KR100439491B1

KR100439491B1 - 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100439491B1
Application number: KR10-2001-7006335A
Authority: KR
Inventors: 가메야마유타카
Original assignee: 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2004-07-14
Also published as: CN1220693C; ATE345346T1; KR20010075725A; CN1322207A; JP4535530B2; ES2274802T3; JP2001089483A; EP1132391B1; WO2001021622A1; EP1132391A4; EP1132391A1

Abstract

화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물을 유기용매중 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 존재하에서, 화학식 2로 나타내는 술폰산할라이드 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법.

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

(식중, R¹∼R⁴, X는 명세서 기재와 같음)

Description

3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SULFONYLOXY-3-CEPHEM COMPOUNDS}

화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법으로서는 3-히드록시-3-세펨 유도체에 대하여, 술포닐할라이드나 술폰산무수물을 유기염기의 존재하에서 반응시켜서 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물로 유도하는 방법이 일반적이다.

그러나, J. Org. Chem.,54, 4962 (1989)에 기재한 바와 같이 R⁴가 메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 화학식 2의 술포닐할라이드를 사용한 경우, 때때로 이중결합의 이성체인 △2-세펨 화합물이 다량으로 부생한다(참고예 1참조).

△2-세펨 화합물의 부생을 억제하기 위해서는, 극저온으로 반응을 행하거나휴닛히 염기와 같은 특수한 유기염기를 사용하여 반응을 행하지 않으면 안된다. 또 R⁴가 p-톨릴기인 경우, Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, 164 (1982)에 기재된 바와 같이 유기염기로서 염기성의 비교적 느슨한 방향족 염기로 피리딘을 사용하여 반응을 행하고 있으나, 이 경우 조차 △3-세펨 화합물과 △2-세펨 화합물의 혼합물로 되어 버린다.

또 Pure & Appl. Chem.,59, 1041 (1987)에는, 반응용매에 디메틸포름아미드를 사용하여, 상기와 마찬가지로 유기염기를 사용한 메탄술포닐화 반응이 기재되어 있다. 그러나, 이 문헌기재의 방법에서는 0 내지 5℃에서 △2-세펨 화합물이 약 10% 부생하고, 또 -30℃ 부근에서 조차 △2-세펨 화합물이 약 4% 부생한다(참고예 2 및 3참조).

△2-세펨 화합물이 부생하는 것은 세팔로스포린의 활성모핵인 △3-세펨 화합물의 순도 및 수율의 저하에 연계되어, 정제공정에 큰 부하가 걸린다. 유기염기를 사용하는 반응에서는 최초부터 염기가 모두 반응용매에 용해되어 있는 상태로 되어, 염기에 의한 C2 위의 수소원자의 탈리반응에 의한 이중결합의 이성화가 진행되어, △2-세펨 화합물이 부생하기 쉽다. 그 때문에, 본 반응의 공업화에 큰 문제를 남기고 있다.

본 발명의 목적은 △2-세펨 화합물의 부생의 문제를 회피하여, 고순도, 고수율로 3-술포닐옥시-△3-세펨 화합물을 보다 간편하고, 실용성이 높은 방법으로 제조하는 것이 가능한 제조방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명은 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

3-술포닐옥시-3-세펨 화합물은 예컨대 일반적으로 널리 사용되고 있는 경구용 항생제 세프티부텐(최신항생물질요람 제9판, 사카이카즈지저, 제85면, 1994)등의 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 유용한 항균제의 중요한 합성중간체이다.

발명의 개시

본 발명은 화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물을 유기용매중 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 존재하에서, 화학식 2로 나타내는 술폰산할라이드 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

[식중, R¹은 수소원자, 할로겐원자, 보호된 아미노기 또는 Ar-CH=N- 기(Ar은 치환기를 갖는 것인 아릴기)를 표시함. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 보호된 수산기 또는 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 것인 저급알킬기를 표시함. R³은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 표시함.]

(식중, R⁴는 치환기를 갖는 것인 저급알킬기 또는 치환기를 갖는 것인 아릴기를 표시함. X는 할로겐원자를 표시함.)

(식중, R¹내지 R⁴는 상기와 같음.)

본 발명자 등은 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조법을 개발함에 있어서, 이중결합의 이성화가 일어나기 쉬운 유기염기를 채용하지 않고, 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 무기염기를 사용한 공업화의 가능한 온화한 반응조건 하에서 반응이 행해지는 반응계를 발견하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.

본 발명에 의하면, 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물을 거의 △2-세펨 화합물을 부생시킴이 없이, 고순도로 또한 고수율로 제조할 수가 있다.

본 명세서에 있어서 표시된 각기는 구체적으로는 이하와 같다. 또한 본 명세서에 있어서, 특히 거절하지 않는 한, 할로겐원자란 F, Cl, Br, I이며, 저급알킬기란, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다. 또 아릴기란, 예컨대 페닐기, 나프틸기 등을 의미한다.

R¹으로 표시되는 보호된 아미노기로서는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 저, 1981년(이하, 단지「문헌」이라 말한다)의 제7장(제 218 내지 287면)에 기재되어 있는 각종기 외에, 페녹시아세트아미드, p-메틸페녹시아세트아미드, p-메톡시페녹시아세트아미드, p-클로로페녹시아세트아미드, p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드, p-메틸페닐아세트아미드, p-메톡시페닐아세트아미드, p-클로로페닐아세트아미드, p-브로모페닐아세트아미드, 페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 벤즈아미드, p-메틸벤즈아미드, p-tert-부틸벤즈아미드, p-메톡시벤즈아미드, p-클로로벤즈아미드, p-브로모벤즈아미드, 페닐글리실아미드나 아미노기 보호된 페닐글리실아미드, p-히드록시페닐글리실아미드나 아미노기 및 수산기의 한쪽 또는 양쪽이 보호된 p-히드록시페닐글리실아미드 등의 아미드류, 프탈이미드, 니트로프탈이미드 등의 이미드류를 예시할 수 있다. 페닐글리실아미드 및 p-히드록시페닐글리실아미드의 아미노기의 보호기로서는 상기 문헌의 제7장(제 218 내지 287면)에 기재되어 있는 각종기를 예시할 수 있다. 또 p-히드록시 페닐글리실아미드의 수산기의 보호기로서는 상기 문헌의 제2장(제10 내지 72면)에 기재되어 있는 각종기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 저급알콕시기로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 저급아실기로서는 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등의 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 4의 아실기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 수산기 또는 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 저급알킬기의 보호된 수산기, 및 R²로 표시되는 보호된 수산기의 보호기로서는 상기 문헌의 제2장(제 10 내지 72면)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 상기 치환 저급알킬기는 수산기 또는 상기에서 표시되는 보호된 수산기 중에서 선택되는 동일 또는 다른 종류의 치환기로, 동일 또는 다른 탄소상에 1이상 치환되어 있어도 좋다.

R³으로 표시되는 카르복실산 보호기로서는 상기 문헌의 제5장(제 152 내지 192면)에 표시되어 있는 각종기 외에 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로메틸기, 트리클로로에틸기, tert-부틸기 등을 예시할 수 있다.

Ar로 나타내는 치환기를 갖는 것인 아릴기 및 R⁴로 나타내는 치환기를 갖는 것인 저급알킬기 또는 아릴기에 치환하여 있어도 좋은 치환기의 종류로서는 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아릴기, 저급알킬기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 메르캅토기, R⁵S- 기(R⁵는 저급알킬기 또는 아릴기)로 나타내는 알킬티오기 또는 아릴티오기, 포르밀옥시기, R⁵COO- 기(R⁵는 상기와 같음)로 나타내는 아실옥시기, 포르밀기, R⁵CO- 기(R⁵는 상기와 같음)로 나타내는 아실기, R⁵O- 기(R⁵는 상기와 같음)로 나타내는 알콕시기 또는 아릴옥시기, 카르복실기, R⁵OCO- 기(R⁵는 상기와 같음)로 나타내는 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다. R⁴에 있어 저급알킬기 또는 아릴기는 상기 치환기로부터 선택되는 동일 또는 다른 종류의 치환기로, 동일 또는 다른 탄소상에 1이상 치환되어 있어도 좋다.

본 발명의 출발원료로서 사용되는 화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물은 예컨대 Chem. Lett., 1867 (1990)에 기재된 방법으로 제조할 수가 있다.

본 발명에서, 화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물을 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 존재하에서, 화학식 2로 나타내는 술폰산할라이드 화합물과 반응시킬 수가 있으며, 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물을 제조할 수가 있다.

알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염으로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산스트론튬 등을 들수 있다. 이들 탄산염의 형상으로서는 특히 제한은 없고, 분상, 괴상 등의 광범위로부터 적절히 선택할 수 있으나, 보다 바람직하게는 분상의 것을 사용하는 것이 좋다. 분상의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염의 입자경은 광범위로부터 적절히 선택할 수 있으나, 10 내지 500 메시 정도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염의 사용량은 화학식 1의 화합물에 대하여, 통상 0.1 내지 50 배 몰량 정도, 바람직하게는 0.5 내지 10 배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.

화학식 2로 나타내는 술폰산할라이드 화합물로서는, 구체적으로는 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들수 있으며, 화학식 1의 화합물에 대하여, 통상 0.1 내지 50 배 몰량 정도, 바람직하게는 1 내지 10 배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.

본 발명의 반응은 아미드계 용매 또는 환상에테르계 용매의 단독 또는 혼합용매 중이거나, 혹은 이들 용매와 다른 유기용매를 조합한 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 아미드계 용매 또는 환상에테르계 용매로서는 예컨대, 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드(DMA) 등의 아미드류, N-메틸피롤리디논(NMP) 등의 환상아미드류, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디옥소란 등의 환상에테르류 등을 들수 있다.

또 상기 용매에 조합하여 사용 가능한 유기용매로서는, 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급 알킬카르복실산의 저급알킬에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 발레로니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 무치환의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄(MDC), 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소, 프레온류 등의 할로겐화탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류 등을 들수 있다.

바람직한 용매의 조합으로서는 DMF/THF, DMF/아세트산에틸, DMF/MDC, DMF/톨루엔, DMF/아세톤, DMF/에테르, DMF/아세토니트릴, THF/아세톤, THF/아세토니트릴, NMP/톨루엔, NMP/MDC, NMP/아세토니트릴, DMA/톨루엔, DMA/아세톤, DMA/아세토니트릴, DMA/MDC, DMF/아세톤/아세토니트릴, DMF/MDC/아세토니트릴 등을 들수 있다.

본 발명에 있어서, 사용되는 용매는 상기 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염의 반응에 필요한 양을 적절히 용해시키는 것으로 반응계에 공급이 되도록 조정할 수가 있다.

이들의 유기용매에는 필요에 부응하여 물이 함유되어 있어도 좋다. 이들의 용매는 화학식 1의 화합물 1㎏당, 통상 2 내지 200L 정도, 바람직하게는 3 내지 100L 정도 사용되는 것이 좋다. 반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -35 내지 40℃의 범위에서 행하여 진다.

화학식 3의 화합물은 반응종료 후, 통상의 추출 조작 혹은 정석(晶析) 조작을 행함으로서 거의 순품(純品)으로서 얻을 수가 있으나, 그외의 방법에 의하여도 물론 정제할 수가 있다.

화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물을 출발원료로 하여, 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 존재하에서, 술폰산할라이드 화합물과 반응시킴으로써, 거의 △2-세펨 화합물을 부생시키는 일 없이, 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물을 고순도로 또한 고수율로 제조할 수 있다.

본 발명에 의해 제조되는 화학식 3의 화합물을 예컨대, Pure & Appl. Chem.,59, 1041 (1987) 기재의 방법에 의해, 경구용 항생제 세프티부텐으로 유도할 수가 있다. 또 화학식 3의 화합물을 일본국 특원평 11-247272호 기재의 방법에 의해 3-비닐-3-세펨 화합물로 유도, 탈보호 공정을 거쳐서, 일본국 특공소 63-20435호 공보에 기재의 방법에 의하여, 경구용 항생제 세픽심(최신항생물질요람 제9판, 사카이카즈지저, 제83면, 1994)으로 유도할 수가 있으며, 세프디닐(최신항생물질요람 제9판, 사카이카즈지저, 제86면, 1994)로 유도할 수가 있다.

본 발명에 의하면, 화학식 1의 화합물의 R¹, R²및 R³의 치환기는 반응에 관여하지 않으며, 그 종류에 불구하고 반응이 진행하기 때문에, 유용한 비천연형 항균제의 중간체로서 이용할 수 있는 화학식 3의 화합물을 얻을 수가 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에 실시예 및 참고예를 들어서 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명은 하등 이것들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

화학식 1의 화합물(R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=디페닐메틸기)(1a) 180g 및 탄산나트륨 70g을 칭취(秤取), 3 내지 5℃로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 600mL 및 메탄술포닐클로라이드 52mL를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다.반응액을 염화메틸렌 2L 및 물 2L 중에 주입하여 추출하고, 얻어진 유기층을 물 2L로 세정한 후, 감압하에서 용매를 유거(留去)하였다. 얻어진 잔사에 75% 메탄올 2L를 가하여 결정화시켜, 3 내지 5℃에서 1시간 숙성후, 여과분별하여, 건조시키고, 화학식 3의 화합물(R¹내지 R³=상기와 같음, R⁴=메틸기)(3a) 195g를 얻었다. 수율: 94% (△2-세펨 화합물 함유율: 0.2%)

참고예 1

화합물(1a) 90㎎을 -5℃의 테트라히드로푸란 1mL에 용해시켜, 메탄술포닐클로라이드 19μL 및 트리에틸아민 67μL를 가하여, -5℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 또한, 각생성물의 생성량을 외부표준법에 의해 구하였다. 그 결과, 반응액은 화합물(1a)이 8% 남은 상태로, 화합물(3a) 30㎎(26%)과 △2-세펨 화합물 71㎎(61%)의 혼합물이였다.

참고예 2

화합물(1a) 100㎎을 0 내지 5℃의 DMF 1mL에 용해시켜, 메탄술포닐클로라이드 21μL 및 트리에틸아민 74μL를 가하여, 0 내지 5℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 HPLC로 측정한 결과, 화합물(3a) 91㎎(82%)과 △2-세펨 화합물 11㎎(10%)의혼합물을 얻었다.

참고예 3

가하는 DMF의 온도 및 반응온도를 -30℃로 한 이외에는, 참고예 2와 마찬가지로 행하였다. 반응액을 HPLC로 측정한 결과, 화합물(3a) 98㎎(88%)과 △2-세펨 화합물 4㎎(4%)의 혼합물을 얻었다.

실시예 2

화학식 1의 화합물(R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=p-메톡시벤질기)(1b) 100㎎ 및 탄산나트륨 43㎎을 칭취, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 0.4mL 및 메탄술포닐클로라이드 32μL를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄 20mL 및 물 20mL 중에 주입하여 추출하고, 얻어진 유기층을 물 20mL로 세정하여, 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 화학식 3의 화합물(R¹내지 R³=상기와 같음, R⁴=메틸기)(3b) 122㎎을 얻었다. 또한, 컬럼크로마토그래피에 의한 분취에서는 △2-세펨 화합물의 부분은 존재하지 않았다. 수율: 96%

실시예 3 내지 8

반응용매를 이하의 용매로 변경하여 실시예 2와 마찬가지의 반응을 행하여, 화합물(3b)을 얻었다. 결과를 표 1에 표시하였다. 각 실시예에 있어서, △2-세펨 화합물의 생성비율은 0.3% 이하였다.

실시예	용매	수율(%)
3	NMP	92
4	DMA	90
5	THF	85
6	MDC/DMF	85
7	아세트산에틸/DMF	82
8	THF/DMF	85

실시예 9 내지 13

탄산나트륨을 이하의 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염으로 변경하여 실시예 2와 마찬가지의 반응을 행하여, 화합물(3b)을 얻었다. 결과를 표 2에 표시하였다. 각 실시예에 있어서, △2-세펨 화합물의 생성비율은 0.4% 이하였다.

실시예	알칼리 금속/알칼리토류 금속탄산염	수율 (%)
9	탄산칼륨	94
10	탄산리튬	92
11	탄산칼슘	84
12	탄산스트론튬	82
13	탄산바륨	82

실시예 14

화합물(1a) 1g 및 탄산나트륨 360㎎을 칭취, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 10mL 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 648㎎을 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다.이하, 실시예 2와 마찬가지로 처리하여, 화학식 3의 화합물(R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=디페닐메틸기, R⁴=p-톨릴기)(3c) 1.26g을 얻었다. 또한, 컬럼크로마토그래피에 의한 분취에서는 △2-세펨 화합물의 부분은 확인되지 않았다. 수율: 96%

실시예 15

화합물(1b) 1g 및 탄산나트륨 367㎎을 칭취, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 10mL 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 715㎎를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다. 이하, 실시예 2와 마찬가지로 처리하여, 화학식 3의 화합물 (R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=p-메톡시벤질기, R⁴=p-톨릴기)(3d) 1.27g을 얻었다. 또한, 컬럼크로마토그래피에 의한 분취에서는 △2-세펨 화합물의 부분은 확인되지 않았다. 수율: 95%

실시예 16

화합물(1a) 300㎎ 및 탄산나트륨 108㎎을 칭취, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 3mL 및 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 0.12mL를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다. 이하, 실시예 2와 마찬가지로 후처리하여, 화학식 3의 화합물 (R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=디페닐메틸기, R⁴=트리플루오로메틸기)(3e) 349㎎을 얻었다. 또한, 컬럼크로마토그래피에 의한 분취에서는 △2-세펨 화합물의 부분은 확인되지 않았다. 수율: 92%

실시예 17

화합물(1b) 300㎎ 및 탄산나트륨 119㎎을 칭취, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 3mL 및 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 0.13mL를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다. 이하, 실시예 2와 마찬가지로 후처리하여, 화학식 3의 화합물(R¹=페닐아세트아미드기, R²=H, R³=p-메톡시벤질기, R⁴=트리플루오로메틸기)(3f) 348㎎을 얻었다. 또한, 컬럼크로마토그래피에 의한 분취에서는 △2-세펨 화합물의 부분은 확인되지 않았다. 수율: 90%

실시예 18 내지 22

반응온도를 이하의 온도로 변경하여 실시예 2와 마찬가지의 반응을 행하여, 화합물(3b)를 얻었다. 결과를 표 3에 표시하였다. 각 실시예에 있어서 △2-세펨 화합물의 생성비율은 0.5% 이하였다.

실시예	온도 (℃)	수율 (%)	△2-세펨 화합물 함유율(%)
18	-30∼-25	93	0.1
19	-10∼-5	92	0.1
20	10∼15	90	0.3
21	25∼30	87	0.3
22	40∼45	72	0.5

실시예 23

화학식 1의 화합물(R¹=p-CH₃O-C₆H₄-CH=N-, R²=H, R³=디페닐메틸기)(1c) 300㎎ 및 탄산나트륨 117㎎을 칭취하여, 3 내지 5℃로 냉각한 DMF 3mL 및 메탄술포닐클로라이드 0.09mL를 가하여, 3 내지 5℃에서 2시간 교반하였다. 이하, 실시예 2와 마찬가지로 후처리하여, 식(3)의 화합물(3g) 318㎎을 얻었다. 수율: 92% (△2-세펨화합물 함유율: 0.2%)

또한, 실시예 2 내지 22에서 사용한 컬럼크로마토그래피의 전개용매는 벤젠: 헥산 = 4:1 내지 6:1이다.

참고예 4[화합물(3a)로부터 세프티부텐의 합성]

실시예 1에서 얻어진 화합물(3a)을 Pure & Appl. Chem.,59, 1041 (1987) 기재의 방법에 의해 세프티부텐으로 유도할 수가 있다.

화합물(3a)을 염화메틸렌 용매하에서 오염화인/피리딘 시약과 반응시킨 후, 반응액을 -35℃로 냉각하고, 메탄올로 처리하여, 7-아미노-3-메탄술포닐옥시세펨염산염(4)을 얻었다. 화합물(4)을 아세트산중 아연을 작용시켜서 환원하여, 7-아미노-3-세펨염산염(5)을 얻었고, 염기 존재하에서 클로라이드(6)를 반응시켜서, 전구체(7)를 얻었다. 전구체(7)의 최종의 탈보호 반응을 거쳐서, 세프티부텐으로 유도할 수 있다.

[식중, Ph는 페닐기, Z는 벤조일기, PRN은 -CH₂CH=C(CH₃)₂기를 표시함]

참고예 5[화합물(3a)로부터 세픽심의 합성]

실시예 1에서 얻어진 화합물(3a)을 일본국 특원평 11-247272호 기재의 방법에 의해서, 3-비닐-3-세펨 화합물(8)로 유도, 염화메틸렌 용매하에서 오염화인/피리딘 시약과 반응시킨 후, 반응액을 -35℃로 냉각하고, 메탄올로 처리하여, 7-아미노-3-비닐-3-세펨염산염(9)을 얻었다. 화합물(9)에 페놀을 가하여, 45℃에서 1시간 반응시켜서, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(10)을 얻었다. 화합물(10)을 일본국 특공소 63-20435호 공보 기재의 방법에 의하여, 7번 측쇄와 반응, 최종의 탈보호 반응을 거쳐서, 세픽심으로 유도할 수가 있다.

본 발명에서는 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 유용한 비천연형 항균제의 중간체인 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물을 거의 △2-세펨 화합물을 부생시킴이 없이, 고순도로 또한 고수율로 제조할 수가 있다.

Claims

화학식 1로 나타내는 3-히드록시-3-세펨 화합물을 유기용매중 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염의 존재하에서, 화학식 2로 나타내는 술폰산할라이드 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 3으로 나타내는 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법.

(화학식 1)

[식중, R¹는 수소원자, 할로겐원자, 보호된 아미노기 또는 Ar-CH=N- 기(Ar는 치환기를 갖는 것인 아릴기)를 표시함. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 보호된 수산기 또는 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 것인 저급알킬기를 표시함. R³은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 표시함.]

(화학식 2)

(식중, R⁴는 치환기를 갖는 것인 저급알킬기 또는 치환기를 갖는 것인 아릴기를 표시함. X는 할로겐원자를 표시함.)

(화학식 3)

(식중, R¹내지 R⁴는 상기와 같음.)
제 1 항에 있어서, 유기용매가 아미드계 용매 및 환상에테르계 용매로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 술폰산할라이드 화합물(2)이 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리토류 금속탄산염이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산스트론튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.