WO2022153626A1 - 複素環含有アミノ酸化合物の製造方法 - Google Patents

複素環含有アミノ酸化合物の製造方法 Download PDF

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WO2022153626A1
WO2022153626A1 PCT/JP2021/037366 JP2021037366W WO2022153626A1 WO 2022153626 A1 WO2022153626 A1 WO 2022153626A1 JP 2021037366 W JP2021037366 W JP 2021037366W WO 2022153626 A1 WO2022153626 A1 WO 2022153626A1
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hydrogen atom
salt
formula
compound represented
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康祐 難波
茜 米良
基史 鈴木
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国立大学法人徳島大学
愛知製鋼株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a heterocyclic amino acid compound and the like.
  • iron is an element necessary for respiration, photosynthesis, DNA synthesis, etc., and is an active central metal of an enzyme essential for chlorophyll biosynthesis. Therefore, iron deficiency causes chlorosis (iron deficiency yellowing) in which the leaves turn yellow.
  • Gramineous plants such as barley, rice, wheat, and corn include mugineic acid represented by the following formula (A) and mugineic acids (chelating agent) such as 2'-deoxymugineic acid (DMA) represented by the following formula (B).
  • mugineic acid represented by the following formula (A)
  • chelating agent such as 2'-deoxymugineic acid (DMA) represented by the following formula (B).
  • DMA 2'-deoxymugineic acid
  • the present inventors have proposed a heterocyclic amino acid compound useful as a chelating agent having an iron uptake ability that can be supplied as a fertilizer in order to enable farming even in poorly alkaline soil (Patent Document 1 and). 2).
  • the heterocyclic amino acid compounds described in Patent Documents 1 and 2 are synthesized by a method including the following steps 1 to 4.
  • Step 1 A vinyl group of a compound having a vinyl group at one end and an amino group protected by a protective group at the other end is oxidatively cleaved to form an aldehyde, and the aldehyde is reacted with a heterocyclic amino acid (reducing amino).
  • Step 2 A step of protecting the carboxyl group of the reaction product of step 1 and deprotecting the protecting group of the amino group;
  • Step 3 The reaction product of step 2 is reacted with a compound having a formyl group at one end and a hydroxyl group protected by a protecting group at the other end; and (step 4) the reaction product of step 3.
  • a main object of the present invention is to provide a simple method for producing a heterocyclic amino acid compound.
  • R 3 is a protecting group for hydrogen atoms or amino groups] The following formula (1): obtained in step A and (B) step A for reacting the compound represented by (1) or a salt thereof.
  • R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b .
  • R 1b is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • R 2a is a hydrogen atom or OR 2b and R 2b is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • Step B to convert the cyano group of the compound represented by (1) or a salt thereof into a carboxyl group by hydrolysis. It has been found that a heterocyclic amino acid compound can be easily produced by a method containing. The present inventors have completed the present invention by further studying based on the findings.
  • the present invention includes the following aspects.
  • [Item 1] The following formula (1): [During the ceremony, R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b . R 1b is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group. R 2a is a hydrogen atom or OR 2b and R 2b is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. R 3 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group. R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group. n is an integer of 1 to 3] A method for producing a compound represented by (1) or a salt thereof.
  • R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b .
  • R 1b is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • R 2a is a hydrogen atom or OR 2b and R 2b is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • n is the same as above]
  • a method comprising the step B of converting a cyano group of a compound represented by (1) or a salt thereof into a carboxyl group by hydrolysis.
  • Item 3 Item 2.
  • Item 4 Item 3.
  • Item 5 Item 3.
  • the protecting group for the carboxyl group is an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkyl group, an aralkyl group, a silyl group, or a trialkylsilyl group.
  • R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b .
  • R 1b is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • R 2a is a hydrogen atom or OR 2b and R 2b is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • n is an integer of 1 to 3]
  • the protecting group for the carboxyl group is an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkyl group, an aralkyl group, a silyl group, or a trialkylsilyl group.
  • Item 8 The compound or salt thereof according to Item 8, wherein the protecting group for the amino group is an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group.
  • the present invention provides a simple method for producing a heterocyclic amino acid compound.
  • Cab means that the target carbon number is an integer of a or more and less than or equal to b .
  • protecting group refers to a group used to protect a functional group from a particular chemical reaction.
  • carboxyl group protecting group refers to a protecting group commonly used to protect a carboxyl group in the art, such as PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (T. W. Green; P. G. It is a concept that includes all protecting groups described in M. Wuts).
  • the carboxyl group protecting group includes, for example, an alkyl group which may have one or more substituents, an alkenyl group which may have one or more substituents, and one or more substituents. Examples thereof include a cycloalkyl group which may have one or more substituents, an aryl group which may have one or more substituents, and an aralkyl group which may have one or more substituents.
  • hydroxyl group protecting group is described in the protecting groups commonly used to protect hydroxyl groups in the art, such as PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (T. W. Green; by P. G. M. Wuts). It is a concept that includes all protecting groups.
  • the protecting group for the hydroxyl group include an alkyl group which may have one or more substituents, a cycloalkyl group which may have one or more substituents, and one or more substituents.
  • An aryl group that may have one or more substituents an aralkyl group that may have one or more substituents, a 2-tetrahydropyranyl group that may have one or more substituents, and one or more substituents.
  • amino group protecting group refers to a protecting group commonly used to protect an amino group in the art, such as PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (T. W. Green; P. G. It is a concept that includes all protecting groups described in M. Wuts).
  • protective group for the amino group include an alkylcarbonyl group which may have one or more substituents, an arylcarbonyl group which may have one or more substituents, and one or more substituents.
  • Aralkylcarbonyl group which may have one or more substituents, an alkoxycarbonyl group, which may have one or more substituents, and an alkenyloxycarbonyl group, which may have one or more substituents, one or more.
  • alkyl group is a concept that includes a linear alkyl group and a branched chain alkyl group.
  • examples of the alkyl group include a linear C 1-10 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group; an isopropyl group and an isobutyl group.
  • Examples thereof include branched C 3-10 alkyl groups such as s-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, isohexyl group, isoheptyl group, isooctyl group and 2-ethylhexyl group.
  • alkenyl group is a concept that includes a linear alkenyl group and a branched chain alkenyl group.
  • alkenyl group examples include a linear C 1-10 alkenyl group such as a vinyl group, a 1-propenyl group and an allyl group; and a branched chain C 3- such as a 1-methylethenyl group and a 2-methyl-2-propenyl group. 10 Alkenyl group and the like can be mentioned.
  • cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group.
  • examples of the cycloalkyl group include a C 5-20 cycloalkyl group such as a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • aryl group refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group.
  • examples of the aryl group include a C 6-20 aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • aralkyl group refers to an arylalkyl group.
  • examples of the aralkyl group include a C7-20 aryl group such as a benzyl group, a trityl group and a phenethyl group.
  • alkylcarbonyl group refers to a group represented by the formula: RA -CO- (where RA is an alkyl group).
  • alkylcarbonyl group include a methylcarbonyl group (acetyl group), an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group (n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group), a butylcarbonyl group (n-butylcarbonyl group, an isobutylcarbonyl group, s).
  • -C 1-10 alkylcarbonyl group such as (butylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group) and the like can be mentioned.
  • arylcarbonyl group refers to a group represented by the formula: RB - CO- (in the formula, RB is an aryl group).
  • RB is an aryl group.
  • examples of the arylcarbonyl group include a C6-20 arylcarbonyl group such as a benzoyl group and a naphthoyl group.
  • aralkylcarbonyl group refers to a group represented by the formula: RC -CO- (in which RC is an aralkyl group).
  • aralkylcarbonyl group include a C7-20 aralkylcarbonyl group such as a benzylcarbonyl group and a phenethylcarbonyl group.
  • alkoxycarbonyl group refers to a group represented by the formula: RD -O-CO- (where RD is an alkyl group).
  • alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group (n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group), and a butoxycarbonyl group (n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxy). Examples thereof include C 1-10 alkoxycarbonyl groups such as carbonyl group and t-butoxycarbonyl group).
  • alkenyloxycarbonyl group refers to a group represented by the formula: RE-O- CO- (where RE is an alkenyl group).
  • alkenyloxycarbonyl group include a C 1-10 alkenyloxycarbonyl group such as a vinyloxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group and a propenyloxycarbonyl group.
  • aryloxycarbonyl group refers to a group represented by the formula: RF-O- CO- (where RF is an aryl group).
  • RF is an aryl group
  • examples of the aryloxycarbonyl group include a C6-20 aryloxycarbonyl group such as a phenyloxycarbonyl group and a naphthyloxycarbonyl group.
  • aralkyloxycarbonyl group refers to a group represented by the formula: RG -O-CO- (where RG is an aralkyl group).
  • RG is an aralkyl group.
  • examples of the aralkyloxycarbonyl group include a C7-20 aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group and a phenethyloxycarbonyl group.
  • alkylcarbonyloxy group refers to a group represented by the formula : RH-CO-O- (where RH is an alkyl group).
  • RH is an alkyl group.
  • examples of the alkylcarbonyloxy group include an acetyloxy group, a propionyloxy group (n-propionyloxy group, isopropionyloxy group) and a butyryloxy group (n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, s-butyryloxy group, t- Examples thereof include a C 1-10 alkylcarbonyloxy group (butyryloxy group) and the like.
  • alkylsulfonyl group refers to a group represented by the formula: RI -SO 2- (in the formula, RI is an alkyl group).
  • RI is an alkyl group.
  • alkylsulfonyl group include a C 1-10 alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • arylsulfonyl group refers to a group represented by the formula: RJ - SO2- (in the formula, RJ is an aryl group).
  • RJ is an aryl group.
  • the arylsulfonyl group include a C6-20 arylsulfonyl group such as a phenylsulfonyl group and a naphthylsulfonyl group.
  • the "substituent” means another atom or atomic group that replaces the hydrogen atom to be substituted.
  • substituents include, but are not limited to, a halogen atom, a nitro group, an alkoxy group, an alkylcarbonyloxy group and the like.
  • halogen atom is a concept including a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkoxy group refers to a group represented by the formula: RKO- (wherewise RK is an alkyl group).
  • RK is an alkyl group.
  • alkoxy group include C such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group (n-propoxy group, isopropoxy group) and butoxy group (n-butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group). Examples thereof include 1-10 alkoxy groups.
  • an alkyl group having one or more substituents include C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl groups such as a methoxymethyl group and an ethoxyethyl group; and C 1- such as a methoxyethoxymethyl group.
  • C 1-6 alkyl carbonyloxy C 1-6 alkyl groups and the like can be mentioned.
  • aralkyl group having one or more substituents include nitroaralkyl groups such as o-, m-, or p-nitrobenzyl group, 2,4-dinitrobenzyl group; p-chlorobenzyl group, p-.
  • a haloaralkyl group such as a bromobenzyl group; a C 1-6 alkoxyaralkyl group such as a p-methoxybenzyl group and the like can be mentioned.
  • the silyl group having one or more substituents include a trialkylsilyl group and an alkyldiarylsilyl group.
  • the trialkylsilyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group such as a trimethylsilyl (TMS) group, a triethylsilyl (TES) group, a triisopropylsilyl (TIPS) group and a t-butyldimethylsilyl (TBS) group.
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • TBS t-butyldimethylsilyl
  • the alkyldiarylsilyl group include a C 1-6 alkyldi C 6-12 arylsilyl group such as a t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group.
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is an intermediate useful for producing the compound represented by the formula (4) or a salt thereof.
  • R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b
  • R 1b is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group.
  • R 1b is preferably a protecting group for a carboxyl group, more preferably an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group, and further preferably a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group.
  • C 2-6 alkenyl group such as allyl group; or C 7-20 aralkyl group such as benzyl group and trityl group.
  • R 2a is a hydrogen atom or OR 2b
  • R 2b is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 2b is preferably a protective group for a hydroxyl group, more preferably an alkyl group, an aralkyl group, a silyl group, or a trialkylsilyl group, and more preferably a C such as a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group.
  • R 3 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • R 3 is preferably an amino protecting group, more preferably a C 1-6 alkoxycarbonyl group such as an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group, and even more preferably a t-butoxycarbonyl group;
  • a C 2-6 alkenyloxycarbonyl group such as an allyloxycarbonyl group; or a C7-20 aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group or a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • R 4 is preferably a protecting group for a carboxyl group, more preferably an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group, and further preferably a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group.
  • C 2-6 alkenyl group such as allyl group; or C 7-20 aralkyl group such as benzyl group and trityl group.
  • R 1a is a hydrogen atom or CO 2 R 1b
  • R 1b is a protective group for a carboxyl group
  • R 2a is a hydrogen atom or OR 2b
  • R 2b is a protective group for a hydroxyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a protective group for a carboxyl group.
  • R 1a is CO 2 R 1b
  • R 1b is a carboxyl protecting group
  • R 2a is OR 2b
  • R 2b is a hydroxyl group protecting group
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a protecting group for a carboxyl group.
  • R 1a is CO 2 R 1b
  • R 1b is a protecting group for a carboxyl group
  • R 2a is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a protecting group for a carboxyl group. It is preferably a group.
  • R 1a is a hydrogen atom
  • R 2a is OR 2b
  • R 2b is a hydroxyl group protecting group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a carboxyl protecting group. It is preferable to have.
  • N is an integer of 1 to 3.
  • the salt of the compound represented by the formula (1) is not particularly limited.
  • Such salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates; carboxylates such as acetates, trifluoroacetates, oxalate benzoates; methanesulfonates, p-toluene.
  • Organic acid salts such as sulfonates such as sulfonates; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts such as dimethylammonium and triethylammonium. Be done.
  • the salt is preferably an inorganic acid salt, more preferably a hydrochloride salt.
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof includes optical isomers such as enantiomers and diastereomers, and racemates.
  • the method for producing a compound represented by the formula (1) or a salt thereof is a compound represented by the formula (2) or a salt thereof. , Acrolein, cyanide, and step A of reacting the compound represented by the formula (3) or a salt thereof.
  • R4 and n of the formula (2) are as described in the formula (1). Either the compound represented by the formula (2) or a salt thereof may be used. In the case of the salt of the compound, the salt of the compound represented by the formula (2) is not particularly limited, but the same salt as the salt exemplified by the salt of the compound represented by the formula (1) can be mentioned. When the salt affects the reaction, it is preferably desalted before use.
  • the amount of acrolein used is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, and more preferably 1 mol or more with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the amount of acrolein used is, for example, 5 mol or less, preferably 4 mol or less, more preferably 3 mol or less, still more preferably 2 mol or less, based on 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof. Is.
  • the cyanizing agent examples include hydrogen cyanide; alkali metal cyanide such as sodium cyanide and potassium cyanide; and organic cyanide reagents such as trimethylsilyl cyanide and acetone cyanohydrin.
  • the amount of the cyanide agent used is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, and more preferably 1 mol or more with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the amount of the cyanide agent used is, for example, 5 mol or less, preferably 4 mol or less, more preferably 3 mol or less, still more preferably 2 mol, based on 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof. It is less than a mole.
  • R 1a , R 2a , and R 3 of the formula (3) are as described in the formula (1).
  • Either the compound represented by the formula (3) or a salt thereof may be used.
  • the salt of the compound represented by the formula (3) is not particularly limited, but the same salt as the salt exemplified by the salt of the compound represented by the formula (1) can be mentioned.
  • the salt affects the reaction, it is preferably desalted before use.
  • the amount of the compound represented by the formula (3) or a salt thereof used is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, based on 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof. More preferably, it is 1 mol or more.
  • the amount of the compound represented by the formula (3) or a salt thereof used is, for example, 5 mol or less, preferably 4 mol or less, more preferably 1 mol or less, based on 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof. Is 3 mol or less, more preferably 2 mol or less.
  • the reaction of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof, acrolein, a cyanide agent, and the compound represented by the formula (3) or a salt thereof usually proceeds by mixing these components.
  • the mixing order is not particularly limited, and the reaction proceeds regardless of the mixing order.
  • the compound represented by the formula (2) or a salt thereof is mixed with acrolein, then mixed with the compound represented by the formula (3) or a salt thereof, and finally mixed with a cyanating agent. Examples thereof include a method (hereinafter referred to as “mixing method 1”).
  • a method of mixing a compound represented by the formula (2) or a mixture of a salt thereof and acrolein with a mixture of a compound represented by the formula (3) and a cyanating agent (hereinafter referred to as a method). "Mixing method 2"). Further, as another example, a method of batch mixing the compound represented by the formula (2) or a salt thereof, acrolein, a cyanide agent, and the compound represented by the formula (3) or a salt thereof (hereinafter, “mixing”). Method 3 ”).
  • Step A is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent may be a polar solvent or a non-polar solvent.
  • the polar solvent include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; alcohols such as isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and nitriles such as acetonitrile.
  • the non-polar solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • the solvent may be used alone or in combination of two or more.
  • the solvent is preferably a polar solvent, more preferably an ether such as tetrahydrofuran.
  • Step A can be performed in the absence or presence of a base.
  • a base examples include triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylguanidine (TMG), diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclononene (DBN), diazabicycloundecene (DBU), and tria.
  • TEA triethylamine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TMG tetramethylguanidine
  • DABCO diazabicyclooctane
  • DBN diazabicyclononene
  • DBU diazabicycloundecene
  • TBD zavicyclodecene
  • MTBD N-methyl-triazabicyclodecene
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the amount of the base used is, for example, 0.005 mol or more, preferably 0.01 mol or more, with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the amount of the base used is, for example, 0.1 mol or less, preferably 0.05 mol or less, with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • Step A can be performed in the absence or presence of acid.
  • the acid include, but are not limited to, aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and pivalic acid; aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; and sulfonic acids such as tosylic acid.
  • One type of acid can be used alone or two or more types can be used in combination.
  • the acid is preferably an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the amount of the acid used is, for example, 0.005 mol or more, preferably 0.01 mol or more, and more preferably 0.02 mol or more with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the amount of the acid used is, for example, 5 mol or less, preferably 3 mol or less, and more preferably 1 mol or less with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 100 ° C. or higher, preferably ⁇ 90 ° C. or higher, and more preferably ⁇ 80 ° C. or higher.
  • the reaction temperature can be in the range of room temperature, for example, 5 to 35 ° C.
  • the mixing of the compound represented by the formula (2) or a salt thereof and acrolein is, for example, ⁇ 15 ° C. or lower, preferably ⁇ 30 ° C. It may be carried out at ° C. or lower, more preferably ⁇ 40 ° C. or lower, still more preferably ⁇ 50 ° C. or lower, and other mixing may be carried out at room temperature, for example, in the range of 5 to 35 ° C.
  • the method for producing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof may further include a purification step in addition to the step A.
  • the purification method include filtration, extraction, concentration, chromatography, or a combination thereof.
  • the method for producing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof may further include an optical resolution step in addition to the step A.
  • R 1c is a hydrogen atom or a carboxyl group
  • R 2c is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the combination of R 1c and R 2c is a combination in which R 1c is a carboxyl group and R 2c is a hydroxyl group, R 1c is a carboxyl group and R 2c is a hydrogen atom, or R.
  • a combination in which 1c is a hydrogen atom and R 2c is a hydroxyl group is preferable.
  • N is an integer of 1 to 3.
  • the salt of the compound represented by the formula (4) is not particularly limited, and examples thereof include the same salts as those exemplified by the salt of the compound represented by the formula (1).
  • Method for producing a compound represented by the formula (4) or a salt thereof is a method for producing a compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
  • a step B of converting a cyano group into a carboxyl group by hydrolysis is included.
  • the method for hydrolyzing the cyano group is not particularly limited, but it is usually hydrolyzed with an acid.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid.
  • One type of acid can be used alone or two or more types can be used in combination.
  • the amount of the acid used is, for example, 1 mol or more, preferably 2 mol or more, and more preferably 3 mol or more with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (4) or a salt thereof.
  • the amount of the acid used is, for example, 100 mol or less, preferably 50 mol or less, and more preferably 30 mol or less with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (4) or a salt thereof.
  • the reaction temperature for hydrolysis is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction temperature is, for example, 80 ° C. or higher, preferably 90 ° C. or higher, and more preferably 100 ° C. or higher.
  • the reaction temperature is, for example, 150 ° C. or lower, preferably 140 ° C. or lower, and more preferably 130 ° C. or lower.
  • the protecting group is simultaneously removed in the hydrolysis reaction of step B, but the protecting group that is not removed in the hydrolysis reaction of step B may further include a step of removing (deprotecting) the protecting group. good.
  • the deprotection method can be appropriately selected depending on the type of protecting group, and for example, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (written by T.W.Green; P.G.M.Wuts) may be referred to.
  • the method for producing the compound represented by the formula (4) or a salt thereof preferably includes step A in addition to step B. Further, the method for producing the compound represented by the formula (4) or a salt thereof may further include a purification step. Examples of the purification method include filtration, extraction, concentration, chromatography, recrystallization, or a combination thereof. The method for producing the compound represented by the formula (4) or a salt thereof may further include an optical resolution step.
  • tBu proline (1) (59 mg, 0.34 mmol) was dissolved in THF (1.2 mL).
  • DBU 0.1 M THF solution
  • Acrolein (2) (25 ⁇ L, 0.34 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours.
  • tBu-aminobutyric acid (3) (79 mg, 0.34 mmol) dissolved in THF (0.5 mL)
  • TFA 0.1 M THF solution 34 ⁇ L, 0.0034 mmol
  • tBu proline (1) (123 mg, 0.71 mmol) was dissolved in THF (3.6 mL).
  • DBU (5 ⁇ L, 0.035 mmol) was added and cooled to ⁇ 78 ° C.
  • Acrolein (2) (53 ⁇ L, 0.71 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours.

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Abstract

複素環含有アミノ酸化合物の簡便な製造方法の提供。 下記式（２）：［式（２）中、Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、ｎは、１～３の整数である］ で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：［式（３）中、Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基である］ で表される化合物又はその塩を反応させる工程Ａを含む方法により、複素環含有アミノ酸化合物を製造する。

Description

複素環含有アミノ酸化合物の製造方法
　本発明は、複素環含有アミノ酸化合物の製造方法等に関する。
　植物の生長及び機能の維持には種々の微量金属元素が関与しており、これらの微量金属元素が欠乏すると植物は正常に生育することができない。例えば、鉄は、呼吸、光合成、ＤＮＡ合成等に必要な元素であり、特にクロロフィルの生合成に必須な酵素の活性中心金属である。そのため、鉄が欠乏すると葉が黄色化するクロロシス（鉄欠乏黄白化症）を引き起こす。
　一方、農耕に適さないとされる不良土壌は世界の全陸地の約６７％を占めており、その半分がアルカリ性の土壌である。このようなアルカリ性土壌では、鉄が水に不溶な３価の水酸化第二鉄（Ｆｅ(ＯＨ)３）の形で存在するため、植物は鉄を根から十分に吸収できず、鉄欠乏症となってしまうことが問題となっている。
　オオムギ、イネ、ムギ、トウモロコシ等のイネ科植物は、下記式（Ａ）で表されるムギネ酸、下記式（Ｂ）で表される２’－デオキシムギネ酸（ＤＭＡ）等のムギネ酸類（キレート剤）を根から分泌し、該キレート剤が鉄と錯体を形成することにより鉄を溶解させ、前記錯体を特異なトランスポーターを介して植物体内に取り込むことが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　これにより、アルカリ性土壌から鉄イオンを吸収することができるが、一般にムギネ酸類の分泌能は低く、例えば、イネ、トウモロコシ等のように、アルカリ性土壌では生育できないイネ科植物も多く存在する。
　そこで、本発明者らは、アルカリ性の不良土壌でも農耕を可能にするため、肥料として供給可能な鉄取り込み能を有するキレート剤として有用な複素環含有アミノ酸化合物を提案している（特許文献１及び２）。
特許第６３４７３９６号 特許第６７４４５３０号
　特許文献１及び２に記載の複素環含有アミノ酸化合物は、以下の工程１～４を含む方法により合成される：
（工程１）一方の末端にビニル基及び他方の末端に保護基で保護されたアミノ基を有する化合物のビニル基を酸化開裂させてアルデヒドとし、そのアルデヒドを複素環含有アミノ酸と反応（還元的アミノ化反応）させる工程；
（工程２）工程１の反応生成物のカルボキシル基を保護し、アミノ基の保護基を脱保護する工程；
（工程３）工程２の反応生成物を、一方の末端にホルミル基及び他方の末端に保護基で保護されたヒドロキシル基を有する化合物と反応させる工程；及び
（工程４）工程３の反応生成物のヒドロキシル基の保護基等を脱保護する工程。
　上記方法は４工程必要であるが、より少ない工程数で、且つ、容易に入手可能な原料から合成できれば、産業上の利用価値が非常に高い。そこで、本発明の主たる課題は、複素環含有アミノ酸化合物の簡便な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の工程Ａ及びＢ：
（Ａ）下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
ｎは、１～３の整数である］
で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基である］
で表される化合物又はその塩を反応させる工程Ａ、及び
（Ｂ）工程Ａで得られる、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、
Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
ｎは、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩のシアノ基を加水分解によりカルボキシル基に変換する工程Ｂ
を含む方法により複素環含有アミノ酸化合物を簡便に製造できることを見出した。本発明者らは当該知見を基に更に検討を重ねて本発明を完成した。
　本発明は、以下の態様を包含する。
［項１］
下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
ｎは、１～３の整数である］
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ４及びｎは、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３は、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩を反応させる工程Ａを含む、方法。
［項２］
下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、
Ｒ１ｃは、水素原子又はカルボキシル基であり、
Ｒ２ｃは、水素原子又はヒドロキシル基であり、
ｎは、１～３の整数である］
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
ｎは、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩のシアノ基を加水分解によりカルボキシル基に変換する工程Ｂを含む、方法。
［項３］
前記工程Ｂが酸の存在下で実施される、項２に記載の方法。
［項４］
前記酸が無機酸である、項３に記載の方法。
［項５］
前記酸が塩酸、リン酸、硫酸、及び硝酸からなる群より選択される少なくとも一種である、項３又は４に記載の方法。
［項６］
前記カルボキシル基の保護基が、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、
前記ヒドロキシル基の保護基が、アルキル基、アラルキル基、シリル基、又はトリアルキルシリル基であり、
前記アミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基である、項２～５のいずれに記載の方法。
［項７］
さらに、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ４及びｎは、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３は、前記と同じである］
で表される化合物又はその塩を反応させて、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ａを含む、項２～６のいずれかに記載の方法。
［項８］
下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
ｎは、１～３の整数である］
で表される化合物又はその塩。
［項９］
前記カルボキシル基の保護基が、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、
前記ヒドロキシル基の保護基が、アルキル基、アラルキル基、シリル基、又はトリアルキルシリル基であり、
前記アミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基である、項８に記載の化合物又はその塩。
　本発明により、複素環含有アミノ酸化合物の簡便な製造方法が提供される。
１．定義
　本明細書において、「Ｃａ－ｂ」とは、対象の炭素数がａ以上ｂ以下の整数であることを意味する。
　本明細書において、「保護基」とは、特定の化学反応から官能基を保護するために使用される基をいう。
　本明細書において、「カルボキシル基の保護基」とは、当該分野においてカルボキシル基を保護するために通常使用される保護基、例えば、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（T. W. Green; P. G. M. Wuts著）に記載の保護基等を全て包含する概念である。カルボキシル基の保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルケニル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基等が挙げられる。
　本明細書において、「ヒドロキシル基の保護基」とは、当該分野においてヒドロキシル基を保護するために通常使用される保護基、例えば、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（T. W. Green; P. G. M. Wuts著）に記載の保護基等を全て包含する概念である。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基、１個以上の置換基を有していてもよい２－テトラヒドロピラニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいシリル基（－ＳｉＨ３）等が挙げられる。
　本明細書において、「アミノ基の保護基」とは、当該分野においてアミノ基を保護するために通常使用される保護基、例えば、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（T. W. Green; P. G. M. Wuts著）に記載の保護基等を全て包含する概念である。アミノ基の保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状アルキル基及び分岐鎖状アルキル基を包含する概念である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等の直鎖状Ｃ１－１０アルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、２－エチルヘキシル基等の分岐鎖状Ｃ３－１０アルキル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルケニル基」とは、直鎖状アルケニル基及び分岐鎖状アルケニル基を包含する概念である。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基等の直鎖状Ｃ１－１０アルケニル基；１－メチルエテニル基、２－メチル－２－プロペニル基等の分岐鎖状Ｃ３－１０アルケニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「シクロアルキル基」とは、環状のアルキル基をいう。シクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ５－２０シクロアルキル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいう。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等のＣ６－２０アリール基等が挙げられる。
　本明細書において、「アラルキル基」とは、アリールアルキル基をいう。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、トリチル基、フェネチル基等のＣ７－２０アリール基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキルカルボニル基」とは、式：ＲＡ－ＣＯ－（式中、ＲＡはアルキル基である）で表される基をいう。アルキルカルボニル基としては、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基（ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基）、ブチルカルボニル基（ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓ－ブチルカルボニル基、ｔ－ブチルカルボニル基）等のＣ１－１０アルキルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールカルボニル基」とは、式：ＲＢ－ＣＯ－（式中、ＲＢはアリール基である）で表される基をいう。アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－２０アリールカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アラルキルカルボニル基」とは、式：ＲＣ－ＣＯ－（式中、ＲＣはアラルキル基である）で表される基をいう。アラルキルカルボニル基としては、例えば、ベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基等のＣ７－２０アラルキルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルコキシカルボニル基」とは、式：ＲＤ－Ｏ－ＣＯ－（式中、ＲＤはアルキル基である）で表される基をいう。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基（ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基）、ブトキシカルボニル基（ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基）等のＣ１－１０アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルケニルオキシカルボニル基」とは、式：ＲＥ－Ｏ－ＣＯ－（式中、ＲＥはアルケニル基である）で表される基をいう。アルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、プロペニルオキシカルボニル基等のＣ１－１０アルケニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールオキシカルボニル基」とは、式：ＲＦ－Ｏ－ＣＯ－（式中、ＲＦはアリール基である）で表される基をいう。アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等のＣ６－２０アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アラルキルオキシカルボニル基」とは、式：ＲＧ－Ｏ－ＣＯ－（式中、ＲＧはアラルキル基である）で表される基をいう。アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のＣ７－２０アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキルカルボニルオキシ基」とは、式：ＲＨ－ＣＯ－Ｏ－（式中、ＲＨはアルキル基である）で表される基をいう。アルキルカルボニルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基（ｎ－プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基）、ブチリルオキシ基（ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｓ－ブチリルオキシ基、ｔ－ブチリルオキシ基）等のＣ１－１０アルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキルスルホニル基」とは、式：ＲＩ－ＳＯ２－（式中、ＲＩはアルキル基である）で表される基をいう。アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１－１０アルキルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールスルホニル基」とは、式：ＲＪ－ＳＯ２－（式中、ＲＪはアリール基である）で表される基をいう。アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－２０アリールスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において、「置換基」とは、置換対象の水素原子に置き換わる他の原子又は原子団をいう。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する概念である。
　本明細書において、「アルコキシ基」とは、式：ＲＫＯ－（式中、ＲＫはアルキル基である）で表される基をいう。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基）等のＣ１－１０アルコキシ基等が挙げられる。
　例えば、１個以上の置換基を有するアルキル基の具体例としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシエチル基等のＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基；メトキシエトキシメチル基等のＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基；アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシメチル基、ｎ－ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基等が挙げられる。
　１個以上の置換基を有するアラルキル基の具体例としては、ｏ－、ｍ－、又はｐ－ニトロベンジル基、２，４－ジニトロベンジル基等のニトロアラルキル基；ｐ－クロロベンジル基、ｐ－ブロモベンジル基等のハロアラルキル基；ｐ－メトキシベンジル基等のＣ１－６アルコキシアラルキル基等が挙げられる。
　１個以上の置換基を有するシリル基の具体例としては、トリアルキルシリル基、アルキルジアリールシリル基等が挙げられる。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基等のトリＣ１－６アルキルシリル基等が挙げられる。アルキルジアリールシリル基としては、例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等のＣ１－６アルキルジＣ６－１２アリールシリル基等が挙げられる。
２．式（１）で表される化合物又はその塩
　式（１）で表される化合物又はその塩は、式（４）で表される化合物又はその塩を製造するのに有用な中間体である。
　Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基である。Ｒ１ｂは、好ましくはカルボキシル基の保護基であり、より好ましくはアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基等のＣ１－６アルキル基；アリル基等のＣ２－６アルケニル基；又はベンジル基、トリチル基等のＣ７－２０アラルキル基である。
　Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基である。Ｒ２ｂは、好ましくはヒドロキシル基の保護基であり、より好ましくはアルキル基、アラルキル基、シリル基、又はトリアルキルシリル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基等のＣ１－６アルキル基；ベンジル基等のＣ７－２０アラルキル基；シリル基；又はＴＭＳ基、ＴＩＰＳ基、ＴＢＳ基等のトリＣ１－６アルキルシリル基である。
　Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基である。Ｒ３は、好ましくはアミノ基の保護基であり、より好ましくはアルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基、さらに好ましくはｔ－ブトキシカルボニル基等のＣ１－６アルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基等のＣ２－６アルケニルオキシカルボニル基；又はベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のＣ７－２０アラルキルオキシカルボニル基である。
　Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基である。Ｒ４は、好ましくはカルボキシル基の保護基であり、より好ましくはアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基等のＣ１－６アルキル基；アリル基等のＣ２－６アルケニル基；又はベンジル基、トリチル基等のＣ７－２０アラルキル基である。
　Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、及びＲ４の組み合わせとしては、Ｒ１ａが水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂがカルボキシル基の保護基であり、Ｒ２ａが水素原子又はＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂがヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がカルボキシル基の保護基である組み合わせが好ましい。一実施態様において、Ｒ１ａはＣＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはカルボキシル基の保護基であり、Ｒ２ａはＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂはヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基であることが好ましい。他の実施態様において、Ｒ１ａはＣＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはカルボキシル基の保護基であり、Ｒ２ａは水素原子であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基であることが好ましい。別の実施態様において、Ｒ１ａは水素原子であり、Ｒ２ａはＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂはヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基であることが好ましい。
　ｎは、１～３の整数である。
　式（１）で表される化合物の塩は、特に限定されない。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩安息香酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等のアンモニウム塩等が挙げられる。当該塩は、好ましくは無機酸塩であり、さらに好ましくは塩酸塩である。
　式（１）で表される化合物又はその塩は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の光学異性体、及びラセミ体を包含する。
３．式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法
　一実施態様において、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、式（２）で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び式（３）で表される化合物又はその塩を反応させる工程Ａを含む。
　式（２）のＲ４及びｎは、式（１）で説明した通りである。式（２）で表される化合物、又はその塩のどちらでもよい。なお化合物の塩の場合、式（２）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、式（１）で表される化合物の塩で例示した塩と同じものが挙げられる。なお、塩が反応に影響する場合には、脱塩して使用することが好ましい。
　アクロレインの使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、さらに好ましくは１モル以上である。また、アクロレインの使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば５モル以下、好ましくは４モル以下、より好ましくは３モル以下、さらに好ましくは２モル以下である。
　シアン化剤としては、例えば、シアン化水素；シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属；トリメチルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン等のシアン化有機試薬が挙げられる。シアン化剤の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、さらに好ましくは１モル以上である。また、シアン化剤の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば５モル以下、好ましくは４モル以下、より好ましくは３モル以下、さらに好ましくは２モル以下である。
　式（３）のＲ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３は、式（１）で説明した通りである。式（３）で表される化合物、又はその塩のどちらでもよい。なお化合物の塩の場合、式（３）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、式（１）で表される化合物の塩で例示した塩と同じものが挙げられる。なお、塩が反応に影響する場合には、脱塩して使用することが好ましい。式（３）で表される化合物又はその塩の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、さらに好ましくは１モル以上である。また、式（３）で表される化合物又はその塩の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば５モル以下、好ましくは４モル以下、より好ましくは３モル以下、さらに好ましくは２モル以下である。
　式（２）で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び式（３）で表される化合物又はその塩の反応は、通常、これらの成分を混合することにより進行する。混合順序は特に限定されず、いかなる順序で混合しても反応は進行する。混合方法の一例としては、式（２）で表される化合物又はその塩をアクロレインと混合し、次いで式（３）で表される化合物又はその塩と混合し、最後にシアン化剤と混合する方法（以下、「混合方法１」という）が挙げられる。また、他の例としては、式（２）で表される化合物又はその塩とアクロレインとの混合物を、式（３）で表される化合物とシアン化剤との混合物と混合する方法（以下、「混合方法２」という）が挙げられる。さらに、別の例としては、式（２）で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び式（３）で表される化合物又はその塩を一括混合する方法（以下、「混合方法３」という）が挙げられる。
　工程Ａは、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒は、極性溶媒であっても無極性溶媒であってもよい。極性溶媒としては、例えば、水；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；イソプロパノール等のアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；アセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。無極性溶媒としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。溶媒は１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。溶媒は、好ましくは極性溶媒であり、さらに好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテルである。
　工程Ａは、塩基の非存在下又は存在下で実施することができる。例えば、工程Ａを－１５℃以下のような低温で実施する場合、又は式（２）で表される化合物又はその塩をアクロレインと混合する場合、塩基の存在下で実施することが好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、Ｎ－メチル－トリアザビシクロデセン（ＭＴＢＤ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。塩基は１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。
　塩基の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．００５モル以上、好ましくは０．０１モル以上である。また、塩基の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．１モル以下、好ましくは０．０５モル以下である。
　工程Ａは、酸の非存在下又は存在下で実施することができる。酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバル酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸；トシル酸等のスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。酸は１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。酸は、好ましくは酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸である。
　酸の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば０．００５モル以上、好ましくは０．０１モル以上、さらに好ましくは０．０２モル以上である。また、酸の使用量は、式（２）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば５モル以下、好ましくは３モル以下、さらに好ましくは１モル以下である。
　反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されない。反応温度は、例えば－１００℃以上、好ましくは－９０℃以上、さらに好ましくは－８０℃以上である。混合方法３のように４成分を一括で混合する場合、反応温度は、室温、例えば５～３５℃の範囲内であることができる。一方、混合方法１及び２のように４成分を所定の順序で混合する場合、式（２）で表される化合物又はその塩とアクロレインとの混合は、例えば－１５℃以下、好ましくは－３０℃以下、より好ましくは－４０℃以下、さらに好ましくは－５０℃以下で実施し、その他の混合は、室温、例えば５～３５℃の範囲内で実施してもよい。
　式（１）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、工程Ａに加えて、さらに精製工程を含んでもよい。精製方法としては、例えば、濾過、抽出、濃縮、クロマトグラフィー、又はこれらの組み合わせ等が挙げられる。また、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、工程Ａに加えて、さらに光学分割工程を含んでもよい。
４．式（４）で表される化合物又はその塩
　Ｒ１ｃは、水素原子又はカルボキシル基であり、Ｒ２ｃは、水素原子又はヒドロキシル基である。Ｒ１ｃ及びＲ２ｃの組み合わせとしては、Ｒ１ｃがカルボキシル基であり、且つ、Ｒ２ｃがヒドロキシル基である組み合わせ、Ｒ１ｃがカルボキシル基であり、且つ、Ｒ２ｃが水素原子である組み合わせ、又はＲ１ｃが水素原子であり、且つ、Ｒ２ｃがヒドロキシル基である組み合わせが好ましい。
　ｎは、１～３の整数である。
　式（４）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、式（１）で表される化合物の塩で例示した塩と同じものが挙げられる。
５．式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法
　一実施態様において、式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法は、式（１）で表される化合物又はその塩のシアノ基を加水分解によりカルボキシル基に変換する工程Ｂを含む。
　シアノ基を加水分解する方法は、特に限定されないが、通常、酸で加水分解する。酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸等が挙げられる。酸は１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。酸の使用量は、式（４）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば１モル以上、好ましくは２モル以上、さらに好ましくは３モル以上である。また、酸の使用量は、式（４）で表される化合物又はその塩１モルに対して、例えば１００モル以下、好ましくは５０モル以下、さらに好ましくは３０モル以下である。
　加水分解の反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されない。当該反応温度は、例えば８０℃以上、好ましくは９０℃以上、さらに好ましくは１００℃以上である。また、当該反応温度は、例えば１５０℃以下、好ましくは１４０℃以下、さらに好ましくは１３０℃以下である。
　保護基の種類によっては、工程Ｂの加水分解反応で同時に除去されるが、工程Ｂの加水分解反応の際に除去されない保護基については、さらに保護基を除去（脱保護）する工程を含んでもよい。脱保護の方法は、保護基の種類によって適宜選択することができ、例えば、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（T. W. Green; P. G. M. Wuts著）を参照してもよい。
　式（４）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、工程Ｂに加えて、さらに工程Ａを含むことが好ましい。また、式（４）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、さらに精製工程を含んでもよい。精製方法としては、例えば、濾過、抽出、濃縮、クロマトグラフィー、再結晶、又はこれらの組み合わせ等が挙げられる。式（４）で表される化合物又はその塩を製造する方法は、さらに光学分割工程を含んでもよい。
　以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例における略号は、下記の意味で用いる。
　tBu：ターシャリーブチル
　THF：テトラヒドロフラン
　Et2O：ジエチルエーテル
　DBU：ジアザビシクロウンデセン
　TFA：トリフルオロ酢酸
　TMSCN：トリメチルシリルシアミニド
　iPrOH：イソプロパノール
実施例1．t-ブチル(3-シアノ-3-(((S)-3,4-ジ-t-ブトキシ-4-オキソブチル)アミノ)プロピル)-L-プロリネート(4)の合成 (方法1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　tBuプロリン(1) (59mg, 0.34mmol)をTHF(1.2ｍL)に溶解させた。DBU(0.1M THF溶液) (0.17mL, 0.017mmol)を加え、-78℃に冷却した。反応溶液にアクロレイン(2) (25μL, 0.34mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液にtBu-アミノ酪酸溶液(tBu-アミノ酪酸(3) (79mg, 0.34mmol)をTHF(0.5ｍL)に溶解)、TFAの0.1M THF溶液(34μL, 0.0034mmol)を添加し、-78℃で2時間攪拌した。続いて、TMSCN(51μL, 0.41mmol), iPrOH(31μL, 0.41mmol)添加し、2時間攪拌した。反応終了後、Et2Oで希釈したのち飽和NaHCO3水溶液を加えた
。Et2Oで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥、濾過、濃縮した(NMR収率80%)。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で精製し、黄色液体の標題化合物(4) (108mg, 68%)を得た。
実施例2．t-ブチル(3-シアノ-3-(((S)-3,4-ジ-t-ブトキシ-4-オキソブチル)アミノ)プロピル)-L-プロリネート(4)の合成 (方法2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　tBuプロリン(1) (123mg, 0.71mmol)をTHF(3.6ｍL)に溶解させた。DBU(5μL, 0.035mmol)を加え、-78℃に冷却した。反応溶液にアクロレイン(2) (53μL, 0.71mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液にあらかじめ調整しておいたtBu-アミノ酪酸溶液(tBu-アミノ酪酸(3) (167mg, 0.72mmol)のiPrOH(3mL)溶液にNaCN(42mg, 0.85mmol), TFA(66μL, 0.85mmol)を加え、室温で15時間攪拌)を添加し、-78℃で2時間攪拌した。反応終了後、Et2Oで希釈したのち飽和NaHCO3水溶液を加えた。Et2Oで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥、濾過、濃縮し、標題化合物(4)を得た(NMR収率55%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): 4.10 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 5.3, 7.2Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.5Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.4, 7.3Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.07-2.54 (m, 2H), 2.34 (ddd, J = 8.0, 12.4, 16Hz, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 7H), 1.48 (s, 18H), 1.99 (s, 9H)
実施例3．(3-カルボキシ-3-(((S)-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)プロピル)-L-プロリン(5)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　化合物(4) (474 mg, 1.01 mmol)に対して、12Mの塩酸水溶液(5mL)を加え0℃で30分攪拌したのち、反応溶液を室温に昇温しさらに1時間攪拌した。その後、反応溶液を100℃に昇温し19時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をH2O(1.5ｍL)に溶解させたのち、活性炭(100mg)を加え室温で5分攪拌した。その溶液を濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をイオン交換樹脂(H2O→5% NH3)で精製することで、茶色固体の標題化合物(5) (214.6mg, 70%)を得た。
1H NMR(500 MHz, D2O): 4.43 (dd, J = 4.3, 8.1Hz, 1H), 4.20 (td, J = 5.5, 9.6Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 4.4, 8.6Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.7, 7.2, 11Hz, 1H), 3.60-3.37 (m, 2H), 3.34-3.18 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 3H), 2.23-1.95 (m, 4H)

Claims (9)

  1. 下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
    Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
    Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
    Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
    Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    ｎは、１～３の整数である］
    で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
    下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ４及びｎは、前記と同じである］
    で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３は、前記と同じである］
    で表される化合物又はその塩を反応させる工程Ａを含む、方法。
  2. 下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    Ｒ１ｃは、水素原子又はカルボキシル基であり、
    Ｒ２ｃは、水素原子又はヒドロキシル基であり、
    ｎは、１～３の整数である］
    で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
    下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
    Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
    Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
    Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
    Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    ｎは、前記と同じである］
    で表される化合物又はその塩のシアノ基を加水分解によりカルボキシル基に変換する工程Ｂを含む、方法。
  3. 前記工程Ｂが酸の存在下で実施される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記酸が無機酸である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記酸が塩酸、リン酸、硫酸、及び硝酸からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 前記カルボキシル基の保護基が、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、
    前記ヒドロキシル基の保護基が、アルキル基、アラルキル基、シリル基、又はトリアルキルシリル基であり、
    前記アミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基である、請求項２～５のいずれに記載の方法。
  7. さらに、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ４及びｎは、前記と同じである］
    で表される化合物又はその塩、アクロレイン、シアン化剤、及び下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３は、前記と同じである］
    で表される化合物又はその塩を反応させて、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ａを含む、請求項２～６のいずれかに記載の方法。
  8. 下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    Ｒ１ａは、水素原子又はＣＯ２Ｒ１ｂであり、
    Ｒ１ｂは、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ２ａは、水素原子又はＯＲ２ｂであり、
    Ｒ２ｂは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基であり、
    Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり、
    Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、
    ｎは、１～３の整数である］
    で表される化合物又はその塩。
  9. 前記カルボキシル基の保護基が、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、
    前記ヒドロキシル基の保護基が、アルキル基、アラルキル基、シリル基、又はトリアルキルシリル基であり、
    前記アミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
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