KR100959027B1 - 아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조방법 - Google Patents

아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카바폐넴계 항생제의 핵심 중간체인 비사이클릭 케토에스테르 화합물(bicyclic keto ester)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 다이아조(diazo) 화합물로부터 로듐 촉매를 사용하여 카바페넴계 항생제의 핵심 중간체인 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 제조함에 있어, 보조 촉매로서 아연 분말 또는 아연 화합물을 첨가하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 카바폐넴계 항생제 중간체 제조 방법은 아연 화합물을 보조 촉매로 사용하여, 고가의 로듐 촉매의 사용량을 현저히 줄일 수 있다. 값이 싼 아연 촉매를 같이 사용함으로써 매우 경제적이며, 산업적인 측면에서 유용하다.
페넴, 중간체, 로듐 촉매, 아연 촉매, 케토에스테르 화합물

Description

아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조 방법{Method of preparing intermediates of penem antibiotics using Zinc compound as co-catalyst}
본 발명은 카바폐넴계 항생제의 핵심 중간체인 비사이클릭 케토에스테르 화합물(bicyclic keto ester)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
페넴 중간체인 다이아조(diazo) 화합물에서 로듐 촉매를 사용하여 비사이클릭 케토 에스테르 화합물(bicyclic keto ester)을 제조하는 반응이 알려져 있다.
<반응식 1>
Figure 112007080988903-pat00001
상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 아실기, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기이다.
Figure 112007080988903-pat00002
상기 식에서, X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소 치환된 알킬기이다.
일반적으로, 상기 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물로부터 상기 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물을 합성하는데 0.1 ~ 1 mol% (다이아조 화합물/로듐 촉매. 1000 : 1 ~ 100 : 1) 이상의 화학식 3의 로듐 촉매가 필요하다고 알려져 있다. [D. G. Melillo, I. Shinkai, Tetrahedron lett, 1980, 21, 2783; C. P. Mak, C. Mayerl, Tetrahedron Lett, 1983, 24, 347; C. Wenteup, H. W. winter, J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 6161; R. W. Ratcliffe, T. N. Salzmann, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31]
미국특허 제 4,287,123호에서는 상기 화학식 2의 화합물 중에 R이 파라-니트로벤질기이고, R1이 수소인 화합물을 톨루엔 유기용매 하에서 2.55mol%(화학식 2의 화합물/로듐 촉매 = 39:1)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]를 사용 하여 80~85℃에서 2시간 30분 동안 교반하여, R이 파라-니트로벤질기이고, R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어있다.
따라서 매우 고가인 로듐 촉매의 사용 비용이 화학식 1의 화합물의 생산원가에 매우 커다란 비중을 차지하는 문제점을 갖고 있다.
본 발명자들은 다이아조 화합물로부터 카바페넴계 항생제의 핵심 중간체인 비사이클릭 케토에스테르 화합물을 제조함에 있어, 로듐 촉매에 추가하여 아연 분말 또는 아연 화합물을 보조촉매로서 사용하는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위해 창출된 것으로서, 본 발명의 목적은 다이아조(diazo) 화합물에서 로듐 촉매를 이용하여 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물을 제조하는 데 있어서, 아연 분말 또는 아연 화합물을 보조 촉매로 사용함으로써, 로듐촉매의 사용량을 현저히 줄여, 목적 화합물을 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 다이아조(diazo) 화합물에서 로듐 촉매를 이용하여 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물을 제조하는 데 있어서, 아연 분말 또는 아연 화합물을 보조 촉매로 사용함으로써, 로듐 촉매의 활성을 높여 반응 속도를 향상시키는 방법을 제공하는 데에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물로부터 화학식 3의 촉매를 사용하여 카바페넴계 항생제의 핵심 중간체인 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 제조함에 있어, 보조 촉매로서 아연 분말 또는 아연 화합물을 첨가하는 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물과 로듐 촉매 및 아연 0가인 아연 분말을 반응 용매에 넣고 일정 온도에서 교반하여 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 수득하였다.
다른 일구예체에서, 본 발명은 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물과 로듐 촉매 및 아연 2가인 아연 화합물을 반응 용매에 넣고 일정 온도에서 교반하여 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 수득하였다.
상기 로듐 촉매로는 다이로듐(II)테트라아세테이트 또는 다이로듐(II)옥타노에이트를 사용할 수 있다.
상기 반응 용매로는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 또는 이들의 혼합용매 및 이들을 포함하는 다른 유기혼합용매를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른, 페넴계 항생제 중간체의 제조 방법은 아연 분말 및 아연화 합물을 보조촉매로서 사용하여, 사용되는 로듐 촉매의 양을 현저히 줄일 수 있으며,빠른 속도를 지닌다. 비용 면에서 값싼 아연 촉매를 같이 사용하고 고가의 로듐 촉매의 사용량을 줄여 매우 경제적이며, 산업적으로 유용하다.
본 발명은 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물로부터 카바페넴계 항생제의 핵심 중간체인 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 제조함에 있어, 화학식 3의 로듐 촉매에 추가하여 화학식 4의 아연 화합물을 보조촉매로 사용하는 방법을 제공한다.
이와 같이 발명에 따른 방법은 반응식 1에서 하기 화학식 2로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 데 있어 아연 화합물을 보조 촉매로 사용함에 의해 화학식 3의 로듐 촉매의 양을 최소화하고, 촉매 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007080988903-pat00003
<화학식 2>
Figure 112007080988903-pat00004
Figure 112007080988903-pat00005
상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기, 아실기이다. 또한 화학식 1과 화학식 2는 비대칭 탄소 원자들의 존재로 인해서 각종 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
<화학식 3>
Figure 112007080988903-pat00006
상기 식에서, X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소 치환된 알킬기이다.
<화학식 4>
아연 0가인 아연 분말(Zn powder), 아연 2가[Zn(Ⅱ)]의 화합물.
본 발명에서는 반응식 1의 반응에 있어서 로듐촉매의 사용량을 최소화하기 위한 방법을 연구하기 위해 하기 반응식 1-1과 1-2를 통해 각각 화학식 2-1과 화학식 2-2의 화합물로부터 화학식 1-1과 화학식 2-1의 화합물을 제조하는 반응을 선택하여 연구하였다. 본 발명은 아래의 대표적 반응식 1-1과 반응식 1-2을 통해 화학식 1-1과 화학식 1-2의 화합물로 제조하는 방법뿐만 아니라, 일반적인 반응식 1에서의 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에도 적용될 수 있다.
<반응식 1-1>
Figure 112007080988903-pat00007
상기 화학식 1-1, 화학식 2-1 그리고 반응식 1-1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.
<반응식 1-2>
Figure 112007080988903-pat00008
상기 화학식 1-2, 화학식 2-2 그리고 반응식 1-2에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.
<화학식 3-1>
Figure 112007080988903-pat00009
상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.
본 발명에서는, 화학식 3의 로듐 촉매 사용량을 최소화하기 위한 방법으로서, 반응식 1-1과 1-2의 반응을 수행했다. 즉, R이 파라니트로벤질인 화학식 2-1과 2-2의 화합물을 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 반응용매 내에서 촉매로서 각각 ⅰ) 0.02 mol%(화학식 2-1/로듐 촉매 = 5000:1 몰 비율)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트 ⅱ) 0.25 mol%의 아연 2가인 염화 아연 ⅲ) 0.02 mol%의 다이로듐(II) 테트라아세테이트와 0.25 mol%의 아연 2가인 염화 아연 ⅳ) 0.02 mol%의 다이로듐(II) 테트라아세테이트와 0.25 mol%의 아연 2가인 브로민화 아연; 및 ⅴ) 0.02 mol%의 다이로듐(II) 테트라아세테이트와 0.25 mol%의 아연 분말를 반응식 1-1과 1-2의 반응을 가열 환류 하에 1시간 동안 교반하며 진행시키고, 그 결과를 각각 하기 표 1과 표 2에 정리하였다.
하기 표 1과 표 2의 결과에 제시된 바와 같이, 로듐 촉매와 아연 2가의 아연촉매를 같이 사용한 경우에는 반응이 완결되었고, 아연 분말을 같이 사용한 경우에는 70 ~ 73 % 정도의 수율을 얻었으나, 아연 촉매만 사용한 경우에는 반응이 거의 진행되지 않았고, 로듐 촉매만을 사용한 경우에는 51 ~ 55 %정도의 수율을 얻었다. 이러한 결과는, 로듐 촉매와 아연 촉매를 동시에 사용하는 경우, 관측되는 촉매활성이 현저히 증가함을 입증한다. 즉, 위의 결과로 미루어 볼 때, 반응식 1을 통해 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서 바람직한 방법은 화학식 3의 로듐 촉매와 화학식 4의 아연 촉매를 동시에 사용하는 것으로 보다 더 바람직한 방법으로는 로듐 촉매와 아연 2가의 화합물을 같이 사용하는 것이다.
또한 본 발명자들은 표 1의 결과에서 확인되는 바와 같이 반응속도와 생성물의 순도에 용매의 영향도 크게 작용함을 발견하였다. 화학식 2-1과 로듐 촉매를 5000:1로 사용하고 염화아연을 0.25 mol% 사용하여 반응식 1-1의 반응을 진행시켰을 때 에틸아세테이트 용매 내에서는 반응완결시간이 1시간인데 비해, n-프로필 아세테이트는 30분이었고, 같은 양의 로듐 촉매를 사용하였을 때 n-부틸아세테이트 내에서는 35분 만에 반응은 종결되었다. 따라서 반응식 1을 위한 용매로는 50 ~130℃의 끓는점을 갖는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등 일반적인 유기용매가 모두 가능하나, 바람직한 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 그리고 n-부틸아세테이트 등이 있고, 더욱 바람직한 용매는 에틸 아세테이트와 n-프로필 아세테이트이다. 또한 본 발명에서는 아연보조촉매 사용 시 촉매활성의 상승효과가 화학식 3의 다른 로듐촉매를 사용할 경우에도 일반적으로 관측되는 현상인지를 확인하기 위해, 화학식 1-1과 1-2의 제조에 있어서, 에틸 아세테이트를 반응용매로 사용하고 0.02 mol%의 다이로듐(II)옥타노에이트와 0.25 mol%의 아연 2가인 염화 아연을 동시에 사용하여 반응식 1-1과 1-2의 반응을 수행했다. 그 결과, 하기 표 3에 제시된 바와 같이 두 경우 모두 반응이 완결됨을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
비교예 1
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노익산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol)를 에틸 아세테이트85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 반응시킨 후 반응액을 농축한 다음, 크로마토그래피에 의한 분리법을 통해 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파 라-니트로벤질에스테르 4.02 g(51 %)를 수득했다.
비교예 2
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노익산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 반응시킨 후 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 7.24 g (92%)를 수득했다.
실시예 2
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 브로민화아연 촉매 12.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 7.4 g(94%)를 수득했다.
실시예 3
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 아연 분말 촉매 3.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 아연 분말을 여과 후 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 5.51 g(70%)를 수득했다.
실시예 4
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 n-프로필 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 95 ~ 100 ℃로 유지하면서 교반하였다. 30분 동안 반응시키고, 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 7.32 g(93%)를 수득했다.
실시예 5
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 n-부틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 95 ~ 100 ℃로 유지하면서 교반하였다. 35분 동안 반응시키고, 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 6.69 g(85%)를 수득했다.
[표 1] 반응식 1-1의 N-H 인서션(insertion) 반응에서 로듐과 아연 촉매에 따른 반응성 비교.
화학식 2-1의 사용량 용매 사용한 촉매 촉매 사용량 반응시간 수율
비교예 1 8.4 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4 0.02 mol% 1시간 51 %
비교예 2 8.4 g 에틸 아세테이트 ZnCl2 0.25 mol% 1시간 0 %
실시예 1 8.4 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnCl2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnCl2
0.25 mol%		 1시간 92 %
실시예 2 8.4 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnBr2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnBr2
0.25 mol%		 1시간 94 %
실시예 3 8.4 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
Zn powder		 Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
Zn powder
0.25 mol%		 1시간 70 %
실시예 4 8.4 g n-프로필 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnCl2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnCl2
0.25 mol%		 30분 93 %
실시예 5 8.4 g n-부틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnCl2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnCl2
0.25 mol%		 35분 85 %
비교예 3
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)과 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 반응시킨 후 반응액을 농축한 다음, 크로마토그래피에 의한 분리법을 통해 반응 생성물로서 화학식 1-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온을 4.5 g (55%)를 수득했다.
비교예 4
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)와 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 반응시킨 후 그 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
실시예 6
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 18 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 36 ml와 톨루엔 36 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 화학식 1-2의 (4S,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-3,7-다이옥소-1-아자비사이클로[3.2.0.]헵테인-2-카르복실에이트 7.62 g (93%)를 수득했다.
실시예 7
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 브로민화아연 촉매 12.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교 반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 18 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 36 ml와 톨루엔 36 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 화학식 1-2의 (4S,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-3,7-다이옥소-1-아자비사이클로[3.2.0.]헵테인-2-카르복실에이트 7.53 g(92%)를 수득했다.
실시예 8
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 2 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 아연 분말 촉매 3.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 18 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 36 ml와 톨루엔 36 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 화학식 1-2의 (4S,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-3,7-다이옥소-1-아자비사이클로[3.2.0.]헵테인-2-카르복실에이트 5.98 g(73%)를 수득했다.
[표 2] 반응식 1-2의 N-H 인서션(insertion) 반응에서 로듐과 아연 촉매에 따른 반응성 비교.
화학식 2-1의 사용량 용매 사용한 촉매 촉매 사용량 반응시간 수율
비교예 3 8.82 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4 0.02 mol% 1 시간 55 %
비교예 4 8.82g 에틸 아세테이트 ZnCl2 0.5 mol% 1 시간 0 %
실시예 6 8.82 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnCl2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnCl2
0.25 mol%		 1 시간 93 %
실시예 7 8.82 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
ZnBr2 		Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
ZnBr2
0.25 mol%		 1 시간 92 %
실시예 8 8.82 g 에틸 아세테이트 Rh2(OAc)4와
Zn powder		 Rh2(OAc)4
0.02 mol%와
Zn powder
0.25 mol%		 1시간 73%
실시예 9
화학식 2-1의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르 8.5 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 옥타노에이트 3.5 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 85 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 17 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 34 ml와 톨루엔 34 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르 7.4 g(94%)를 수득했다.
실시예 10
화학식 2-2의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온 8.82 g(22.6 mmol)와 다이로듐(II) 옥타노에이트 3.5 mg(0.00452 mmol) 촉매, 및 염화아연 촉매 7.7 mg(0.0565 mmol)를 에틸 아세테이트 88 ml에 넣고, 반응온도를 75 ~ 77 ℃로 유지하면서 교반하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 18 ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 헥산 36 ml와 톨루엔 36 ml을 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 하얀색 고체의 반응생성물을 여과하였다. 반응 생성물로서 화학식 1-2의 (4S,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-3,7-다이옥소-1-아자비사이클로[3.2.0.]헵테인-2-카르복실에이트 7.45 g(91%)를 수득했다.
[표 3] 0.25 mol%의 염화 아연 촉매와 0.02 mol%의 로듐 촉매를 같이 사용한 반응식1-1과 1-2의 반응
실시예 용매 로듐 촉매 반응시간 수율
실시예 9 에틸 아세테이트 Rh2[CO2(CH2)6CH3)]4 1 시간 94 %
실시예 10 에틸 아세테이트 Rh2[CO2(CH2)6CH3)]4 1 시간 91 %
본 발명에 따른 페넴 중간체의 제조방법은 보조촉매로서 아연 촉매를 사용하여 고가의 로듐 촉매의 사용량을 현저히 줄여 목적 화합물을 경제적으로 제조하는 것이 가능하다. 또한 반응시간이 단축되며, 높은 수율을 지니기 때문에 페넴계 항생제 중간체를 제조하는 새로운 제조방법으로서 산업적으로 유용하다
도 1은 본 발명의 화학식 2의 다이조화합물로부터 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르를 합성하는 반응식을 나타낸 도면이다. 상기 화학식 1, 화학식 2에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 아실기, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기이다.

Claims (21)

  1. 삭제
  2. 삭제
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  7. 삭제
  8. 하기 반응식 1-1에서, 화학식 3의 로듐 촉매 0.1 mol%(화학식 2-1의 화합물 : 화학식 3의 화합물 = 1000 : 1 몰비율)미만과 보조 촉매로 아연 분말 또는 아연 화합물 0.1 mol%(화학식 2-1의 화합물 : 아연 분말 또는 아연 화합물 = 1000: 1 몰비율) 이상을 동시에 사용하고, 반응 용매로서 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트 및 tert-부틸 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-1 및 이것의 이성질체의 제조 방법:
    <반응식 1-1>
    Figure 712010001372701-pat00013
    (상기 화학식 1-1, 화학식 2-1 그리고 반응식 1-1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.)
    Figure 712010001372701-pat00020
    (상기 식에서 X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소 원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.)
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서, 상기 로듐 촉매로는 하기 화학식 3-1의 다이로듐 2가 카르복실에이트[dirhodium(II) carboxylate]임을 특징으로 하는 화학식 1-1 및 이것의 이성질체의 제조 방법.
    Figure 112009059923090-pat00014
    (상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.)
  13. 제8항에 있어서, 상기 로듐 촉매는 다이로듐(II)테트라아세테이트와 다이로듐(II)옥타노에이트임을 특징으로 하는 화학식 1-1 및 이것의 이성질체의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 하기 반응식 1-2에서, 화학식 3의 로듐 촉매 0.1 mol%(화학식 2-2의 화합물 : 화학식 3의 화합물 = 1000 : 1 몰비율)미만과 보조 촉매로 아연 분말 또는 아연 화합물 0.1 mol%(화학식 2-2의 화합물 : 아연 분말 또는 아연 화합물 = 1000: 1 몰비율) 이상을 동시에 사용하고, 반응 용매로서 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트 및 tert-부틸 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-2의 화합물 및 이것의 이성질체의 제조 방법:
    <반응식 1-2>
    Figure 712010001372701-pat00015
    (상기 화학식 1-2, 화학식 2-2 그리고 반응식 1-2에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.)
    Figure 712010001372701-pat00021
    (상기 식에서 X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소 원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.)
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제15항에 있어서, 상기 로듐 촉매로는 하기 화학식 3-1의 다이로듐 2가 카르복실에이트[dirhodium(II) carboxylate]임을 특징으로 하는 화학식 1-2 및 이것의 이성질체의 제조 방법.
    Figure 112009059923090-pat00016
    (상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.)
  20. 제15항에 있어서, 상기 로듐 촉매는 다이로듐(II)테트라아세테이트와 다이로듐(II)옥타노에이트임을 특징으로 하는 화학식 1-2 및 이것의 이성질체의 제조 방법.
  21. 삭제
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493018A (en) 1994-01-25 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates using a rhodium catalyst and lewis acid
KR19990065726A (ko) * 1998-01-16 1999-08-05 김충환 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법
KR20010077072A (ko) * 2000-01-31 2001-08-17 박호군 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체
KR100713610B1 (ko) * 2005-05-30 2007-05-02 (주)유케이케미팜 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493018A (en) 1994-01-25 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates using a rhodium catalyst and lewis acid
KR19990065726A (ko) * 1998-01-16 1999-08-05 김충환 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법
KR20010077072A (ko) * 2000-01-31 2001-08-17 박호군 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체
KR100713610B1 (ko) * 2005-05-30 2007-05-02 (주)유케이케미팜 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법

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