JPH0239519B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（） で示されるセフアロスポリン化合物またはその塩
の製造法に関するものである。さらに、詳しくは 式（） で示される化合物、もしくはその塩、またはそれ
らの誘導体をピバロイルクロライドを用いてその
カルボン酸部分を−30℃以上の反応温度で活性化
し式（） で示される化合物もしくはその塩、またはそれら
の誘導体とを反応させ、必要により保護基を除去
することを特徴とする 式（） で示される化合物、またはその塩の製造法に関す
るものである。 本発明によつて得られる式（）の化合物はグ
ラム陽性菌、グラム陽性菌に対して、強力な抗菌
作用を有し、しかも、緑膿菌、インドール陽性プ
ロテウス菌、エンテロバクターエロゲネス菌、セ
ラチア菌といつた従来のセフアロスポリン化合物
が、ほとんど無効であつた菌に対しても、強力な
抗菌作用を有しており、人、家きん、家畜を含む
動物における感染症に対する治療剤としてきわめ
て価値ある化合物であり、一般名セフピラミドと
して知られている。 式（）の化合物の製造方法は、特公昭54―
43516号公報、特公昭54―43518号公報及び、特開
昭54―30197号公報に記載されている。 さて、式（）の化合物の７位側鎖部分のう
ち、＊印をつけた炭素原子は不斉炭素原子であ
り、光学活性を異にする二つの異性体が存在す
る。前記抗菌作用を示す有用な化合物は、Ｄ配置
を有する。窒素原子がアシル化されたアミノ酸
（本発明の場合には、式（）の化合物）のカル
ボン酸を活性化し、アミン（本発明の場合には、
式（）の化合物）と反応させる際には、不斉炭
素原子でのラセミ化の問題が常に起こることは、
ペプチドの化学から、一般によく知られており、
また、β―ラクタムの化学の分野においても、よ
く知られたことである。（たとえば、The
peptides，Edited by、E.Gross，J.Meienhofer
（Academic Press）1979，pp，315、アンピシリ
ンの製法（J.Chem.Soc.1962年第1440頁）、セフ
アログリシンの製法（J.Antibiotics第19巻第243
頁（1966）およびJ.Med.Chem.第９巻第746頁
（1966））、あるいはセフアレキシン（J.Med.
Chem、第12巻310頁（1969））参照）。 このラセミ化の問題を防ぐと共に、副反応を防
ぎまた不安定なβ―ラタクム化合物を分解させる
ことなく、収率よく合成することが肝要である。 前記、特公昭54―43516号、同54―43518号公報
及び特開昭54―30197号公報の実施例には、反応
温度−45゜〜−60℃の低温下、クロル炭酸アルキ
ルを用いて、式（）のカルボン酸を活性化し、
ついで式（）のシリルエステル誘導体を反応さ
せ、式（）の化合物を合成することが記載され
ている。 この実施例の方法を工業的規模で実施するに
は、いくつかの問題点がある。すなわち、−45℃
〜−60℃の低温で反応を行う際は反応釜の材質も
その低温にあわせたものに制限されて、またその
低温を確保するためには、高価な専用の低温設備
を必要とすると共に、ランニングコストも大巾に
増加する。 さらに、式（）のカルボン酸のクロル炭酸ア
ルキルによる活性化反応は、発熱反応であり、発
熱による反応温度の上昇は、副反応及びラセミ化
を促進し、式（）の化合物の収率及び純度を著
しく低下させる。これらの問題は、製造の規模が
大きくなる程、倍加されてくる困難な問題であ
る。本発明者らは、副反応及びラセミ化を抑制す
ると共に反応温度をより緩和にすることができる
方法を鋭意研究した。その結果、前記、ピバロイ
ルクロライドによる式（）のカルボン酸の活性
化が、−30℃以上に反応温度を上昇させても副反
応及びラセミ化を起こしにくく、式（）の目的
とするセフアロスポリン化合物が収率よく合成で
きることをみいだし本発明を完成した。 以下に、本発明の方法についてさらに詳しく説
明する。式（）の塩としては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、
Ｎ―エチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジン、
Ｎ―エチルピペリジンといつた有機塩基との塩、
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムと
いつたアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩が
あげられ、式（）の誘導体としては、ピリジン
環上、またはフエニル環上の水酸基が通常の保護
基で置換されている化合物があげられる。そのよ
うな通常の保護基は、たとえばMcOmie，J.E.W.
“Prote―ctive groups in Organic Chemistry”．
Plenum Press：London and New
York.1973；Chapter ４またはGreene.T.W.
“Protective groups in Organic Synthesis”，
John Wiley ＆ Sons：New York，1981；
chapter ３に記載されている。 式（）のカルボン酸の活性化の際の溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ｎ―ブタノール、
トリフエニルホスフエート、アセトニトリル、ニ
トロメタン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトンといつた極性
溶媒、またはこれらの混合溶媒、またはこれら極
性溶媒とベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタン、ｎ―ヘキサンと
の混合溶媒が使用されるが、好ましくはジメチル
アセトアミドまたはジメチルアセトアミドを含む
混合溶媒が使用される。ジメチルアセトアミドを
含む混合溶媒の比率は特に限定されないが、ジメ
チルアセトアミドを約20％以上含む混合溶媒が好
ましい。 また、これら溶媒に多少の水分が混していて
も、カルボン酸の活性化は大きく妨げられない。 式（）の塩として、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属との塩が使用された場合には、カル
ボン酸の活性化の際に、少量の有機塩基を添加し
ておくことが望ましい。有機塩基としては、ピリ
ジン、アルキル置換ピリジン、ハロゲン原子置換
ピリジン、トリエチルアミン、トリ（ｎ―ブチ
ル）アミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―エチル
モルホリン、１，４―ジメチルピペラジン、Ｎ―
メチルピペリジンなどがあげられ、添加する量と
しては、式（）の塩に対し、好ましくは、0.1
〜0.3モルが使用される。式（）のアルカリ金
属塩または、アルカリ土類金属塩の中では、こと
にナトリウム塩の使用が望ましい。式（）のカ
ルボン酸の活性化の際の反応温度としては、−30
℃〜０℃が好ましく、−25℃〜−10℃が特に好ま
しい。ピバロイルクロライドの使用量は、式
（）の化合物に対し等モルから２倍モル程度が
好ましい。式（）の塩としては、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリ
ン、Ｎ―エチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジ
ン、Ｎ―エチルピペリジンといつた有機塩基との
塩、ナトリウム、カリウム、リチウムといつたア
ルカリ金属との塩があげられる。式（）の誘導
体としては、そのカルボン酸が保護基によつて置
換された化合物を言う。保護基は、式（）の活
性化合物との反応後、たとえば、酸性または弱ア
ルカリ性溶媒中で、加溶媒分解（加水分解または
アルコリシス）水素添加分解、還元、酸化、親核
的置換、光反応、または酵素反応によつて、容易
にカルボン酸を与えるような基が望ましい。その
ような保護基としては、シリルエステル、有機ス
ズエステル、ドルエンスルホニルエチルエステ
ル、パラニトロベンジルエステル、ベンジルエス
テル、フエナシルエステル、２―フリルメチルエ
ステル、ジフエニルメチルエステル、置換ジフエ
ニルメチルエステル、ｐ―メトキシベンジルエス
テル、トリチルエステル、ベンゾイルオキシメチ
ルエステル、低級アルカノイルオキシメチルエス
テル、ジメチルメチレンアミノエステル、パラニ
トロフエニルエステル、メチルスルホニルフエニ
ルエステル、メチルチオフエニルエステル、ｔ―
ブチルエステル、４―ピコリルエステル、ヨード
エチルエステル、トリクロルエチルエステル、フ
タルイミドメチルエステル、３，４―ジメトキシ
または、３，５―ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル基、２―ニトロベンジルオキシカルボニル
基、２，2′―ジニトロベンジルオキシカルボニル
基、アセチルオキシカルボニル基、トリクロルア
セチルオキシカルボニル基、あるいは （R′はアルキル、アリール基を示す） など、ペプチド化学の分野あるいはペニシリン、
セフアロスポリンの化学の分野で使用されるカル
ボン酸の保護基があげられるが、シリルエステル
が簡便に使用される。 また、シリルエステルの際には、シリル化する
ことが可能な他の部位、即ちアミノ基がシリル化
されていてもよい。シリルエステルとしては、ト
リメチルシリルエステル、トリエチルシリルエス
テル、ｔ―ブチルジメチルシリルエステル、イソ
プロピルジメチルシリルエステル、メチルジメト
キシシリルエステル、ジメチルモノメトキシシリ
ルエステルあるいはジメチルジクロルシランとの
エステル体など、通常知られているシリルエステ
ルがあげられる。 式（）の化合物は、その塩またはそれらの誘
導体を用いるのが好ましく、式（）の化合物の
塩またはそれらの誘導体は、好ましくは溶媒に溶
解させ式（）の活性化誘導体と反応させる。式
（）の化合物の塩またはそれらの誘導体の溶媒
としては、不活性な溶媒であれば特に制限されな
いが、普通、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ニトロメタン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アルコール類などの有機溶媒
または、水、または、有機溶媒と水との混合溶媒
が使用される。 式（）の活性化誘導体と式（）の塩または
それらの誘導体を反応させる際には、塩基の存在
により、さらに収率をあげることができる。その
ような塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ―メ
チルモルホリンなどの有機塩基、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が適当で
ある。 式（）の活性化誘導体と式（）の塩また
は、それらの誘導体との反応は、−30℃〜＋30℃
の温度で、好ましく実施されるが、−30℃〜−５
℃で実施するのが、特に望ましい。 次に本発明の内容を具体的に実施例をもつて説
明するが、本発明は実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例 １ １ Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピリ
ジン―３―カルボンアミド）―α―ｐ―ヒドロ
キシフエニル酢酸のナトリウム塩1.94ｇ、ピリ
ジン0.06mlおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド16mlの混液を−20℃に冷却し、ピバロイルク
ロライド0.72ｇを滴下し、10分間撹拌する。同
温下トルエン８mlを滴下しさらに20分間撹拌し
て混合酸無水物溶液を得た。 別途に７―アミノ―３―（１―メチルテトラ
ゾール―５―イルチオメチル）―３―セフエム
―４―カルボン酸1.64ｇをアセトニトリル10ml
に懸濁させ、これにＮ，Ｏ―ビストリメチルシ
リルアセトアミド2.54ｇを加え20〜30℃で30分
間撹拌して得た溶液を−20℃に冷却した。 次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注
入する。その後トリエチルアミン0.51ｇを加
え、−20℃で15時間撹拌し、更に２時間を要し
て０℃まで昇温し反応を終了した。この反応液
を冷水230ml中に注入し、18％塩酸を用いてPH
＝2.5に調整した。析出晶を取し水10mlで洗
浄したのち乾燥して、７―〔Ｄ―α―（４―ヒ
ドロキシ―６―メチルピリジン―３―カルボン
アミド）―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕―３―（１―メチルテトラゾール
―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４―
カルボン酸の結晶3.08ｇを得た。収率100.7％、
純度81.0％ ２ １）においてピリジンのかわりに他の有機塩
基を用いた場合の結果は以下の通りである。

【表】 リン
実施例 ２ Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピリジ
ン―３―カルボンアミド）―α―ｐ―ヒドロキシ
フエニル酢酸のナトリウム塩1.94ｇ、ピリジン
0.06mlおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド16ml
の混液を−20℃で冷却し、ピバロイルクロライド
0.72ｇを滴下し10分間撹拌する。同温下トルエン
８mlを滴下しさらに20分間撹拌して混合酸無水物
溶液を得た。 別途に７―アミノ―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４
―カルボン酸1.64ｇをジクロルメタン10mlに懸濁
させ、これにトリメチルクロロシラン2.72ｇを加
え、さらにトリエチルアミン2.23ｇを加え25〜30
℃で１時間撹拌して得た溶液を−20℃に冷却し
た。 次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注入
する。その後トリエチルアミン0.51ｇを加え、−
20℃で15時間撹拌し、更に２時間を要して０℃ま
で昇温し反応を終了した。この反応液を冷水230
ml中に注入し18％塩酸を用いてPH＝2.5に調整し
た。析出晶を取し水10mlで洗浄したのち乾燥し
て７―〔Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチル
ピリジン―３―カルボンアミド）―α―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―（１―
メチルテトラゾール―５―イルチオメチル）―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶2.84ｇを得
た。収率93.2％、純度73.8％（高速液体クロマト
グラフイによる） 実施例 ３ Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピリジ
ン―３―カルボンアミド）―α―ｐ―ヒドロキシ
フエニル酢酸1.81ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトア
ミド14.5mlの混液に炭酸ナトリウム0.32ｇを加
え、50℃で１時間撹拌した。０℃まで冷却したの
ちピリジン0.06mlを加え次いで−20℃まで冷却し
た。ピバロイルクロライド0.72ｇを滴下し10分間
撹拌する。同温下トルエン８mlを滴下しさらに20
分間撹拌して混合酸無水物溶液を得た。 別途に７―アミノ―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４
―カルボン酸1.64ｇをアセトニトリル10mlに懸濁
させ、これにＮ，Ｏ―ビストリメチルシリルアセ
トアミド2.54ｇを加え、20〜30℃で30分間撹拌し
て得た溶液を−20℃まで冷却した。 次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注入
する。その後トリエチルアミン0.51ｇを加え−20
℃で15時間撹拌し、更に２時間を要して０℃まで
昇温し反応を終了した。この反応液を冷水230ml
中に注入し18％塩酸を用いてPH＝2.5に調整した。
析出晶を取し、水10mlで洗浄したのち乾燥して
７―〔Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピ
リジン―３―カルボンアミド）―α―（ｐ―ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕―３―（１―メ
チルテトラゾール―５―イルチオメチル）―３―
セフエム―４―カルボン酸の結晶2.89ｇを得た。
収率94.6％、純度78.5％（高速液体クロマトグラ
フイによる。） 実施例 ４ Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピリジ
ン―３―カルボンアミド）―α―ｐ―ヒドロキシ
フエニル酢酸のナトリウム塩9.72ｇ、ピリジン
0.3mlおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド77ml
の混液を−20℃に冷却し、ピバロイルクロライド
3.62ｇを滴下し、10分間撹拌する。同温下ジクロ
ルメタン38mlを滴下しさらに20分間撹拌して混合
酸無水物溶液を得た。 別途に７―アミノ―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４
―カルボン酸8.20ｇをアセトニトリル50mlに懸濁
させ、これにＮ，Ｏ―ビストリメチルシリルアセ
トアミド12.6ｇを加え20〜30℃で30分間撹拌して
得た溶液を−20℃に冷却した。この溶液に前記混
合酸無水物溶液を−15〜−20℃の温度で20分間を
要して滴下した。その後、トリエチルアミン2.52
ｇを加え、−20℃で18時間撹拌し、更に２時間を
要して０℃まで昇温し反応を終了した。この反応
液を冷水1160ml中に注入し、18％塩酸を用いてPH
＝2.5に調整した。析出晶を取し、水60mlで洗
浄したのち乾燥して７―〔Ｄ―α―（４―ヒドロ
キシ―６―メチルピリジン―３―カルボンアミ
ド）―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕―３―（１―メチルテトラゾール―５―イ
ルチオメチル）―３―セフエム―４―カルボン酸
の結晶15.0ｇを得た。収率93.0％、純度77.9％
（高速液体クロマトグラフイによる。） 実施例 ５ Ｄ―α―（４―ヒドロキシ―６―メチルピリジ
ン―３―カルボンアミド）―α―ｐ―ヒドロキシ
フエニル酢酸3.02ｇ、トリエチルアミン1.09ｇ及
びＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド36mlの混液を−
20℃に冷却し、ピバロイルクロライド1.09ｇを滴
下し40分間撹拌して混合酸無水物溶液を得た。 別途に７―アミノ―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４
―カルボン酸1.64ｇをアセトニトリル10mlに懸濁
させ、これにＮ，Ｏ―ビストリメチルシリルアセ
トアミド2.54ｇを加え20〜30℃で30分間撹拌して
得た溶液を−20℃で冷却した。 次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注入
する。−20℃で17時間撹拌し、更に２時間を要し
て０℃まで昇温し、反応を終了した。この反応液
を冷水320ml中に注入した。析出晶を取し、水
20mlで洗浄したのち乾燥して、７―〔Ｄ―α―
（４―ヒドロキシ―６―メチル―ピリジン―３―
カルボンアミド）―α―（ｐ―ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオメチル）―３―セフエム―４
―カルボン酸の結晶3.02ｇを得た。収率98.7％。
純度70.0％（高速液体クロマトグラフイによる。）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される化合物もしくはその塩、または、それ
   らの誘導体をピバロイルクロライドを用いてその
   カルボン酸部分を−30℃以上の反応温度で活性化
   し、 式（） で示される化合物もしくはその塩、またはそれら
   の誘導体と反応させ、必要により保護基を除去す
   ることを特徴とする式（） で示される化合物、または、その塩の製造法。 ２ 式（）のカルボン酸の塩としてナトリウム
   塩を使用することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３ 式（）のカルボン酸の塩として、トリエチ
   ルアミン塩、Ｎ―メチルモルホリン塩を使用する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４ 式（）で示される化合物の塩として、ナト
   リウム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩また
   は、Ｎ―メチルモルホリン塩を使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 式（）で示される化合物の誘導体として、
   シリル化合物、ジシリル化合物を使用することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 式（）で示される化合物のナトリウム塩を
   使用して、そのカルボン酸部分を活性化する際
   に、有機塩基を添加すること特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ７ 有機塩基が、ピリジン、置換ピリジン、トリ
   エチルアミンまたはＮ―メチルモルホリンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ８ 式（）で示される化合物もしくはその塩、
   またはそれらの誘導体のカルボン酸部分を活性化
   する際、溶媒として、ジメチルアセトアミド、ま
   たはジメチルアセトアミドを含む混合溶媒を使用
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ９ 式（）で示される化合物もしくはその塩、
   またはそれらの誘導体のカルボン酸部分を活性化
   する際、反応温度を０〜−30℃とすることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ 式（）で示される化合物もしくはその
   塩、またはそれらの誘導体のカルボン酸部分を活
   性化し、式（）で示される化合物のジシリル誘
   導体と反応させるとき、塩基を添加することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。