KR100338787B1

KR100338787B1 - 3-알켄일세펨화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100338787B1
Application number: KR1019997011226A
Authority: KR
Inventors: 가메야마유타카
Original assignee: 오쯔까 유우지로; 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-06-04
Publication date: 2002-05-31
Also published as: WO1998055485A1; EP0990656A4; US6417351B1; EP0990656A1; HK1027574A1; DE69811074D1; JP4157177B2; EP0990656B1; AU7549998A; JPH10338694A; KR20010013235A; CN1098267C; CN1257508A; ATE231870T1

Abstract

화학식 1로 표시되는 3-클로로메틸세펨화합물에 대하여 요오드화시약, 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 아릴포스핀 및 화학식 2로 표시되는 알데히드를 동시에 작용시킴으로써 화학식 3으로 표시되는 3-알켄일세펨화합물을 한 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법.

(화학식 1)

(화학식 2)

R⁴-CHO

(화학식 3)

(식중 R¹, R², R³, R⁴는 명세서 기재와 같음)

Description

3-알켄일세펨화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING 3-ALKENYLCEPHEM COMPOUNDS}

3-알켄일세펨화합물의 제조방법으로는 예컨대 3-비닐세펨화합물의 예를 들면, 일본특공소 63-20435호, 일본특개소 61-263990호 등의 기재와 같이, 3-클로로메틸세펨유도체나 3-히드록시메틸세펨유도체를 출발물질로 하고, 포름알데히드에 의한 비티히반응을 행하는 방법이 일반적이다. 이들 방법에서는 포스포늄염까지의 반응을 1포트로 행하여 포스포늄염을 일단 단리한 후, 일리드화, 포름알데히드와의 반응을 재차 행하는 것이 일반적으로 널리 이용되고 있다. 이들 일련의 비티히반응에서는 중간체인 요오드체, 포스포늄염, 일리드의 각 화합물이 불안정한 경우가 많고, 그것에 기인하여 만족할만한 수율이 얻어지지 않는 경우가 있다. 실제, 상기 일본특공소 63-20435호나 일본특개소 61-263990호의 반응은, 일단 포스포늄염을 단리하기 때문에 조작이 번잡해지는 데다가 전 수율이 낮은 등의 문제를 안고 있다(일본특공소 63-20435호의 반응은 전 수율이 65%, 일본특개소 61-263990호의 반응은 전 수율이 52%). 또, 반응수율이 낮기 때문에 상기 화합물의 분해에 따른 부생성물이 발생하는 등, 실용상의 제조에 많은 문제를 안고 있다. 따라서, 공업적으로 가능한 짧은 반응단계이고, 게다가 불안정한 중간체의 체재시간이 짧은, 우수한 반응의 출현이 요망되고 있었다.

일본특개소 61-263990호의 방법

또, 3-비닐세펨화합물은, 테트라헤드론레터즈, 1992,33, 7029나 J. Org. C hem., 1994,59, 4956에 기재되어 있는 바와 같이 알렌일 β-락탐화합물에 대하여 염화구리/비닐트리부틸주석이나 비닐큐프레이트에 의한 반응이 있으나 이들의 경우는 어느 경우나 대량의 구리염을 사용할 필요가 있어, 환경문제의 관점에서 공업적으로 적용하는 데는 상당한 문제점을 안고 있다. 또 이들의 반응에서 사용되는 알렌일 β-락탐화합물은 불안정한 화합물이고 대량스케일의 반응에서는 취급상의 문제도 안고 있다.

또, 3-트리플루오로메탄술포닐옥시세펨화합물 또는 3-플루오로술포닐옥시세펨화합물과 유기주석화합물/팔라듐촉매를 사용하는 커플링반응 또는 비닐큐프레이트와의 반응에 의해 3-비닐세펨화합물을 제조하는 방법이 보고되어 있다(테트라헤드론레터즈, 1988,29, 테트라헤드론레터즈, 1990,31, 3389, 6043, 테트라헤드론레터즈, 1991,32, 4073, 저널 오브 오거닉 케미스트리, 1990,55, 5833).

그러나, 이들 제조방법은 출발물질의 합성에 있어서 공업적으로 취급하기 어려운 트리플루오로메탄술폰산 무수물이나 플루오로술폰산 무수물을 사용하여 3-트리플루오로메탄술포닐옥시세펨화합물이나 플루오로메탄술포닐옥시세펨화합물을 제조하지 않으면 안되어 공업적인 실용화는 어렵다. 또, 이들 반응은 고가의 팔라듐 촉매를 사용하거나 당량 이상의 구리시약을 사용할 필요가 있어 실용화에는 여러가지 문제점을 안고 있다.

상기 종래기술은 3-비닐세펨화합물의 제법만이 아니라 3-알켄일세펨화합물의 제조에도 적용되고 있으나 본질적인 문제는 아직 해결되지 않았다.

본 발명의 과제는, 3-클로로메틸세펨화합물을 출발물질로 하고, 요오드화시약, 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 아릴포스핀 및 알데히드를 동시에 작용시킴으로써 불안정한 중간체의 계중에서의 체재시간을 단축하여, 단숨에 게다가 수율좋게 한 공정의 간편한 조작에 의해 3-알켄일세펨화합물을 제조하는 신규한 기술을 제공함에 있다.

본 발명은 불안정한 중간체를 반응계 중에서 발생시킴과 동시에 반응시켜 안정한 3-알켄일세펨화합물을 단숨에 제조하는 기술에 관한 것이다. 얻어지는 3-알켄일세펨화합물은 예컨대 최신항생제 요항 제9판, 사카이 요시하루(酒井克治)저, P.83 기재의 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 유용한 항균제인 세픽심의 중간체로서 유용하다(일본특공소 63-20435호).

본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-클로로메틸세펨화합물에 대하여 요오드화시약, 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 아릴포스핀 및 화학식 2로 표시되는 알데히드를 동시에 작용시킴으로써 화학식 3으로 표시되는 3-알켄일세펨화합물을 한 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R¹은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 보호된 아미노기 또는 Ar-CH=N-기, Ar은 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타낸다. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 저급알킬기, 히드록시기 또는 보호된 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급알킬기, 히드록시기, 또는 보호된 히드록시기를 나타낸다. R³은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다)

R⁴-CHO

(R⁴는 수소원자 또는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타낸다)

(식중 R¹, R², R³, R⁴는 상기와 같다)

종래의 비티히반응을 이용하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법으로는 만족할만한 수율이 얻어지지 않을 뿐만 아니라 반응에서 생기는 부생성물 때문에 정제에 시간을 요하고 있었다. 이들 원인이 불안정한 중간체를 단리 또는 계중에서 장시간 체재시키고 있었기 때문에 일어나고 있다는 것을 밝혀내고, 이와 같은 중간체의 체재시간이 되도록 단축되는 반응계를 창출하여 고수율, 고순도로 3-비닐세펨화합물을 얻는 데 성공하였다. 또, 본 반응조건에서는 불안정한 중간체는 계중의 반응시약과 재빨리 반응하여 3-알켄일세펨화합물이 되기 때문에 반응계에서 존재를 확인할 수 있는 세펨화합물은 안정한 3-클로로메틸세펨화합물 및 3-알켄일세펨화합물이다.

본 발명의 화학식 3의 R⁴에 결합해 있는 파선은 입체이성질체를 의미하고, R⁴가 3-알켄일기의 이중결합에 대하여 시스단독, 트랜스단독 또는 시스/트랜스 혼합물중 어느 하나인 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 표시되는 각 기는 구체적으로 각각 다음과 같다.

할로겐원자란 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다.

저급알킬기란 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 직쇄 또는 분기상의 C₁∼C₄알킬기를 의미한다. 또, 아릴기란 예컨대 페닐, 아니실, 나프틸 등을 의미한다.

R¹로 표시되는 보호된 아미노기로서는 포름아미드, 페녹시아세트아미드, p-메틸페녹시아세트아미드, p-메톡시페녹시아세트아미드, p-클로로페녹시아세트아미드, p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드, p-메틸페닐아세트아미드, p-메톡시페닐아세트아미드, p-클로로페닐아세트아미드, p-브로모페닐아세트아미드, 페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 벤즈아미드, p-메틸벤즈아미드, p-t-부틸벤즈아미드, p-메톡시벤즈아미드, p-클로로벤즈아미드, p-브로모벤즈아미드, 또는 Theodora W. Greene저의 "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley Sons. Inc." (이하 간단히 「문헌」이라 함)의 제7장(p218∼287)에 기재되어 있는 기, 또는 페닐글리실아미드 및 아미노기가 보호된 페닐글리실아미드, p-히드록시페닐글리실아미드 및 아미노기, 히드록시기 또는 그 양쪽이 보호된 p-히드록시페닐글리실아미드를 예시할 수 있다. 페닐글리실아미드 및 p-히드록시페닐글리실아미드의 아미노기의 보호기로서는 상기 문헌의 제7장(p218∼287)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다. 또, p-히드록시페닐글리실아미드의 히드록시기의 보호기로서는 상기 문헌의 제2장(p10∼72)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다.

또, Ar-CH=N-기의 아릴기로서는 페닐기, p-메톡시페닐기, p-니트로페닐기, m-히드록시페닐기 등 치환기를 가져도 되는 페닐기를 예시할 수 있다.

Ar로 표시되는 아릴기에 치환되어도 되는 치환기의 종류로서는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아릴기, 저급알킬기, 아미노기, 모노저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 메르캅토기, 기 R⁷S-(R⁷은 저급알킬기 또는 아릴기)로 표시되는 알킬티오기 또는 아릴티오기, 포르밀옥시기, 기 R⁶COO-(R⁶은 수소원자, 저급알킬기 또는 아릴기)로 표시되는 아실옥시기, 포르밀기, 기 R⁶CO-(R⁶은 상기와 같다)로 표시되는 아실기, 기 R⁶O-(R⁶은 상기와 같다)로 표시되는 알콕시기 또는 아릴옥시기, 카르복실기, 기 R⁶OCO-(R⁶은 상기와 같다)로 표시되는 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기 등이 예시될 수 있다. Ar로 표시되는 아릴기는 상기 치환기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 종류의 치환기로, 동일 또는 상이한 탄소상에 1개 이상 치환되어 있어도 된다.

R²로 표시되는 저급알콕시기로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 직쇄 또는 분기상의 C₁∼C₄알콕시기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 저급아실기로서는 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등의 직쇄 또는 분기상의 C₁∼C₄아실기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 히드록시기 또는 보호된 히드록시기를 치환기로 갖는 저급알킬기의 보호된 히드록시기, 및 R²로 표시되는 보호된 히드록시기의 보호기로서는 상기 문헌의 제2장(p10∼72)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다. R²로 표시되는 상기 치환저급알킬기는 히드록시기 또는 상기에서 나타낸 보호된 히드록시기 중에서 선택되는 동일 또는 상이한 종류의 치환기로, 동일 또는 상이한 탄소상에 1개 이상 치환되어 있어도 된다.

R³으로 표시되는 카르복실산 보호기로서는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로에틸기, tert-부틸기 또는 상기 문헌의제5장(p152∼192)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다.

R⁴로 표시되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기 등의 직쇄 저급알킬기, 이소프로필기, 이소부틸기 등의 분기 저급알킬기, 클로로메틸기, 브로모메틸기 등의 할로겐화 저급알킬기, 그 외에 상기 Ar로 표시되는 아릴기에 치환되어 있어도 되는 치환기를 갖는 저급알킬기가 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서, 출발원료로 사용되는 화학식 1로 표시되는 3-클로로메틸세펨화합물은 예를 들면, 문헌기재의 방법[Torii et. al., Tetrahedron Lett., 23, 2187∼2188(1982)]에 따라 제조된다.

본 발명에서는 상기 방법으로 합성되는 화학식 1로 표시되는 3-클로로메틸세펨화합물을 요오드화시약 및 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염 존재하, 예컨대 트리페닐포스핀 및 포름알데히드와의 반응을 단숨에 행하여 화학식 2로 표시되는 3-비닐세펨화합물이 얻어진다.

요오드화시약으로서는 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 요오드화알칼리금속염, 요오드화칼슘 등의 요오드화알칼리토금속염, 요오드화암모늄, 요오드화테트라에틸암모늄 등의 요오드화 4급암모늄염이 예시될 수 있다. 이들 요오드화시약은 단독 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 요오드화시약의 사용량으로서는 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 1∼3배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰량 사용한다. 이들 요오드화시약은 수용액을 사용할 수도 있다.

알칼리금속 수산화물 또는 탄산염으로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨이 예시될 수 있다. 이들 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염은 단독 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염의 사용량으로서는 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 1∼10배 몰, 바람직하게는 1∼3배 몰량 사용한다. 이들 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염은 수용액을 사용할 수도 있다.

본 발명에 사용되는 아릴포스핀으로서는 트리페닐포스핀, 트리-p-메톡시페닐포스핀 등 치환기를 가질 수 있는 트리페닐포스핀을 예시할 수 있다. 페닐기에 치환될 수 있는 기로서는 상기 Ar로 표시되는 아릴기에 치환되어 있어도 되는 치환기가 사용될 수 있다. 사용되는 트리아릴포스핀의 사용량으로서는 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼3배 몰량 사용한다.

본 발명에서 사용되는 화학식 2의 알데히드로서는 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 클로로아세트알데히드, 이소부틸알데히드 등의 치환기를 가질 수 있는 직쇄 또는 분기상 저급알킬알데히드, 벤즈알데히드, 톨릴알데히드, 아니스알데히드 등의 치환기를 가질 수 있는 아릴알데히드 등을 들 수 있다. 저급알킬기 및 아릴기에 치환되어도 되는 기로서는, 상기 Ar로 표시되는 아릴기에 치환되어도 되는 치환기가 모두 사용될 수 있다. 사용되는 화학식 2의 알데히드의 사용량으로서는 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 1∼30배 몰, 바람직하게는 1∼15배 몰량 사용한다. 또, 화학식 2의 알데히드는 특별히 가스상이나 무수물을 사용할 필요는 없고 수용액도 사용할 수 있다.

용매로서는, 예를 들면 아세톤 등의 케톤류, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 발레로니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 되고, 또 상기 용매를 주로 하고 여기에 다른 통상의 용매, 예컨대 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급카르복실산의 저급알킬에스테르류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 환상 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 미치환의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류를 병용한 혼합용매를 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 용매로서는 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드를 주용매로 하는 혼합용매가 사용된다. 이들 용매는 무수일 필요는 없고 함수용매도 사용될 수 있다.

이들 용매의 사용량은 화학식 1의 화합물 1kg당 0.5∼200리터 정도, 바람직하게는 1∼50리터 정도로 하는 것이 좋다.

반응은 -10∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃의 범위에서 수행한다.

화학식 2의 화합물은 반응종료후, 통상의 추출조작 또는 결정석출조작을 행함으로써 거의 순품(純品)으로서 얻을 수 있으나, 그 외의 방법에 의해서도 물론 정제할 수 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명에 대하여 설명한다.

실시예 1

화학식 1의 화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, 1a) 100mg, 요오드화칼륨 42mg, 트리페닐포스핀 82mg을 칭량하여 취하고, 염화메틸렌 2ml 및 아세톤 1ml를 가한다. 여기에 10% 탄산나트륨수용액 0.46ml 및 36% 포름알데히드 수용액 0.17ml를 가하여 22℃ 내지 25℃의 온도에서 18시간 교반한다. 이 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 물로 3회 수세한다. 얻어진 염화메틸렌용액을 감압하 농축한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하면 목적하는 3-비닐세펨화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, R⁴=H, 2a)이 86mg 얻어진다(수율 90%).

실시예 2

실시예 1의 염기를 10% 탄산칼륨수용액 0.52ml로 바꾸어 반응을 행한 결과, 목적하는 3-비닐세펨화합물 2a 84mg(88%)이 얻어졌다.

실시예 3

실시예 1의 요오드화칼륨을 요오드화나트륨 38mg으로 바꾸어 반응을 행한 결과, 목적하는 3-비닐세펨화합물 2a 86mg(90%)이 얻어졌다.

실시예 4∼8

용매를 이하로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 반응을 행한 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예	용매 1 (ml)	용매 2 (ml)	수율 (%)
4	염화메틸렌(2)	THF(1)	88
5	염화메틸렌(2)	디옥산(1)	85
6	아세트산에틸(2)	아세톤(1)	89
7	염화메틸렌(1)	아세톤(1)	82
8	염화메틸렌(1)	THF(1)	80

실시예 9

화학식 1의 화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=디페닐메틸, 1b) 100mg, 요오드화칼륨 38mg, 트리페닐포스핀 75mg을 칭량하여 취하고, 염화메틸렌 2ml 및 아세톤 1ml를 가한다. 여기에 10% 탄산나트륨수용액 0.42ml 및 36% 포름알데히드수용액 0.16ml를 가하여 22℃ 내지 25℃의 온도에서 19시간 교반한다. 이 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 물로 3회 수세한다. 얻어진 염화메틸렌용액을 감압하 농축한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하면 목적하는 3-비닐세펨화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=디페닐메틸, R⁴=H, 2b)이 90mg 얻어진다(수율 94%).

실시예 10

화학식 1의 화합물(R¹=p-CH₃OC₆H₄CH=N-, R²=H, R³=p-메톡시벤질, 1c) 100mg, 요오드화칼륨 41mg, 트리페닐포스핀 113mg을 칭량하여 취하고, 염화메틸렌 2ml 및 아세톤 1ml를 가한다. 여기에 10% 탄산나트륨수용액 0.46ml 및 36% 포름알데히드수용액 0.17ml를 가하여 22℃ 내지 25℃의 온도에서 20시간 교반한다. 이 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 물로 3회 수세한다. 얻어진 염화메틸렌용액을 감압하 농축한 후, 메탄올에 의해 결정화하면 목적하는 3-비닐세펨화합물(R¹=p-CH₃OC₆H₄CH=N-, R²=H, R³=p-메톡시벤질, R⁴=H, 2c)이 82mg 얻어진다(수율 86%).

실시예 11

화학식 1의 화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, 1d) 100mg, 요오드화칼륨 41mg, 트리페닐포스핀 113mg을 칭량하여 취하고, 염화메틸렌 2ml 및 아세톤 1ml를 가한다. 여기에 10% 탄산나트륨수용액 0.46ml 및 40% 클로로아세트알데히드수용액 0.20ml를 가하여 22℃ 내지 25℃의 온도에서 22시간 교반한다. 이 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 물로 3회 수세한다. 얻어진 염화메틸렌용액을 감압하 농축한 후, 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하면 목적하는 3-클로로프로펜일세펨화합물(R¹=페닐아세트아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, R⁴=클로로메틸, 2d)이 90mg 얻어진다(수율 85%).

실시예 12

화학식 1의 화합물(R¹=포름아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, 1e) 100mg, 요오드화칼륨 33mg, 트리페닐포스핀 92mg을 칭량하여 취하고, 염화메틸렌 2ml 및 아세톤 1ml를 가한다. 여기에 10% 탄산나트륨수용액 0.37ml 및 40% 클로로아세트알데히드수용액 0.16ml를 가하여 22℃ 내지 25℃의 온도에서 18시간 교반한다. 이 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 물로 3회 수세한다. 얻어진 염화메틸렌용액을 감압하 농축한 후, 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하면 목적하는 3-클로로프로펜일세펨화합물(R¹=포름아미드, R²=H, R³=p-메톡시벤질, R⁴=클로로메틸, 2e)이 93mg 얻어진다(수율 87%).

참고예 1

실시예 1 및 실시예 9에서 얻어진 3-비닐세펨화합물 2a 및 2b는 이하의 순서에 따라 세픽심으로 유도될 수 있다.

화합물 2a 및 2b를 오염화인/피리딘시약과 염화메틸렌을 용매로 반응을 행한 후, 반응액을 -35℃로 냉각하고, 메탄올로 처리하면 7-아미노-3-비닐세펨염산염이생성된다. 이것에 페놀을 가하여 45℃로 1시간 반응시키면 7-아미노-3-비닐세펨-4-카르복실산이 얻어진다. 이것은 일본특공소 63-20435호 기재의 방법에 의해 세픽심으로 유도될 수 있다.

참고예 2

실시예 10에서 얻어진 3-비닐세펨화합물 2c는 이하의 순서에 따라 세픽심으로 유도될 수 있다.

화합물 2c에 메타크레졸 및 농염산을 작용시키면 1단계로 반응이 진행하여 7-아미노-3-비닐세펨-4-카르복실산이 얻어진다. 이것은 참고예 1과 동일하게 일본특공소 63-20435호 기재의 방법에 의해 세픽심으로 유도될 수 있다.

본 발명에서는 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 유용한 항균제의 중간체인 3-알켄일세펨화합물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 방법에 따르면, 반응시약을 동시에 계내에 체재시키고 있기 때문에 불안정한 중간체의 체재시간이 짧아 목적하는 3-알켄일세펨화합물의 수율이 양호할 뿐만 아니라 중간체의 분해반응에 수반하는 부생성물이 적다. 또 반응시약을 동시에 계내에 체재시킴으로써 반응조작이 매우 간편해지는 특징을 갖는다. 또, 고가의 팔라듐화합물이나 구리촉매를 필요로 하지 않고, 또 불안정한 알렌화합물이나 공업적으로 제조가 곤란한 3-트리플루오로메탄술포닐옥시세펨화합물이나 플루오로메탄술포닐옥시세펨화합물을 사용할 필요도 없기 때문에 공업적으로 매우 우수한 제조방법이다.

Claims

화학식 1로 표시되는 3-클로로메틸세펨화합물에 대하여 요오드화시약, 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 아릴포스핀 및 화학식 2로 표시되는 알데히드를 동시에 작용시킴으로써 화학식 3으로 표시되는 3-알켄일세펨화합물을 한 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법.

(화학식 1)

(식중 R¹은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 보호된 아미노기 또는 Ar-CH=N-기, Ar은 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타낸다. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 저급알킬기, 히드록시기 또는 보호된 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급알킬기, 히드록시기, 또는 보호된 히드록시기를 나타낸다. R³은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다)

(화학식 2)

R⁴-CHO

(R⁴는 수소원자 또는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타낸다)

(화학식 3)

(식중 R¹, R², R³, R⁴는 상기와 같다)
제 1 항에 있어서, 요오드화시약이 요오드화나트륨, 요오드화칼륨인 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 아릴포스핀이 트리페닐포스핀인 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 알데히드가 포름알데히드, 아세트알데히드, 클로로아세트알데히드인 것을 특징으로 하는 3-알켄일세펨화합물의 제조방법.