JPH09132577A - ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 - Google Patents
３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法Info
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- JPH09132577A JPH09132577A JP7317255A JP31725595A JPH09132577A JP H09132577 A JPH09132577 A JP H09132577A JP 7317255 A JP7317255 A JP 7317255A JP 31725595 A JP31725595 A JP 31725595A JP H09132577 A JPH09132577 A JP H09132577A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】製造困難な出発原料を用いることなく、安全且
つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロ
ゲン化セフェム誘導体を製造する方法を提供する。 【解決手段】１価又は２価の銅塩の存在下、一般式
（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲ
ン化試剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基
を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。〕
つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロ
ゲン化セフェム誘導体を製造する方法を提供する。 【解決手段】１価又は２価の銅塩の存在下、一般式
（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲ
ン化試剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基
を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３−ハロゲン化セ
フェム誘導体の製造法に関する。本発明の３−ハロゲン
化セフェム誘導体は、主に経口投与される公知のセフェ
ム系抗生物質の製造中間体として有用であり、例えば後
記参考例１に従ってセファクロールに変換される（特開
昭６１−３９３１３号公報）。
フェム誘導体の製造法に関する。本発明の３−ハロゲン
化セフェム誘導体は、主に経口投与される公知のセフェ
ム系抗生物質の製造中間体として有用であり、例えば後
記参考例１に従ってセファクロールに変換される（特開
昭６１−３９３１３号公報）。
【０００２】
【従来の技術】一般式（２）で表される３−ハロゲン化
セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一
般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の
水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロ
ゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，
５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド
中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化
合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開
昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができ
る。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用
いられる３−ヒドロキシセフェム化合物それものが製造
困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一
般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の
水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロ
ゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，
５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド
中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化
合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開
昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができ
る。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用
いられる３−ヒドロキシセフェム化合物それものが製造
困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
【０００３】
【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。］
【０００４】更に、一般式（２）で表されるアレニルβ
−ラクタム化合物にアルカリ金属又はアルカリ土類金属
のハロゲン塩を反応させることにより、該アレニルβ−
ラクタム化合物を閉環させ、３−ハロゲン化セフェム化
合物を製造する方法も知られている（特開平４−２８２
３８７号公報）。この方法は、原料化合物が製造容易な
アレニルβ−ラクタム化合物であるという利点を有する
が、閉環時に求核性の高いスルフィネートイオンが脱離
して再結合するため、３−スルホニルセフェム化合物の
副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体
の収率は７０％程度にとどまっている。
−ラクタム化合物にアルカリ金属又はアルカリ土類金属
のハロゲン塩を反応させることにより、該アレニルβ−
ラクタム化合物を閉環させ、３−ハロゲン化セフェム化
合物を製造する方法も知られている（特開平４−２８２
３８７号公報）。この方法は、原料化合物が製造容易な
アレニルβ−ラクタム化合物であるという利点を有する
が、閉環時に求核性の高いスルフィネートイオンが脱離
して再結合するため、３−スルホニルセフェム化合物の
副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体
の収率は７０％程度にとどまっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製造
困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作
で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体を製造する方法を提供することにある。
困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作
で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は１価又は２価の
銅塩の存在下、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラ
クタム化合物にハロゲン化試剤を反応させることを特徴
とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体の製造法に係る。
銅塩の存在下、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラ
クタム化合物にハロゲン化試剤を反応させることを特徴
とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体の製造法に係る。
【０００７】
【化４】 ［式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として
水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１
種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸
基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は
含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整
数を示す。］
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として
水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１
種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸
基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は
含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整
数を示す。］
【０００８】
【化５】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子を示す。］
子を示す。］
【０００９】本発明者は、３−ハロゲン化セフェム誘導
体の汎用的な製造法についての研究過程で、前述の特開
平４−２８２３８７号公報に記載の公知技術に注目し、
スルフィネートイオンを求核性の低い基に変換すること
により、副生物の生成を抑制し得るであろうとの想定の
もとに更に研究を続け、その結果、閉環反応と共に特定
の酸化反応を実施することにより、スルフィネートイオ
ンを酸化して求核性の低いスルホン酸基に変換すること
ができ、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を高
収率で製造できることを見い出した。即ち種々の酸化反
応について鋭意検討を重ねた結果、１価もしくは２価の
銅塩による酸化反応を行うと同時にハロゲン化試剤を作
用させることにより、目的とする３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を
見い出した。
体の汎用的な製造法についての研究過程で、前述の特開
平４−２８２３８７号公報に記載の公知技術に注目し、
スルフィネートイオンを求核性の低い基に変換すること
により、副生物の生成を抑制し得るであろうとの想定の
もとに更に研究を続け、その結果、閉環反応と共に特定
の酸化反応を実施することにより、スルフィネートイオ
ンを酸化して求核性の低いスルホン酸基に変換すること
ができ、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を高
収率で製造できることを見い出した。即ち種々の酸化反
応について鋭意検討を重ねた結果、１価もしくは２価の
銅塩による酸化反応を行うと同時にハロゲン化試剤を作
用させることにより、目的とする３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を
見い出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、より具体的には次の通りである。ハロゲン原子と
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、沃素等の原子を例示
できる。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖又は分岐状
の炭素数１〜４のアルキル基を例示できる。アリール基
とは、フェニル、ナフチル等を例示できる。
は、より具体的には次の通りである。ハロゲン原子と
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、沃素等の原子を例示
できる。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖又は分岐状
の炭素数１〜４のアルキル基を例示できる。アリール基
とは、フェニル、ナフチル等を例示できる。
【００１１】Ｒ1で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthsi
s，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に
「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミ
ド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセト
アミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニル
アセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−
メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルア
セトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニ
ルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトア
ミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセ
トアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキ
ソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベ
ンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベ
ンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシ
ルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミ
ド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基
及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、
ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニ
ルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章
（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更
に、一般式（５）で表される基も例示できる。
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthsi
s，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に
「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミ
ド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセト
アミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニル
アセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−
メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルア
セトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニ
ルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトア
ミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセ
トアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキ
ソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベ
ンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベ
ンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシ
ルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミ
ド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基
及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、
ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニ
ルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章
（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更
に、一般式（５）で表される基も例示できる。
【００１２】
【化６】 ［式中、Ｒｉ及びＲｊは同一又は異なって、それぞれ水
素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素
環式炭化水素基を示し、或いはＲｉとＲｊは互いに結合
して環状基を形成してもよい。］
素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素
環式炭化水素基を示し、或いはＲｉとＲｊは互いに結合
して環状基を形成してもよい。］
【００１３】Ｒ2で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１
〜４のアルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級
アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。Ｒ2で示され
る置換基として水酸基及び保護された水酸基から選ばれ
る少なくとも１種を有する低級アルキル基の保護された
水酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基には、水酸基又は上記で示される保護され
た水酸基がそれぞれ１又は２個以上同一又は異なる炭素
原子上に置換してもよい。Ｒ3で示されるカルボン酸の
保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２
頁）に示されている各種基の他、アリール基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチ
ル基等を例示できる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１
〜４のアルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級
アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。Ｒ2で示され
る置換基として水酸基及び保護された水酸基から選ばれ
る少なくとも１種を有する低級アルキル基の保護された
水酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基には、水酸基又は上記で示される保護され
た水酸基がそれぞれ１又は２個以上同一又は異なる炭素
原子上に置換してもよい。Ｒ3で示されるカルボン酸の
保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２
頁）に示されている各種基の他、アリール基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチ
ル基等を例示できる。
【００１４】Ｒ4で示される置換基を有することのある
芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基として
は、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、ト
リアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示
できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類とし
ては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
コキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜
Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしく
は分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミ
ノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル
基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカ
ルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−
（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェ
ニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基は例え
ばフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、ナ
フチル基である場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又
は異なる種類で置換されていてもよい。Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を例示できるが、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が特に好ましい。本発明において出発原
料として使用する一般式（１）で表されるアレニルβ−
ラクタム化合物は、例えば、特開平４−２８２３５９号
公報に記載の方法に従い、一般式（４）で表されるβ−
ラクタム化合物を溶媒中にて塩基と反応させることによ
り製造することができる。
芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基として
は、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、ト
リアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示
できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類とし
ては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
コキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜
Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしく
は分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミ
ノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル
基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカ
ルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−
（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェ
ニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基は例え
ばフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、ナ
フチル基である場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又
は異なる種類で置換されていてもよい。Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を例示できるが、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が特に好ましい。本発明において出発原
料として使用する一般式（１）で表されるアレニルβ−
ラクタム化合物は、例えば、特開平４−２８２３５９号
公報に記載の方法に従い、一般式（４）で表されるβ−
ラクタム化合物を溶媒中にて塩基と反応させることによ
り製造することができる。
【００１５】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記に同じ。Ｒ5は
置換基を有しても良い低級アルキル基又は置換基を有し
ても良いアリール基を示す。］
置換基を有しても良い低級アルキル基又は置換基を有し
ても良いアリール基を示す。］
【００１６】この反応に用いられる溶媒としては、反応
に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低
級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテ
ル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシ
ルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらの溶媒は１種を単独で又は２種以上混合して使用さ
れる。また溶媒は必要に応じて水を含んでいてもよい。
溶媒は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物１kgに対
し、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜
１００リットル程度使用するのがよい。
に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低
級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテ
ル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシ
ルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらの溶媒は１種を単独で又は２種以上混合して使用さ
れる。また溶媒は必要に応じて水を含んでいてもよい。
溶媒は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物１kgに対
し、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜
１００リットル程度使用するのがよい。
【００１７】塩基としては公知のものが使用でき、例え
ば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ
−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロ
アルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニ
ル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族ア
ミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシク
ロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミ
ン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使
用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通
常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式
（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加
してもよい。本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好
ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。こ
のようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラク
タム化合物は通常の精製方法によって単離することがで
きる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混
合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
ば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ
−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロ
アルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニ
ル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族ア
ミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシク
ロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミ
ン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使
用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通
常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式
（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加
してもよい。本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好
ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。こ
のようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラク
タム化合物は通常の精製方法によって単離することがで
きる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混
合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１８】本発明では、１価又は２価の銅塩の存在
下、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にハロ
ゲン化試剤を反応させることにより、該アレニルβ−ラ
クタム化合物のアレニル部分の所定位置にハロゲンが置
換すると共に閉環が起こり、その際に脱離したスルフィ
ネートイオンは触媒である銅塩により酸化されてスルホ
ン酸基に変換され、スルフィネートイオンの再結合が防
止される。使用する１価及び２価の銅塩としては特に制
限はないが、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭
化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（II）、フッ化銅（Ｉ）、フッ化銅（II）等のハロゲン
化銅、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、過塩素酸銅（II）
等の銅強酸塩、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）等の銅酸化
物、銅アセチルアセトナート等の有機金属銅錯体等を挙
げることができる。１価の銅塩としてはハロゲン化銅が
好ましく、２価の銅としては、ハロゲン化銅、銅強酸塩
等が好ましい。これら銅塩の中でも、塩化銅（Ｉ）、塩
化銅（II）、硫酸銅（II）及び過塩素酸銅（II）が特に
好ましい。銅塩は無水物であっても結晶水を含んでいて
もよい。銅塩は１種を単独で用いてもよく又は２種以上
を併用してもよい。銅塩の使用量は特に制限されず、そ
の種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の
使用量、併用するハロゲン化試剤、種々の反応条件等に
応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の
アレニルβ−ラクタム化合物に対し通常０.００５当量
〜１０当量程度、好ましくは０.０５当量〜２当量程度
とすればよい。
下、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にハロ
ゲン化試剤を反応させることにより、該アレニルβ−ラ
クタム化合物のアレニル部分の所定位置にハロゲンが置
換すると共に閉環が起こり、その際に脱離したスルフィ
ネートイオンは触媒である銅塩により酸化されてスルホ
ン酸基に変換され、スルフィネートイオンの再結合が防
止される。使用する１価及び２価の銅塩としては特に制
限はないが、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭
化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（II）、フッ化銅（Ｉ）、フッ化銅（II）等のハロゲン
化銅、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、過塩素酸銅（II）
等の銅強酸塩、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）等の銅酸化
物、銅アセチルアセトナート等の有機金属銅錯体等を挙
げることができる。１価の銅塩としてはハロゲン化銅が
好ましく、２価の銅としては、ハロゲン化銅、銅強酸塩
等が好ましい。これら銅塩の中でも、塩化銅（Ｉ）、塩
化銅（II）、硫酸銅（II）及び過塩素酸銅（II）が特に
好ましい。銅塩は無水物であっても結晶水を含んでいて
もよい。銅塩は１種を単独で用いてもよく又は２種以上
を併用してもよい。銅塩の使用量は特に制限されず、そ
の種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の
使用量、併用するハロゲン化試剤、種々の反応条件等に
応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の
アレニルβ−ラクタム化合物に対し通常０.００５当量
〜１０当量程度、好ましくは０.０５当量〜２当量程度
とすればよい。
【００１９】またハロゲン化試剤としては公知のものが
使用でき、例えば、金属ハロゲン化物、第４級アンモニ
ウムハライド等を挙げることができる。金属ハロゲン化
合物の具体例としては、例えば、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチ
ルシリルクロライド等のシリルハライド誘導体、塩化リ
チウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のアルカリ金
属のハロゲン塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨ
ウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化
バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、
ヨウ化ストロンチウム等のアルカリ土類金属のハロゲン
塩、塩化セリウム等の希土類元素のハロゲン化塩等、そ
の他の種々の金属のハロゲン塩等を挙げることができ
る。第４級アンモニウムハライドの具体例としては、例
えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチル
ベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアン
モニウムクロライド等を挙げることができる。
使用でき、例えば、金属ハロゲン化物、第４級アンモニ
ウムハライド等を挙げることができる。金属ハロゲン化
合物の具体例としては、例えば、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチ
ルシリルクロライド等のシリルハライド誘導体、塩化リ
チウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のアルカリ金
属のハロゲン塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨ
ウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化
バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、
ヨウ化ストロンチウム等のアルカリ土類金属のハロゲン
塩、塩化セリウム等の希土類元素のハロゲン化塩等、そ
の他の種々の金属のハロゲン塩等を挙げることができ
る。第４級アンモニウムハライドの具体例としては、例
えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチル
ベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアン
モニウムクロライド等を挙げることができる。
【００２０】これらハロゲン化試剤の好適なものは下記
式 （Ｍ）mＸ 又は （Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）ＮＸ （式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、
Ｒ6〜Ｒ9は同一又は異なって水素原子、アルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を示す。）で表される。ｍ＝
１のときはＭはリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属
又はトリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ｍ＝
２のときはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属、ｍ＝３のときはアルミニウム等を示す。Ｒ6〜Ｒ9
のアルキル基としては前記炭素数１〜４のアルキル基、
アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等、アラル
キル基としてはベンジル基、フェネチル基等を例示でき
る。ハロゲン化試剤は、１種を単独で使用でき又は２種
以上を併用できる。ハロゲン化試剤の使用量は、その種
類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用
量、併用する銅塩の種類、種々の反応条件等に応じて広
い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニル
β−ラクタム化合物に対し通常１〜３０当量程度、好ま
しくは１〜１０当量程度とすればよい。必要ならば更に
一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物がなくなる
まで追加してもよい。
式 （Ｍ）mＸ 又は （Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）ＮＸ （式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、
Ｒ6〜Ｒ9は同一又は異なって水素原子、アルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を示す。）で表される。ｍ＝
１のときはＭはリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属
又はトリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ｍ＝
２のときはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属、ｍ＝３のときはアルミニウム等を示す。Ｒ6〜Ｒ9
のアルキル基としては前記炭素数１〜４のアルキル基、
アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等、アラル
キル基としてはベンジル基、フェネチル基等を例示でき
る。ハロゲン化試剤は、１種を単独で使用でき又は２種
以上を併用できる。ハロゲン化試剤の使用量は、その種
類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用
量、併用する銅塩の種類、種々の反応条件等に応じて広
い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニル
β−ラクタム化合物に対し通常１〜３０当量程度、好ま
しくは１〜１０当量程度とすればよい。必要ならば更に
一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物がなくなる
まで追加してもよい。
【００２１】本反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。
溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特に制
限されず、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プ
ロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロ
ゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロ
アルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の環状アミドを含
むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることがで
きる。溶媒は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用
できる。溶媒の使用量は、その種類、一般式（１）のア
レニルβ−ラクタム化合物の使用量、使用する銅塩とハ
ロゲン化試剤の種類と使用量、種々の反応条件等に応じ
て広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の化合
物１kgに対し通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度とすればよい。本反応は、
通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−２０〜＋３０
℃程度の温度下に行われる。また必要に応じ、密封容器
中、窒素ガス等の不活性ガス中等で行なうこともでき
る。
溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特に制
限されず、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プ
ロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロ
ゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロ
アルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の環状アミドを含
むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることがで
きる。溶媒は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用
できる。溶媒の使用量は、その種類、一般式（１）のア
レニルβ−ラクタム化合物の使用量、使用する銅塩とハ
ロゲン化試剤の種類と使用量、種々の反応条件等に応じ
て広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の化合
物１kgに対し通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度とすればよい。本反応は、
通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−２０〜＋３０
℃程度の温度下に行われる。また必要に応じ、密封容器
中、窒素ガス等の不活性ガス中等で行なうこともでき
る。
【００２２】更に本発明では、反応系内に酸素又は空気
を導入することにより、目的物の収率がより一層向上す
る。また、反応系に酸素又は空気を導入することによ
り、触媒サイクルを組むことも可能となる。即ち、反応
系内に原料化合物、ハロゲン化試剤及び酸素又は空気を
連続式又はバッチ式で供給し、触媒量の銅塩を反応開始
時に供給するだけで、３−ハロゲン化セフェム誘導体を
定量的に製造することができる。導入方法としては通常
の手段が採用でき、例えば、酸素又は空気雰囲気下に反
応を行う方法、反応系に酸素又は空気をバブリングする
方法等を挙げることができる。尚、本発明では２価の銅
塩によりスルフィン酸の酸化は進行するが、１価の銅塩
を使用した場合でも酸素もしくは空気雰囲気下で反応を
行うだけで容易に２価の銅塩に変換され目的の反応が進
行する。従って反応系内への酸素又は空気の導入は、１
価の銅塩を用いた場合に特に有効である。得られる一般
式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は抽
出、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の精製操作によ
り単離することができる。
を導入することにより、目的物の収率がより一層向上す
る。また、反応系に酸素又は空気を導入することによ
り、触媒サイクルを組むことも可能となる。即ち、反応
系内に原料化合物、ハロゲン化試剤及び酸素又は空気を
連続式又はバッチ式で供給し、触媒量の銅塩を反応開始
時に供給するだけで、３−ハロゲン化セフェム誘導体を
定量的に製造することができる。導入方法としては通常
の手段が採用でき、例えば、酸素又は空気雰囲気下に反
応を行う方法、反応系に酸素又は空気をバブリングする
方法等を挙げることができる。尚、本発明では２価の銅
塩によりスルフィン酸の酸化は進行するが、１価の銅塩
を使用した場合でも酸素もしくは空気雰囲気下で反応を
行うだけで容易に２価の銅塩に変換され目的の反応が進
行する。従って反応系内への酸素又は空気の導入は、１
価の銅塩を用いた場合に特に有効である。得られる一般
式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は抽
出、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の精製操作によ
り単離することができる。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明
する。 実施例１ 化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｒ4＝Ｐh）１３０mg、銅
塩としての無水塩化銅（II）８mg（０.２当量）及びハ
ロゲン化試剤としての無水塩化リチウム１９６mg（２０
当量）を１０mlナス型フラスコに計り取り、反応溶媒と
してのＮ−メチル−２−ピロリドン１０mlを加え酸素
（酸化用気体）を液中にバブリングしながら室温下６時
間撹拌する。反応液は１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチ
ルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を
行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。
得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査を
シリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物
（２ａ）（９９mg、９０％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.
８Ｈz，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１
Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.６４
（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３
Ｈ）、４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz）、５.２１（ｓ，２
Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈz，１Ｈ）、
６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ）、６.８２〜７.４
０（ｍ，９Ｈ）
する。 実施例１ 化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｒ4＝Ｐh）１３０mg、銅
塩としての無水塩化銅（II）８mg（０.２当量）及びハ
ロゲン化試剤としての無水塩化リチウム１９６mg（２０
当量）を１０mlナス型フラスコに計り取り、反応溶媒と
してのＮ−メチル−２−ピロリドン１０mlを加え酸素
（酸化用気体）を液中にバブリングしながら室温下６時
間撹拌する。反応液は１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチ
ルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を
行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。
得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査を
シリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物
（２ａ）（９９mg、９０％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.
８Ｈz，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１
Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.６４
（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３
Ｈ）、４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz）、５.２１（ｓ，２
Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈz，１Ｈ）、
６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ）、６.８２〜７.４
０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】実施例２ 出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，
Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）１５０mgに変えて
実施例１と同様の反応を行なった結果化合物（２ｂ）
（１１４mg，９２％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.
９Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.７３
（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、４.９９（ｄ，１８.９
Ｈz）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１
Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ）、６.９７
（ｓ，１Ｈ）、７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）１５０mgに変えて
実施例１と同様の反応を行なった結果化合物（２ｂ）
（１１４mg，９２％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.
９Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.７３
（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、４.９９（ｄ，１８.９
Ｈz）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１
Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ）、６.９７
（ｓ，１Ｈ）、７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】実施例３〜７ ハロゲン化試剤を下記に記載のものに変更する以外は、
実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。
その収率を併記する。 実施例 ハロゲン化試剤 使用量（mg） 収率（％） ３ 塩化カルシウム ４９９ ９３ ４ 塩化テトラエチルアンモニウム ７４５ ８５ ５ 塩化セリウム ７５７ ８０ ６ 塩化マグネシウム ４２８ ８５ ７ 塩化テトラブチルアンモニウム １２５０ ５０
実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。
その収率を併記する。 実施例 ハロゲン化試剤 使用量（mg） 収率（％） ３ 塩化カルシウム ４９９ ９３ ４ 塩化テトラエチルアンモニウム ７４５ ８５ ５ 塩化セリウム ７５７ ８０ ６ 塩化マグネシウム ４２８ ８５ ７ 塩化テトラブチルアンモニウム １２５０ ５０
【００２６】実施例８〜１２ 銅塩を下記に記載のものに変更する以外は、実施例１と
同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を
併記する。 実施例 銅 塩 収率（％） ８ ＣuＣl ９２ ９ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ９０ １０ ＣuＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ８５ １１ Ｃu（ＣlＯ4）2・６Ｈ2Ｏ ８２ １２ 銅アセチルアセトナート ７６
同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を
併記する。 実施例 銅 塩 収率（％） ８ ＣuＣl ９２ ９ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ９０ １０ ＣuＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ８５ １１ Ｃu（ＣlＯ4）2・６Ｈ2Ｏ ８２ １２ 銅アセチルアセトナート ７６
【００２７】実施例１３〜１６ 使用する銅塩及びその使用量を下記に記載の通り変更す
る以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を
製造した。その収率を併記する。 実施例 銅塩 使用量（当量） 収率（％） １３ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.１ ９１ １４ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.４ ８９ １５ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ １.０ ８５ １６ ＣuＣl １.０ ８６
る以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を
製造した。その収率を併記する。 実施例 銅塩 使用量（当量） 収率（％） １３ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.１ ９１ １４ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.４ ８９ １５ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ １.０ ８５ １６ ＣuＣl １.０ ８６
【００２８】実施例１７〜２１ 酸化用気体及びその圧力を下記に記載の通り変更する以
外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造
した。その収率を併記する。 実施例 酸化用気体 圧力（ａｔｍ） 収率（％） １７ 酸素 １ ９０ １８ 酸素 ２.５ ８７ １９ 酸素 ５ ８５ ２０ 酸素 ８ ８５ ２１ 空気 ５ ８０
外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造
した。その収率を併記する。 実施例 酸化用気体 圧力（ａｔｍ） 収率（％） １７ 酸素 １ ９０ １８ 酸素 ２.５ ８７ １９ 酸素 ５ ８５ ２０ 酸素 ８ ８５ ２１ 空気 ５ ８０
【００２９】実施例２２〜２４ 反応溶媒を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１
と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率
を併記する。 実施例 反応溶媒 収率（％） ２２ ジメチルホルムアミド ８０ ２３ ジメチルアセトアミド ７９ ２４ テトラヒドロフラン ７０
と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率
を併記する。 実施例 反応溶媒 収率（％） ２２ ジメチルホルムアミド ８０ ２３ ジメチルアセトアミド ７９ ２４ テトラヒドロフラン ７０
【００３０】実施例２５ 出発物質として化合物（１ａ）を１５０mg及び銅塩とし
て塩化銅（II）２水和物を４４mg（１.２当量）用い、
アルゴン気流下にて実施例１と同様に操作して反応を行
い、化合物（２ａ）１０９mg（８９％）を得た。
て塩化銅（II）２水和物を４４mg（１.２当量）用い、
アルゴン気流下にて実施例１と同様に操作して反応を行
い、化合物（２ａ）１０９mg（８９％）を得た。
【００３１】参考例１ 本発明で得られる化合物（２）は文献記載の方法によ
り、経口剤として広く利用されているセファクロールに
変換できる。すなわち、化合物（２）を五塩化リン及び
ピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３
５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖
の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行
うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−
３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
り、経口剤として広く利用されているセファクロールに
変換できる。すなわち、化合物（２）を五塩化リン及び
ピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３
５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖
の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行
うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−
３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３２】
【化８】
【００３３】
【発明の効果】本発明によれば製造困難な出発原料を用
いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度
で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造する
ことができる。
いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度
で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造する
ことができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年９月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として
水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１
種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸
基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は
含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整
数を示す。］
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として
水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１
種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸
基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は
含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整
数を示す。］
【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子を示す。］
子を示す。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】一般式（２）で表される３−ハロゲン化
セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一
般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の
水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロ
ゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，
５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド
中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化
合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開
昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができ
る。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用
いられる３−ヒドロキシセフェム化合物そのものが製造
困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一
般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の
水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロ
ゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，
５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド
中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化
合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化
リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開
昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができ
る。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用
いられる３−ヒドロキシセフェム化合物そのものが製造
困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】Ｒ1で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に
「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミ
ド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセト
アミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニル
アセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−
メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルア
セトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニ
ルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトア
ミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセ
トアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキ
ソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベ
ンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベ
ンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシ
ルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミ
ド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基
及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、
ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニ
ルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章
（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更
に、一般式（５）で表される基も例示できる。
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に
「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミ
ド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセト
アミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニル
アセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−
メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルア
セトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニ
ルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトア
ミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセ
トアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキ
ソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベ
ンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベ
ンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシ
ルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミ
ド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基
及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、
ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニ
ルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章
（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更
に、一般式（５）で表される基も例示できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】塩基としては公知のものが使用でき、例え
ば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ
−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロ
アルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニ
ル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族ア
ミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシク
ロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミ
ン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使
用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通
常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式
（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加
してもよい。本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好
ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。こ
のようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラク
タム化合物は通常の精製方法によって単離することがで
きる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混
合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
ば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ
−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロ
アルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニ
ル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族ア
ミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシク
ロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミ
ン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使
用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通
常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式
（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加
してもよい。本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好
ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。こ
のようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラク
タム化合物は通常の精製方法によって単離することがで
きる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混
合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 菊池 亮 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 空處 弘一 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 １価又は２価の銅塩の存在下、一般式
（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲ
ン化試剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。 【化１】 ［式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として
水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１
種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸
基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は
含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整
数を示す。］ 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子を示す。］ - 【請求項２】 ハロゲン化試剤が式 （Ｍ）mＸ 又は （Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｒ9）ＮＸ （式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、
Ｒ6〜Ｒ9は同一又は異なって水素原子、アルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を示す。）で表される化合物
である請求項１の３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造
法。 - 【請求項３】 反応系内に酸素又は空気を導入する請求
項１又は２の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31725595A JP3775836B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 |
| KR1019970704643A KR19980701254A (ko) | 1995-11-10 | 1996-11-08 | 3-할로겐화 세펨유도체 제조법(process for the preparation of 3-halogenocephem derivatives) |
| PCT/JP1996/003298 WO1997017353A1 (fr) | 1995-11-10 | 1996-11-08 | Procede de preparation de derives 3-halogenocephemes |
| EP96937549A EP0803506B1 (en) | 1995-11-10 | 1996-11-08 | Process for the preparation of 3-halogenocephem derivatives |
| DE69612083T DE69612083T2 (de) | 1995-11-10 | 1996-11-08 | Verfahren zur herstellung von 3-halogen-substituierten cephem-derivaten |
| US08/849,393 US5919924A (en) | 1995-11-10 | 1996-11-08 | Process for preparing 3-halogenated cephem derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31725595A JP3775836B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132577A true JPH09132577A (ja) | 1997-05-20 |
| JP3775836B2 JP3775836B2 (ja) | 2006-05-17 |
Family
ID=18086215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31725595A Expired - Fee Related JP3775836B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919924A (ja) |
| EP (1) | EP0803506B1 (ja) |
| JP (1) | JP3775836B2 (ja) |
| KR (1) | KR19980701254A (ja) |
| DE (1) | DE69612083T2 (ja) |
| WO (1) | WO1997017353A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002145885A (ja) * | 1999-09-30 | 2002-05-22 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3195371B2 (ja) * | 1991-03-11 | 2001-08-06 | 大塚化学株式会社 | セフエム誘導体の製造法 |
| US5162524B1 (en) * | 1991-06-06 | 1997-06-17 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
| JP3754990B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2006-03-15 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | アレン化β−ラクタム化合物の製造方法 |
-
1995
- 1995-11-10 JP JP31725595A patent/JP3775836B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-08 EP EP96937549A patent/EP0803506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-08 US US08/849,393 patent/US5919924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-08 WO PCT/JP1996/003298 patent/WO1997017353A1/ja active IP Right Grant
- 1996-11-08 DE DE69612083T patent/DE69612083T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-08 KR KR1019970704643A patent/KR19980701254A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002145885A (ja) * | 1999-09-30 | 2002-05-22 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0803506B1 (en) | 2001-03-14 |
| DE69612083T2 (de) | 2002-03-21 |
| KR19980701254A (ko) | 1998-05-15 |
| US5919924A (en) | 1999-07-06 |
| WO1997017353A1 (fr) | 1997-05-15 |
| EP0803506A4 (en) | 1998-02-25 |
| EP0803506A1 (en) | 1997-10-29 |
| DE69612083D1 (de) | 2001-04-19 |
| JP3775836B2 (ja) | 2006-05-17 |
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