JP3445664B2 - アミノメチルペナム誘導体及びトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法 - Google Patents
アミノメチルペナム誘導体及びトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアミノメチルペナ
ム誘導体及びそれを出発原料とするトリアゾリルメチル
ペナム誘導体の新規な製造法に関する。本発明で得られ
るトリアゾリルメチルペナム誘導体は、抗生物質やβ−
ラクタマーゼ阻害剤等の医薬品の中間体として有用であ
る。
ム誘導体及びそれを出発原料とするトリアゾリルメチル
ペナム誘導体の新規な製造法に関する。本発明で得られ
るトリアゾリルメチルペナム誘導体は、抗生物質やβ−
ラクタマーゼ阻害剤等の医薬品の中間体として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、式（３）で表されるトリアゾリル
メチルペナム誘導体の製造法としては、式（４）で表さ
れるアジドメチルペナム誘導体とアセチレンを高圧下反
応させる方法、あるいは式（５）で表されるクロロメチ
ルペナム誘導体と１,２,３−トリアゾールを反応させる
方法等が知られている。
メチルペナム誘導体の製造法としては、式（４）で表さ
れるアジドメチルペナム誘導体とアセチレンを高圧下反
応させる方法、あるいは式（５）で表されるクロロメチ
ルペナム誘導体と１,２,３−トリアゾールを反応させる
方法等が知られている。
【０００３】
【化４】
〔式中Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、nは前記に同じ。〕
【０００４】
【化５】
〔式中Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、nは前記に同じ。〕
【０００５】アジドメチルペナム誘導体（４）とアセチ
レンを反応させる方法では、大量のアセチレンを高圧下
で反応させるため、アセチレンの爆発性が問題であり、
実用化が困難な製法である。また、クロロメチルペナム
誘導体（５）と１,２,３−トリアゾールを反応させる方
法は、反応の選択性が低く、目的とするトリアゾリルメ
チルペナム誘導体（３）の収率が低い問題があった。
レンを反応させる方法では、大量のアセチレンを高圧下
で反応させるため、アセチレンの爆発性が問題であり、
実用化が困難な製法である。また、クロロメチルペナム
誘導体（５）と１,２,３−トリアゾールを反応させる方
法は、反応の選択性が低く、目的とするトリアゾリルメ
チルペナム誘導体（３）の収率が低い問題があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は公知の
製造法の問題点である反応の安全性と、反応の低選択性
及び低収率を解決したトリアゾリルメチルペナム誘導体
の製造法を提供することにある。
製造法の問題点である反応の安全性と、反応の低選択性
及び低収率を解決したトリアゾリルメチルペナム誘導体
の製造法を提供することにある。
【０００７】また本発明の目的は、トリアゾリルメチル
ペナム誘導体の合成中間体として有用な新規なアミノメ
チルペナム誘導体を提供することにある。
ペナム誘導体の合成中間体として有用な新規なアミノメ
チルペナム誘導体を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式（１）で表さ
れるアミノメチルペナム誘導体に係る。
れるアミノメチルペナム誘導体に係る。
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式中Ｘ1、Ｘ2は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ1は水素原子又はカルボン酸保護基、nは０〜２の
整数を示す。〕
子、Ｒ1は水素原子又はカルボン酸保護基、nは０〜２の
整数を示す。〕
【００１１】化合物（１）は、例えば化合物（４）の還
元反応によりアジド基をアミノ基に変換することにより
調製される。本発明の式（１）において、Ｘ1、Ｘ2は水
素原子又はハロゲン原子を示し、一方が水素原子で、他
方がハロゲン原子でもよい。ハロゲン原子の具体例とし
ては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。ま
た、Ｒ1は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。
元反応によりアジド基をアミノ基に変換することにより
調製される。本発明の式（１）において、Ｘ1、Ｘ2は水
素原子又はハロゲン原子を示し、一方が水素原子で、他
方がハロゲン原子でもよい。ハロゲン原子の具体例とし
ては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。ま
た、Ｒ1は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。
【００１２】Ｒ1のカルボン酸保護基としては、"Ｐrote
ctive Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis" by Ｔheodora
Ｗ. Ｇreene 第５章の保護基を広く使用でき、その具
体例としては、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリメト
キシベンジル、ｔ−ブチル、メトキシエトキシメチル、
ピペロニル、ジトリルメチル、トリメトキシジクロロベ
ンジル、トリクロロメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル基等を例示できる。
ctive Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis" by Ｔheodora
Ｗ. Ｇreene 第５章の保護基を広く使用でき、その具
体例としては、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリメト
キシベンジル、ｔ−ブチル、メトキシエトキシメチル、
ピペロニル、ジトリルメチル、トリメトキシジクロロベ
ンジル、トリクロロメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル基等を例示できる。
【００１３】化合物（４）の還元反応としては、塩化鉛
の存在下アルミニウムで還元する方法が例示できるが、
その他に、”実験化学講座２０”（日本化学会編、１９
５６年、丸善）、”新実験化学講座１５有機合成III”
（日本化学会編、１９７７年、丸善）に記載されている
アジド化合物のアミンへの還元法が広く利用できる。具
体例として、塩化スズ（I）、亜鉛／塩酸、アルミニウ
ムアマルガム、接触還元（白金、パラジウム、ラネーニ
ッケル等）、水素化アルミニウムリチウム、ハロゲン化
水素酸等を用いる方法が使用できる。
の存在下アルミニウムで還元する方法が例示できるが、
その他に、”実験化学講座２０”（日本化学会編、１９
５６年、丸善）、”新実験化学講座１５有機合成III”
（日本化学会編、１９７７年、丸善）に記載されている
アジド化合物のアミンへの還元法が広く利用できる。具
体例として、塩化スズ（I）、亜鉛／塩酸、アルミニウ
ムアマルガム、接触還元（白金、パラジウム、ラネーニ
ッケル等）、水素化アルミニウムリチウム、ハロゲン化
水素酸等を用いる方法が使用できる。
【００１４】また本発明は式（１）で表されるアミノメ
チルペナム誘導体と式（２）で表されるヒドラゾン誘導
体を、中性あるいは塩基性条件下反応させることを特徴
とする式（３）で表されるトリアゾリルメチルペナム誘
導体の製造法にも係る。
チルペナム誘導体と式（２）で表されるヒドラゾン誘導
体を、中性あるいは塩基性条件下反応させることを特徴
とする式（３）で表されるトリアゾリルメチルペナム誘
導体の製造法にも係る。
【００１５】
【化７】
【００１６】〔式中Ｙはハロゲン原子、Ｒ2はハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は、ベン
ゼン環がハロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級ア
ルコキシ基から選ばれる少なくとも１種の置換基で置換
されていてもよいフェニル基を示す。〕
原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は、ベン
ゼン環がハロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級ア
ルコキシ基から選ばれる少なくとも１種の置換基で置換
されていてもよいフェニル基を示す。〕
【００１７】
【化８】
〔式中Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、nは前記に同じ。〕
【００１８】化合物（２）において式中のＹはハロゲン
原子を示す。Ｒ2はハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少
なくとも１種の置換基で置換されていてもよいフェニル
基を示す。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
等を挙げることができる。低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることが
できる。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることが
できる。化合物（２）の化合物（１）に対する使用量は
通常１〜５０倍当量、好ましくは１〜１０倍当量が好適
である。
原子を示す。Ｒ2はハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少
なくとも１種の置換基で置換されていてもよいフェニル
基を示す。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
等を挙げることができる。低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることが
できる。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることが
できる。化合物（２）の化合物（１）に対する使用量は
通常１〜５０倍当量、好ましくは１〜１０倍当量が好適
である。
【００１９】本発明に使用される塩基としては、塩基性
のイオン交換樹脂、重炭酸水素ナトリウム、重炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの重炭酸
アルカリ、及び炭酸アルカリ、アンモニアまたは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル基等
の低級アルキル基で置換された３級アミン及びそれらの
４級アンモニウム塩などが挙げられる。塩基の化合物
（１）に対する使用量は、通常１〜１００倍当量、好ま
しくは１〜３０倍当量である。また、これらの塩基を任
意に混合してもかまわない。また、塩基を存在させずに
化合物（１）の塩基性を利用しても構わない。
のイオン交換樹脂、重炭酸水素ナトリウム、重炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの重炭酸
アルカリ、及び炭酸アルカリ、アンモニアまたは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル基等
の低級アルキル基で置換された３級アミン及びそれらの
４級アンモニウム塩などが挙げられる。塩基の化合物
（１）に対する使用量は、通常１〜１００倍当量、好ま
しくは１〜３０倍当量である。また、これらの塩基を任
意に混合してもかまわない。また、塩基を存在させずに
化合物（１）の塩基性を利用しても構わない。
【００２０】本発明に使用されるイオン交換樹脂として
は、ダイヤイオンＷＫ−１０、ＷＫ−１１、ＷＫ−２
０、ＷＡ−１０、ＷＡ−１１、ＷＡ−２０、ＷＡ−２
１、ＷＡ−３０、アンバーライトＩＲＡ−３５、ＩＲＡ
−９３ＺＵ、ＩＲＡ−９４Ｓ、レバチットＭＰ−６２、
ＭＰ−６４、ＡＰ−４９、ＣＡ−９２２２等のものが挙
げられるが、その他のものでも塩基性のイオン交換樹脂
であれば使用できる。
は、ダイヤイオンＷＫ−１０、ＷＫ−１１、ＷＫ−２
０、ＷＡ−１０、ＷＡ−１１、ＷＡ−２０、ＷＡ−２
１、ＷＡ−３０、アンバーライトＩＲＡ−３５、ＩＲＡ
−９３ＺＵ、ＩＲＡ−９４Ｓ、レバチットＭＰ−６２、
ＭＰ−６４、ＡＰ−４９、ＣＡ−９２２２等のものが挙
げられるが、その他のものでも塩基性のイオン交換樹脂
であれば使用できる。
【００２１】本発明に使用される溶媒は、化合物（１）
と化合物（２）および塩基性物質をある程度溶解させる
もので、かつ反応を阻害しないものであれば任意の溶媒
を単独または混合物として使用できる。ただし、イオン
交換樹脂は、溶解する必要はない。例えば、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸
プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プ
ロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル
類、メタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族
アルコール類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモメタ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化溶媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パン等のニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、その他の有機溶媒および水が挙げられる。特に、
ハロゲン化溶媒と低級アルコールが望ましい。溶媒の使
用量は通常化合物（１）に対して１〜１００倍重量部、
好ましくは５〜２０倍重量部である。
と化合物（２）および塩基性物質をある程度溶解させる
もので、かつ反応を阻害しないものであれば任意の溶媒
を単独または混合物として使用できる。ただし、イオン
交換樹脂は、溶解する必要はない。例えば、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸
プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プ
ロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル
類、メタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族
アルコール類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモメタ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化溶媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パン等のニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、その他の有機溶媒および水が挙げられる。特に、
ハロゲン化溶媒と低級アルコールが望ましい。溶媒の使
用量は通常化合物（１）に対して１〜１００倍重量部、
好ましくは５〜２０倍重量部である。
【００２２】本発明の反応は、通常常圧で行うが、必要
に応じて加圧してもよい。また、反応温度は、通常−２
０〜１１０℃、好ましくは０〜８０℃である。本発明に
おける反応時間は、反応温度や基質濃度や当量数などに
依存し一概に言えないが、通常０.１〜２４時間、好ま
しくは１〜８時間である。
に応じて加圧してもよい。また、反応温度は、通常−２
０〜１１０℃、好ましくは０〜８０℃である。本発明に
おける反応時間は、反応温度や基質濃度や当量数などに
依存し一概に言えないが、通常０.１〜２４時間、好ま
しくは１〜８時間である。
【００２３】本発明において、化合物（１）と化合物
（２）及び塩基性物質の混合方法については特に制限は
ない。例えば、イオン交換樹脂を使用した場合は、化合
物（１）を均一に溶解させ、そこに化合物（２）を溶解
させた溶液を加える。ただし、化合物（１）や化合物
（２）は、完全に溶解させる必要はない。反応系は、均
一系でも、不均一系でも構わない。本発明の反応は、密
閉容器あるいは非密閉容器で行い、反応終了後、析出し
た塩を濾過で除去し、濾液を濃縮後、再結晶化あるいは
蒸留あるいはカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、目的とする化合物（３）を効率的に得ることが
できる。
（２）及び塩基性物質の混合方法については特に制限は
ない。例えば、イオン交換樹脂を使用した場合は、化合
物（１）を均一に溶解させ、そこに化合物（２）を溶解
させた溶液を加える。ただし、化合物（１）や化合物
（２）は、完全に溶解させる必要はない。反応系は、均
一系でも、不均一系でも構わない。本発明の反応は、密
閉容器あるいは非密閉容器で行い、反応終了後、析出し
た塩を濾過で除去し、濾液を濃縮後、再結晶化あるいは
蒸留あるいはカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、目的とする化合物（３）を効率的に得ることが
できる。
【００２４】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明は、その趣旨を越えない限
り以下の実施例に限定されるものではない。
に詳しく説明するが、本発明は、その趣旨を越えない限
り以下の実施例に限定されるものではない。
【００２５】参考例１
グリオキサール−ｐ−トルエンスルホニルモノヒドラゾ
ンの合成 温度計および撹拌機付きの５００mlの４つ口フラスコに
ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン ４１.５gとプロピ
オン酸 ２８０mlとを仕込み懸濁下撹拌しジクロロアセ
トアルデヒド ２５gを固体のまま添加し、１５℃で１時
間撹拌を続ける。次いで０℃まで冷却し３時間静置後、
結晶を濾過乾燥し、目的の化合物を３５.０g得た。
ンの合成 温度計および撹拌機付きの５００mlの４つ口フラスコに
ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン ４１.５gとプロピ
オン酸 ２８０mlとを仕込み懸濁下撹拌しジクロロアセ
トアルデヒド ２５gを固体のまま添加し、１５℃で１時
間撹拌を続ける。次いで０℃まで冷却し３時間静置後、
結晶を濾過乾燥し、目的の化合物を３５.０g得た。
【００２６】実施例１
２β−アミノメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 ２β−クロロメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルとアジ化ナトリウムにより得られた
アジド化合物８.００gと塩化メチレン ３０mlと塩化鉛
１.０g、アルミニウム粉末 ２.０g、メタノール １０ml
を１００mlの４つ口フラスコに仕込み、これに２０％塩
化アンモニウム溶液 １５mlを加え内温を２８〜３５℃
に調整し、３時間撹拌を続ける。ＨＰＬＣで原料のアジ
ド化物の消失を確認後、反応液を３０mlの水で２回水洗
分液し、塩化メチレンを濃縮する。得られたオイルを酢
酸エチル／ヘキサンを展開溶媒とするシリカゲルクロマ
トグラフィーで分離精製すると目的の化合物が２.１６g
（収率４５％）で得られた。 ２β−アミノメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルのＮＭＲ、ＩＲデータは以下の通り
である。 ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.２９（３Ｈ，s）、３.２
１（１Ｈ，dd，Ｊ＝１.８Ｈz，１６.２Ｈz）、３.６１
（１Ｈ，dd，Ｊ＝４.２Ｈz，１６.２Ｈz）、４.３１
（２Ｈ，s）、５.０１（１Ｈ，s）、５.２８（１Ｈ，d
d，Ｊ＝４.２Ｈz，１.８Ｈz）、６.９３（１Ｈ，s）、
７.３２〜７.３９（１０Ｈ，br） ＩＲ（cm-1）；３２００（br）、１７８３、１６３０、
１２９７、１２００、６９７
ニルメチルエステルの合成 ２β−クロロメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルとアジ化ナトリウムにより得られた
アジド化合物８.００gと塩化メチレン ３０mlと塩化鉛
１.０g、アルミニウム粉末 ２.０g、メタノール １０ml
を１００mlの４つ口フラスコに仕込み、これに２０％塩
化アンモニウム溶液 １５mlを加え内温を２８〜３５℃
に調整し、３時間撹拌を続ける。ＨＰＬＣで原料のアジ
ド化物の消失を確認後、反応液を３０mlの水で２回水洗
分液し、塩化メチレンを濃縮する。得られたオイルを酢
酸エチル／ヘキサンを展開溶媒とするシリカゲルクロマ
トグラフィーで分離精製すると目的の化合物が２.１６g
（収率４５％）で得られた。 ２β−アミノメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルのＮＭＲ、ＩＲデータは以下の通り
である。 ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.２９（３Ｈ，s）、３.２
１（１Ｈ，dd，Ｊ＝１.８Ｈz，１６.２Ｈz）、３.６１
（１Ｈ，dd，Ｊ＝４.２Ｈz，１６.２Ｈz）、４.３１
（２Ｈ，s）、５.０１（１Ｈ，s）、５.２８（１Ｈ，d
d，Ｊ＝４.２Ｈz，１.８Ｈz）、６.９３（１Ｈ，s）、
７.３２〜７.３９（１０Ｈ，br） ＩＲ（cm-1）；３２００（br）、１７８３、１６３０、
１２９７、１２００、６９７
【００２７】実施例２
１,１−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチ
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルの合成 ２β−クロロメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルとアジ化ナトリウムにより得られた
アジド化合物を過マンガン酸カリウム／酢酸系でスルホ
ン体に酸化した後、実施例１と同様に還元処理を行い
１,１−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチ
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルを調製する。
１,１−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチ
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルのＮＭＲ、Ｉ
Ｒデータは以下の通りである。 ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.１５（３Ｈ，s）、３.５
１（１Ｈ，dd，Ｊ＝２.４Ｈz，１６.２Ｈz）、３.６０
（１Ｈ，dd，Ｊ＝４.２Ｈz，１６.２Ｈz）、４.３１
（２Ｈ，s）、５.１３（１Ｈ，s）、５.２８（１Ｈ，d
d，Ｊ＝３.９Ｈz，２.４Ｈz）、７.０２（１Ｈ，s）、
７.３０〜７.３７（１０Ｈ，br） ＩＲ（cm-1）；３２００（br）、１７８１、１６４８、
１２９０、１２０７、７１０
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルの合成 ２β−クロロメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェ
ニルメチルエステルとアジ化ナトリウムにより得られた
アジド化合物を過マンガン酸カリウム／酢酸系でスルホ
ン体に酸化した後、実施例１と同様に還元処理を行い
１,１−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチ
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルを調製する。
１,１−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチ
ルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルのＮＭＲ、Ｉ
Ｒデータは以下の通りである。 ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.１５（３Ｈ，s）、３.５
１（１Ｈ，dd，Ｊ＝２.４Ｈz，１６.２Ｈz）、３.６０
（１Ｈ，dd，Ｊ＝４.２Ｈz，１６.２Ｈz）、４.３１
（２Ｈ，s）、５.１３（１Ｈ，s）、５.２８（１Ｈ，d
d，Ｊ＝３.９Ｈz，２.４Ｈz）、７.０２（１Ｈ，s）、
７.３０〜７.３７（１０Ｈ，br） ＩＲ（cm-1）；３２００（br）、１７８１、１６４８、
１２９０、１２０７、７１０
【００２８】実施例３
２β−トリアゾリルメチル−２α−メチルペニシラン酸
ジフェニルメチルエステルの合成 １００mlの４ツ口フラスコに実施例１で合成した２β−
アミノメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェニルメ
チルエステル ４.２８gと、メタノール ２０mlを仕込み
２０℃に調整し撹拌する。これに参考例１で調製した
２,２−ジクロロアセトアルデヒド−ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラゾン ２.８１gをメタノール１５mlに懸濁
させ滴下する。滴下時に発熱があるので、液温を１５〜
２５℃に保ち２時間撹拌を続ける。反応後メタノールを
濃縮し、濃縮残渣を塩化メチレンに溶かし析出する塩を
濾別する。得られた溶液を濃縮後、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１の混合溶媒で結晶化させ、目的の２−トリア
ゾリルメチルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルを
４.２２g得た（収率８７％）。この化合物は、別途合成
した標品とＮＭＲ及びＩＲスペクトルを比較することに
より構造を同定した。
ジフェニルメチルエステルの合成 １００mlの４ツ口フラスコに実施例１で合成した２β−
アミノメチル−２α−メチルペニシラン酸ジフェニルメ
チルエステル ４.２８gと、メタノール ２０mlを仕込み
２０℃に調整し撹拌する。これに参考例１で調製した
２,２−ジクロロアセトアルデヒド−ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラゾン ２.８１gをメタノール１５mlに懸濁
させ滴下する。滴下時に発熱があるので、液温を１５〜
２５℃に保ち２時間撹拌を続ける。反応後メタノールを
濃縮し、濃縮残渣を塩化メチレンに溶かし析出する塩を
濾別する。得られた溶液を濃縮後、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１の混合溶媒で結晶化させ、目的の２−トリア
ゾリルメチルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルを
４.２２g得た（収率８７％）。この化合物は、別途合成
した標品とＮＭＲ及びＩＲスペクトルを比較することに
より構造を同定した。
【００２９】実施例４
１,１−ジオキシド−２β−トリアゾリルメチル−２α
−メチルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルの合成 １００mlの４ツ口フラスコに実施例２で合成した１,１
−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチルペニ
シラン酸ジフェニルメチルエステル ４.５０gを実施例
３と同様の反応と処理を行い、目的の１,１−ジオキシ
ド−２β−トリアゾリルメチル−２α−メチルペニシラ
ン酸ジフェニルメチルエステルを３.８３g得た（収率９
５％）。この化合物は、別途合成した標品とＮＭＲ及び
ＩＲスペクトルを比較することにより構造を同定した。
−メチルペニシラン酸ジフェニルメチルエステルの合成 １００mlの４ツ口フラスコに実施例２で合成した１,１
−ジオキシド−２β−アミノメチル−２α−メチルペニ
シラン酸ジフェニルメチルエステル ４.５０gを実施例
３と同様の反応と処理を行い、目的の１,１−ジオキシ
ド−２β−トリアゾリルメチル−２α−メチルペニシラ
ン酸ジフェニルメチルエステルを３.８３g得た（収率９
５％）。この化合物は、別途合成した標品とＮＭＲ及び
ＩＲスペクトルを比較することにより構造を同定した。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば、トリアゾリルメチルペ
ナム誘導体の合成中間体として有用な新規なアミノメチ
ルペナム誘導体を出発原料として公知の製造法の問題点
である反応の安全性と、反応の低選択性及び低収率を解
決したトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法を提供
することができる。
ナム誘導体の合成中間体として有用な新規なアミノメチ
ルペナム誘導体を出発原料として公知の製造法の問題点
である反応の安全性と、反応の低選択性及び低収率を解
決したトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法を提供
することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平６−25253（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−66187（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 499/00 - 499/897
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１）で表されるアミノメチルペナム
誘導体。 【化１】 〔式中Ｘ1、Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ1は水
素原子又はカルボン酸保護基、nは０〜２の整数を示
す。〕 - 【請求項２】 式（１）で表されるアミノメチルペナム
誘導体と式（２）で表されるヒドラゾン誘導体を、中性
あるいは塩基性条件下反応させることを特徴とする式
（３）で表されるトリアゾリルメチルペナム誘導体の製
造法。 【化２】 〔式中Ｙはハロゲン原子、Ｒ2はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基又は、ベンゼン環がハロ
ゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基か
ら選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されていても
よいフェニル基を示す。〕 【化３】 〔式中Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、nは前記に同じ。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21036394A JP3445664B2 (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | アミノメチルペナム誘導体及びトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21036394A JP3445664B2 (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | アミノメチルペナム誘導体及びトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853462A JPH0853462A (ja) | 1996-02-27 |
| JP3445664B2 true JP3445664B2 (ja) | 2003-09-08 |
Family
ID=16588134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21036394A Expired - Lifetime JP3445664B2 (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | アミノメチルペナム誘導体及びトリアゾリルメチルペナム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3445664B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3743823B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3743822B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3306473B1 (ja) * | 2001-05-01 | 2002-07-24 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
-
1994
- 1994-08-10 JP JP21036394A patent/JP3445664B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0853462A (ja) | 1996-02-27 |
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