JP3224279B2 - セフエム化合物の製造法 - Google Patents
セフエム化合物の製造法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、広範囲な抗菌スペクト
ルを有するセフエム化合物の製造法に関する。
ルを有するセフエム化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、３−アルケニルセフエム化合物の
製造法としてはＷittig反応が知られている（例えば、
特開平３−１２０２８８号、特開昭６３−３０７８８５
号など）。
製造法としてはＷittig反応が知られている（例えば、
特開平３−１２０２８８号、特開昭６３−３０７８８５
号など）。
【０００３】また、３−アルケニル、３−アリール、及
び３−複素環セフエム化合物の製造法としては、Ｃ
（３）位に脱離基Ｌ（例えば、フルオロスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）を
有するセフエム化合物をパラジウム触媒下、有機スズ化
合物と反応させる方法が知られている（特開平３−２２
０１９５号、特開平１−３１３４８３号）。
び３−複素環セフエム化合物の製造法としては、Ｃ
（３）位に脱離基Ｌ（例えば、フルオロスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）を
有するセフエム化合物をパラジウム触媒下、有機スズ化
合物と反応させる方法が知られている（特開平３−２２
０１９５号、特開平１−３１３４８３号）。
【０００４】これらの方法はいずれもセフエム骨格を有
する化合物を出発原料とするものであり、原料の経済
性、あるいは原料製造の工程数などの面で問題がある。
する化合物を出発原料とするものであり、原料の経済
性、あるいは原料製造の工程数などの面で問題がある。
【０００５】また、３−アルケニル、３−アリールセフ
エム化合物の製造法として、最近、我々（Ｔorii et. a
l., Ｓynlett, 1991, 888）が発見した一般式（１）で
表されるアレニル−β−ラクタム化合物を出発原料とし
て、有機スズ化合物とジメチルキユプレート、又は有機
リチウム化合物とヨウ化第一銅、又はグリニヤール試薬
とヨウ化第一銅などから予め合成した有機銅試薬を反応
させる方法が報告された〔Ｋant et. al., Ｔetrahedro
n Ｌetters, 33（25）, 3563（1992）〕。この方法によ
れば、安価なペニシリン化合物から短い反応工程で目的
のセフエム化合物を得ることができる。しかしながら、
この方法では工業的には実施不可能な極低温（−100〜
−78℃）で反応させる必要があり、更には、好ましくな
い２−セフエム化合物の副生があり、目的物の精製を困
難にしている。
エム化合物の製造法として、最近、我々（Ｔorii et. a
l., Ｓynlett, 1991, 888）が発見した一般式（１）で
表されるアレニル−β−ラクタム化合物を出発原料とし
て、有機スズ化合物とジメチルキユプレート、又は有機
リチウム化合物とヨウ化第一銅、又はグリニヤール試薬
とヨウ化第一銅などから予め合成した有機銅試薬を反応
させる方法が報告された〔Ｋant et. al., Ｔetrahedro
n Ｌetters, 33（25）, 3563（1992）〕。この方法によ
れば、安価なペニシリン化合物から短い反応工程で目的
のセフエム化合物を得ることができる。しかしながら、
この方法では工業的には実施不可能な極低温（−100〜
−78℃）で反応させる必要があり、更には、好ましくな
い２−セフエム化合物の副生があり、目的物の精製を困
難にしている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
なペニシリン化合物より短い反応工程で容易に製造し得
るアレニル−β−ラクタム化合物を原料として、広範囲
な抗菌スペクトルを有する種々のセフエム化合物を簡便
な反応操作、また、工業的に達成しやすい反応条件によ
り容易に製造し得る新規な方法を提供することにある。
なペニシリン化合物より短い反応工程で容易に製造し得
るアレニル−β−ラクタム化合物を原料として、広範囲
な抗菌スペクトルを有する種々のセフエム化合物を簡便
な反応操作、また、工業的に達成しやすい反応条件によ
り容易に製造し得る新規な方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔化１〕
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を１価の銅塩の
存在下、一般式〔化２〕で表される有機スズ化合物と反
応させることを特徴とする一般式〔化３〕で表されるセ
フエム化合物の製造法に係る。
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を１価の銅塩の
存在下、一般式〔化２〕で表される有機スズ化合物と反
応させることを特徴とする一般式〔化３〕で表されるセ
フエム化合物の製造法に係る。
【０００８】
【化１】
【０００９】（式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ア
ミノ基、又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、
低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を置換基
として有する低級アルキル基、水酸基、又は保護された
水酸基を示す。又、Ｒ1とＲ2とで＝Ｏを示す。Ｒ3は水
素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有
していても良いアリール基、又は置換基を有していても
良い含窒素芳香族複素環基を示す。ｍは、０又は２を示
す。）
ミノ基、又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、
低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を置換基
として有する低級アルキル基、水酸基、又は保護された
水酸基を示す。又、Ｒ1とＲ2とで＝Ｏを示す。Ｒ3は水
素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有
していても良いアリール基、又は置換基を有していても
良い含窒素芳香族複素環基を示す。ｍは、０又は２を示
す。）
【００１０】
【化２】（Ｒ5）n−Ｓｎ（Ｒ6）4-n （２）
【００１１】（式中Ｒ5は、置換基を有していても良い
アルケニル基、置換基を有していても良いアリール基、
置換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基を示
す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。nは１又は２を示
す。）
アルケニル基、置換基を有していても良いアリール基、
置換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基を示
す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。nは１又は２を示
す。）
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は前記に同
じ。）
じ。）
【００１４】本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。尚、本明細書の説明において
特に断らない限り、ハロゲン原子とは、例えば、弗素、
塩素、臭素、沃素などを意味する。低級アルキル基と
は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味
する。又、アリール基とは、例えば、フエニル、ナフチ
ルなどを意味する。
には各々次の通りである。尚、本明細書の説明において
特に断らない限り、ハロゲン原子とは、例えば、弗素、
塩素、臭素、沃素などを意味する。低級アルキル基と
は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味
する。又、アリール基とは、例えば、フエニル、ナフチ
ルなどを意味する。
【００１５】Ｒ1で示される保護されたアミノ基として
はフエノキシアセトアミド、p−メチルフエノキシアセ
トアミド、p−メトキシフエノキシアセトアミド、p−ク
ロロフエノキシアセトアミド、p−ブロモフエノキシア
セトアミド、フエニルアセトアミド、p−メチルフエニ
ルアセトアミド、p−メトキシフエニルアセトアミド、p
−クロロフエニルアセトアミド、p−ブロモフエニルア
セトアミド、フエニルモノクロロアセトアミド、フエニ
ルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシアセトア
ミド、フエニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフ
エニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベンズア
ミド、p−メチルベンズアミド、p−t−ブチルベンズア
ミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベンズアミ
ド、p−ブロモベンズアミド、或いはＴheodora Ｗ．Ｇr
eene著の“Ｐrotective Ｇroups inＯrganic Ｓynthesi
s"（以下、単に「文献」という）の第７章(p218〜287)
に記載されている基、或いはフエニルグリシルアミド及
びアミノ基の保護されたフエニルグリシルアミド、p−
ヒドロキシフエニルグリシルアミド及びアミノ基、水酸
基又はその両方が保護されたp−ヒドロキシフエニルグ
リシルアミドを例示できる。フエニルグリシルアミド及
びp−ヒドロキシフエニルグリシルアミドのアミノ基の
保護基としては上記文献の第７章(p218〜287)に記載さ
れている基を例示できる。又p−ヒドロキシフエニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては上記文献の第２
章(p10〜72)に記載されている基を例示できる。
はフエノキシアセトアミド、p−メチルフエノキシアセ
トアミド、p−メトキシフエノキシアセトアミド、p−ク
ロロフエノキシアセトアミド、p−ブロモフエノキシア
セトアミド、フエニルアセトアミド、p−メチルフエニ
ルアセトアミド、p−メトキシフエニルアセトアミド、p
−クロロフエニルアセトアミド、p−ブロモフエニルア
セトアミド、フエニルモノクロロアセトアミド、フエニ
ルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシアセトア
ミド、フエニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフ
エニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベンズア
ミド、p−メチルベンズアミド、p−t−ブチルベンズア
ミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベンズアミ
ド、p−ブロモベンズアミド、或いはＴheodora Ｗ．Ｇr
eene著の“Ｐrotective Ｇroups inＯrganic Ｓynthesi
s"（以下、単に「文献」という）の第７章(p218〜287)
に記載されている基、或いはフエニルグリシルアミド及
びアミノ基の保護されたフエニルグリシルアミド、p−
ヒドロキシフエニルグリシルアミド及びアミノ基、水酸
基又はその両方が保護されたp−ヒドロキシフエニルグ
リシルアミドを例示できる。フエニルグリシルアミド及
びp−ヒドロキシフエニルグリシルアミドのアミノ基の
保護基としては上記文献の第７章(p218〜287)に記載さ
れている基を例示できる。又p−ヒドロキシフエニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては上記文献の第２
章(p10〜72)に記載されている基を例示できる。
【００１６】Ｒ2で示される低級アルコキシ基をして
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基を例示できる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基を例示できる。
【００１７】Ｒ2で示される低級アシル基としては、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4アシル
基を例示できる。
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4アシル
基を例示できる。
【００１８】Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章(p10〜72)に記載されている
基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル
基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中
から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は
異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章(p10〜72)に記載されている
基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル
基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中
から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は
異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００１９】Ｒ3で示されるカルボン酸保護基としては
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジ
ル基、ジフエニルメチル基、トリクロロエチル基、tert
−ブチル基或いは上記文献の第５章(p152〜192)に記載
されている基を例示できる。
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジ
ル基、ジフエニルメチル基、トリクロロエチル基、tert
−ブチル基或いは上記文献の第５章(p152〜192)に記載
されている基を例示できる。
【００２０】Ｒ4で示される置換基を有していても良い
含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族複素環基として
は、例えば、チアゾール−２−イル、チアジアゾール−
２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾール
−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾ
ール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリ
ミジニル、ピリジル基などが例示できる。
含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族複素環基として
は、例えば、チアゾール−２−イル、チアジアゾール−
２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾール
−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾ
ール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリ
ミジニル、ピリジル基などが例示できる。
【００２１】Ｒ4で示されるアリール基又は含窒素芳香
族複素環基に置換していてもよい置換基の種類として
は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリ
ール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ7Ｓ−（Ｒ7は低級アルキル基又はアリール基）で表さ
れるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキ
シ基、基Ｒ7ＣＯＯ−（Ｒ7は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ7ＣＯ−（Ｒ7は前記に
同じ）で表されるアシル基、基Ｒ7Ｏ−（Ｒ7は前記に同
じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カ
ルボキシル基、基Ｒ7ＯＣＯ−（Ｒ7は前記に同じ）で表
されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基などが例示できる。Ｒ4におけるアリール基又
は含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選ばれる１
つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換されていて
もよい。
族複素環基に置換していてもよい置換基の種類として
は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリ
ール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ7Ｓ−（Ｒ7は低級アルキル基又はアリール基）で表さ
れるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキ
シ基、基Ｒ7ＣＯＯ−（Ｒ7は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ7ＣＯ−（Ｒ7は前記に
同じ）で表されるアシル基、基Ｒ7Ｏ−（Ｒ7は前記に同
じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カ
ルボキシル基、基Ｒ7ＯＣＯ−（Ｒ7は前記に同じ）で表
されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基などが例示できる。Ｒ4におけるアリール基又
は含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選ばれる１
つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換されていて
もよい。
【００２２】Ｒ5で示されるアルケニル基としては、例
えばビニル、１−プロペニル、プロペン−２−イル、２
−メチルプロペン−１−イル、（Ｅ）−１−スチリル、
トリフルオロビニル、１−メトキシプロペン−１−イ
ル、１−シクロヘキセニル、４−tert−ブチルシクロヘ
キセン−１−イル、（Ｅ）−２−トリブチルスタニルビ
ニル、アレニル、１−ブテン−１−イル基などが例示で
きる。Ｒ5で示される含窒素芳香族複素環基としては、
例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、プリニル、プテリジニルなど
が例示できる。これらＲ5で示されるアルケニル基、ア
リール基、又は含窒素芳香族複素環基に置換していても
良い置換基としては、Ｒ4に於いて説明した置換基が同
様に例示できる。Ｒ5におけるアルケニル基、アリール
基、又は含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選ば
れる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭
素上に１つ以上置換されていてもよい。
えばビニル、１−プロペニル、プロペン−２−イル、２
−メチルプロペン−１−イル、（Ｅ）−１−スチリル、
トリフルオロビニル、１−メトキシプロペン−１−イ
ル、１−シクロヘキセニル、４−tert−ブチルシクロヘ
キセン−１−イル、（Ｅ）−２−トリブチルスタニルビ
ニル、アレニル、１−ブテン−１−イル基などが例示で
きる。Ｒ5で示される含窒素芳香族複素環基としては、
例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、プリニル、プテリジニルなど
が例示できる。これらＲ5で示されるアルケニル基、ア
リール基、又は含窒素芳香族複素環基に置換していても
良い置換基としては、Ｒ4に於いて説明した置換基が同
様に例示できる。Ｒ5におけるアルケニル基、アリール
基、又は含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選ば
れる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭
素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００２３】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）で表されるアレニル−β−ラクタム化合
物は、例えば文献記載の方法（Ｔorii et. al., Ｓynle
tt,1991, 888）に従つて製造される（後記参考例参
照）。
る一般式（１）で表されるアレニル−β−ラクタム化合
物は、例えば文献記載の方法（Ｔorii et. al., Ｓynle
tt,1991, 888）に従つて製造される（後記参考例参
照）。
【００２４】本発明では、上記方法で合成される一般式
（１）で表されるアレニル−β−ラクタム化合物を、一
価の銅塩の存在下、一般式（２）で表される有機スズ化
合物と反応させることにより、一般式（３）で表される
セフエム化合物が得られる。
（１）で表されるアレニル−β−ラクタム化合物を、一
価の銅塩の存在下、一般式（２）で表される有機スズ化
合物と反応させることにより、一般式（３）で表される
セフエム化合物が得られる。
【００２５】一般式（２）で表される有機スズ化合物の
より具体的な例としては、例えばビニルトリブチルス
ズ、ジビニルジブチルスズ、（Ｚ）−１−プロペニルト
リブチルスズ、（Ｅ）−１−スチリルトリブチルスズ、
１−トリブチルスタニル−１−メチルプロペン、１−ト
リブチルスタニル−２−メチルプロペン、（トリフルオ
ロビニル）トリブチルスズ、１−メトキシ−１−（トリ
ブチルスタニル）エチレン、１−トリブチルスタニルシ
クロヘキセン、（４−ｔ−ブチルシクロヘキセン−１−
イル）トリメチルスズ、（４−ｔ−ブチルシクロヘキセ
ン−１−イル）トリブチルスズ、（Ｅ）−1,2−ビス
（トリブチルスタニル）エチレン、アレニルトリブチル
スズ、１−トリブチルスタニル−１−ブテン、フエニル
トリブチルスズ、（ｐ−メトキシフエニル）トリブチル
スズ、［ｐ−（トリフルオロメチル）フエニル］トリブ
チルスズ、２−トリブチルスタニルピリジン、２−トリ
ブチルスタニルピラジン、２−トルブチルスタニルピリ
ミジン、３−トリブチルスタニルピリダジン、１−メチ
ル−２−（トリブチルスタニル）ピロール、１−メチル
−２−（トリブチルスタニル）イミダゾール、１−メチ
ル−３−（トリブチルスタニル）ピラゾール、３−トリ
ブチルスタニルイソチアゾール、３−トリブチルスタニ
ルイソオキサゾール、７−メチル−８−トリブチルスタ
ニルプリン、２−トリブチルスタニルプテリジンなどが
例示できる。これら一般式（２）で表される有機スズ化
合物の使用量としては、一般式（１）の化合物に対して
通常１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用す
る。
より具体的な例としては、例えばビニルトリブチルス
ズ、ジビニルジブチルスズ、（Ｚ）−１−プロペニルト
リブチルスズ、（Ｅ）−１−スチリルトリブチルスズ、
１−トリブチルスタニル−１−メチルプロペン、１−ト
リブチルスタニル−２−メチルプロペン、（トリフルオ
ロビニル）トリブチルスズ、１−メトキシ−１−（トリ
ブチルスタニル）エチレン、１−トリブチルスタニルシ
クロヘキセン、（４−ｔ−ブチルシクロヘキセン−１−
イル）トリメチルスズ、（４−ｔ−ブチルシクロヘキセ
ン−１−イル）トリブチルスズ、（Ｅ）−1,2−ビス
（トリブチルスタニル）エチレン、アレニルトリブチル
スズ、１−トリブチルスタニル−１−ブテン、フエニル
トリブチルスズ、（ｐ−メトキシフエニル）トリブチル
スズ、［ｐ−（トリフルオロメチル）フエニル］トリブ
チルスズ、２−トリブチルスタニルピリジン、２−トリ
ブチルスタニルピラジン、２−トルブチルスタニルピリ
ミジン、３−トリブチルスタニルピリダジン、１−メチ
ル−２−（トリブチルスタニル）ピロール、１−メチル
−２−（トリブチルスタニル）イミダゾール、１−メチ
ル−３−（トリブチルスタニル）ピラゾール、３−トリ
ブチルスタニルイソチアゾール、３−トリブチルスタニ
ルイソオキサゾール、７−メチル−８−トリブチルスタ
ニルプリン、２−トリブチルスタニルプテリジンなどが
例示できる。これら一般式（２）で表される有機スズ化
合物の使用量としては、一般式（１）の化合物に対して
通常１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用す
る。
【００２６】一価の銅塩としては、例えば塩化第一銅、
臭化第一銅、ヨウ化第一銅などのハロゲン化第一銅など
を例示できる。これら銅塩の使用量としては、一般式
（１）の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは１
〜３倍モル量使用する。
臭化第一銅、ヨウ化第一銅などのハロゲン化第一銅など
を例示できる。これら銅塩の使用量としては、一般式
（１）の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは１
〜３倍モル量使用する。
【００２７】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または２種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテ
ル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソ
ルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の置
換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フレオン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロオクタン等のシクロアルカン類を併用した混合溶媒を
用いることもできる。特に好ましい溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が用いられ
る。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物１kg
当り0.5〜200ｌ程度、好ましくは１〜50ｌ程度とするの
がよい。反応は−10℃〜80℃、好ましくは０℃〜50℃の
範囲で行われる。本発明の化合物は、反応終了後、通常
の抽出操作或いは晶析操作を行うことによりほぼ純品と
して得ることができるが、その他の方法によつても勿論
精製することができる。
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または２種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテ
ル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソ
ルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の置
換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フレオン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロオクタン等のシクロアルカン類を併用した混合溶媒を
用いることもできる。特に好ましい溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が用いられ
る。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物１kg
当り0.5〜200ｌ程度、好ましくは１〜50ｌ程度とするの
がよい。反応は−10℃〜80℃、好ましくは０℃〜50℃の
範囲で行われる。本発明の化合物は、反応終了後、通常
の抽出操作或いは晶析操作を行うことによりほぼ純品と
して得ることができるが、その他の方法によつても勿論
精製することができる。
【００２８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより一層明ら
かにする。尚、Ｐhはフエニル基を示す。
かにする。尚、Ｐhはフエニル基を示す。
【００２９】実施例１ ７−フエニルアセトアミド−３−ビニルセフアロスポラ
ン酸 ｐ−メトキシベンジル 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）100mg、塩化第一銅 20.5mgを秤取
り、１−メチル−２−ピロリジノン １mlを加える。こ
れにビニルトリブチルスズ 76μlを加え室温で撹拌反応
させた後、酢酸エチル、２％塩酸を加えて抽出し、有機
層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去すると結晶化する。この粗結
晶をシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝６／
１）で精製すると一般式（３）の化合物（Ｒ1＝フエニ
ルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジ
ル、Ｒ5＝ビニル、３ａ）が72.3mg得られた（収率90
％）。
ン酸 ｐ−メトキシベンジル 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）100mg、塩化第一銅 20.5mgを秤取
り、１−メチル−２−ピロリジノン １mlを加える。こ
れにビニルトリブチルスズ 76μlを加え室温で撹拌反応
させた後、酢酸エチル、２％塩酸を加えて抽出し、有機
層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去すると結晶化する。この粗結
晶をシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝６／
１）で精製すると一般式（３）の化合物（Ｒ1＝フエニ
ルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジ
ル、Ｒ5＝ビニル、３ａ）が72.3mg得られた（収率90
％）。
【００３０】実施例２ 塩化第一銅の代りに臭化第一銅を用いて実施例１と同様
に反応させると対応する一般式（３）の化合物３ａが87
％の収率で得られた。
に反応させると対応する一般式（３）の化合物３ａが87
％の収率で得られた。
【００３１】実施例３ 塩化第一銅の代りにヨウ化第一銅を用いて実施例１と同
様に反応させると対応する一般式（３）の化合物３ａが
80％の収率で得られた。
様に反応させると対応する一般式（３）の化合物３ａが
80％の収率で得られた。
【００３２】実施例４ １−メチル−２−ピロリジノンの代りにＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを用いて実施例１と同様に反応させると
対応する一般式（３）の化合物３ａが82％の収率で得ら
れた。
ルホルムアミドを用いて実施例１と同様に反応させると
対応する一般式（３）の化合物３ａが82％の収率で得ら
れた。
【００３３】実施例５ 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）の代りに一般式（１）の化合物（Ｒ
1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキ
シベンジル、Ｒ4＝ベンゾチアゾール−２−イル、ｍ＝
０、１ｂ）を用いて実施例１と同様に反応させると対応
する一般式（３）の化合物３ａが82％の収率で得られ
た。
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）の代りに一般式（１）の化合物（Ｒ
1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキ
シベンジル、Ｒ4＝ベンゾチアゾール−２−イル、ｍ＝
０、１ｂ）を用いて実施例１と同様に反応させると対応
する一般式（３）の化合物３ａが82％の収率で得られ
た。
【００３４】実施例６〜１１ 一般式（１）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）と、Ｒ5として表１に示す置換基を
有する一般式（２）の化合物（Ｒ6＝ブチル、ｎ＝１）
を用いて実施例１と同様の反応を行うと対応する一般式
（３）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝
Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5は表１参照）が得
られた。
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、ｍ＝２、１ａ）と、Ｒ5として表１に示す置換基を
有する一般式（２）の化合物（Ｒ6＝ブチル、ｎ＝１）
を用いて実施例１と同様の反応を行うと対応する一般式
（３）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝
Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ5は表１参照）が得
られた。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例１２〜２６ 一般式（１）の化合物（Ｒ1、Ｒ3は表２参照、Ｒ2＝
Ｈ、Ｒ4＝フエニル、ｍ＝２）と、Ｒ5として表２に示す
置換基を有する一般式（２）の化合物（Ｒ6＝ブチル、
ｎ＝１）を用いて実施例１と同様の反応を行うと対応す
る一般式（３）の化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5は表２参照、
Ｒ2＝Ｈ）が得られる。
Ｈ、Ｒ4＝フエニル、ｍ＝２）と、Ｒ5として表２に示す
置換基を有する一般式（２）の化合物（Ｒ6＝ブチル、
ｎ＝１）を用いて実施例１と同様の反応を行うと対応す
る一般式（３）の化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5は表２参照、
Ｒ2＝Ｈ）が得られる。
【００３７】
【表２】
【００３８】参考例１ 一般式（１）で表されるアレニル−β−ラクタムの合成
【００３９】
【化４】
【００４０】一般式（４）の化合物（Ｒ1＝フエニルア
セトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ
4＝フエニル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝２）１g
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、−30℃
に冷却した後トリエチルアミン 0.43mlを加え、同温度
で１時間撹拌反応させる。反応混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。抽出液を減圧下濃縮すると、対応する一般式（１）
の化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは前記に同じ、１
ａ）が収率99％で得られた。
セトアミド、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ
4＝フエニル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝２）１g
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、−30℃
に冷却した後トリエチルアミン 0.43mlを加え、同温度
で１時間撹拌反応させる。反応混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。抽出液を減圧下濃縮すると、対応する一般式（１）
の化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは前記に同じ、１
ａ）が収率99％で得られた。
【００４１】参考例２ 一般式（４）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝２）の代りに一般
式（４）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝
Ｈ、Ｒ3＝ジフエニルメチル、Ｒ4＝ベンゾチアゾール−
２−イル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝０）を用い
て参考例１と同様に反応させると対応する一般式（１）
の化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは前記に同じ、１
ｃ）が99％の収率で得られた。
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フエニ
ル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝２）の代りに一般
式（４）の化合物（Ｒ1＝フエニルアセトアミド、Ｒ2＝
Ｈ、Ｒ3＝ジフエニルメチル、Ｒ4＝ベンゾチアゾール−
２−イル、Ｒ8＝トリフルオロメチル、ｍ＝０）を用い
て参考例１と同様に反応させると対応する一般式（１）
の化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍは前記に同じ、１
ｃ）が99％の収率で得られた。
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、有機銅試薬などの合成
を必要とせず環境温度（室温）において、一般式（３）
で表される広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な目的
のセフエム化合物が高収率で合成できる。また、本発明
では、問題となる２−セフエム化合物の副生も起こらな
いので、特別な精製を行う必要もなく、目的物を有利に
合成しうる。
を必要とせず環境温度（室温）において、一般式（３）
で表される広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な目的
のセフエム化合物が高収率で合成できる。また、本発明
では、問題となる２−セフエム化合物の副生も起こらな
いので、特別な精製を行う必要もなく、目的物を有利に
合成しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｃ０７Ｄ 205/08 (72)発明者 城井 敬史 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚 化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚 化学株式会社徳島研究所内 (56)参考文献 特開 平４−282387（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−97864（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−283583（ＪＰ，Ａ) Ｓｙｎｌｅｔｔ，Ｎｏ．12，888− 890，（1991) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．25，3563− 3566，（1992) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．25，3559− 3562，（1992) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式〔化１〕で表されるアレニルβ−
ラクタム化合物を１価の銅塩の存在下、一般式〔化２〕
で表される有機スズ化合物と反応させることを特徴とす
る一般式〔化３〕で表されるセフエム化合物の製造法。 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。又、Ｒ1とＲ2とで＝Ｏを示す。Ｒ3は水素原子又は
カルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有していても
良いアリール基、又は置換基を有していても良い含窒素
芳香族複素環基を示す。ｍは、０又は２を示す。） 【化２】（Ｒ5）n−Ｓｎ（Ｒ6）4-n （２） （式中Ｒ5は、置換基を有していても良いアルケニル
基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
していても良い含窒素芳香族複素環基を示す。Ｒ6は低
級アルキル基を示す。nは１又は２を示す。） 【化３】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は前記に同じ。）
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|---|---|---|---|
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| DE69326682T DE69326682T2 (de) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| EP93916221A EP0623622B1 (en) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Process for producing cephem compound |
| PCT/JP1993/001041 WO1994002490A1 (en) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Process for producing cephem compound |
| US08/211,119 US5656754A (en) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Process for preparing cephem compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22062192A JP3224279B2 (ja) | 1992-07-27 | 1992-07-27 | セフエム化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665252A JPH0665252A (ja) | 1994-03-08 |
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ID=16753845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22062192A Expired - Fee Related JP3224279B2 (ja) | 1992-07-27 | 1992-07-27 | セフエム化合物の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0623622B1 (ja) |
| JP (1) | JP3224279B2 (ja) |
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| JP3775820B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2006-05-17 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 |
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| KR20050087791A (ko) * | 2002-11-01 | 2005-08-31 | 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 | 클로로메틸 세펨 유도체 제조를 위한 개선된 제조방법 |
| US8883772B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| DK2968352T3 (da) | 2013-03-12 | 2019-01-02 | Gladius Pharmaceuticals Corp | Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3734004A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3933934A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| US5162524B1 (en) * | 1991-06-06 | 1997-06-17 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
| US5266691A (en) * | 1991-06-06 | 1993-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
-
1992
- 1992-07-27 JP JP22062192A patent/JP3224279B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-26 EP EP93916221A patent/EP0623622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 WO PCT/JP1993/001041 patent/WO1994002490A1/ja active IP Right Grant
- 1993-07-26 DE DE69326682T patent/DE69326682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 US US08/211,119 patent/US5656754A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｓｙｎｌｅｔｔ，Ｎｏ．１２，８８８−８９０，（１９９１） |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２５，３５５９−３５６２，（１９９２） |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２５，３５６３−３５６６，（１９９２） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0665252A (ja) | 1994-03-08 |
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| DE69326682T2 (de) | 2000-02-10 |
| EP0623622B1 (en) | 1999-10-06 |
| EP0623622A4 (en) | 1995-10-11 |
| US5656754A (en) | 1997-08-12 |
| DE69326682D1 (de) | 1999-11-11 |
| EP0623622A1 (en) | 1994-11-09 |
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