CN101367831B - 用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体，具有下列结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，特别涉及一种用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体，及该中间体的制备方法。
背景技术
细菌产生的β-内酰胺酶水解青霉素、头孢菌素等典型β-内酰胺抗生素的骨架结构使其失去抗菌活性，是引起细菌耐药性的主要机理。碳青霉烯类(Carbapanems)既是非典型β-内酰胺抗生素，又是β-内酰胺酶抑制剂，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用快速、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的特点，是β-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一，目前已用于临床的有硫霉素(Thienamycin)衍生物，广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。
碳青霉烯类抗生素化学合成的研究是其开发与应用的重要任务之一。目前，该类抗生素主要采用化学全合成方法制备，但现有制备方法不能完全令人满意，存在诸如合成路线长、原料难得、反应条件苛刻、收率低、成本高等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体，具有下列结构式：
其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Boc为叔丁氧羰基；化学名称为(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮。
本发明的目的之二在于提供所述中间体的制备方法，包括以下步骤：
a、以化合物I即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为起始原料，与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应，制得化合物II即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：
b、将步骤a所得化合物II与氧化剂进行氧化反应，制得化合物III即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：
c、将步骤b所得化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应，即制得所述中间体，化学反应式如下：
其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Ac为乙酰基，X为卤原子，Boc为叔丁氧羰基。
进一步，所述步骤a中烯丙基卤化物为烯丙基溴，化合物I与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3；
进一步，所述烯丙基化反应还加入金属催化剂，所述金属催化剂选自锌或镁；
进一步，所述烯丙基化反应的溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴；
进一步，所述步骤b中氧化剂为高锰酸钾，化合物II与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5；
进一步，所述氧化反应的溶剂为丙酮和水的混合液；反应在pH2～4条件下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾；
进一步，所述步骤c中化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1～1∶2；
进一步，所述酯化反应还加入催化剂和缩合剂，所述催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；所述缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
进一步，所述酯化反应的溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度-5～2℃加入N，N-二环己基碳二亚胺。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体和该中间体的制备方法，以商品化的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为起始原料，经烯丙基化反应、氧化反应、酯化反应共3步反应制得；本发明制备方法合成路线短，原料易得，无需特殊试剂和昂贵试剂，反应条件温和，产品易于分离提纯，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例作进一步的详细描述。
实施例一、中间体的制备
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
取锌粉16g，加入浓度为0.6mol/L的盐酸溶液40mL，浸泡5分钟，抽滤，滤饼依次用无水乙醇、丙酮、无水乙醚洗涤后，在温度110℃、真空条件下干燥40分钟，再在真空条件下冷却至室温，得活化锌粉，在氮气保护条件下保存备用；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴12.4mL(140mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II14.7g，收率78％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度0℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.8g，收率64％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(中间体)的制备
将半胱胺盐酸盐6g(53mmol)溶于无水二氯甲烷100mL中，在氮气保护条件下加入二叔丁基二碳酸酯12.4g(57mmol)，再在温度25℃条件下缓慢滴加三乙胺8.2mL，2小时滴加完毕后搅拌反应2小时，减压蒸馏除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得无色油状物即N-叔丁氧羰基半胱胺9g，备用；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水二氯甲烷40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)0.20g(1.6mmol)，再在温度0℃条件下分批加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体5.9g，收率75％；
将所得产品分别进行氢谱、碳谱、红外光谱、旋光度分析，结果如下：
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.062(s，6H)，0.863(s，9H)，1.178(d，J＝6.2Hz，3H)，1.494(s，9H)，2.78(dd，J＝9.4and15.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝2.2and5.3Hz，1H)，2.87～3.15(m，2H)，2.95(dd，J＝3.8and15.2Hz，1H)，3.21～3.38(m，2H)，3.98(ddd，J＝2.2and3.8and9.4Hz，1H)，4.16(dq，J＝6.2and5.3Hz，1H)，4.76～4.89(bs，1H)，6.32(bs，1H)；
13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ：-5.09，-4.38，17.79，22.34，25.63，28.29，29.47，39.89，47.36，48.96，64.37，65.38，79.72，155.81，167.69，196.61.
IR(KBr)υmax：1759cm-1，1706cm-1，1507cm-1，1368cm-1；
旋光度：
从起始原料至最终产物共3步反应，总收率为37％。
实施例二、中间体的制备
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴18.6mL(210mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应3小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II14.0g，收率75％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度-5℃条件下分批加入高锰酸钾11.7g(74mmol)和冰乙酸14.7mL(296mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III5.9g，收率55％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(中间体)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水甲苯40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.0g(17mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol)，再在温度2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体5.5g，收率71％；
从起始原料至最终产物共3步反应，总收率为29％。
实施例三、中间体的制备
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水THF160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度30℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II11.2g，收率60％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度2℃条件下分批加入高锰酸钾16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.8g，收率64％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(中间体)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水氯仿40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺6.0g(34mmol)和DMAP0.20g(1.6mmol)，再在温度-2℃条件下分批加入DCC4.3g(21mmol)，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体5.8g，收率74％；
从起始原料至最终产物共3步反应，总收率为28％。
实施例四、中间体的制备
1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮(II)的制备
活化锌粉的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量18.7g计算原料用量；将化合物I20g(70mmol)溶于无水乙腈160mL中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g(215mmol)，再在温度35℃条件下缓慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应2小时，抽滤，滤液冷却至温度10～15℃，加入浓度为0.8mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体II13.1g，收率70％；
2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮(III)的制备
按产品理论制得量10.7g计算原料用量；将步骤1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在温度-2℃条件下分批加入高锰酸钾20.5g(130mmol)和冰乙酸25.7mL(520mmol)，加料完毕后于室温下搅拌反应2.5小时，再在温度10℃条件下缓慢滴加浓度为0.1g/mL的焦亚硫酸钠溶液至除去过量高锰酸钾，用浓度为0.1g/mL的氢氧化钠溶液调节pH值至7～8，抽滤，滤液用浓度为6mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，析出白色片状固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体III6.6g，收率62％；
3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮(中间体)的制备
N-叔丁氧羰基半胱胺的制备方法与实施例一所述方法相同；
按产品理论制得量7.8g计算原料用量；将步骤2所得化合物III5g(17mmol)溶于无水乙酸乙酯40mL中，在氮气保护条件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)，再在温度-5℃条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)4.0g(21mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)2.8g(21mmol)和三乙胺3mL，加料完毕后在氮气保护、室温条件下搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液依次用浓度为0.5mol/L的盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得粗产物，用正己烷在温度-10℃条件下重结晶，得白色固体5.5g，收率71％；
从起始原料至最终产物共3步反应，总收率为31％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (1)
1.用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体
的制备方法，包括以下步骤：
a、以化合物I即
为起始原料，与烯丙基溴在锌或镁的催化下于溶剂中进行烯丙基化反应，化合物I与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3，溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种，反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴，制得化合物II即
b、将步骤a所得化合物II与高锰酸钾于溶剂中进行氧化反应，化合物II与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5，溶剂为丙酮和水的混合液，反应在pH2～4下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾，制得化合物III即
c、将步骤b所得化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺在催化剂和缩合剂作用下于溶剂中进行酯化反应，化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1～1∶2，催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺，溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，反应在无水、无氧条件下进行，并在温度-5～2℃加入缩合剂N，N-二环己基碳二亚胺，制得用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体
其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Ac为乙酰基，Boc为叔丁氧羰基。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111207 Termination date: 20120928 |