DE69706632T2 - Verfahren zur herstellung von 3-norcephem-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-norcephem-verbindungen

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R.-Otsuka K. K. Kaisha Tokushima Lab Kikuchi
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Hideo Tanaka
Sigeru Torii
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Norcephem-Verbindungen. Die 3-Norcephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Ausgangsmaterial z. B. für Ceftizoxim, das als Injektionsarzneimittel in weitem Maße verwendet wird (siehe Handbook of Latest Antibiotics, 9. Ausgabe, Yakuho Jihosha Pub. Co., Ltd., S. 72-73), oder Ceftibuten, das als oral verabreichtes Arzneimittel in weitem Maße eingesetzt wird (siehe das vorstehend genannte Handbuch, S. 85), geeignet und sie werden auch umfangreich wirtschaftlich genutzt.
    • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Als Verfahren zur Herstellung von durch die Formel (2) dargestellten 3-Norcephem-Verbindungen ist ein Verfahren beschrieben worden, in welchem man ein Reduktionsmittel, wie Zinkpulver, auf eine durch Formei (3) dargestellte 3-Halogencephem-Verbindung oder 3-Sulfonyloxycephem-Verbindung einwirken läßt (JP-A- 59186/ 1977, Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, S. 170, 1977, Pure & Appl. Chem., 1987, 59, 1041, usw.).
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist.
  • worin R&sub1; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkansulfonyloxygruppe oder eine Toluolsulfonyloxygruppe ist.
  • Dieses Verfahren ist jedoch aufgrund der Schwierigkeit, 3-Halogencephem- Verbindungen oder 3-Sulfonyloxycephern-Verbindungen als Ausgangsmaterial herzustellen, im allgemeinen für ein wirtschaftliches Verfahren nicht geeignet.
  • Es ist auch über ein Verfahren zur Herstellung von 3-Norcephem-Verbindungen berichtet worden, in welchem eine 3-Hydroxycephem-Verbindung einer katalytischen Hydrierung zur Erlangung eines 3-Hydroxycephams unterworfen wird, gefolgt von einer 1,2-Eliminierung unter Verwendung von Halogenameisensäureester/Base (siehe JP-A-21378511983, JP-A-34714/1983, Pure & Appl. Chem., 1987, 59, 1041 usw.).
  • Dieses Verfahren ist jedoch kein wirtschaftliches Verfahren, da 3-Hydroxycephem, dessen Synthese schwierig ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird und ferner die beiden Schritte der katalytischen Hydrierung und 1,2-Eliminierung erforderlich sind. -
  • Außerdem werden in Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics Penicillins and Cephalosporins, Bd. 1, S. 170, ein Verfahren, in welchem ein in dem folgenden Reaktionsschema (5) gezeigtes 3-Formylcephem als Ausgangsmaterial verwendet wird, und ein Verfahren, bei dem die in folgendem Reaktionsschema (6) gezeigte Wittig-Reaktion verwendet wird, offenbart.
  • Bei den obigen beiden Verfahren bestehen aber Schwierigkeiten, die Ausgangsmaterialien zu erhalten. Außerdem erfordert die erste Reaktion einen Rhodiumkomplex, der teuer ist, während letztere die Schwierigkeit aufweist, daß durch die Wittig-Reaktion eine große Menge an Phosphor-haltigem Abfall als Nebenprodukt gebildet wird.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die vorstehend genannten Nachteile der herkömmlichen Verfahren zu überwinden und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem ohne weiteres eine gewünschte 3-Norcephem-Verbindung in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt wird.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer durch die Formel (2) dargestellten 3-Norcephem-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrid-Reagenz auf eine durch die Formel (1) dargestellte halogenierte β-Lactam-Verbindung in Anwesenheit einer Kupferverbindung einwirken läßt
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, R&sub2; Aryl oder substituiertes Aryl ist, n 0 bis 2 ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, X ein Halogenatom ist und Y ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe ist
  • worin R&sub1; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung wurde fertiggestellt, als der Erfinder das hervorragende Reaktionsverfahren ermittelt hat. Insbesondere kann, ohne Einsatz von Cephem-Verbindungen, deren Synthese schwierig ist, wie in den oben genannten herkömmlichen Verfähren, eine gewünschte 3-Norcephem-Verbindung hergestellt werden durch einen einzelnen Schritt, in welchem eine halogenierte β-Lactam- Verbindung, die auf einfachere Weise von Penicillin abgeleitet werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet wird und man darauf ein spezielles Reagenz in Anwesenheit einer speziellen Metallverbindung einwirken läßt, so daß die Reduktion und die Cyclisierungsreaktion gleichzeitig vonstatten gehen.
  • Nach der vorliegenden Erfindung ist es möglich, eine gewünschte 3-Norcephem-Verbindung zuverlässig und in einem Schritt, der leichter durchzuführen ist, herzustellen und es ist auch möglich, eine gewünschte 3-Norcephem-Verbindung in hoher Ausbeute und Reinheit herzustellen.
  • Es folgen Beispiele für hier genannte Gruppen.
  • Beispielhaft für das geschützte Amino, das durch R&sub1; dargestellt wird, sind Amidogruppen, wie Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetarnido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, a-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycylamido, Phenylglycylamido mit geschütztem Amino, p-Hydroxyphenylglycylamido, p-Hydroxyphenylglycylamido mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxy usw.; Imidogruppen, wie Phthalimido, Nitrophthalimido usw., sowie die Gruppen, die in Theodora W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (nachstehend "lediglich als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7 (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxy der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S. 10-72) offenbart sind.
  • Beispiele für durch R&sub2; dargestelltes Aryl und substituiertes Aryl sind Phenyl, Naphthyl und eine Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe. Beispielhaft für Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen sind eine Benzothiazol-, Triazol-, Thiazol-, Tetrazolgruppe usw. Beispielhaft für den Substituenten, der in Aryl substituiert sein kann, sind Halogenatome (wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen (wie z. B. Methoxy, Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylthiogruppen (wie z. B. Methylthio, Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonyloxygruppen (wie z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppen (wie z. B. Methyl, Ethyl), Amino, Amino, das als Substituent eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppen aufweist (wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino), Hydroxy, eine durch RCOO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist (wie z. B. Phenylcarbonyloxy, Acetyloxy), eine durch RCO- dargestellte Acylgruppe, worin R wie oben definiert ist (wie z. B. Phenylcarbonyl, Acetyl), Nifiro, Cyano, Phenyl usw. Wenn das durch R&sub2; dargestellte Aryl eine Phenylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 5, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind. Wenn das durch R&sub2; dargestellte Aryl eine Naphthylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 7, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind.
  • Beispielhaft für die Carbonsäure-Schutzgruppe, die durch R&sub3; dargestellt wird, sind Allyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlormethyl, tert.-Butyl und diejenigen, die in der Literatur; Kapitel 5 (S. 152-192) offenbart sind.
  • Beispiele für die durch X, Y dargestellten Halogenatome sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Beispielhaft für die durch Y dargestellten Abgangsgruppen sind niederes Alkylsulfonyloxy oder substituiertes niederes Alkylsulfonyloxy (wie z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und Trich)ormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy), halogeniertes Sulfonyloxy oder substituiertes halogeniertes Sulfonyloxy (wie z. B. Fluormethansulfonyloxy), niederes Alkylphosphoryloxy oder substituiertes niederes Alkylphosphoryloxy (wie z. B. Trimethylphosphoryloxy, Triethylphosphoryloxy und Tributylphosphoryloxy), aromatisches Phosphoryloxy oder substituiertes aromatisches Phosphoryloxy (wie z. B. Triphenylphosphoryloxy und Tritolylphosphoryloxy) usw.
  • Nach der vorliegenden Erfindung kann die 3-Norcephem-Verbindung der Formel (2) [hier im folgenden als "3-Norcephem-Verbindung (2)" bezeichnet] hergestellt werden, indem man ein Hydrid-Reagenz auf die obige β-Lactamhalogenid- Verbindung der Formel (1) [hier im folgenden als "β-Lactamhalogenid-Verbindung (1)" bezeichnet] in Anwesenheit einer Kupferverbindung einwirken läßt.
  • Jedes bekannte Kupfer(I)salz ist als Kupferverbindung einsetzbar. Beispiele hierfür sind halogenierte Kupfersalze, wie z. B. Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid, Kupfer(I)iodid und Kupfer(I)fluorid, und Kupferoxide, wie z. B. Kupfer(I)oxid. Halogeniertes Kupfersalz ist als Kupfer(I)verbindung bevorzugt. Unter diesen sind Kupfer(I)chlorid und Kupfer(I)bromid besonders bevorzugt. Das Kupfer(I)salz kann wasserfrei sein oder Kristallwasser enthalten. Das Kupfer(I)salz wird einzeln oder als Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Das Kupfer(I)salz wird in einer Menge von gewöhnlich etwa 1 bis etwa 30 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalenten, verwendet, obwohl dies nicht sonderlich beschränkt ist, innerhalb eines breiten Bereichs variiert und in geeigneter Weise ausgewählt wird.
  • Beispiele für Hydrid-Reagenzien sind organische Zinnhydride (Trialkylzinnhydrid, wie z. B. Tributylzinnhydrid, aromatisches Zinnhydrid, wie z. B. Phenyldibutylzinnhydrid, Alkenylzinnhydrid, wie z. B. Vinyldibutylzinnhydrid), Aluminiumhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Borhydride, wie z. B. Boran, Boran-Ammoniak- Komplex und Natriumborhydrid, Silylhydrid-Verbindungen (Trialkylsilylhydride, wie z. B. Trimethylsilylhydrid, Triarylsilylhydride, wie z. B. Triphenylsilylhydrid, Alkenylsilylhydride, wie z. B. Vinyldimethylsilylhydrid), Alkalimetallhydride, wie z. B. Lithiumhydrid und Natriumhydrid, und Erdalkalimetallhydride, wie z. B. Calciumhydrid. Das Hydrid-Reagenz wird einzeln oder als Mischung von mindestens zwei verwendet.
  • Das Hydrid-Reagenz wird in einer Menge von gewöhnlich etwa 1 bis 30 Mol, bevorzugt etwa 1 bis 10 Mol, pro Mol der β-Lactamhalogenid-Verbindung (1) verwendet. Die Reaktion wird nach Bedarf in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Rühren ausgeführt, vorzugsweise wird sie aber in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele für Lösungsmittel sind Niederalkylester von niederen Carbonsäuren, wie z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie z. B. Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Freon-Verbindungen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Diethylformamid und Dimethylacetamid, cyclische Amide, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder als Mischung von mindestens zwei verwendet. Diese Lösungsmittel können nach Bedarf Wasser enthalten. Diese Lösungsmittel werden in einer Menge von etwa 10 bis etwa 200 Litern, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 Litern, pro kg der β-Lactamhalogenid-Verbindung der Formel (1) verwendet.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei -10ºC bis 80ºC, vorzugsweise 0ºC bis 50ºC, durchgeführt Die Reaktion läuft bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur zufriedenstellend ab. Ferner kann die Reaktion nach Bedarf in einem geschlossenen Behälter oder unter Inertgas, wie z. B. Stickstoffgas, durchgeführt werden. Die erhaltene 3-Norcephem-Verbindung (2) kann durch ein übliches Reinigungsverfahren isoliert werden.
  • Die durch die Formel (1) dargestellte β-Lactam-Verbindung als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung kann z. B. hergestellt werden, indem man ein Halogenierungsmittel oder ein Mittel zur Erzeugung einer Abgangsgruppe auf die Hydroxygruppe der β-Lactam-Verbindung der Formel (4) (hier im folgenden als β-Lactam-Verbindung (4) bezeichnet) einwirken läßt.
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie vorstehend definiert sind und n 0 bis 2 ist.
  • Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphor(V)chloride, wie z. B. Phosphoroxychlorid und -pentachlorid, Phosphor(III)chloride und -bromide, wie z. B. Phosphortrichlorid und Phosphortribromid, Triarylphosphin-Halogen-Komplexe, wie z. B. Triarylphosphindichlor-Komplex und Triarylphosphindibrom-Komplex, die einen Substituenten aufweisen können, Mischungen von Triarylphosphin oder Trialkylphosphin, die einen Substituenten aufweisen können, und einem Halogenmolekül, Thionylhalogenide, wie z. B. Thionylchlorid und Thionylbromid, Sulfonylhalogenide, wie z. B. Sulfonylchlorid und Sulfonylbromid, usw. Übliche Halogenierungsmittel für die Hydroxygruppe sind ohne irgendwelche besondere Beschränkungen einsetzbar. Diese Halogenierungsmittel werden einzeln oder in Form von mindestens zwei von ihnen eingesetzt. Diese Mittel werden gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 50 Mol, bevorzugt etwa 1 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der Formel (4) verwendet. Um die Reaktion effizienter auszuführen, kann das Halogenierungsmittel zusammen mit einer organischen Base, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder einem basischen Harz, wie z. B. Amberlite XE-583, verwendet werden.
  • Beispiele für die einsetzbaren, eine Abgangsgruppe erzeugenden Mittel sind Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid und entsprechende niedere Alkylsulfonylchloride, die einen Substituenten aufweisen können, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und entsprechende aromatische Sulfonylchloride, die einen Substituenten aufweisen können, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und entsprechende niedere Alkylsulfonsäureanhydride, die einen Substituenten aufweisen können, Benzolsulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid und entsprechende aromatische Sulfonsäureanhydride, die einen Substituenten aufweisen können, Diethylphosphorylchlorid und entsprechende niedere Alkylphosphorylchloride, die einen Substituenten aufweisen können, Diphenylphosphorylchlorid und entsprechende aromatische Phosphorylchloride, die einen Substituenten aufweisen können usw. Beispiele für Substituenten, die in diesen eine Abgangsgruppe erzeugenden Mitteln vorhanden sein können, sind Halogenatome (wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen (wie z. B. Methoxy und Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylthiogruppen (wie z. B. Methylthio und Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonyloxygruppen (wie z. B. Methansulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen (wie z. B. Methyl und Ethyl), Amino, Amino, das als Substituenten eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppen aufweist (wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino), eine durch RCOO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe ist (wie z. B. Phenylcarbonyloxy und Acetyloxy), eine durch RCOdargestellte Acylgruppe, worin R wie vorstehend definiert ist (wie z. B. Phenylcarbonyl und Acetyl), Nitro, Cyano, Phenyl usw. Die niederen Alkylsulfonylchloride oder -anhydride oder die niederen Alkylphosphorylchloride können 1 bis 5, bevorzugt 1, 2 oder 3, derartige Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sind. Bezüglich der aromatischen Sulfonylchloride, aromatischen Sulfonylanhydride und aromatischen Phosphorylchloride können für den Fall, daß die aromatische Gruppe Phenyl ist, 1 bis 5, bevorzugt 1, 2 oder 3, oder für den Fall, daß die aromatische Gruppe Naphthyl ist, 1 bis 7, bevorzugt 1, 2 oder 3, derartiger Substituenten vorhanden sein. Diese Substituenten sind verschieden oder gleich. Diese eine Abgangsgruppe erzeugenden Mittel werden gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 50 Mol, bevorzugt etwa 1 bis 10 Mol, pro Mol der β-Lactam-Verbindung der Formel (4) verwendet. Das eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel kann zusammen mit z. B. einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Triethylamin, Ethyldilsopropylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder einem basischem Harz, wie Amberlite XE-583, verwendet werden.
  • Diese Reaktion wird ebenfalls nach Bedarf in Anwesenheit oder Abwesenheit des Lösungsmittels unter Rühren ausgeführt, aber sie wird vorzugsweise in Anwesenheit des Lösungsmittels ausgeführt. Als Lösungsmittel sind solche einsetzbar, die bei der Herstellung der 3-Norcephem-Verbindung (2) verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von etwa 10 bis 200 l, bevorzugt etwa 20 bis 100 l, pro kg der β-Lactam-Verbindung (4) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -78ºC bis 60ºC, bevorzugt -40ºC bis 30ºC, ausgeführt.
  • Alternativ läßt man die Verbindung (4) zuerst auf das eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel und dann auf das Halogenierungsmittel einwirken, wodurch die β- Lactamhalogenid-Verbindung (1) hergestellt werden kann.
  • Für das obige kann das gleiche eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel wie oben verwendet werden. Während das gleiche Halogenierungsmittel wie oben gleichfalls einsetzbar ist, beinhalten andere Beispiele für derartige Mittel, die für die anschließende Reaktion einsetzbar sind, Alkalimetallhalogenidsalze, wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid, Erdalkalimetallhalogenidsalze, wie z. B. Calciumchlorid und Calciumbromid, und Aluminiumhalogenidsalze, wie z. B. Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid. Die gleichen anderen Bedingungen wie oben sind einsetzbar.
  • Die sich ergebende halogenierte β-Lactam-Verbindung der Formel (1) kann durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren isoliert werden, sie kann aber auch für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.
    • BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG BEISPIEL 1
  • 100 mg Verbindung (1a) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, X = Cl, Y = Cl, n = 2) und 30 mg (2 Äquivalente) Kupfer(I)chlorid wurden in einen eiförmigen 10 ml Kolben eingewogen und die Atmosphäre im Kolben wurde durch Argongas ersetzt. Nach Zugabe von 3 ml N-Methylpyrrolidinon wurden 175 ul (4 Äquivalente) Tributylzinnhydrid insgesamt viermal alle 30 min eingetropft und anschließend wurde 30 min gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit 5%iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol/Ethylacetat = 2/1), wodurch 59 mg (90%) der Verbindung (2a) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ = 3,33 (dd, J = 6,3, 19,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 2,7, 19,2 Hz, 1H), 3,59, 3,71 (ABq, J = 16,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,15, 5,22 (ABq, J = 11,8 Hz, 2H), 5,86 (dd, J = 5,1, 9,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,7, 6,3 Hz, 1H), 6,86-7,35 (m, 9H).
    • BEISPIEL 2
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß zwei Äquivalente Kupfer(I)bromid ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen eingesetzt wurden. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 3 h und 58 mg (88%) der Verbindung (2a) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 3
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde ausgeführt, außer daß zwei Äquivalente Tributylzinnhydrid ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen verwendet wurden. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 3 h und 58 mg (88%) der Verbindung (2a) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 4
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß die Reaktion bei 45ºC ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen durchgeführt wurde. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 2 h und 56 mg (85%) der Verbindung (2a) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 5
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß die Reaktion bei 3ºC ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen durchgeführt wurde. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 2 h und 59 mg (90%) der Verbindung (2a) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIELE 6 BIS 10
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Lösungsmittel geändert wurde. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. TABELLE 1
    • BEISPIEL 11
  • 100 mg Verbindung (1b) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = Cl, n = 2) und 29 mg (2 Äquivalente) Kupfer(I)chlorid wurden in einen eiförmigen 10 ml Kolben eingewogen und die Atmosphäre im Kolben wurde mit Argongas ersetzt. Nach Zugabe von 3 ml N-Methylpyrrolidinon wurden 155 ml (4 Äquivalente) Tributylzinnhydrid insgesamt viermal alle 30 min eingetropft und anschließend wurde 30 min gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit 5%iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol/Ethylacetat = 2/1), wodurch 64 mg (92%) der Verbindung (2b) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ = 3,46 (dd, J = 6,2, 19,0 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 2,2, 19,0 Hz, 1H), 3,71, 3,79 (ABq, J = 15,8 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,2, 6,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,35-7,58 (m, 15H).
    • BEISPIEL 12
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 11 wurde durchgeführt, außer daß zwei Äquivalente Kupfer(I)bromid ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen verwendet wurden. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 3 h und 62 ng (89%) der Verbindung (2b) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2b) waren mit denen des Produkts von Beispiel 11 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 13
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 11 wurde ausgeführt, außer daß zwei Äquivalente Tributylzinnhydrid ohne Änderung der anderen Reaktionsbedingungen verwendet wurden. Das Ausgangsmaterial verschwand fast vollständig nach 3 h und 62 mg (89%) der Verbindung (2b) wurden erhalten. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2b) waren mit denen des Produkts von Beispiel 11 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 14
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (1d) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, X = Cl, Y = OSO&sub2;CF&sub3;, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 54 mg (94%) Verbindung (2a) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 15
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 11 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (1e) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = OSO&sub2;CF&sub3;, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 55 mg (91%) Verbindung (2b) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2b) waren mit denen des Produkts von Beispiel 11 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 16
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (1f) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3; p, X = Cl, Y = OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;-p, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 50 mg (89%) Verbindung (2a) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 17
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 11 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (1g) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = CL, Y = OSO&sub2;C&sub6;H&sub4; CH&sub3; p, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 52 mg (90%) der Verbindung (2b) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2b) waren mit denen des Produkts von Beispiel 11 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 18
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (1h) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, X = Cl, Y = OSO&sub2;CH&sub3;, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 53 mg (86%) Verbindung (2a) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2a) waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.
    • BEISPIEL 19
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 11 wurde durchgeführt, außer daß das Ausgangsmaterial durch Verbindung (Ii) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = OSO&sub2;CH&sub3;, n = 2) ersetzt wurde, wodurch 56 mg (88%) Verbindung (2b) erhalten wurden. Die Daten des Spektrums der Verbindung (2b) waren mit denen des Produkts von Beispiel 11 vollständig identisch.
    • REFERENZBEISPIEL 1 (Herstellung von Ceftibuten)
  • Das folgende zeigt eine Syntheseroute für Ceftibuten nach dem Verfahren, das in J. Antibiotics, 1987, XL, 1468, offenbart ist, worin ZNH = PhCH&sub2;CONH und BH = CHPh&sub2;.
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Nach der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Nachteile der herkömmlichen Verfahren zu überwinden und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem ohne weiteres eine gewünschte 3-Norcephem-Verbindung in hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt wird.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung einer durch die Formel (2) dargestellten 3-Norcephem-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrid-Reagenz auf eine durch die Formel (1) dargestellte halogenierte β-Lactam-Verbindung in Anwesenheit einer Kupferverbindung einwirken läßt
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, R&sub2; Aryl, substituiertes Aryl, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine substituierte, Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist, n 0 bis 2 ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, X ein Halogenatom ist und Y ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe ist
worin R&sub1; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind.
2. Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin die Kupferverbindung Kupfer(I)- halogenid oder Kupfer(I)-oxid ist.
3. Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin das Hydrid-Reagenz ein organisches Zinnhydrid, Aluminiumhydrid, Borhydrid, Silylhydrid, Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid ist.
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