DE69612083T2

DE69612083T2 - Verfahren zur herstellung von 3-halogen-substituierten cephem-derivaten

Info

Publication number: DE69612083T2
Application number: DE69612083T
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kameyama; Ryo Kikuchi; Michio Sasaoka; Kouichi Sorajo; Hideo Tanaka; Shigeru Torii
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-11-10
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 2002-03-21
Anticipated expiration: 2016-11-09
Also published as: EP0803506A4; KR19980701254A; WO1997017353A1; JP3775836B2; JPH09132577A; EP0803506A1; US5919924A; DE69612083D1; EP0803506B1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-halogenierten Cephem-Derivaten.
Das 3-halogenierte Cephem-Derivat ist als Zwischenprodukt zur Herstellung bekannter Cephem-Antibiotika von Nutzen, die hauptsächlich oral verabreicht werden, und wird gemäß einem später erwähnten Bezugsbeispiel 1 (JP-A- 39313/1986) in Cefaclor umgewandelt.

STAND DER TECHNIK

Es wird von weithin annehmbaren Verfahren zur Herstellung 3-halogenierter Cephem-Derivate, die durch die Formel (2) dargestellt sind, berichtet. Diese Verfahren beinhalten ein Verfahren, welches eine Verbindung der Formel (3), d. h. 3- Hydroxycephem-Verbindung, verwendet und zunächst die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Trifluormesyloxygruppe und die anschließende Reaktion mit einem Lithiumhalogenid beinhaltet [J. Org. Chem., 54, 4962 (1989)], und ein Verfahren, worin eine reaktive Chlor- oder Bromverbindung (wie z. B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylbromid) mit einer 3- Hydroxycephem-Verbindung in Dimethylformamid umgesetzt wird (JP-A- 116095/1974).
worin R¹, R² und R³ wie unten definiert sind.
Diese Verfahren erfordern die Verwendung der 3-halogenierten Cephem-Verbindung als Ausgangsmaterial, wobei die Verbindung selbst schwer herzustellen ist, so daß das Verfahren in keiner Weise industriell einsetzbar ist.
Des weiteren ist ein Verfahren bekannt, worin eine Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) mit einem Halogensalz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls umgesetzt wird, um die Allenyl-β-lactam-Verbindung zu cyclisieren, um die 3- halogenierte Cephem-Verbindung zu erhalten (JP-A-282387/1992). Dieses Verfahren ist hinsichtlich der Verwendung des Ausgangsmaterials, Allenyl-β-lactam- Verbindung, welche leicht erhältlich ist, vorteilhaft, bildet jedoch aufgrund der Rekombination des Sulfinations, das beim Ringschluß freigesetzt wird, unweigerlich 3-Sulfonylcephem als Nebenprodukt, was demzufolge das gewünschte 3- halogenierte Cephem-Derivat in einer Ausbeute von nur bis zu 70% ergibt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des gewünschten 3-halogenierten Cephem-Derivats in einer hohen Ausbeute mit einer hohen Reinheit durch ein sicheres und vereinfachtes Verfahren ohne Verwendung eines Ausgangsmaterials, das schwer herzustellen ist.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (2) dargestellten 3-halogenierten Cephem-Derivats, gekennzeichnet durch das Einwirken eines halogenierenden Reagens auf eine durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Verbindung in Gegenwart eines Kupfer(I)salzes oder Kupfer(II)salzes, um das 3-halogenierte Cephem-Derivat
zu erhalten, worin R¹ für ein Wasserstoffatom, Amino oder geschütztes Amino steht, R² ein C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl, das als Substituenten mindestens einen, der aus Hydroxyl und geschütztem Hydroxyl ausgewählt ist, aufweist, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure- Schutzgruppe steht, R&sup4; einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, welche einen Substituenten aufweisen können, und n 0 bis 2 beträgt,
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, X ein Halogenatom bedeutet.
Bei der Untersuchung eines weithin nützlichen Verfahrens zur Herstellung von 3- halogenierten Cephem-Derivaten richteten wir unser Augenmerk auf das in der obenstehenden Veröffentlichung JP-A-28238711 992 offenbarte Verfahren und setzten die Untersuchung in Erwartung dessen, daß es möglich sein würde, die Bildung von Nebenprodukten durch Umwandlung des Sulfinations in eine weniger nukleophile Gruppe einzuschränken, fort. Als Folge haben wir festgestellt, daß das Sulfination zu weniger nukleophiler Sulfonsäuregruppe oxidiert wird, indem man eine spezielle Oxidation zusammen mit dem Ringschluß durchführt, um das gewünschte 3-halogenierte Cephem-Derivat in hoher Ausbeute zu erhalten.
Wir haben eine umfangreiche Untersuchung zu verschiedenen Oxidationsreaktionen durchgeführt und eine völlig neue Tatsache festgestellt, nämlich daß die Verwendung eines Halogenierungsmittels in Kombination mit der Oxidationsreaktion unter gleichzeitiger Verwendung von Kupfer(I)salz oder Kupfer(II)salz das gewünschte 3-halogenierte Cephem-Derivat quantitativ bereitstellt.
Es folgen Beispiele für hierin genannte Gruppen. Beispiele für ein Halogenatom sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Beispielhaft für das Niederalkyl sind eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Beispielhaft für Aryl sind Phenyl und Naphthyl.
Beispiel für die durch R¹ dargestellten geschützten Aminoruppen sind Amidogruppen, wie z. B. Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p- Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p- Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycidylamido, Phenylglycylamido mit geschütztem Amino, p-Hydroxyphenylglycylamido, p- Hydroxyphenylglycylamido mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxyl usw.; Imidogruppen, wie z. B. Phthalimido, Nitrophthalimido usw., zusätzlich zu den in Theodora W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (im folgenden nur als "Literatur" bezeichnet), Kap. 7 (S. 218-287) offenbarten Gruppen. Beispiele für Schutzgruppen für das Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p- Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind jene, die in der Literatur, Kap. 7 (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind jene, die in der Literatur, Kap. 2 (S. 10-72) offenbart sind.
Des weiteren sind auch Gruppen der Formel (5)
beinhaltet, worin Ri und Rj gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten oder unter Bildung einer cyclischen Gruppe aneinander gebunden sein können.
Beispielhaft für das durch R² dargestellte Niederalkoxyl sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxylgruppen, wie z. B. Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen.
Beispielhaft für das durch R² dargestellte Niederacyl sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
Beispiele für Schutzgruppen für das geschützte Hydroxyl in dem durch R² dargestellten Niederalkyl, das mit mindestens einem von Hydroxyl und geschütztem Hydroxyl substituiert ist, und für das durch R² dargestellte geschützte Hydroxyl sind jene, die in der Literatur, Kap. 2 (S. 10-72) offenbart sind. Das durch R² dargestellte substituierte Niederalkyl kann als Substituent(en) eine oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die ausgewählt sind aus Hydroxyl- und den geschützten Hydroxylgruppen. Ein bzw. mehrere derartige Substituenten können an mindestens einem Kohlenstoffatom des Alkyls positioniert sein.
Beispielhaft für die durch R³ dargestellte Carbonsäure-Schutzgruppe sind Allyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlormethyl, tert.-Butyl und jene, die in der Literatur, Kap. 5 (S. 152-192) offenbart sind.
Beispiele für den durch R&sup4; dargestellten aromatischen Rest, substituierten aromatischen Rest, Stickstoff-haltigen aromatischen Rest und substituierten Stickstoff-haltigen aromatischen Rest sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Benzothiazol-, Triazol-, Thiazol-, Tetrazolgruppe usw. Beispielhaft für den Substituenten, der in diesen Gruppen substituiert sein kann, sind Halogenatome (wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxylgruppen (wie z. B. Methoxy, Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen (wie z. B. Methylthio, Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppen (wie z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (wie z. B. Methyl, Ethyl), Amino, Amino, das als Substituenten eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen aufweist (wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino), Hydroxyl, eine durch R'COO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R' eine Phenyl-, Tolyl- oder geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe bedeutet (wie z. B. Phenylcarbonyloxy, Acetyloxy), eine durch R'COdargestellte Acylgruppe, worin R' wie oben definiert ist (wie z. B. Phenylcarbonyl, Acetyl), Nitro, Cyano, Phenyl usw. Wenn der Rest eine Phenylgruppe ist, kann das Phenyl 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Gruppen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind, aufweisen. Wenn der Rest eine Naphthylgruppe ist, kann das Naphthyl 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind.
Beispiele für ein durch X dargestelltes Halogenatom sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, unter welchen das Chlor-, Brom- und Iodatom besonders bevorzugt sind.
Die durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Verbindung, die als Ausgangsmaterial für die Erfindung dient, kann z. B. durch Umsetzen einer durch die Formel (4) hergestellten β-Lactam-Verbindung und einer Base in einem Lösungsmittel gemäß einem in JP-A-282,359/1992 offenbarten Verfahren hergestellt werden
worin R¹, R², R³, R&sup4; und n wie oben definiert sind, R&sup5; Niederalkyl, das einen Substituenten aufweisen kann, oder Aryl, das einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet.
Das Lösungsmittel ist nicht sonderlich beschränkt, sofern es keine nachteilige Wirkung erzielt. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol, Niederalkylester niedriger Carbonsäuren, wie z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie z. B. Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid und Freone, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Diese Lösungsmittel können nach Bedarf Wasser enthalten. Diese Lösungsmittel werden in einer Menge von etwa 10 bis etwa 200 Litern, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 Litern, pro kg der β-Lactam-Verbindung der Formel (4) verwendet.
Es ist möglich, eine Base zu verwenden, die in der Technik bekannt ist. Beispiele für verwendbare Basen sind N,N,N-Tri-niederalkylamine, wie z. B. Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin und Diisopropylethylamin, N-Niederalkylazacycloalkane, wie z. B. N-Methylpiperidin und N-Ethylpiperidin, N-Phenyl-niederalkyl-N,N- di-niederalkylamine, wie z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin und N-Benzyl-N,N-diethylamin, N,N-Dialkyl-aromatische Amine, wie z. B. N,N-Dimethylanilin, Stickstoff-haltige aromatische Amine, wie z. B. Pyridin, Bicycloamine, wie z. B. Diazabicycloundecen und Diazabicyclononen, und eine Mischung dieser Amine. Diese Basen werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die β-Lactam- Verbindung der Formel (4) verwendet. Falls erforderlich wird empfohlen, daß die Base zugegeben wird, bis die β-Lactam-Verbindung der Formel (4) verbraucht ist.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei -78ºC bis +60ºC, vorzugsweise -40ºC bis +30ºC, durchgeführt.
Die resultierende Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) kann durch das übliche Reinigungsverfahren isoliert werden, kann jedoch in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.
In der vorliegenden Erfindung tritt der Ringschluß gleichzeitig mit der Halogen- Substitution an einer Allenylgruppe der Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) ein, indem man veranlaßt, daß ein halogenierendes Reagens auf die Allenyl-β- lactam-Verbindung in Gegenwart eines Kupfer(I)salzes oder Kupfer(II)salzes einwirkt und dadurch freigesetztes Sulfination durch den Katalysator Kupfersalz zu einer Sulfonsäuregruppe oxidiert und die Rekombination der Sulfinationen verhindert wird.
Das Kupfer(I)salz und das Kupfer(II)salz sind nicht sonderlich beschränkt und beinhalten halogenierte Kupfersalze, wie z. B. Kupfer(I)chlorid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(I)bromid, Kupfer(II)bromid, Kupfer(I)iodid, Kupfer(II)iodid, Kupfer(I)fluorid und Kupfer(II)fluorid; stark saure Kupfersalze, wie z. B. Kupfer(II)sulfat, Kupfer(II)nitrat und Kupfer(II)perchlorat; Kupferoxide, wie z. B. Kupfer(I)oxid und Kupfer(II)oxid; einen Organometall-Kupfer-Komplex, wie z. B. Kupferacetylacetonat. Halogeniertes Kupfersalz ist als Kupfer(I)salz vorzuziehen und halogeniertes Kupfersalz und stark saures Kupfersalz sind als Kupfer(11)salz vorzuziehen. Unter diesen Kupfersalzen sind Kupfer(I)chlorid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(II)sulfat und Kupfer(II)perchlorat besonders vorzuziehen. Das Kupfersalz kann wasserfrei sein oder kann Kristallwasser enthalten. Das Kupfersalz wird einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Das Kupfersalz wird in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 10 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2 Äquivalenten, pro Äquivalent der Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) verwendet, obwohl es nicht sonderlich beschränkt ist, es variiert innerhalb eines breiten Bereichs und wird geeigneterweise je nach der Art des Kupfersalzes, der Menge der Allenyl-β-lactam- Verbindung der Formel (1), des halogenierenden Reagens und den Reaktionsbedingungen ausgewählt.
Herkömmliche halogenierende Reagentien können verwendet werden und Beispiele dafür sind Metallhalogenide und quartäre Ammoniumhalogenide. Die Metallhalogenide beinhalten Aluminiumhalogenide, wie z. B. Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid; Silylhalogenid-Derivate, wie z. B. Trimethylsilylchlorid; Alkalimetallhalogenide, wie z. B. Lithiumchlorid, Lithiumbromid und Lithiumiodid; Erdalkalimetalhalogenide, wie z. B. Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumiodid, Bariumchlorid, Bariumbromid, Bariumiodid, Strontiumchlorid, Strontiumbromid und Strontiumiodid; Seltenerdmetallhalogenide, wie z. B. Cerchlorid; und verschiedene andere Metallhalogenide. Die quartären Ammoniumhalogenide beinhalten Ammoniumchlorid, Triethylaminhydrochlorid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Triethylbenzylammoniumbromid und Tetrabenzylammoniumchlorid.
Halogenierte Reagentien sind jene, die durch die Formel unten
(M)Xm oder
(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;)(R&sup9;) NX
gezeigt sind, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, M für ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aluminium oder Trialkylsilyl steht, R&sup6; bis R&sup9; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten. Wenn m 1 beträgt, steht M für ein Alkalimetall, wie z. B. Lithium und Natrium, oder Trialkylsilyl, wie z. B. Trimethylsilyl. Wenn m 2 beträgt, bedeutet M ein Erdalkalimetall, wie z. B. Magnesium und Calcium. Wenn m 3 beträgt, steht M für Aluminium oder dergleichen. Bei R&sup6; bis R&sup9; sind Beispiele für Alkyl jene, die, wie oben erwähnt, 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Beispiele für Aryl sind Phenyl und Naphthyl, Beispiele für Aralkyl sind Benzyl und Phenethyl. Das halogenierende Reagens wird einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Das halogenierende Reagens wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten, pro Äquivalent der Allenyl-β-lactam- Verbindung der Formel (1) verwendet, obwohl es innerhalb eines breiten Bereichs variiert und geeigneterweise je nach der Art des halogenierenden Reagens, der Menge der Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (I), der Art des Kupfersalzes und den Reaktionsbedingungen ausgewählt wird. Falls erforderlich ist es möglich, das halogenierende Reagens zuzugeben, bis die Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) verbraucht ist.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die in der Reaktion von Nutzen sind, sind Niederalkylester von niedrigen Carbonsäuren, wie z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon; Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie z. B. Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid und Freone, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidon oder cyclisches Amid, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von etwa 10 bis etwa 200 Litern, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 Litern, pro kg der Verbindung der Formel (1) verwendet, obwohl es innerhalb eines breiten Bereichs variiert und geeigneterweise je nach der Art des Lösungsmittels, der Menge der Allenylβ-lactam-Verbindung der Formel (1), der Art und Menge des Kupfersalzes und des halogenierenden Reagens, und den Reaktionsbedingungen ausgewählt wird.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa -78ºC bis etwa +60ºC, vorzugsweise etwa -20ºC bis etwa +30ºC, durchgeführt. Die Reaktion kann nach Bedarf in einem geschlossenen Behälter oder in einer Inertgas-Atmosphäre, wie z. B. Stickstoffgas, durchgeführt werden.
Des weiteren kann die gewünschte Verbindung in der vorliegenden Erfindung in stark verbesserter Ausbeute erhalten werden, indem man Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem einführt. Darüber hinaus ist es möglich, den Katalysator durch Einführen von Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem rückzuführen. Das 3- halogenierte Cephem-Derivat kann nämlich quantitativ hergestellt werden, indem man das Ausgangsmaterial, halogenierendes Reagens und Sauerstoff oder Luft kontinuierlich oder absatzweise zuführt, und dem Reaktionssystem dann nur zu Beginn der Reaktion eine katalytische Menge des Kupfersalzes zuführt. Der Sauerstoff oder die Luft können mit Hilfe eines gewöhnlichen Verfahrens in das Reaktionssystem eingeführt werden. Die Reaktion wird z. B. in einer Atmosphäre von Sauerstoff oder Luft durchgeführt, die Reaktion wird unter Einleiten von Sauerstoff oder Luft durchgeführt, usw. In der vorliegenden Erfindung wird Sulfinsäure durch Kupfer(II)salz oxidiert. Falls jedoch Kupfer(I)salz verwendet wird, wird das Salz leicht nur durch Durchführen der Reaktion in einer Atmosphäre von Sauerstoff oder Luft in Kupfer(II)salz umgewandelt, wodurch die gewünschte Reaktion fortschreitet. Demzufolge ist das Einführen von Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem besonders effektiv, wenn Kupfer(I)salz verwendet wird.
Das resultierende 3-halogenierte Cephem-Derivat der Formel (2) kann durch die üblichen Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Destillation und Chromatographie isoliert werden.

BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung wird unten mit Bezug auf Beispiele ausführlich beschrieben.

Beispiel 1

Eine 130 mg Menge der Verbindung (1a) (R¹ = PhCH&sub2;CONH, R² = H, R³ = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, R&sup4; = Ph), 8 mg (0,2 Äquivalente) wasserfreies Kupfer(II)chlorid als Kupfersalz und 196 mg (20 Äquivalente) wasserfreies Lithiumchlorid als halogenierendes Reagens wurden abgewogen, in einen 10 ml Kolben vom Auberginen-Typ gegeben und in 10 ml N-Methyl-2-pyrrolidon, das als Lösungsmittel diente, gelöst. In die Lösung wurde Sauerstoff (Oxidationsgas) eingeblasen, gefolgt von 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N- HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der resultierende Extrakt wurde in Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde anschließend durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, um Verbindung (2a) (99 mg, 90%) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d; 3,42 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,1 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,79 (dd, J = 5,1, 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82-7,40 (m, 9H)

Beispiel 2

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 150 mg der Verbindung (1b) (R1 = PhCH&sub2;CONH, R² = H, R³ = CHPh&sub2;, R&sup4; = Ph) als Ausgangsmaterial durchgeführt, um die Verbindung (2b) (114 mg, 92%) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d; 3,43 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16, 2 Hz, 1H), 3, 73 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 4, 99 (d, 18,9 Hz), 5, 83 (dd, J = 4,8, 9,3 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6; 97 (s, 1H), 7,21-7,42 (m, 15H)

Beispiele 3 bis 7

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung des unten gezeigten halogenierenden Reagens durchgeführt, um die Verbindung (2a) zu erhalten. Die Ausbeute ist ebenfalls angegeben.

Beispiele 8 bis 12

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung des unten gezeigten Kupfersalzes durchgeführt, um die Verbindung (2a) zu erhalten. Die Ausbeute ist ebenfalls angegeben.

Beispiele 13 bis 16

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung des unten gezeigten Kupfersalzes in einer ebenfalls unten gezeigten Menge durchgeführt, um die Verbindung (2a) zu erhalten. Die Ausbeute ist ebenfalls angegeben.

Beispiele 17 bis 21

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung des unten gezeigten Oxidationsgases und Drucks durchgeführt, um die Verbindung (2a) zu erhalten. Die Ausbeute ist ebenfalls angegeben.

Beispiele 22 bis 24

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung des unten gezeigten Lösungsmittels durchgeführt, um die Verbindung (2a) zu erhalten. Die Ausbeute ist ebenfalls angegeben.

Beispiel 25

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 150 mg der Verbindung (1a) als Ausgangsmaterial und 44 mg (1, 2 Äquivalenten) Kupfer(11)chlorid 2H&sub2;O als Kupfersalz in einem Argonstrom durchgeführt, um 109 mg (89% Ausbeute) der Verbindung (2a) zu erhalten.

Bezucisbeispiel 1

Die Verbindung (2) der vorliegenden Erfindung kann mit Hilfe des in Literaturstellen beschriebenen Verfahrens in Cefaclor umgewandelt werden, das verbreitet als orales Präparat verwendet wird. Die Schutzgruppe in 7-Stellung der Verbindung (2) wird unter Verwendung von Phosphorpentachlorid und Pyridin entfernt (JP-A- 3356/1986), um sie in Verbindung (3) umzuwandeln, und eine Amin-Seitenkette wird in der 7-Stellung eingeführt. Danach wird die Schutzgruppe in der 4-Esterposition der Verbindung (3) entfernt, um Cefaclor zu erhalten (JP-A-39313/1986). Die Reaktionsgleichung ist unten gezeigt.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das gewünschte 3-halogenierte Cephem-Derivat in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit mit Hilfe eines sicheren und vereinfachten Verfahrens ohne Verwendung eines Ausgangsmaterials, das schwer herzustellen ist, bereitzustellen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-halogenierten Cephem-Derivats der Formel (2)

worin R¹ für Wasserstoff, Amino oder geschütztes Amino steht, R² Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederacyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten, der aus Hydroxyl und geschütztem Hydroxyl ausgewählt ist, bedeutet, R³ für Wasserstoff oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe steht und X ein Halogenatom darstellt,

welches Verfahren umfaßt das Umsetzen eines halogenierenden Reagens der Formel

(M)Xm oder (R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;)(R&sup9;)NX

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, M Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aluminium oder Trialkylsilyl bedeutet, R&sup6; bis R&sup9; gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,

und einer Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, R&sup4; einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, die einen Substituenten aufweisen können, und n 0 bis 2 beträgt, in Gegenwart eines Kupfer(II)salzes.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem eingeführt werden.

3. Verfahren zur Herstellung eines 3-halogenierten Cephem-Derivats der Formel (2)

worin R¹ Wasserstoff, Amino oder geschütztes Amino bedeutet, R² für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Niederacyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Hydroxyl und geschütztem Hydroxyl, steht, R³ Wasserstoff oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe darstellt und X ein Halogenatom bedeutet,

welches Verfahren umfaßt das Umsetzen eines halogenierenden Reagens der Formel

(M)Xm oder (R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;)(R&sup9;)NX

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, M für ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aluminium oder Trialkylsilyl steht, R&sup6; bis R&sup9; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, und einer Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, R&sup4; für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest steht, der ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, die einen Substituenten aufweisen können, und n 0 bis 2 beträgt, in Gegenwart eines Kupfer(I)salzes unter Einführen von Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem.