JPH08245575A - アレン化β−ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アレン化β−ラクタム化合物を簡便な操作に
より、安定かつ高収率、高純度で単離製造し得る方法を
提供する。 【構成】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物
の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の反応
性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表されるβ
−ラクタム化合物に変換した後、塩基性陰イオン交換樹
脂と反応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有
するβ−ラクタムを反応溶液中より安定かつ高収率、高
純度で製造、単離することを特徴とするアレン化β−ラ
クタム化合物の製造方法。 〔式中Ｒ¹は水素原子、アミノ基など、Ｒ²は水素原子、
ハロゲン原子など、Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護
基、Ｒ⁴は置換基を有することのある芳香族化合物残基
など、ｎは０〜２を示す。〕 Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｘ （２） 〔式中Ｒ⁵は、置換基を有することのある炭化水素基、
Ｘはハロゲン原子あるいはＯＳＯ₂Ｒ⁵基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明のアレン化β−ラクタム化
合物は、例えばセファクロール、セフプロジル、セフチ
ブテンなどの原料として有用な３−置換セファロスポリ
ンに容易に誘導できる重要な中間体である（Ｓ．Ｔori
i，eｔ.，al.，Ｓynlett.，１９９１，８８８；Ｊ．Ｋa
nto，et.，al.，Ｔetrahedron Ｌett.，１９９２，３
３，３５６３；Ｓ．Ｔorii，et.，al.，Ｔetrahedron
Ｌett.，１９９２，３３，７０２９）。

【０００２】

【従来の技術】従来、本発明の一般式（４）で表される
アレン化β−ラクタム化合物は例えば特開平４−２８２
３５９号に記載の方法に従って、有機溶媒中、第三級有
機塩基を作用させることにより製造されていた。しかし
ながらこの化合物はその反応溶液の状態で不安定であ
り、通常は反応終了後反応溶液の抽出、濃縮等の煩雑な
操作を繰り返し行なわなければならないが、大量スケー
ル合成の場合これらの操作に時間を要するため、単離収
率が大幅に低下する等の問題を抱えており、今だ実用的
に満足できるアレン化β−ラクタム化合物の製造方法は
見い出されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（１）で表されるβ−ラクタム化合物を出発原料と
し、一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合
物を簡便な操作により、安定かつ高収率、高純度で単離
製造し得る方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるβ−ラクタム化合物の水酸基を、一般式
（２）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反
応させ、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に
変換した後、第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型
の塩基性陰イオン交換樹脂と反応させて、一般式（４）
で表されるアレン基を有するβ−ラクタムを反応溶液中
より安定かつ高収率、高純度で製造、単離することを特
徴とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法に係
る。

【０００５】

【化７】 〔式中Ｒ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は置換基
を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｘ （２） 〔式中Ｒ⁵は、置換基を有することのある脂肪族、脂環
式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるい
はＯＳＯ₂Ｒ⁵基を示す。〕

【０００６】

【化８】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは前記と同
じ。〕

【０００７】

【化９】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎは前記と同じ。〕

【０００８】また本発明は一般式（３）で表わされるβ
−ラクタム化合物を従来用いられていた第三級有機塩基
と反応させ一般式（４）で表わされるアレン化β−ラク
タム化合物に変換した後、これに酸性陽イオン交換樹
脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂
を交互あるいは同時に作用させ、一般式（４）で表わさ
れるアレン化β−ラクタム化合物を反応溶液中より安定
かつ高収率、高純度で製造、単離することを特徴とする
アレン化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。

【０００９】即ち、本発明者らはアレン化β−ラクタム
化合物の製造方法を開発する過程において、上記の公知
の製造方法のもつ問題点を解決するにあたり、上記のア
レン化β−ラクタム化合物の分解の原因がアレン化反応
終了後にわずかながらも残存する過剰量の第三級有機塩
基、あるいは第三級有機塩基とスルホン酸との塩にある
ことを見い出した。この事実をもとに、一般式（３）で
表わされるβ−ラクタム化合物に第三級有機塩基の代わ
りに第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性
イオン交換樹脂を作用させることにより、従来不安定で
あった一般式（４）で表わされるアレン化β−ラクタム
化合物を反応液中より通常の単離操作により安定かつ高
収率、高純度で製造できるという全く新しい事実を見い
出した。また本発明者らは、従来通り一般式（３）で表
わされるβ−ラクタム化合物と第三級有機塩基を反応さ
せた後、第三級有機塩基あるいは第三級有機塩基とスル
ホン酸との塩の第三級有機塩基成分を酸性陽イオン交換
樹脂により、また第三級有機塩基とスルホン酸の塩のス
ルホン酸を塩基性陰イオン交換樹脂により反応液中から
除去すること、あるいはこれらの操作を同じ樹脂あるい
は異なった樹脂を用いて繰り返すことにより、一般式
（４）で表わされるアレン化β−ラクタム化合物を反応
液中より通常の単離操作により安定かつ高収率、高純度
で製造できるという全く新しい事実を見い出し、本発明
を完成するに至った。

【００１０】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ¹で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。

【００１１】Ｒ²で示されるハロゲン原子とは例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることが
できる。Ｒ²で示される低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄の
アルコキシ基を例示できる。Ｒ²で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
₁〜Ｃ₄のアシル基を例示できる。

【００１２】Ｒ²で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ²で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ²で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝状のＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を挙げることができる。Ｒ
³で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の
第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の
他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロ
ロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。

【００１３】Ｒ⁴で示される置換基を有することのある
芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基として
は、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、ト
リアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示
できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類とし
ては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アル
コキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ₁〜
Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしく
は分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミ
ノ基、置換基としてＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル
基、トリル基又はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカ
ルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−
（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェ
ニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡr
で示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５
個、特に１，２又は３個、Ａrで示されるアリール基が
ナフチルである場合は１〜７個、特に１，２又は３個、
同一又は異なる種類で置換されていてもよい。

【００１４】Ｒ⁵で示される置換基を有することのある
脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基としては、
Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメ
チル基、エチル基等）、アルケニル基（例えばアリル基
またはブテニル基等）等の脂肪族炭化水素基、Ｃ₃〜Ｃ₈
のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等）等の脂環式炭化水素基、フェニル基、ナ
フチル基等の芳香族炭化水素基などが例示できる。これ
らの炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類とし
ては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしく
は分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ
基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ
基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、
エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ₁〜Ｃ₄の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミ
ノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、
水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又は
Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表され
るアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ
基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同
じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル
基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基
等を例示できる。これらの置換基はＲ⁵で示される炭化
水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異なる種類
で置換されていてもよい。Ｒ⁵として、好ましくはメチ
ル、エチル、トリフルオロメチル、トリル、フェニルを
用いるのが良い。

【００１５】アレン化反応で使用する第三級有機塩基と
しては、３種類の置換基がそれぞれ置換基を有すること
のある脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基であ
る第三級有機塩基が例示できる。ここで３個の炭化水素
基は同一又は異なる基であることができ、また２個の置
換基はいっしょになって、炭素−炭素結合、酸素−炭素
結合、硫黄−炭素結合、窒素−炭素結合、あるいは低級
アルキル基置換窒素−炭素結合により環を形成していて
もよい。適当な第三級有機塩基としては、ジエチルメチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピ
ルメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソブチルメチ
ルアミン等のＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状トリアル
キルアミン類、ジシクロプロピルメチルアミン、ジシク
ロペンチルメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミ
ン等のＣ₃〜Ｃ₈のジシクロアルキルアルキルアミン類、
トリシクロプロピルアミン、トリシクロペンチルアミ
ン、トリシクロヘキシルアミン等のＣ₃〜Ｃ₈のトリシク
ロアルキルアミン類、その他Ｎ−メチルアジリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルヘキサヒドロアゼピリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルチオモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン
または４−メチル−１−ピペラジンが例示できる。３個
の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類として
は、Ｒ³で示される炭素数１８までの脂肪族、脂環式、
または芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基
として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置
換基は炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は
異なる種類で置換されていてもよい。

【００１６】本発明の出発原料である一般式（１）で表
されるβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で
製造することができる。すなわち、一般式（５）で表さ
れるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、低温にてオゾ
ンと反応させた後、ジメチルスルフィドなどの還元剤に
より還元すると目的の化合物を得ることができる。

【００１７】

【化１０】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎは前記と同じ。〕

【００１８】オゾン化反応の際の反応条件としては、例
えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５９
３〜６０３項に記載されている条件を適用することがで
きる。具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれ
る。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、
蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸
メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級
アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチ
ルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエ
ーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシ
エタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニ
トリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置
換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。

【００１９】これらの溶媒は、一般式（５）の化合物１
kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは
２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反
応の反応温度は、通常−７８〜０℃程度、好ましくは−
６０〜−２５℃程度である。上記反応におけるオゾンの
使用量としては、通常原料化合物（５）に対して１当量
でよいが、必要ならば更に原料化合物（５）がなくなる
までオゾンを通ずるのがよい。オゾン使用量が１当量を
越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰
のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよい。

【００２０】上記反応によって生成するオゾニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価リン化合物、ジメチルスルフィド、チオジエタノ
ール等のスルフィドｌ化合物が挙げられる。一般式
（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性をとり
得る。

【００２１】こうして得られる一般式（１）で表される
β−ラクタム化合物の水酸基を、一般式（２）Ｒ⁵−Ｓ
Ｏ₂−Ｘ（Ｒ⁵及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホ
ン酸の反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で
表されるβ−ラクタム化合物に変換することができる。

【００２２】使用する一般式（２）Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｘ（Ｒ
⁵及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホン酸の反応
性官能基誘導体は、例えばそれらの反応性無水物（例え
ばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の低級未置換ま
たは置換アルキルスルホン酸無水物類）、ハロゲン化水
素酸との混合酸無水物（例えばメタンスルホニルクロラ
イド、メタンスルホニルブロマイド、ｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸ブロマイド
等の低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物類）などが例
示できる。この反応における一般式（２）Ｒ⁵−ＳＯ₂−
Ｘ（Ｒ⁵及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホン酸
の反応性官能基誘導体の使用量としては、通常一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０
当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で表される
β−ラクタム化合物がなくなるまでスルホン酸の反応性
官能基誘導体を追加するのがよい。

【００２３】化合物（１）から化合物（３）への反応に
使用する塩基としては、脂肪族もしくは芳香族アミン、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩が好ま
しい。その具体例としては、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブ
チルアミン、１,５−ジアザビシクロ〔４.４.０〕ノネ
ン−５（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン（Ｄabco）、Ｎ−メチルピペリ
ジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素リチウム、炭酸リチウム等の無機塩基を例
示できる。この反応における塩基の使用量としては、通
常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して
１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で
表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加
するのがよい。

【００２４】また、この反応は適当な溶媒中で行なわれ
る。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸
エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アル
キルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン
等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル
等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピ
レンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン
化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアル
カン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
できる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用
される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当
たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０
〜１００リットル程度使用されるのがよい。

【００２５】上記反応の反応温度は、通常−７８〜５０
℃程度、好ましくは−４０〜０℃程度であり、また必要
により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中
で行なうこともできる。この反応は一般に低温でも速や
かに進行し、場合によっては１０分ないし１時間で目的
物を高い収率で得ることができる。得られる一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作
により単離することもできるが、そのまま同一の反応混
合物中で次の反応に用いることもできる。

【００２６】一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合
物を第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性
陰イオン交換樹脂で処理することにより、一般式（４）
で表されるアレン化β−ラクタム化合物に変換すること
ができる。この反応における第三級有機塩基が樹脂上に
固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂の使用量とし
ては、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対
して通常１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで第
三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオ
ン交換樹脂を追加するのがよい。

【００２７】また、従来通り一般式（３）で表されるβ
−ラクタム化合物を第三級有機塩基と反応させて一般式
（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物を製造す
る場合には、反応終了後酸性陽イオン交換樹脂と塩基性
陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互にあ
るいは同時に作用させることにより生成したアレン化β
−ラクタム化合物を分解させることなく安定に取り扱う
ことができる。

【００２８】化合物（３）から化合物（４）への反応は
適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、
例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸メチル等の低
級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテ
ル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソ
ルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニ
トリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置
換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独
で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、
一般式（３）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リ
ットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用
されるのがよい。

【００２９】第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型
の塩基性陰イオン交換樹脂で処理する反応では、反応温
度は基−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁵の種類及び使用されるアミンの
種類により一定ではないが、通常−３０〜８０℃の範囲
好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なわれる。また、
必要により密封容器中及び（又は）不活性ガス例えば窒
素ガス中で行なわれる。一般に反応時間は、反応温度、
反応濃度、試薬量などにより一定しないが、通常０.１
時間から２０時間で終了し、目的物を高い収率で得るこ
とができる。得られる一般式（４）で表されるアレン化
β−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離するこ
ともできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応
に用いることもできる。

【００３０】化合物（３）から化合物（４）の反応にお
いて使用できる塩基性陰イオン交換樹脂としては、オル
ガノ社のアンバーライトＩＲＡ−３５、ＩＲＡ−４５、
ＩＲＡ−４７、ＩＲＡ−６０Ｅ、ＩＲＡ−６８、ＩＲＡ
−９３、ＩＲＡ−９３ＺＵ、ＩＲＡ−９４、ＩＲＡ−９
４Ｓ、ＩＲＡ−４００、ＩＲＡ−４００Ｔ、ＩＲＡ−４
０１、ＩＲＡ−４０２、ＩＲＡ−４０２ＢＬ、ＩＲＡ−
４１０、ＩＲＡ−４１１、ＩＲＡ−４１１Ｓ、ＩＲＡ−
４３０、ＩＲＡ−４４０Ｂ、ＩＲＡ−４５８、ＩＲＡ−
４７８、ＩＲＡ−７４３Ｔ、ＩＲＡ−９００、ＩＲＡ−
９０４、ＩＲＡ−９１０、ＩＲＡ−９１１、ＩＲＡ−９
３８、ＩＲＡ−９５８、ＸＥ−５８３、ＸＴ−５００
７、ＸＴ−５０１０、ＸＴ−５０２１、ＸＴ−５０２
８、アンバーリストＡ−２６、Ａ−２７、Ａ−２１、パ
ウデックスＰＡＯの他ダウ・ケミカル社の塩基性陰イオ
ン交換樹脂ＤＯＷＥＸ、三菱化成社の塩基性陰イオン交
換樹脂ダイヤイオン等が例示できる。

【００３１】この反応における塩基性陰イオン交換樹脂
の使用量としては、一般式（３）で表されるβ−ラクタ
ム化合物に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１
０当量とするが、必要ならば更に一般式（３）で表され
るβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基性陰イオン交
換樹脂を追加するのがよい。

【００３２】塩基性陰イオン交換樹脂を用いた化合物
（３）から化合物（４）への反応は、一般に低温でも速
やかに進行するが、通常−７０〜８０℃の範囲好ましく
は−４０〜４０℃の範囲で行なわれる。一般に反応時間
は、反応温度、反応濃度、試薬量などにより一定しない
が、通常０.１時間から２０時間で終了し、目的物を高
い安定性で得ることができる。得られる一般式（５）で
表されるアレン化β−ラクタム化合物は、反応液中より
通常の抽出、濃縮操作により安定に単離することもでき
るが、使用した樹脂を濾過後そのまま同一の反応混合物
中で次の反応に用いることもできる。

【００３３】また、従来通り第三級有機塩基を用いた化
合物（３）から化合物（４）への反応終了後、酸性陽イ
オン交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオ
ン交換樹脂を交互あるいは同時に作用させて反応溶液中
より副生するスルホン酸あるいは第三級有機塩基とスル
ホン酸の塩を除去する操作を行なう場合、後処理で使用
する塩基性陰イオン交換樹脂としては上記の塩基性陰イ
オン交換樹脂が例示できる。酸性陽イオン交換樹脂とし
ては、オルガノ社のアンバーライト２００Ｃ、２０１
Ｂ、２５２、ＩＲ−１１６、ＩＲ−１１８、ＩＲ−１２
０Ｂ、ＩＲ−１２２、ＩＲ−１２４、ＩＲＣ−５０、Ｉ
ＲＣ−７６、ＩＲＣ−８４、ＩＲＣ−７１８、ＸＴ−１
００４、ＸＴ−１００６、ＸＴ−１００７、ＸＴ−１０
１６、アンバーリスト１５Ｅ、Ａ−１５Ｅ、パウデック
スＰＣＨ、ＰＣＮの他ダウ・ケミカル社の酸性陽イオン
交換樹脂ＤＯＷＥＸ、三菱化成社の酸性陽イオン交換樹
脂ダイヤイオン等が例示できる。この反応における塩基
性陰イオン交換樹脂の使用量としては、副生するスルホ
ン酸あるいは第三級有機塩基とスルホン酸の塩に対して
通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とするが、
必要ならば更に副生するスルホン酸あるいは第三級有機
塩基とスルホン酸の塩がなくなるまで塩基性陰イオン交
換樹脂を追加するのがよい。この反応における酸性陽イ
オン交換樹脂の使用量としては、使用した第三級有機塩
基に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量
とするが、必要ならば更に第三級有機塩基がなくなるま
で酸性陽イオン交換樹脂を追加するのがよい。

【００３４】酸性陽イオン交換樹脂、塩基性陰イオン交
換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互あるいは同時に
作用させて反応溶液中より副生するスルホン酸あるいは
第三級有機塩基とスルホン酸の塩を除去する操作を行な
う処理は、一般に低温でも速やかに進行するが、通常−
７０〜８０℃の範囲で、好ましくは−４０〜４０℃の範
囲で行なわれる。一般に処理時間は、処理温度、処理濃
度、樹脂量などにより一定しないが、通常０.１時間か
ら２０時間で終了する。得られる一般式（５）で表され
るアレン化β−ラクタム化合物は、反応液中より通常の
抽出、濃縮操作により安定に単離することもできるが、
使用した樹脂を濾過後そのまま同一の反応混合物中で次
の反応に用いることもできる。

【００３５】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を一
層明らかにするが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。尚、ＰhはＣ₆Ｈ₅−を示す。

【００３６】

【化１１】

【００３７】実施例１ （原料合成）化合物（５ａ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮ
Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、Ｒ⁴＝Ｐh、
ｎ＝２）１００.０gを酢酸エチル５００mlに溶解し、−
７０℃に冷却した。これに、オゾン（Ｏ₃）を通じ（２
２.１mmol／hr）、５時間２０分後、液体クロマトグラ
フにて化合物（５ａ）が完全に消失したのを確認した
後、ジメチルスルフィド３６mlを加え、２５℃までゆっ
くり昇温した。１６時間後、この反応液を水５００mlで
２回洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を除去して化合物（１ａ）（Ｒ¹＝
ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄Ｃ
Ｈ₂、Ｒ⁴＝Ｐh、ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを
５０％含水イソプロピルアルコール５００mlより結晶化
すると、化合物（１ａ）が９５.３g（収率９５％）得ら
れた。

【００３８】（step Ａ）化合物（１ａ）（Ｒ¹＝ＰhＣ
Ｈ₂ＣＯＮＨ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、
Ｒ⁴＝Ｐh、ｎ＝２）３０.０gをモレキュラーシーブ４Å
で乾燥したジメチルホルムアミド３００mlに溶解し、３
℃に冷却した。これにｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド１０.４gを加えた後、この温度にてＮa₂ＣＯ₃を１１.
９g加えた。１時間後、液体クロマトグラフにて化合物
（１ａ）が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル
２０００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ
−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq.で１回、１０
％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（３
ａ−１）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ
−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、Ｒ⁴＝Ｐh、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄
ＣＨ₃）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロ
マトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝５／１）にて精製
すると、化合物（３ａ−１）３８.１g（収率９５％）が
得られた。

【００３９】（step Ｂ）化合物（３ａ−１）（Ｒ¹＝
ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄Ｃ
Ｈ₂、Ｒ⁴＝Ｐh、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）１.０gを
モレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミ
ド１０mlに溶解し、２５℃にて塩基性陰イオン交換樹脂
（ＸＥ−５８３）１.４gを投入した。５時間後、液体ク
ロマトグラフにて化合物（３ａ−１）が消失したのを確
認した後、酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル
層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣ
Ｏ₃aq.で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を
除去して化合物（４ａ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ、Ｒ²
＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、Ｒ⁴＝Ｐh、ｎ＝
２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマト
グラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて
精製すると、化合物（４ａ）０.６８g（収率９３％）が
得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：３.６０
（ｓ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ）, ５.１０（ｓ，２
Ｈ），５.３３（ｄｄ，Ｊ＝５.０，８.３Ｈz, １Ｈ），
５.４８，５.６２（ＡＢq，Ｊ＝１５.３Ｈz，２Ｈ），
５.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz，１Ｈ），６.０５（ｄ，Ｊ
＝８.３Ｈz，１Ｈ），６.８５〜７.８５（ｍ，１４Ｈ）

【００４０】実施例２ （原料合成）化合物（５ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ,
Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）１００.
０gを酢酸エチル５００mlに溶解し、−７０℃に冷却し
た。これに、オゾン（０₃）を通じ（２２.１mmol／h
r）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物
（５ｂ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチルス
ルフィド３３.５mlを加え、２５℃までゆっくり昇温し
た。１６時間後、この反応液を水５００mlで２回洗浄
し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を除去して化合物（１ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂
ＣＯＮＨ, Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝
２）を含む濃縮物を得た。これを５０％含水イソプロピ
ルアルコール５００mlより結晶化すると、化合物（１
ｂ）が９５.３g（収率９５％）得られた。

【００４１】（step Ａ）化合物（１ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣ
Ｈ₂ＣＯＮＨ, Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ
＝２）３０.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジ
メチルホルムアミド３００mlに溶解し、３℃に冷却し
た。これにｐ−トルエンスルホニルクロライド１０.７g
を加えた後、この温度にてＮa₂ＣＯ₃を１１.９g加え
た。１時間後、液体クロマトグラフにて化合物（１ｂ）
が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル２０００
mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣla
q.で１回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq.で１回、１０％食塩水
で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（３ｂ−１）
（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ, Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，
Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）を含む濃縮物を
得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／
酢酸エチル＝５／１）にて精製すると、化合物（３ｂ−
１）３８.４g（収率９５％）が得られた。

【００４２】（step Ｂ）化合物（３ｂ−１）（Ｒ¹＝
ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ, Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐ
h，ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）１.０gをモレキュラー
シーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶
解し、２５℃にて弱塩基性陰イオン交換樹脂（ＸＥ−５
８３）１.４gを投入した。５時間後、液体クロマトグラ
フにて化合物（３ｂ−１）が消失したのを確認した後、
酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１
回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq．で１
回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化
合物（４ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³
＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。
これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エ
チル＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４
ｂ）０.６８g（収率９２％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：３.６１
（ｓ，２Ｈ），５.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，８.０Ｈz，
１Ｈ），５.５７，５.７０（ＡＢq，Ｊ＝１５.２Ｈz，
２Ｈ），５.８４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈz，１Ｈ），６.０２
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），６.８１（ｓ，１Ｈ），
７.２２〜７．７３（ｍ，２０Ｈ）

【００４３】実施例３ （step Ａ）化合物（１ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮ
Ｈ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）１
０.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥した塩化メチレ
ン１００mlに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタ
ンスルホニルクロライド１.８mlを加えた後、この温度
にてトリエチルアミン３.５mlを１５分間かけて滴下し
た。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（１ｂ）
が完全に消失したのを確認した後、この塩化メチレン層
をを水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣ
Ｏ₃aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を除去して化合物（３ｂ−２）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ
⁵＝ＣＨ₃）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルク
ロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１）にて精
製すると、化合物（３ｂ−２）１０.５g（収率７０％）
が得られた。

【００４４】（step Ｂ）化合物（３ｂ−２）（Ｒ¹＝
ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐ
h，ｎ＝２，Ｒ⁵＝ＣＨ₃）１.０gをモレキュラーシーブ
４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、
２５℃にて弱塩基性陰イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）
１.６gを投入した。５時間後、液体クロマトグラフにて
化合物（３ｂ−２）が消失したのを確認した後、酢酸エ
チル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１
Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq．で１回、
１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物
（４ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝ＣＨＰh₂，Ｘ
＝ＳＯ₂Ｐh）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲル
クロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１−１／
１）にて精製すると、化合物（４ｂ）０.８２g（収率９
４％）が得られた。

【００４５】実施例４〜１４ 化合物（３ａ−１）を用い、その他の条件を変えずに塩
基性陰イオン交換樹脂を変えて実施例１と同様に反応を
行なった結果を示す。 実施例 塩基性イオン交換樹脂 収率（％） ４ ＩＲＡ−３５ ９４ ５ ＩＲＡ−６０Ｅ ９５ ６ ＩＲＡ−９３ＺＵ ９０ ７ ＩＲＡ−９４ ９５ ８ ＩＲＡ−９４Ｓ ９６ ９ ＸＴ−６０５０ ９６ １０ ＷＡ−１０ ９０ １１ ＷＡ−２０ ８９ １２ ＷＡ−３０ ９０ １３ ＤＯＷＥＸ ６６ ９２ １４ ピュロライトＡ−１０３ ９１

【００４６】実施例１５ 〔第三有機塩基によるアレン化反応後、酸性イオン交換
樹脂、塩基性イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂
による処理〕 （step Ｂ）化合物（３ａ−１）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂，Ｒ⁴＝Ｐ
h，ｎ＝２，Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）１.０gをモレキュラー
シーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶
解し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５mlを５分
間かけてて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフに
て化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、この
反応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１
５Ｅ）１.５gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフ
にてトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩
基性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.５gを加えて２
５℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物
にてｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチル
アミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を
濾過した。この反応溶液に酢酸エチル１００mlを加え、
この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１
回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq．で１回、１０％食塩水で１回
洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ａ）（Ｒ¹＝Ｐh
ＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄Ｃ
Ｈ₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これ
を、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル
＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４ａ）
０.７０g（収率９６％）が得られた。

【００４７】実施例１６ 樹脂による安定性の向上を調べるため、以下の実験を行
なった。化合物（３ａ−１）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮ
Ｈ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ｐ−ＭeＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂，Ｒ⁴＝Ｐh，
ｎ＝２，Ｒ⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）１.０gをモレキュラーシー
ブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解
し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５mlを５分間
かけてて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフにて
化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、反応液
を二つに分割し、片方は実施例１と同様の処理即ち、反
応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５
Ｅ）０.８gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフに
てトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩基
性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）０.８gを加えて２５
℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物に
てｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチルア
ミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を濾
過して以下の実験に使用した（Ａ）。もう一方の反応液
は、そのまま以下の実験に使用した（Ｂ）。（Ａ）,
（Ｂ）の二つの反応液を室温下２時間放置した後、これ
らの反応液をそれぞれ、酢酸エチル５０mlを加え、この
酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１
０％ＮaＨＣＯ₃aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を除去し、濃縮物中のアレン化合物の量を比
較したところ（Ａ）の反応液からは化合物（４ａ）が
０.３６g（収率９９％）が得られた。しかしながら、反
応液（Ｂ）からはアレン化合物は全く得られなかった。

【００４８】実施例１７ （step Ｂ）化合物（３ｂ−１）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ
⁵＝Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾
燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃
にてトリエチルアミン０.４５m，ｌを５分間かけて滴下
した。２時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ａ
−１）が消失したのを確認した後、この反応溶液に−２
０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）１.５gを
加えた。１時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチル
アミンが消失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換
樹脂（ＸＥ−５８３）１.５gを加えて２５℃で２時間撹
拌した。液体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエ
ンスルホン酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消
失したのを確認した後、これらの樹脂を濾過した。この
反応溶液に酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル
層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣ
Ｏ₃aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を除去して化合物（４ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，
Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃
縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベン
ゼン／酢酸エチル＝４／１−１／１）にて精製すると、
化合物（４ｂ）０.６９g（収率９３％）が得られた。

【００４９】実施例１８ （step Ｂ）化合物（３ｂ−２）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ
⁵＝ＣＨ₃）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥した
ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃にてト
リエチルアミン０.４５mを５分間かけて滴下した。２時
間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ｂ−２）が消
失したのを確認した後、この反応溶液に−２０℃にて強
酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）１.５gを加えた。１
時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチルアミンが消
失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換樹脂（ＸＥ
−５８３）１.５gを加えて２５℃で２時間撹拌した。液
体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエンスルホン
酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消失したのを
確認した後、これらの樹脂を濾過した。この反応溶液に
酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１
回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ₃aq．で
１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して
化合物（４ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ
³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得
た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢
酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製すると、化合物
（４ｂ）０.８３g（収率９５％）が得られた。

【００５０】実施例１９〜２８ 化合物（３ａ−１）を用い、その他の条件を変えずに塩
基性陰イオン交換樹脂を変えて実施例１５と同様に反応
を行なった結果を示す。 実施例 塩基性イオン交換樹脂 塩基性イオン交換樹脂 収率（％） １９ Ａ−１５Ｅ ＩＲＡ−６０Ｅ ９７ ２０ Ａ−１５Ｅ ＩＲＡ−９４Ｓ ９８ ２１ Ａ−１５Ｅ ＸＴ−６０５０ ９６ ２２ Ａ−１５Ｅ ＷＡ−１０ ９０ ２３ Ａ−１５Ｅ ＤＯＷＥＸ ６６ ９６ ２４ Ａ−２１ ＩＲＡ−６０Ｅ ９８ ２５ Ａ−２１ ＩＲＡ−９４Ｓ ９８ ２６ Ａ−２１ ＸＴ−６０５０ ９７ ２７ Ａ−２１ ＷＡ−１０ ９２ ２８ Ａ−２１ ＤＯＷＥＸ ６６ ９４

【００５１】応用例１ 本発明で得られるアレン化β−ラクタム（４ｂ）を特開
平４−２８２３８７号記載の方法により３−クロロセフ
ェム（６）に変換する。化合物（６）を五塩化リン及び
ピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３
５６号）、化合物（７）に変換した後、７位アミド側鎖
の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行
うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−
３９３１３号）。以下に反応式を記載する。

【００５２】

【化１２】

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、例えば経口剤として市
販されているセファクロールなどの有用な合成中間体で
ある３−クロロセファロスポリンに容易に誘導できるア
レン化β−ラクタム化合物（４）が安定かつ高収率、高
純度で提供される。

フロントページの続き (72)発明者 天野 泰寿 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム化
   合物の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の
   反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表され
   るβ−ラクタム化合物に変換した後、第三級有機塩基が
   樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂と反
   応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有するβ
   −ラクタムを反応溶液中より安定に単離することを特徴
   とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法。 【化１】 〔式中Ｒ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
   基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
   キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
   は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
   ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は置換基
   を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
   複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｘ （２） 〔式中Ｒ⁵は、置換基を有することのある脂肪族、脂環
   式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるい
   はＯＳＯ₂Ｒ⁵基を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは前記と同
   じ。〕 【化３】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎは前記と同じ。〕
2. 【請求項２】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム化
   合物の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の
   反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表され
   るβ−ラクタム化合物に変換した後、第三級有機塩基と
   反応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有する
   β−ラクタム化合物に変換した後、これに酸性陽イオン
   交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交
   換樹脂を交互あるいは同時に作用させて一般式（４）の
   化合物を反応溶液中より安定に単離することを特徴とす
   るアレン化β−ラクタム化合物の製造方法。 【化４】 〔式中Ｒ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
   基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
   キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
   は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
   ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は置換基
   を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
   複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｘ （２） 〔式中Ｒ⁵は、置換基を有することのある脂肪族、脂環
   式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるい
   はＯＳＯ₂Ｒ⁵基を示す。〕 【化５】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは前記と同
   じ。〕 【化６】 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎは前記と同じ。〕