KR100641040B1 - 이미페넘의 중간체의 제조방법 - Google Patents
이미페넘의 중간체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100641040B1 KR100641040B1 KR1020040092209A KR20040092209A KR100641040B1 KR 100641040 B1 KR100641040 B1 KR 100641040B1 KR 1020040092209 A KR1020040092209 A KR 1020040092209A KR 20040092209 A KR20040092209 A KR 20040092209A KR 100641040 B1 KR100641040 B1 KR 100641040B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- imipenem
- thienamycin
- Prior art date
Links
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 halogen salt Chemical class 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDAIXIJAUGSLZ-UHFFFAOYSA-N 4-diazo-5-(4-nitrophenyl)-3-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1CC(=[N+]=[N-])C(=O)CC(=O)O)[N+](=O)[O-] VFDAIXIJAUGSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYLKTZPMFCKTM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)C(C=CC=C1)=[N+]1Cl Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)C(C=CC=C1)=[N+]1Cl AOYLKTZPMFCKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQISZLVGBVASDB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=C)CC(=O)O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=C)CC(=O)O JQISZLVGBVASDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXNCLFGJMOLOG-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C(C=CC=C1)=[N+]1Cl Chemical class C[Si](C)(C)C(C=CC=C1)=[N+]1Cl ZGXNCLFGJMOLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBGLWSSLAONJZ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)OC(=C(CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=[N+]=[N-])C(=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C(CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=[N+]=[N-])C(=O)O AHBGLWSSLAONJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHKVKAKDHXRHI-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)OC(=CCc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O)C(=[N+]=[N-])C(O)=O Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=CCc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O)C(=[N+]=[N-])C(O)=O AFHKVKAKDHXRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0801—General processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/20—Purification, separation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
본 발명은 베타락탐(β-lactam) 계열 항생제인 티에나마이신(thienamycin) 계열의 이미페넘(imipenem)을 제조하는 과정에서 이용되는 핵심 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
종래 제조방법의 문제점을 개선한 본 발명은 산업적, 경제적으로 용이하게 적용 또는 응용할 수 있을 뿐만 아니라, 티에나마이신 계열의 이미페넘을 높은 수율과 고순도로 얻을 수 있는 개선된 핵심 중간체의 제조방법을 제공한다.
티에나마이신, 이미페넘, 중간체
Description
본 발명은 베타락탐 계열 항생제인 티에나마이신 계열의 이미페넘을 제조하는 과정에서 이용되는 핵심 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
티에나마이신 계열의 이미페넘은 아래 반응식 1의 화합물 1로 표시되는 티에나마이신의 N-formimidoyl 유도체로서, 그람-양성, 그람-음성 호기성 및 혐기성종(species)에 대항하는 상당히 넓은 범위의 활성 스펙트럼을 나타내는데, 이는 베타락탐 분해효소(β-lactamase)의 존재하에서 이미페넘의 높은 안정성 때문이다.
이미페넘의 여러 합성방법이 개발되었지만, 산업적, 경제적으로 이용, 적용하기에는 어려움이 있는 것이 사실이다. 티에나마이신으로 시작하여 이미페넘까지의 공지된 제조방법(미국특허 제4,194,047호 및 미국특허 제4,292,436호)은 아래 반응식 1에 도식된 바와 같이 핵심중간체인 공지 화합물 2와 화합물 3을 이용하는 합성방법이다.
그러나, 핵심 중간체인 화합물 3의 제조과정(GB 2136009A) 중에 아래 반응식 2와 같이, 화합물 4와 화합물 5가 반응한 후 부산물로서 강산(CF3SO3H)이 생성된다. 이와 같이 부산물로서 생성되는 강산은 이미 생성된 화합물 3에 영향을 주어 다시 역반응이 일어나며, 역반응에 의해 화합물 4가 다시 생성된다.
이렇게 생성되어진 화합물 4는 화합물 5의 고갈로 인하여 더 이상의 화합물 3으로의 진행이 이루어지지 않아 이미페넘의 수율과 순도에 영향을 주며, 따라서 산업적, 경제적으로 이용하기에는 어려움이 있다.
이러한 이유로 인하여 알콜 보호기로 작용하는 화합물 5는 반응후 생성되는 강산으로 인하여 바람직하지 않다.
이와 같은 문제점, 즉 역반응의 진행을 막기 위한 대안방법으로, 유럽특허 제409,331호에서는 화합물 3이 생성되면서 강산이나 강염기가 생성되지 않는 NaI(sodium iodide)를 이용하는 방법이 개시되어 있다.
그러나 이러한 반응방법(Synthetic communications, 29(20), 3533-3540, 1999)은 아래 반응식 3과 같이, 반응성이 매우 큰 요오드 이온(I-)이 PNB 에스테르 작용기를 가수분해하여 생성되는 부산물들(3a, 3b)으로 인하여, 이미페넘의 저수율과 저순도의 원인이 되어 산업적으로 적용하기에는 어려움이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 위에서 언급한 문제점을 개선하여 산업적으로 이용 가능한 이미페넘의 핵심 중간체를 아주 온건한 반응조건 하에서 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 이미페넘(imipenem)의 제조과정에서 화학식 5로 표시되는 중간체를 제조함에 있어서, 화학식 1의 화합물과 피리딘(pyridine)을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 이미페넘의 핵심 중간체의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식에서 X는 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 중에서 선택되고,
상기 R1은 t-부틸디메틸실란(TBS), 트리메틸실란(TMS), SiR3R4R5 중에서 선택되며,
상기 R3, R4, R5는 C1 내지 C6의 알킬 또는 방향족 화합물이고,
상기 R6, R7, R8는 C1 내지 C6의 알킬, 사이클로 또는 방향족 화합물이며,
상기 R2는 p-니트로벤질(PNB)이다.
상기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계에서 사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포롬, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세트나이트릴, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 중에서 선택되는 1종 이상이다.
또한, 본 발명은 이미페넘(imipenem)의 제조과정에서 화학식 5로 표시되는 중간체를 제조함에 있어서, 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 이미페넘의 핵심 중간체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 반응식 4와 같이 화학식 1의 화합물으로서 티부틸디메틸클로로(아이오도 또는 브로모)실란(TBS-X) 또는 티부틸클로로(아이오도 또는 브로모)실란(TMS-X)과 피리딘(Pyridine)의 합성으로 생성되는 화학식 2의 화합물인 TBS(TMS)-Pyridium염을 생성시킨 후, 이를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 목적 화합물인 화학식 5의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 TBS(TMS)-Pyridium염은 반응용액 속에서 안정하면서 좋은 탈작용기(Leaving group)인 중간물질로서, 본 발명에서 이를 트리메틸실란(TMS), 티부틸디메틸실란(TBS) 등으로 보호화하는 반응에 이용할 경우, 종래와 같이 반응후 부산물로서 염산과 같은 강산 또는 강염기가 생성되지 않으며, 중성의 온화한 반응조건에서 화학식 5의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 반응식 5와 같이 화학식 3의 화합물과 같은 Si-N 결합으로 이루어진 화합물의 할로겐 염을 이용하여 목적 화합물인 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이 실시예가 본 발명의 권리범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 4-니트로벤질-2-디아조-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-부테노에이트(4-nitrobenzyl-2-diazo-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-butenoate)(화학식 5 화합물)의 합성
NaI 7.66 g과 t-부틸디메틸클로로실란(TBS-Cl) 7.70 g을 아세트나이트릴(acetonitrile) 100 ㎖에 넣고 질소가스 하에 실온에서 30분간 교반한 후, -5 내지 0℃로 냉각하고 피리딘(pyridine) 4.14 ㎖를 10분간 서서히 첨가한 다음, 반응물의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하여 t-부틸디메틸실릴클로로피리디니움염을 제조한 후, 온도를 유지하면서 트리메틸아민(trimethylamine) 9.5 ㎖와 p-니트로벤질디아조아세토아세테(p-nitrobenzyldiazoacetoaceate) 10.0 g을 첨가한 후 3 내지 5 시간 동안 온도를 유지하면서 교반하여 반응을 종결하였다.
반응용매인 아세트나이트릴을 진공 농축한 후, 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 150 ㎖를 가하여 생성 혼합물을 녹인 다음, 냉수를 가하여 3회 반복 세척하였다. 유기층을 다시 물로 2회 세척하고 소금물로 세척한 후, 세척된 유기층의 화합물을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하여 목적 화합물인 화학식 5의 화합물에 해당하는 4-니트로벤질-2-디아조-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-부테노에이트 13.7 g(수율: 정량적)을 고체로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3,TMS): δ0.24(6H); δ4.21(1H); δ4.97(1H); δ5.36(2H); δ7.48(2H); δ8.24(2H)
실시예 2: (3S,4R)-3-((R)-1'히드록시에틸)3-디아조,2-디옥소-4-아제티디논 부타노익에시드 파라-나이트로 벤질에스테르(화합물 7)의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물 13.7 g을 메틸렌 클로라이드 400 ㎖에 녹인 후, (3S,4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-아세톡시아제티딘-2-온(반응식 1의 화합물 6) 8.0 g과 징크클로라이드 2.7 g을 넣고 질소하에서 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물에 물을 가하여 2회 반복해서 세척하고 소금물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 반응용매를 진공 농축한 후 (3S,4R)-3-((R)-1'히드록시에틸)3-디아조,2-디옥소-4-아제티디논 부타노익에시드 파라-나이트로 벤질에스테르(반응식 1의 화합물 7) 10.6 g(91.3%)을 오일로 얻 었다.
1H NMR(CDCl3,TMS) δ1.3(d,3H); δ1.8(s,1H); δ2.9(dd,1H); δ3.3(m,2H); δ3.9(m,1H); δ4.2(s,1H); δ5.4(s,2H); δ6.0(s,1H); δ7.5(d,2H); δ8.3(d,2H)
실시예 3: (3S,4R)-3-((R)-1'히드록시에틸)3-디아조,2-디옥소-4-아제티디논 부타노익에시드 파라-나이트로 벤질에스테르(화합물 7)의 제조
NaI 7.66 g과 트리메틸클로로실란(TMS-Cl) 6.50 ㎖를 아세트나이트릴 100 ㎖에 넣고 질소가스 하에 실온에서 30분간 교반한 후, -5 내지 0℃로 냉각하고 피리딘 4.14 ㎖를 10분간 첨가한 다음, 반응물의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하여 트리메틸실릴클로로피리디니움염을 제조한 후, 온도를 유지하면서 반응용기에 트리메틸아민(trimethylamine) 9.5 ㎖와 p-니트로벤질디아조아세토아세테이트(p-nitrobenzyldiazoacetoaceate) 10.0 g을 첨가한 후 -5 내지 0℃의 온도를 유지하면서 3 내지 5시간 동안 교반하여 반응을 종결하였다.
반응용매인 아세트나이트릴을 진공 농축하여 제거한 후, 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 350 ㎖를 가하여 생성 혼합물을 녹인 다음, 냉수를 가하여 세척하였다. 유기층을 다시 물로 2회 세척하고 소금물로 세척한 후, 세척된 유기층의 화합물을 황산마그네슘으로 건조 여과하여 4-니트로벤질-2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-3-부테노에이트(4-nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoate)을 제조한 후, 이를 메틸렌 클로라이드 400 ㎖에 녹인 후, 질소하에 (3S,4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-아세톡시아제티딘-2-온(화 합물 6) 8.0 g과 징크클로라이드 2.7 g을 넣고 실온에서 6시간 교반하였다. 생성 혼합물에 정제수 200 ㎖를 가하여 2회 반복 세척하고 소금물 150 ㎖로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 여과하고 진공 농축하여 (3S,4R)-3-((R)-1'히드록시에틸)3-디아조,2-디옥소-4-아제티디논 부타노익에시드 파라-나이트로 벤질에스테르(화합물 7) 10.7 g(90.3%)을 오일로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3,TMS) δ1.3(d,3H); δ1.8(s,1H); δ2.9(dd,1H); δ3.3(m,2H); δ3.9(m,1H); δ4.2(s,1H); δ5.4(s,2H); δ6.0(s,1H); δ7.5(d,2H); δ 8.3(d,2H)
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 종래 제조방법의 문제점을 개선하여 이미페넘의 핵심 중간체를 아주 온건한 반응조건 하에서 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하며, 이에 따라 이미페넘을 높은 수율과 고순도로 얻을 수 있다.
Claims (3)
- 화학식 1의 화합물과 피리딘(pyridine)을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며,상기 두 단계의 반응을 -5 내지 0℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는,이미페넘(imipenem)의 핵심 중간체인 화학식 5 화합물의 제조방법.[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 5]
(상기 X는 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 중에서 선택되고,상기 R1은 t-부틸디메틸실란(TBS), 트리메틸실란(TMS), SiR3R4R5 중에서 선택되며,상기 R3, R4, R5는 C1 내지 C6의 알킬 또는 방향족 화합물이고,상기 R2는 p-니트로벤질(PNB)이다.) - 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계에서 사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포롬, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세트나이트릴, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 화학식 5 화합물의 제조방법.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040092209A KR100641040B1 (ko) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 이미페넘의 중간체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040092209A KR100641040B1 (ko) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 이미페넘의 중간체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060045183A KR20060045183A (ko) | 2006-05-17 |
| KR100641040B1 true KR100641040B1 (ko) | 2006-11-01 |
Family
ID=37149217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020040092209A KR100641040B1 (ko) | 2004-11-12 | 2004-11-12 | 이미페넘의 중간체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100641040B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340927A (en) * | 1989-07-18 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates |
-
2004
- 2004-11-12 KR KR1020040092209A patent/KR100641040B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340927A (en) * | 1989-07-18 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060045183A (ko) | 2006-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470972A (en) | Process for preparing examethylenecephem compounds | |
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| KR100641040B1 (ko) | 이미페넘의 중간체의 제조방법 | |
| US4368156A (en) | Preparation of 4-haloazetidin-2-ones from 4-sulfinoazetidin-2-ones | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| KR100439491B1 (ko) | 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법 | |
| EP0623622B1 (en) | Process for producing cephem compound | |
| KR101299162B1 (ko) | 이미페넴 중간체의 제조방법 | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| IL106388A (en) | Process for preparing intermediates for cephalosporins | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| EP0759436B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivative | |
| EP0503604B1 (en) | Allenyl beta-lactam compounds and process for preparing same | |
| JPH01186854A (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| JP2814285B2 (ja) | アレニルβ―ラクタム化合物及びその製造法 | |
| US4175076A (en) | Azetidinone mercury sulfides and process therefor | |
| EP0803506B1 (en) | Process for the preparation of 3-halogenocephem derivatives | |
| KR101118145B1 (ko) | 페넴 또는 카바페넴 항생제의 합성 중간체의 제조방법 | |
| KR20040099963A (ko) | 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| KR100373591B1 (ko) | 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법 | |
| US4760058A (en) | Penam derivatives | |
| JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| KR810000713B1 (ko) | 1-옥사데티아세팜 화합물의 제조방법 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| US4335240A (en) | Process for cyclization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121025 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131025 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141027 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151023 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161025 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171025 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181126 Year of fee payment: 13 |