JPH10245387A - ３−置換セフェム化合物の製造法 - Google Patents
３−置換セフェム化合物の製造法Info
- Publication number
- JPH10245387A JPH10245387A JP9069216A JP6921697A JPH10245387A JP H10245387 A JPH10245387 A JP H10245387A JP 9069216 A JP9069216 A JP 9069216A JP 6921697 A JP6921697 A JP 6921697A JP H10245387 A JPH10245387 A JP H10245387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- substituted
- general formula
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業的に容易に入手し得る３−ハロゲノメチ
ルセフェム化合物より、広範囲な抗菌スペクトルを有す
る３−置換セフェム化合物を簡便な反応操作、また、工
業的に達成しやすい反応条件により容易に製造しうる方
法を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲノメチル
セフェム化合物を、ハロゲン化第一銅及び芳香族アミン
の存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−置換セフ
ェム化合物を得ることを特徴とする３−置換セフェム化
合物の製造法。 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ3は水素原子又
はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示
す。） Ｒ4 3ＳnＲ5 （２） （式中Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。） 【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は上記に同じ。）
ルセフェム化合物より、広範囲な抗菌スペクトルを有す
る３−置換セフェム化合物を簡便な反応操作、また、工
業的に達成しやすい反応条件により容易に製造しうる方
法を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲノメチル
セフェム化合物を、ハロゲン化第一銅及び芳香族アミン
の存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−置換セフ
ェム化合物を得ることを特徴とする３−置換セフェム化
合物の製造法。 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ3は水素原子又
はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示
す。） Ｒ4 3ＳnＲ5 （２） （式中Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。） 【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は上記に同じ。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、工業的に容易に入
手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合物から３−置
換セフェム化合物への製造法に関する。得られる３−置
換セフェム化合物（例えば、特開昭４８−１９５９３号
および特開平１−３１３４８２号など）は広範囲な抗菌
スペクトルを有する坑菌剤として有用である。
手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合物から３−置
換セフェム化合物への製造法に関する。得られる３−置
換セフェム化合物（例えば、特開昭４８−１９５９３号
および特開平１−３１３４８２号など）は広範囲な抗菌
スペクトルを有する坑菌剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】特開昭４８−１９５９３号には、３−ハ
ロゲノメチルセファロスポリン化合物より誘導した３−
ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカル
ボニル化合物とのカップリングによる３−置換セフェム
化合物の合成法が示されている。この反応では一旦、ホ
スホラニリデンエチルセファロスポリン化合物を経由し
なければならず工業的に有為な方法とはいいがたい。ま
た、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム
（４）或いは３−クロロメチルセフェム（５）と以下に
示す有機錫化合物とのパラジウム触媒を用いるカップリ
ング反応により３−置換セフェム化合物（６）を合成す
る方法が報告されている（ジャ−ナル オブ オ−ガニ
ック ケミストリ−、５５、Ｐ５８３３〜５８４７、１
９９０）。
ロゲノメチルセファロスポリン化合物より誘導した３−
ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカル
ボニル化合物とのカップリングによる３−置換セフェム
化合物の合成法が示されている。この反応では一旦、ホ
スホラニリデンエチルセファロスポリン化合物を経由し
なければならず工業的に有為な方法とはいいがたい。ま
た、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム
（４）或いは３−クロロメチルセフェム（５）と以下に
示す有機錫化合物とのパラジウム触媒を用いるカップリ
ング反応により３−置換セフェム化合物（６）を合成す
る方法が報告されている（ジャ−ナル オブ オ−ガニ
ック ケミストリ−、５５、Ｐ５８３３〜５８４７、１
９９０）。
【０００３】
【化３】 （式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5は前記に同じ、Ｂuはブチル基を示
す。）
す。）
【０００４】しかしこれらの製造法は、高価なパラジウ
ム触媒を用いなければならないばかりではなく、化合物
（４）の合成に工業的に扱いにくいトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を用いなければならない等の問題も抱
えている。また、ペニシリンを出発原料とする３−置換
セフェム化合物の製造法としてアレニルβ−ラクタム化
合物（７）を用いる方法も報告されている（特開平７−
１３３２７９号）が、この方法では不安定なアレニルβ
−ラクタム化合物を取り扱う必要があり、工業的な製造
方法としては難点がある。
ム触媒を用いなければならないばかりではなく、化合物
（４）の合成に工業的に扱いにくいトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を用いなければならない等の問題も抱
えている。また、ペニシリンを出発原料とする３−置換
セフェム化合物の製造法としてアレニルβ−ラクタム化
合物（７）を用いる方法も報告されている（特開平７−
１３３２７９号）が、この方法では不安定なアレニルβ
−ラクタム化合物を取り扱う必要があり、工業的な製造
方法としては難点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的に容易に入手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合
物より、広範囲な抗菌スペクトルを有する３−置換セフ
ェム化合物を簡便な反応操作、また、工業的に達成しや
すい反応条件により容易に製造しうる方法を提供するこ
とにある。
的に容易に入手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合
物より、広範囲な抗菌スペクトルを有する３−置換セフ
ェム化合物を簡便な反応操作、また、工業的に達成しや
すい反応条件により容易に製造しうる方法を提供するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるハロゲノメチルセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と反応させて、一般式
（３）で表される３−置換セフェム化合物を得ることを
特徴とする３−置換セフェム化合物の製造法に係る。
で表されるハロゲノメチルセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と反応させて、一般式
（３）で表される３−置換セフェム化合物を得ることを
特徴とする３−置換セフェム化合物の製造法に係る。
【０００７】
【化４】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。） Ｒ4 3ＳnＲ5 （２） （式中Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。）
保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。） Ｒ4 3ＳnＲ5 （２） （式中Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。）
【０００８】
【化５】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は上記に同じ。）
【０００９】本発明の方法によれば、高価なパラジウム
化合物を必要とせず環境温度（室温）において、一般式
（３）で表される目的のセフェム化合物が容易に合成で
きる。
化合物を必要とせず環境温度（室温）において、一般式
（３）で表される目的のセフェム化合物が容易に合成で
きる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、具体的には各々次の通りである。尚、本明細書の説
明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル
基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アル
キル基を意味する。
は、具体的には各々次の通りである。尚、本明細書の説
明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル
基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アル
キル基を意味する。
【００１１】Ｒ1で示される保護されたアミノ基として
は、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシア
セトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ
−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキ
シアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェ
ニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、
フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシア
セトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オ
キソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベ
ンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−ブチル
ベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロ
ベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いはＴheod
ora Ｗ. Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan
ic Ｓynthesis、１９８１ by Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons．
Ｉnc．”（以下、単に「文献」という）の第７章（ｐ２
１８〜２８７）に記載されている基、或いはフェニルグ
リシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシ
ルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及び
アミノ基、水酸基又はその両方が保護された ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。フェニル
グリシルアミドおよび ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第７章
（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基を例示でき
る。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸
基の保護基としては上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）
に記載されている基を例示できる。
は、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシア
セトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ
−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキ
シアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェ
ニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、
フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシア
セトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オ
キソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベ
ンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−ブチル
ベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロ
ベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いはＴheod
ora Ｗ. Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan
ic Ｓynthesis、１９８１ by Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons．
Ｉnc．”（以下、単に「文献」という）の第７章（ｐ２
１８〜２８７）に記載されている基、或いはフェニルグ
リシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシ
ルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及び
アミノ基、水酸基又はその両方が保護された ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。フェニル
グリシルアミドおよび ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第７章
（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基を例示でき
る。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸
基の保護基としては上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）
に記載されている基を例示できる。
【００１２】Ｒ2で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状のＣ1〜Ｃ4アシル基を例示できる。Ｒ2で示される
水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級
アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される
保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章
（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ
2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上
記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状のＣ1〜Ｃ4アシル基を例示できる。Ｒ2で示される
水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級
アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される
保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章
（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ
2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上
記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ3で示されるカルボン酸保護基としては
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いは上記文献の第５章（ｐ１５２〜
１９２）に記載されている基を例示できる。Ｒ4で示さ
れる低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又
は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を例示できる。
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いは上記文献の第５章（ｐ１５２〜
１９２）に記載されている基を例示できる。Ｒ4で示さ
れる低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又
は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を例示できる。
【００１４】Ｒ5で示されるアルケニル基としてはエチ
レン性二重結合を１つもしくは２つ以上有する脂肪族炭
化水素基を挙げることができ、例えばアルケニル基、ア
ルカジエニル基等を挙げることができる。Ｒ5で示され
る基に置換してもよい置換基の種類としては、ハロゲン
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級
アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ6Ｓ−（Ｒ6
は低級アルキル基又はアリール基）で表されるアルキル
チオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ6
ＣＯＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアシルオキシ
基、ホルミル基、基Ｒ6ＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表
されるアシル基、基Ｒ6Ｏ−（Ｒ6は前記に同じ）で表さ
れるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル
基、基Ｒ6ＯＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアル
コキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基な
どが例示できる。アリール基とは、例えば、フェニル、
ナフチルなどを挙げることができる。Ｒ5で示される基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル
などを意味する。
レン性二重結合を１つもしくは２つ以上有する脂肪族炭
化水素基を挙げることができ、例えばアルケニル基、ア
ルカジエニル基等を挙げることができる。Ｒ5で示され
る基に置換してもよい置換基の種類としては、ハロゲン
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級
アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ6Ｓ−（Ｒ6
は低級アルキル基又はアリール基）で表されるアルキル
チオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ6
ＣＯＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアシルオキシ
基、ホルミル基、基Ｒ6ＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表
されるアシル基、基Ｒ6Ｏ−（Ｒ6は前記に同じ）で表さ
れるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル
基、基Ｒ6ＯＣＯ−（Ｒ6は前記に同じ）で表されるアル
コキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基な
どが例示できる。アリール基とは、例えば、フェニル、
ナフチルなどを挙げることができる。Ｒ5で示される基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル
などを意味する。
【００１５】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）で表されるハロゲノセフェム化合物は、
例えば文献記載の方法［Ｔorii et. al., Ｔetrahedron
Ｌett., ２３, ２１８７（１９８２）］に従って製造
される。本発明では、上記方法で合成される一般式
（１）で表されるハロゲノセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と環境温度で反応させるこ
とにより、一般式（３）で表されるセフェム化合物が得
られる。
る一般式（１）で表されるハロゲノセフェム化合物は、
例えば文献記載の方法［Ｔorii et. al., Ｔetrahedron
Ｌett., ２３, ２１８７（１９８２）］に従って製造
される。本発明では、上記方法で合成される一般式
（１）で表されるハロゲノセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と環境温度で反応させるこ
とにより、一般式（３）で表されるセフェム化合物が得
られる。
【００１６】一般式（２）で表されるアルケニルスズ化
合物としては、例えばビニルトリブチルスズ、(Ｚ)−１
−プロペニルトリブチルスズ、１−（トリブチルスタニ
ル）−２−メチル−１−プロペン、（トリフルオロビニ
ル）トリブチルスズ、（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）トリメチルスズ、（４−ｔ−ブチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）トリブチルスズ、１
−メトキシ−１−（トリブチルスタニル）エチレン、プ
ロパジエニルトリブチルスズなどが例示できる。その使
用量としては、一般式（１）の化合物に対して通常１〜
３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用する。
合物としては、例えばビニルトリブチルスズ、(Ｚ)−１
−プロペニルトリブチルスズ、１−（トリブチルスタニ
ル）−２−メチル−１−プロペン、（トリフルオロビニ
ル）トリブチルスズ、（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）トリメチルスズ、（４−ｔ−ブチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）トリブチルスズ、１
−メトキシ−１−（トリブチルスタニル）エチレン、プ
ロパジエニルトリブチルスズなどが例示できる。その使
用量としては、一般式（１）の化合物に対して通常１〜
３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用する。
【００１７】本発明においてハロゲン化第１銅として
は、例えば塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）
等を挙げることができる。ハロゲン化第１銅の使用量と
しては通常、一般式（１）の化合物に対して１〜１０当
量が好ましいが、必要に応じて一般式（１）の化合物が
なくなるまで加えることもできる。芳香族アミンとして
は、ピリジン、ジピリジン、テルピリジン等のピリジン
化合物、ピリミジン、４−ヒドロキシピリミジン等のピ
リミジン化合物、キナルジン等のキナルジン化合物、キ
ノリン等のキノリン誘導体、キノキサリン等のキノキサ
リン誘導体等が例示できる。
は、例えば塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）
等を挙げることができる。ハロゲン化第１銅の使用量と
しては通常、一般式（１）の化合物に対して１〜１０当
量が好ましいが、必要に応じて一般式（１）の化合物が
なくなるまで加えることもできる。芳香族アミンとして
は、ピリジン、ジピリジン、テルピリジン等のピリジン
化合物、ピリミジン、４−ヒドロキシピリミジン等のピ
リミジン化合物、キナルジン等のキナルジン化合物、キ
ノリン等のキノリン誘導体、キノキサリン等のキノキサ
リン誘導体等が例示できる。
【００１８】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエー
テル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロ
ソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール
などの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フレオン等のハロゲン化炭化水素類、を併用した
混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒
が用いられる。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の
化合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好まし
くは１〜５０リットル程度とするのがよい。反応は−１
０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれ
る。
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエー
テル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロ
ソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール
などの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フレオン等のハロゲン化炭化水素類、を併用した
混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒
が用いられる。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の
化合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好まし
くは１〜５０リットル程度とするのがよい。反応は−１
０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれ
る。
【００１９】一般式（３）の化合物は、反応終了後、通
常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純
品として得ることができるが、その他の方法によっても
勿論精製することができる。
常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純
品として得ることができるが、その他の方法によっても
勿論精製することができる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に説明す
る。尚、Ｐhはフェニルを示す。 実施例１ 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｘ＝Ｃl、１a）
５０mg、塩化第一銅 １０mg、テルピリジン ２４mgを秤
取し、１−メチル−２−ピロリジノン １mlを加える。
これに、一般式（２）の化合物［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2Ｃ
Ｈ2−，Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ2，２a］４８mgを加え室温で
4時間攪拌反応した後、酢酸エチル、５％塩酸を加えて
抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してえられる濃
縮残渣をシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝８
／１）で精製すると一般式（３）の化合物（Ｒ1＝フェ
ニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジ
ル、Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ2、３a）が４３mg得られる（収
率８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl3） δ２.８８（ｄ
ｄ, Ｊ＝７.７，１４.３Ｈz，１Ｈ），３.２５(ｄ，Ｊ
＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３６(ｄｄ，Ｊ＝７.７，１
４.３Ｈz，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），
５.７５（ｍ，１Ｈ），５.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.
０Ｈz，１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），
６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.２１〜７.４
２（ｍ，７Ｈ）．
る。尚、Ｐhはフェニルを示す。 実施例１ 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｘ＝Ｃl、１a）
５０mg、塩化第一銅 １０mg、テルピリジン ２４mgを秤
取し、１−メチル−２−ピロリジノン １mlを加える。
これに、一般式（２）の化合物［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2Ｃ
Ｈ2−，Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ2，２a］４８mgを加え室温で
4時間攪拌反応した後、酢酸エチル、５％塩酸を加えて
抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してえられる濃
縮残渣をシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝８
／１）で精製すると一般式（３）の化合物（Ｒ1＝フェ
ニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジ
ル、Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ2、３a）が４３mg得られる（収
率８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl3） δ２.８８（ｄ
ｄ, Ｊ＝７.７，１４.３Ｈz，１Ｈ），３.２５(ｄ，Ｊ
＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３６(ｄｄ，Ｊ＝７.７，１
４.３Ｈz，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），
５.７５（ｍ，１Ｈ），５.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.
０Ｈz，１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），
６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.２１〜７.４
２（ｍ，７Ｈ）．
【００２１】実施例２ 実施例１に於て、一般式（２）の化合物を２aから２b
［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2ＣＨ2−，Ｒ5＝−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ
2，４９mg］にかえて、反応時間を２時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３b（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5＝−ＣＨ＝Ｃ＝
ＣＨ2，５４mg，収率９２％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ２.８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０，１３.８Ｈz，１Ｈ），３.２６（ｍ，１
Ｈ），３.３０（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.４１
（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１
６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.７３（ｄｔ，Ｊ＝２.
８，６.２Ｈz，１Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz，
１Ｈ），５.１１（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），
５.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.１Ｈz，１Ｈ），６.０
２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.
８Ｈz，２Ｈ），７.１９〜７.４０（ｍ，７Ｈ）．
［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2ＣＨ2−，Ｒ5＝−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ
2，４９mg］にかえて、反応時間を２時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３b（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5＝−ＣＨ＝Ｃ＝
ＣＨ2，５４mg，収率９２％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ２.８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０，１３.８Ｈz，１Ｈ），３.２６（ｍ，１
Ｈ），３.３０（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.４１
（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１
６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.７３（ｄｔ，Ｊ＝２.
８，６.２Ｈz，１Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz，
１Ｈ），５.１１（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），
５.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.１Ｈz，１Ｈ），６.０
２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.
８Ｈz，２Ｈ），７.１９〜７.４０（ｍ，７Ｈ）．
【００２２】実施例３ 実施例１に於て、一般式（２）の化合物を２aから２c
［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2ＣＨ2−, Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ
h，５９mg］にかえて、反応時間を４時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３c（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｐh，４２mg，収率７５％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ２.９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.２，１４.４Ｈz，１Ｈ），３.２９（ｄ，Ｊ
＝１８.１Ｈz，１Ｈ），３.４０（Ｊ＝１８.１Ｈz，１
Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.４Ｈz，１
Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３
（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７８（ｓ，３
Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.２０
（ｓ，２Ｈ），５.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈz，
１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），６.０１
〜６.３２（ｍ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈ
z，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），７.
１８〜７.４０（ｍ，１２Ｈ）．
［Ｒ4＝ＣＨ3(ＣＨ2)2ＣＨ2−, Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ
h，５９mg］にかえて、反応時間を４時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３c（Ｒ1＝フェニルアセトアミド、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5＝−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｐh，４２mg，収率７５％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ２.９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.２，１４.４Ｈz，１Ｈ），３.２９（ｄ，Ｊ
＝１８.１Ｈz，１Ｈ），３.４０（Ｊ＝１８.１Ｈz，１
Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.４Ｈz，１
Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３
（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７８（ｓ，３
Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.２０
（ｓ，２Ｈ），５.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈz，
１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），６.０１
〜６.３２（ｍ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈ
z，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），７.
１８〜７.４０（ｍ，１２Ｈ）．
【００２３】実施例４〜７ 実施例１に於て、種々の溶媒を１−メチル−２−ピロリ
ジノンにかえて使用した以外は、実施例１と同様に反応
させた結果を表１に示す。
ジノンにかえて使用した以外は、実施例１と同様に反応
させた結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例９ 実施例１に於て、塩化第一銅を臭化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（４０mg，８３％）が得られた。３ａの1Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。 実施例１０ 実施例１に於て、塩化第一銅を沃化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（３５mg，７２％）が得られた。３ａの1Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（４０mg，８３％）が得られた。３ａの1Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。 実施例１０ 実施例１に於て、塩化第一銅を沃化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（３５mg，７２％）が得られた。３ａの1Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。
【００２６】実施例１１〜１４ 実施例１に於て、種々の芳香族アミンをテルピリジルに
かえて使用した以外は実施例１と同様に反応させた結果
を表２に示す。
かえて使用した以外は実施例１と同様に反応させた結果
を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
【発明の効果】本発明では、工業的に容易に入手し得る
３−ハロゲノメチルセフェム化合物より、広範囲な抗菌
スペクトルを有する３−置換セフェム化合物を簡便な反
応操作、また、工業的に達成しやすい反応条件により容
易に製造することができる。
３−ハロゲノメチルセフェム化合物より、広範囲な抗菌
スペクトルを有する３−置換セフェム化合物を簡便な反
応操作、また、工業的に達成しやすい反応条件により容
易に製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるハロゲノメチル
セフェム化合物を、ハロゲン化第一銅及び芳香族アミン
の存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−置換セフ
ェム化合物を得ることを特徴とする３−置換セフェム化
合物の製造法。 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。） Ｒ4 3ＳnＲ5 （２） （式中Ｒ4は低級アルキル基、Ｒ5は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。） 【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は上記に同じ。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9069216A JPH10245387A (ja) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | ３−置換セフェム化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9069216A JPH10245387A (ja) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | ３−置換セフェム化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10245387A true JPH10245387A (ja) | 1998-09-14 |
Family
ID=13396314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9069216A Pending JPH10245387A (ja) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | ３−置換セフェム化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10245387A (ja) |
-
1997
- 1997-03-05 JP JP9069216A patent/JPH10245387A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0592677B1 (en) | Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF | |
| JP4157177B2 (ja) | ３−アルケニルセフェム化合物の製造法 | |
| EP1132391B1 (en) | Process for the preparation of 3-sulfonyloxy-3-cephem compounds | |
| JP3224279B2 (ja) | セフエム化合物の製造法 | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| US6576761B1 (en) | Process for the preparation of cephem compounds | |
| JPH10245387A (ja) | ３−置換セフェム化合物の製造法 | |
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| JP3284284B2 (ja) | ３−置換セフェム化合物の製造法 | |
| CA1173837A (en) | 4-fluoroazetidinones | |
| JPH11236387A (ja) | ３−セフェム化合物の製造方法 | |
| JP3775819B2 (ja) | ３−セフェム化合物の製造法 | |
| JP3265381B2 (ja) | ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 | |
| JP2814285B2 (ja) | アレニルβ―ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JP2993576B2 (ja) | アレニルβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| EP0803506B1 (en) | Process for the preparation of 3-halogenocephem derivatives | |
| JP2814286B2 (ja) | ２―エキソメチレンペナム誘導体の製造法 | |
| US6011151A (en) | Process for preparing β-lactam halide compound | |
| JPH0797368A (ja) | 保護水酸基含有複素環化合物の製造方法 | |
| JPH11236386A (ja) | ３−セフェム化合物の製造法 | |
| JP4659959B2 (ja) | ３−セフェム化合物及びその製造法 | |
| JP3227497B2 (ja) | β−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JPH11228452A (ja) | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 | |
| WO1996028453A1 (fr) | Procedes de production de derives de 2-isocepheme | |
| JPH08245631A (ja) | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 |