JPH101482A - ３−ノルセフェム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高収率、高純度で３−ノルセフェム化合物を
容易に製造し得る方法を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
ラクタム化合物に、１価銅化合物の存在下、ヒドリド試
薬を作用させることを特徴とする、一般式（２）で表さ
れる３−ノルセフェム化合物の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ₁は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ₂は置換基を有することのあるアリール基
を示す。ｎは０〜２を示す。Ｒ₃は水素原子又はカルボ
ン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロ
ゲン原子又は脱離基を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ₁及びＲ₃は上記に同じ。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−ノルセフェム化合
物の製造法に関する。本発明の３−ノルセフェム化合物
は、例えば注射薬として広く利用されているセフチゾキ
シム（最新抗生剤要覧第９版、薬事時報社、第７２〜７
３頁）又は経口薬として広く利用されているセフチブテ
ン（最新抗生剤要覧第９版、薬事時報社、第８５頁）の
原料として有用であり、工業的に広く用いられている。

【０００２】

【従来の技術】従来、一般式（２）で表される３−ノル
セフェム化合物の製造法としては、例えば、一般式
（３）で表される３−ハロセフェム化合物又は３−スル
ホニルオキシセフェム化合物に亜鉛粉末等の還元剤を作
用させる方法が報告されている（特開昭５２−５９１８
６号公報、Ｒecent Ａdvances in the Ｃhemistry of
β−Ｌactam Ａntibiotics, Ｐ.１７０, １９７７、Ｐu
re ＆ Ａppl. Ｃhem., １９８７, ５９, １０４１
等）。

【０００３】

【化３】 ［式中Ｒ₁は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ₃は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。］

【０００４】

【化４】 ［式中Ｒ₁及びＲ₃は上記に同じ。Ｘはハロゲン原子、Ｃ
₁〜Ｃ₃のアルカンスルホニルオキシ基又はトルエンスル
ホニルオキシ基を示す。］

【０００５】しかしながら、この方法では製造そのもの
が難しい３−ハロセフェム化合物や３−スルホニルオキ
シセフェム化合物を出発原料として用いなければならず
実用化は難しい。また、３−ヒドロキシセフェム化合物
を接触水添して３−ヒドロキシセファムを得、これをハ
ロギ酸エステル／塩基により１,２−脱離して３−ノル
セフェムとする方法が報告されている（特開昭５８−２
１３７８５号公報、特開昭５８−３４７１４号公報、Ｐ
ure ＆ Ａppl. Ｃhem., １９８７, ５９, １０４１
等）。

【０００６】

【化５】

【０００７】本法においても、合成の難しい３−ヒドロ
キシセフェムを出発原料とし、加えて接触水添及び１,
２−脱離の２行程を必要とするので、実用的な方法とは
言えない。更に、Ｃhemistry and Ｂiology of β−Ｌa
ctam Ａntibiotics Ｐenicilinsand Ｃephalosporins
Ｖolume1, Ｐ.１７０には、下記反応行程式（５）の様
な３−ホルミルセフェムを出発原料とする方法、或いは
下記反応行程式（６）の様なヴィッティッヒ反応を用い
る方法等が報告されている。

【０００８】

【化６】

【０００９】

【化７】

【００１０】しかしながら、いずれの方法も、やはり出
発物質の入手が非常に困難であり、しかも前者では高価
なロジュウム錯体を用いなければならず、また後者では
ヴィッティッヒ反応を利用するため大量のリン廃棄物が
副生するという問題点を抱えている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高
純度で目的とする３−ノルセフェム化合物を容易に製造
し得る方法を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるハロゲン化β−ラクタム化合物に、１価銅化合
物の存在下、ヒドリド試薬を作用させることを特徴とす
る、一般式（２）で表される３−ノルセフェム化合物の
製造法に係る。

【００１３】

【化８】 ［式中Ｒ₁は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ₂は置換基を有することのあるアリール基
を示す。ｎは０〜２を示す。Ｒ₃は水素原子又はカルボ
ン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロ
ゲン原子又は脱離基を示す。］

【００１４】

【化９】 ［式中Ｒ₁及びＲ₃は上記に同じ。］

【００１５】本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、上記
の公知の製造法のように、合成が困難なセフェム化合物
を出発原料とするのではなく、ペニシリンより容易に誘
導できるハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料と
し、これに特定の金属化合物の存在下特定の試薬を作用
させることにより、還元と同時に環化反応が進行し、一
行程で目的の３−ノルセフェム化合物を製造しうるとい
う優れた反応形式を見出し、本発明を完成するに至っ
た。本発明によれば、簡便な操作により且つ一行程で、
安定に、目的とする３−ノルセフェム化合物を製造する
ことができる。また、目的とする３−ノルセフェム化合
物を高収率且つ高純度で製造することができる。

【００１６】

【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ₁で示
される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグ
ループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇro
ups in Ｏrganic Ｓynthsis, ＴheodoraＷ．Ｇreene
著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章
（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の
他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシア
セトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ
−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキ
シアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェ
ニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、
フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシア
セトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキ
シアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベ
ンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベ
ンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベン
ズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護さ
れたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が
保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等の
アミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等イミド
類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基とし
ては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載
されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上
記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各
種基を例示できる。

【００１７】Ｒ₂で示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素
ヘテロ環等を例示できる。含窒素ヘテロ環の種類として
は、ベンゾチアゾ−ル基、トリアゾ−ル基、チアゾ−ル
基、テトラゾ−ル基等を例示できる。これらのアリ−ル
基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロ
ゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルコ
キシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチル
チオ基、エキルチオ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分
岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ
基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスル
ホニルオキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ
基、置換基としてＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチル
アミノ基等）、水酸基、ＲＣＯＯ−（Ｒはフェニル基、
トリル基又はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボ
ニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、ＲＣＯ−（Ｒは
上記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカル
ボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェ
ニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ₂で示され
るアリールがフェニル基である場合は１〜５個、好まし
くは１、２又は３個、Ｒ₂で示されるアリール基がナフ
チルである場合は１〜７個、好ましくは１、２又は３
個、同一又は異なる種類が置換してもよい。

【００１８】Ｒ₃で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例
示できる。Ｘ，Ｙで示されるハロゲン原子としてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を例示出来る。Ｙで示される脱
離基としては置換基を有してもよい低級アルキルスルホ
ニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタン
スルホニルオキシ基等）、芳香族スルホニルオキシ基
（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基等）、ハロゲン化スルホニルオキシ基（例
えばフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、低級アル
キルホスホニルオキシ基（例えばトリメチルオキシ基、
トリエチルオキシ基、トリブチルホスホニルオキシ基
等）、芳香族ホスホニルオキシ基（例えばトリフェニル
ホスホニルオキシ基、トリトリルホスホニルオキシ基
等）等を例示できる。

【００１９】本発明の方法によれば、１価銅化合物の存
在下、上記一般式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合
物（以下「ハロゲン化β−ラクタム化合物（１）」とい
う）に、ヒドリド試薬を作用させることにより、一般式
（２）の３−ノルセフェム化合物（以下「３−ノルセフ
ェム化合物（２）」という）を製造することができる。
１価銅化合物としては、公知の１価銅塩がいずれも使用
でき、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（Ｉ）、フッ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅、酸化銅
（Ｉ）等の銅酸化物等を挙げることができ、これらの中
でも、ハロゲン化銅が好ましく、塩化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）等が特に好ましい。また１価銅塩は無水物であっ
ても結晶水を含んでいてもよい。１価銅塩は１種を単独
で又は２種以上を混合して用いても良い。１価銅塩の使
用量は特に制限はなく、広い範囲から適宜選択できる
が、通常１当量〜３０当量程度、好ましくは１当量〜５
当量程度とすればよい。

【００２０】ヒドリド試薬としては、有機錫ヒドリド
（例えばトリブチル錫ヒドリド等のトリアルキル錫ヒド
リド、フェニルジブチル錫ヒドリド等の芳香族錫ヒドリ
ド、ビニルジブチル錫ヒドリド等のアルケニル錫ヒドリ
ド等）、アルミニウムヒドリド（リチウムアルミニウム
ヒドリド等）、硼素ヒドリド（ボラン、ボラン−アンモ
ニア錯体、ソディウムボロヒドリド等）、シリルヒドリ
ド化合物（トリメチルシリルヒドリド等のトリアルキル
シリルヒドリド化合物、トリフェニルシリルヒドリド等
のトリアリールシリルヒドリド化合物、ビニルジメチル
シリルヒドリド等のアルケニルシリルヒドリド化合
物）、リチウムヒドリド、ナトリウムヒドリド等のアル
カリ金属ヒドリド、カルシウムヒドリド等のアルカリ土
類金属ヒドリド等を例示できる。ヒドリド試薬は１種を
単独で又は２種以上を混合して使用できる。ヒドリド試
薬は、ハロゲン化β−ラクタム化合物（１）に対して通
常１〜３０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量
程度になるように使用するのがよい。

【００２１】本反応は、必要に応じて撹拌しながら、無
溶媒下又は溶媒中にて行われるが、溶媒中で行うのが好
ましい。溶媒として反応に影響を与えないものであれば
特に制限されず、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエ
ーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエー
テル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラ
ン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニ
トリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置
換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−
メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチルスルホ
キシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又
は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒
には、必要に応じて水が含有されていてもよい。溶媒
は、ハロゲン化β−ラクタム化合物（１）１kg当たり、
通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１０
０リットル程度使用すればよい。

【００２２】本反応は、通常−１０〜８０℃程度、好ま
しくは０〜５０℃程度の温度下に行われる。室温付近の
反応温度でも本反応は良好に進行する。また必要により
密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行な
うこともできる。得られる３−ノルセフェム化合物
（２）は通常の精製操作により単離することができる。
ここで、出発原料として用いられるβ−ラクタム化合物
（１）は、例えば、一般式で表されるβ−ラクタム化合
物（以下「β−ラクタム化合物（４）」という）の水酸
基に、ハロゲン化試剤又は脱離基生成試剤を作用させる
ことにより、製造することができる。

【００２３】

【化１０】 ［式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは上記に同じ。ｎは０〜２
を示す。］

【００２４】ハロゲン化試剤としては、水酸基のハロゲ
ン化試剤として常用されるものであれば特に制限なく、
例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン等のリン（Ｖ）塩
化物、三塩化リン、三臭化リン等のリン（III）塩化物
及び臭化物、置換基を有してもよいトリアリールホスフ
ィン二塩素錯体、トリアリールホスフィン二臭素錯体等
のトリアリールホスフィンハロゲン錯体、置換基を有し
てもよいトリアリールホスフィン又はトリアルキルホス
フィンとハロゲン分子の混合物、塩化チオニル、臭化チ
オニル等のハロゲン化チオニル、塩化スルホニル、臭化
スルホニル等のハロゲン化スルホニル等が例示できる。
ハロゲン化試剤は、１種を単独で又は２種以上を併用し
て使用できる。ハロゲン化試剤の使用量は特に制限はな
いが、通常β−ラクタム化合物（４）に対して１〜５０
倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とすれ
ばよい。また、反応をより一層有利に進行させるため、
ハロゲン化試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の有機
塩基、アンバーライトＸＥ−５８３等の塩基性樹脂を併
用してもよい。

【００２５】脱離基生成試剤としては、塩化メタンスル
ホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の置換基
を有してもよい低級アルキルスルホン酸塩化物、塩化ベ
ンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基
を有してもよい芳香族スルホン酸塩化物、メタンスルホ
ン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の
置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、
ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物
等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸無水物、塩
化ジエチルホスホニル等の置換基を有してもよい低級ア
ルキル燐酸塩化物、塩化ジフェニルホスホニル等の置換
基を有してもよい芳香族リン酸塩化物等を例示できる。
これらの脱離基生成試剤に置換していてもよい置換基の
種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の
直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ
基、エトキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、
Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ
基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミ
ノ基、置換基としてＣ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基等）、ＲＣＯＯ−（Ｒはフェニル基、トリル基又
はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表さ
れるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ
基、アセチルオキシ基等）、ＲＣＯ−（Ｒは上記に同
じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル
基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基
等を例示できる。これらの置換基は低級アルキルスルホ
ン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アル
キル燐酸塩化物に通常１〜５個程度、好ましくは１、２
又は３個、同一又は異なる種類が置換してもよい。ま
た、芳香族スルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸無水
物、芳香族燐酸塩化物等においては、芳香族基がフェニ
ル基である場合は１〜５個程度、好ましくは１、２又は
３個、芳香族基がナフチルである場合は１〜７個程度、
好ましくは１、２又は３個、同一又は異なる種類の置換
基が置換していてもよい。脱離基生成試剤の使用量は、
β−ラクタム化合物（４）に対して通常１〜５０倍モル
量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とするのが良
い。また脱離基生成試剤と共に例えば重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の有機塩基、アンバーライトＸＥ−５８３等の塩基
性樹脂を併用することも可能である。

【００２６】本反応も、必要に応じて撹拌しながら、無
溶媒下又は溶媒中にて行われるが、溶媒中で行うのが好
ましい。溶媒としては３−ノルセフェム化合物（２）を
製造する際に用いられるのと同様のものを使用できる。
溶媒は、β−ラクタム化合物（４）１kg当たり、通常１
０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リッ
トル程度使用されるのがよい。本反応は、通常−７８〜
６０℃程度、好ましくは−４０〜３０℃程度の温度下に
行われる。

【００２７】また、β−ラクタム化合物（４）に脱離基
生成試剤を作用させ、次いでハロゲン化試剤を作用させ
ることによっても、ハロゲン化β−ラクタム化合物
（１）を製造できる。この時、脱離基生成試剤としては
上記と同様のものを使用できる。ハロゲン化試剤として
も上記と同様のものを使用できるが、それ以外に塩化リ
チウム、臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属塩、
塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化アルカ
リ土類金属塩、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等
のハロゲン化アルミニウム塩等も使用できる。その他の
各種条件は、上記の反応と同様でよい。上記の方法によ
り得られるハロゲン化β−ラクタム化合物（１）は通常
の精製方法によって単離できるが、そのまま次の反応に
用いることもできる。

【００２８】

【実施例】

実施例１ 化合物（Ｉａ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ₂＝Ｐh，
Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃−ｐ，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｃl，ｎ
＝２）１００mg及び塩化第一銅３０mg（２当量）を１０
mlナス型フラスコに計り取り、アルゴンガスにより系内
を置換した。これにＮ−メチルピロリジノン３mlを加え
た後、トリブチル錫ヒドリド１７５ml（４当量）を３０
分毎４回に分けて滴下し、更に３０分撹拌した。反応終
了後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、５％塩酸、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／
酢酸エチル＝２／１）にて精製すると、化合物（２ａ）
５９mg（９０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ３.３３
（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１９.２Ｈz，１Ｈ），３.５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝２.７，１９.２Ｈz，１Ｈ），３.５９，３.７
１（Ａｂｑ，Ｊ＝１６.１Ｈz，２Ｈ），３.８０（ｓ，
３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz，１Ｈ），５.１
５，５.２２（Ａｂｑ，Ｊ＝１１.８Ｈz，２Ｈ），５.８
６（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈz，１Ｈ），６.１５
（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），６.５０（ｄｄ，Ｊ＝２.
７，６.３Ｈz，１Ｈ），６.８６〜７.３５（ｍ，９
Ｈ）．

【００２９】実施例２ 臭化第一銅２当量を用いて、その他の条件を変えずに実
施例１と同様の反応を行った結果、３時間後に原料はほ
ぼ消失し、化合物（２ａ）５８mg（８８％）が得られ
た。得られた化合物（２ａ）のスペクトルデータは実施
例１のそれに完全に一致した。 実施例３ トリブチル錫ヒドリド２当量を用いて、その他の条件を
変えずに実施例１と同様の反応を行った結果、３時間反
応後に原料はほぼ消失し、化合物（２ａ）５８mg（８８
％）が得られた。得られた化合物（２ａ）のスペクトル
データは実施例１のそれに完全に一致した。 実施例４ 反応温度を４５℃とし、その他の条件を変えずに実施例
１と同様の反応を行った結果、２時間反応後に原料はほ
ぼ消失し、化合物（２ａ）５６mg（８５％）が得られ
た。得られた化合物（２ａ）のスペクトルデータは実施
例１のそれに完全に一致した。 実施例５ 反応温度を３℃とし、その他の条件を変えずに実施例１
と同様の反応を行った結果、２時間反応後に原料はほぼ
消失し、化合物（２ａ）５９mg（９０％）が得られた。
得られた化合物（２ａ）のスペクトルデータは実施例１
のそれに完全に一致した。 実施例６〜１０ 反応条件を実施例１と同様にし溶媒を変えて行った結果
を、下記表１に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】実施例１１ 化合物（１ａ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ₂＝Ｐh，
Ｒ₃＝ＣＨＰh₂，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｃl，ｎ＝２）１００mg
及び塩化第一銅２９mg（２当量）を１０mlナス型フラス
コに計り取り、アルゴンガスにより系内を置換した。こ
れにＮ−メチルピロリジノン３mlを加えた後、トリブチ
ル錫ヒドリド１５５ml（４当量）を３０分毎４回に分け
て滴下し、更に３０分撹拌した。反応終了後、反応液を
酢酸エチルにより希釈し、５％塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄した。得られた有機層は硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝２
／１）にて精製を行うと化合物（２ｂ）６４mg（９２
％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ３.４６
（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１９.０Ｈz，１Ｈ），３.６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２.２，１９.０Ｈz，１Ｈ），３.７１，３.７
９（Ａｂｑ，Ｊ＝１５.８Ｈz，２Ｈ），５.０４（ｄ，
Ｊ＝４.３Ｈz，１Ｈ），６.００（ｄｄ，Ｊ＝４.３，
９.０Ｈz，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１
Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.２，６.２Ｈz，１Ｈ），
７.０３（ｓ，１Ｈ），７.３５〜７.５８（ｍ，１５
Ｈ）．

【００３２】実施例１２ 臭化第一銅２当量を用いて、その他の条件を変えずに実
施例２と同様の反応を行った結果、３時間後に原料はほ
ぼ消失し、化合物（２ｂ）６２mg（８９％）が得られ
た。得られた化合物（２ｂ）のスペクトルデータは実施
例１１のそれに完全に一致した。 実施例１３ トリブチル錫ヒドリド２当量を用いて、その他の条件を
変えずに実施例１１と同様の反応を行った結果、３時間
反応後に原料はほぼ消失し、化合物（２ｂ）６２mg（８
９％）が得られた。得られた化合物（２ｂ）のスペクト
ルデータは実施例１１のそれに完全に一致した。

【００３３】実施例１４ 出発物質を化合物（１ｄ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐh，Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃−ｐ，Ｘ＝Ｃl，Ｙ
＝ＯＳＯ₂ＣＦ₃，ｎ＝２）に変えて実施例１と同様の反
応を行なった結果化合物（２ａ）５４mg（９４％）が得
られた。得られた化合物（２ａ）のスペクトルデータは
実施例１のそれに完全に一致した。 実施例１５ 出発物質を化合物（１ｅ）（Ｒ₁＝ＰｈＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝ＣＨＰh₂，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝ＯＳＯ₂ＣＦ
₃，ｎ＝２）に変えて実施例１１と同様の反応を行なっ
た結果化合物（２ｂ）５５mg（９１％）が得られた。得
られた化合物（２ｂ）のスペクトルデータは実施例１１
のそれに完全に一致した。

【００３４】実施例１６ 出発物質を化合物（１ｆ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐh，Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃−ｐ，Ｘ＝Ｃl，Ｙ
＝ＯＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃−Ｐ，ｎ＝２）に変えて実施例
１と同様の反応を行なった結果化合物（２ａ）５０mg
（８９％）が得られた。得られた化合物（２ａ）のスペ
クトルデータは実施例１のそれに完全に一致した。 実施例１７ 出発物質を化合物（１ｇ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐh，Ｒ₃＝ＣＨＰh₂，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝ＯＳＯ₂Ｃ₆Ｈ
₄−ＣＨ₃−ｐ，ｎ＝２）に変えて実施例１１と同様の反
応を行なった結果、化合物（２ｂ）５２mg（９０％）が
得られた。得られた化合物（２ｂ）スペクトルデータは
実施例１１のそれに完全に一致した。

【００３５】実施例１８ 出発物質を化合物（１ｆ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃−ｐ，Ｘ＝Ｃl，
Ｙ＝ＯＳＯ₂ＣＨ₃，ｎ＝２）に変えて実施例１と同様の
反応を行なった結果、化合物（２ａ）５３mg（８６％）
が得られた。得られた化合物（２ａ）スペクトルデータ
は実施例１のそれに完全に一致した。 実施例１９ 出発物質を化合物（１ｇ）（Ｒ₁＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ₂＝Ｐh，Ｒ₃＝ＣＨＰh₂，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝ＯＳＯ₂Ｃ
Ｈ₃，ｎ＝２）に変えて実施例１１と同様の反応を行な
った結果、化合物（２ｂ）５６mg（８８％）が得られ
た。得られた化合物（２ｂ）のスペクトルデータは実施
例１１のそれに完全に一致した。

【００３６】参考例１ （セフチブテンまでの合成例） Ｊ．Ａntibiotics，１９８７，ＸＬ，１４６８記載の方
法による。なお、ＺＮＨ＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ、ＢＨ＝Ｃ
ＨＰh₂である。

【００３７】

【化１１】

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、上記の従来の製造方法
に見られる欠点を克服し、高収率、高純度で目的とする
３−ノルセフェム化合物を容易に製造することができ
る。

フロントページの続き (72)発明者 菊池 亮 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
   ラクタム化合物に、１価銅化合物の存在下、ヒドリド試
   薬を作用させることを特徴とする、一般式（２）で表さ
   れる３−ノルセフェム化合物の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ₁は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
   基を示す。Ｒ₂は置換基を有することのあるアリール基
   を示す。ｎは０〜２を示す。Ｒ₃は水素原子又はカルボ
   ン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロ
   ゲン原子又は脱離基を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ₁及びＲ₃は上記に同じ。］
2. 【請求項２】 １価銅化合物がハロゲン化銅又は銅酸化
   物である請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】 ヒドリド試薬が有機錫ヒドリド、アルミ
   ニウムヒドリド、硼素ヒドリド、シリルヒドリド化合
   物、アルカリ金属ヒドリド又はアルカリ土類金属ヒドリ
   ドである請求項１に記載の製造法。