即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：
c′、将步骤b′所得化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应，即制得所述化合物IV，化学反应式如下：
其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Ac为乙酰基，X为卤原子，Boc为叔丁氧羰基；
进一步，所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴，化合物I与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3；反应催化剂选自锌或镁；反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴；
进一步，所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾，化合物II与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5；反应溶剂为丙酮和水的混合液；反应在pH2～4条件下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾；
进一步，所述步骤c′中化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1～1∶2；反应催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度-5～2℃加入N，N-二环己基碳二亚胺。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种硫霉素衍生物的合成方法，以(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料，以商品化的亚磷酸三乙酯为Wittig试剂，经酰化反应、分子内Wittig反应共2步反应合成硫霉素衍生物，不需要自主合成Wittig试剂，可简化合成步骤，降低反应成本；所用起始原料可由商品化的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮经烯丙基化反应、氧化反应、酯化反应共3步反应制得；本发明合成方法路线短，反应条件温和，原料易得，成本低，所得硫霉素衍生物可作为中间体，用于合成具有药理活性的碳青霉烯类抗生素等。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例作进一步的详细描述。
实施例一、硫霉素衍生物的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
在氮气保护条件下将无水草酸9g(100mmol)溶于无水二氯甲烷80mL中，在温度低于10℃条件下缓慢滴加三乙胺23mL，滴加完毕后搅拌反应30分钟，再在温度10℃条件下缓慢滴加含有对硝基溴化苄16.2g(75mmol)的无水二氯甲烷80mL，滴加完毕后搅拌反应36小时，抽滤，滤液加水提取(80mL×5次)，水提液用质量百分浓度为10％的盐酸溶液调节pH值至2.5，再加入乙酸乙脂提取(80mL×5次)，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得浅黄色固体，用无水二氯甲烷重结晶，得浅黄色晶体即草酸单对硝基苄酯7.9g，收率47％，备用；
按产品理论制得量4.4g计算原料用量；在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯3.5g(15.6mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中，在温度55℃条件下回流反应3.5小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯3.8g，加入无水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反应；将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中，缓慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL，滴加完毕后在温度25℃搅拌反应3小时，再在温度4℃静置1小时，过滤，滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得黄绿色油状物，加入无水甲苯40mL使溶解，再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g，加料完毕后搅拌反应2小时，抽滤，滤液减压蒸馏，得绿色油状物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得绿色油状物3.6g，收率82％；
2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量；将步骤1所得化合物V3.57g(5.5mmol)溶于二甲苯216mL中，在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯7.5mL(44.0mmol)和对苯二酚0.18g(1.6mmol)，在温度139℃条件下回流反应3.5小时，自然冷却至室温，反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得粗产物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得浅黄色固体1.6g，收率46％；
对所得产品分别进行熔点、氢谱、碳谱、红外光谱、旋光度分析，结果如下：
熔点：54～58℃；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.084(s，6H)，0.873(s，9H)，1.25(d，3H)，1.441(s，9H)，2.9(m，1H)，3.0～3.1(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.34(m，3H)，4.24(m，2H)，4.92(bs，1H)，5.20，5.40(AB，2H)，7.65(d，2H)，8.2(d，2H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：-5.005，-4.311，17.916，22.462，25.667，28.319，32.389，40.216，40.925，52.170，64.977，65.743，67.508，76.684，77.00，77.316，79.858，123.623，124.008，127.956，143.152，147.558，155.72，160.754，176.08；
IR(KBr)υmax：1778cm-1，1709cm-1，1607cm-1，1523cm-1，1333cm-1；
旋光度：
从起始原料至最终产品共2步反应，总收率为37％。
实施例二、硫霉素衍生物的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
草酸单对硝基苄酯的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量4.4g计算原料用量；在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯6g(26.7mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中，在温度55℃条件下回流反应3.5小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯6.5g，加入无水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反应；将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中，缓慢滴加三乙胺4.6mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL，滴加完毕后在温度28℃搅拌反应2小时，再在温度4℃静置1小时，过滤，滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得黄绿色油状物，加入无水甲苯40mL使溶解，再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g，加料完毕后搅拌反应2小时，抽滤，滤液减压蒸馏，得黄绿色油状物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得绿色油状物V3.4g，收率77％；
2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量；将步骤4所得化合物V3.5g(5.4mmol)溶于甲苯214mL中，在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯5.5mL(32.4mmol)和对苯二酚0.17g(1.5mmol)，在温度110℃条件下回流反应5小时，自然冷却至室温，反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得粗产物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得浅黄色固体1.2g，收率35％；
从起始原料至最终产品共2步反应，总收率为27％。
实施例三、硫霉素衍生物的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯(V)的合成
草酸单对硝基苄酯的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量4.4g计算原料用量；在氮气保护条件下将草酸单对硝基苄酯4.5g(20.1mmol)溶于氯化亚砜20mL(280.6mmol)中，在温度55℃条件下回流反应3.5小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体即草酰氯单对硝基苄酯4.9g，加入无水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反应；将化合物IV3g(6.7mmol)溶于无水甲苯30mL中，缓慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯单对硝基苄酯的无水甲苯溶液40mL，滴加完毕后在温度30℃搅拌反应3小时，滤液依次用pH值为6.2的磷酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得黄绿色油状物，加入无水甲苯40mL使溶解，再加入硅胶0.5g和活性炭0.5g，加料完毕后搅拌反应2小时，抽滤，滤液减压蒸馏，得绿色油状物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得绿色油状物3.5g，收率80％；
2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(硫霉素衍生物)的合成
按产品理论制得量3.4g计算原料用量；将步骤1所得化合物V3.4g(5.2mmol)溶于氯苯214mL中，在氮气保护条件下加入亚磷酸三乙酯3.55mL(20.8mmol)和对苯二酚0.17g(1.5mmol)，在温度135℃条件下回流反应4小时，自然冷却至室温，反应液依次用浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液、浓度为1mol/L的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得粗产物，用快速色谱柱进行纯化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(体积比)的混合液为洗脱液，得浅黄色固体1.4g，收率41％；
从起始原料至最终产品共2步反应，总收率为32％。
实施例四、化合物IV的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
取锌粉16g，加入浓度为0.6mol/L的盐酸溶液40mL，浸泡5分钟，抽滤，滤饼依次用无水乙醇、丙酮、无水乙醚洗涤后，在温度110℃、真空条件下干燥40分钟，再在真空条件下冷却至室温，得活化锌粉，在氮气保护条件下保存备用；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴12.4mL(140mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II14.7g，收率78％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度0℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.8g，收率64％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
将半胱胺盐酸盐6g(53mmol)溶于无水二氯甲烷100mL中，在氮气保护条件下加入二叔丁基二碳酸酯12.4g(57mmol)，再在温度25℃条件下缓慢滴加三乙胺8.2mL，2小时滴加完毕后搅拌反应2小时，减压蒸馏除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得无色油状物即N-叔丁氧羰基半胱胺9g，备用；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水二氯甲烷40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)0.20g(1.6mmol)，再在温度0℃条件下分批加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体IV5.9g，收率75％；
将所得产品分别进行氢谱、碳谱、红外光谱、旋光度分析，结果如下：
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.062(s，6H)，0.863(s，9H)，1.178(d，J＝6.2Hz，3H)，1.494(s，9H)，2.78(dd，J＝9.4and15.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝2.2and5.3Hz，1H)，2.87～3.15(m，2H)，2.95(dd，J＝3.8and15.2Hz，1H)，3.21～3.38(m，2H)，3.98(ddd，J＝2.2and3.8and9.4Hz，1H)，4.16(dq，J＝6.2and5.3Hz，1H)，4.76～4.89(bs，1H)，6.32(bs，1H)；
13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ：-5.09，-4.38，17.79，22.34，25.63，28.29，29.47，39.89，47.36，48.96，64.37，65.38，79.72，155.81，167.69，196.61.
IR(KBr)υmax：1759cm-1，1706cm-1，1507cm-1，1368cm-1；
旋光度：
从化合物I制得化合物IV共3步反应，总收率为37％。
实施例五、化合物IV的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴18.6mL(210mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II14.0g，收率75％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度-5℃条件下分批加入高锰酸钾11.7g(74mmol)和冰乙酸14.7mL(296mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III5.9g，收率55％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水甲苯40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.0g(17mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol)，再在温度2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体IV5.5g，收率71％；
从化合物I制得化合物IV共3步反应，总收率为29％。
实施例六、化合物IV的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水THF160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度30℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II11.2g，收率60％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度2℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.8g，收率64％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水氯仿40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺6.0g(34mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol)，再在温度-2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体IV5.8g，收率74％；
从化合物I制得化合物IV共3步反应，总收率为28％。
实施例七、化合物IV的合成
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水乙腈160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度35℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II13.1g，收率70％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度-2℃条件下分批加入高锰酸钾20.5g(130mmol)和冰乙酸25.7mL(520mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.6g，收率62％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(IV)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例四所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水乙酸乙酯40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)，再在温度-5℃条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)4.0g(21mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)2.8g(21mmol)和三乙胺3mL，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体IV5.5g，收率71％；
从化合物I制得化合物IV共3步反应，总收率为31％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (9)
1.硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a′、以化合物Ⅰ为起始原料，与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应，制得化合物Ⅱ，化学反应式如下：
b′、将步骤a′所得化合物Ⅱ与氧化剂进行氧化反应，制得化合物Ⅲ，化学反应式如下：
c′、将步骤b′所得化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应，制得化合物Ⅳ，化学反应式如下：
a、将步骤c′所得化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应，制得化合物Ⅴ，化学反应式如下：
b、将步骤a所得化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应，制得式Ⅵ所示的硫霉素衍生物，化学反应式如下：
在上述化学反应式中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Boc为叔丁氧羰基，PNB为对硝基苄基，Et为乙基，Ac为乙酰基，X为卤原子。
2.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤a中化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2～1∶4。
3.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述酰化反应还加入有机碱，所述有机碱选自吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述酰化反应的溶剂为甲苯；反应条件为在无水、温度25～30℃条件下搅拌反应。
5.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤b中化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3～1∶8∶0.3。
6.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种；反应条件为在无水、无氧条件下回流反应。
7.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴，化合物Ⅰ与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3；反应催化剂选自锌或镁；反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴。
8.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾，化合物Ⅱ与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5；反应溶剂为丙酮和水的混合液；反应在pH 2～4条件下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾。
9.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤c′中化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1～1∶2；反应催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度-5～2℃加入缩合剂。
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