JPS5926630B2 - ペニシリン類およびセフアロスポリン類の開裂方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン類の開裂方法、更に詳しくはペニシ
リン類の新規中間体を経由する開裂方法に関する。

本発明の方法によれば、６−アミドカルボン酸ペニシリ
ンのアミドカルボン酸基を脱水して対応する新規６−イ
ソイミドペニシリンを得、ついでこれをさらに開裂せし
めて対応する６−アミノペニシリンを得ることができ、
かくしてアミドカルポリ酸基を選択的に開裂することが
できる。

ペニシリ，抗生物質開発の過程において、これら抗生物
質の分子中の６位がさして重要な問題ではなかつた時期
にイミド置換基を使用することは特に注目すべき問題で
はなく、通常の研究課題となつていた。このような保護
基、特にフタルイミド基が存在すると、この部分は化学
的に全く不活性となり、この部分は比較的確実に変化を
うけずにそのま匁残存し、むしろこれにより分子中の他
の部分を広く改良することを可能ならしめた。一方、ペ
ニシリン中６位にイミド基が存在すると、その構造は抗
生物質としての活性をきわめて小さくするということは
久しく認められていた。

不幸なことに、ペニシリン分子からイミド基を開裂して
保護されたアミノ基を脱保護することは不可能であつた
。かくて、ペニシリン抗生物質はその６位に安定な置換
基があるため、その抗生物質の活性を最小限に留めると
いう困難な問題点が研究者に残された。ペニシリンの合
成工程中、望ましい時点で、この安定な置換基を好都合
に除去することが出米れば、このような安定な置換基の
使用は経済的に魅力あるものとなりうるであろう。しか
し、上記の説明は一般に、分子中のイミド基の開裂を好
都合に行うことが不可能であるということを意味するも
のではなく、開裂を達成するいくつかの方法が認められ
ている。たとえばシンドウミノル著：クリービツジ・リ
アクシヨンズ・オブ・ザ・フタルイミドグループ（日本
の有機合成化学協会誌第２９（５）巻４９６〜５０９頁
（１９７１年）参照）には開裂法に関する広範な論考が
収録されている。もし開裂ということだけを考えるなら
ば、いづれもペニシリン分子からのイミド基の開裂を達
成するのに用いることが出来るであろう。しかし、ペニ
シリン分子の構造上の完全性を犠牲にすることなく開裂
を達成するための処理条件が重要なのである。この意味
で、今日まで、ペニシリン分子中の６位の置換基を首尾
よく開裂することは不可能であつた。一方、ペニシリン
様構造のイミド側鎖の部分的な開裂を達成して対応する
アミド（酸）側鎖を形成せしめることは可能であつた（
たとえば、シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）等（ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー第７
３巻４３６７〜４３７２頁（１９５１年））、シーハン
等（同誌第７８巻３６８０〜３６８３頁（１９５６年）
）、ペロン（ＰｅｒｒＯｎ）等（ジヤーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリ一第７巻４８３〜４８７頁（１
９６４年））の文献参照。

）。フタルイミド基をアルカリ加水分解によつて対応す
るフタルアミド酸基に変換し得ることは従来知られてい
る（上記参照文献中最初のシーハンの刊行物中に記載さ
れている。）。しかし、シーー・ンの２番目の刊行物中
に示されている如く、分子中の他の部分を変化させずに
イミド基を開裂する企てはすべて失敗し、ペニシリン中
β−ラクタム環は６位の置換基が開裂されるより先に開
環してペニシリン分子は破壊される。シーハンは米国特
許第３４８７０７４号で、６フタルイミド−３−ペナミ
ルーカルボン酸をジオキサン中、室温で１２時間を要し
、ヒドラジン・ヒトレートで処理することによつて６−
フタルイミド−３−ペナミルーカルボン酸を開裂する方
法を開示している。

しかし、この方法を７ーフタルイミド一△２−セフアロ
スポリンに適用した時は中程度の成果をおさめるけれど
もペニシリンまたはセフアロスポリン類に適用した時は
成功しないことが分つた（デイ一・オ一・スプリ一（Ｄ
．Ｏ．Ｓｐｒｙ）著（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイー第９２巻５００７頁（１９
７０年））参照）。本発明者らは上記のごとき困難を克
服すべく種種研究を重ねた結果、β−ラクタム環を開環
することなくペニシリン中のアミドカルボン酸（アミド
（酸）ともいう）基を開裂する方法を見出し、本発明を
完成するに到つた。

通常、該アミド（酸）基はイミド基を部分的に開裂する
ことにより得られるが、本発明ではそれが必須である訳
ではない。さらに本発明は該アミド（酸）基の開裂を達
成するために有用なる新規中間体の製造並びに開裂の全
過程における個々の変換段階の方法に関するものである
。すなわち本発明は式： 〔式中、ＲおよびＲａはこれらが結合する炭素原子と合
して形成されるオルトフエニレン環を表わし、Ｒ１は水
素またはカルボキシル保護基を表わす。

〕で示される化合物のアミド（酸）基を開裂するにあた
り、（１）上記化合物を脱水して式： 〔式中、Ｒ，．ＲａおよびＲ１は前記と同意義。

〕で小される対応するイソイミドを形成せしめ、（２）
該イソイミド化合物と式： で小されるヒドラジンと反応させ、（３）上記反応混合
物から対応する６−アミノベニシリンを回収することを
特徴とするペニシリン類の開裂方法に関するものである
。

更に本発明は 式： 〔式中、ＲおよびＲａはこれらが結合する炭素原子と合
して形成されるオルトフエニレン環を表わし、Ｒ１は水
素またはカルボキシル保護基を表わす。

〕で示されるイソイミド化合物のイソイミド基を開裂さ
せるに当り、（１）上記イソイミド化合物を 式： で示されるヒドラジンと反応させ、（２）上記反応混合
物から対応する６−アミノペニシリンを回収することを
特徴とする上記イソイミド化合物の開裂方法に関するも
のである。

本明細書中、特に記載がなければ、開裂なる語はペニシ
リン中、６位に存在する置換基を除去し、それによつて
遊離の６−アミノペニシリンまたはそれらの酸付加塩の
型の化合物を製造することを意味する。

次に本発明の開裂方法について詳述する。

アミド（酸）基開裂方法の第１段階はアミド酸出発物質
中のアミド（酸）基を脱水して対応するイソイミド化合
物を製造することを包含する。該アミド（酸）基中、Ｒ
およびＲａが結合する炭素原子と合してオルトーフエニ
レン環を形成する基であるアミド酸出発物質は、常套の
方法で部分的に開裂したフタルイミド化合物を原料とし
て製することができる。得られるアミド酸出発物質は式
：〔式中、Ｒ，は前記と同意義。〕で示される。

フタルイミド化合物から上記式で示される対応する出発
物質を製造する方法は公知であり、そこに述べられたど
のような条件を用いてもよい。部分的に開裂する代表的
な方法はシーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）等（ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ第７３巻
４３６７〜４３７２頁（１９５１年）に記載）の方法と
同様にアルカリ加水分解処理を包含する。フタルイミド
化合物を部分的に開裂してアミド酸出発物質に変換する
ために使用することの出来るアルカリ加水分解の条件は
水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム）または、硫化アルカリ金
属（たとえば、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化リ
チウム）を使用する条件を包含する。

６−フタルイミドペニシリンの遊離酸を使用する場合（
この場合、遊離のカルボキシル基自体がアルカリ試剤１
モル量を消費するので、更に過剰のモル量を必要とする
）を除いて、一般に水酸化アルカリ金属または硫化アル
カリ金属約１〜２モル当量を使用する。

一般に、反応溶媒のＰＨは約９〜１１である。

これは一般に不活性で水に混和し得る有機溶媒（たとえ
ば、テトラヒドロフラン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン）を
含有する水性溶媒を使用することによつて達成される。
部分的な開裂は一般に非常に急速に行なわれ、典型的に
は約３〜３０分で完結し、さらに典型的には約５〜１０
分で完結する。

反応温度は通常約１０ないし室温、好ましくは約０゜Ｃ
である。また、アミドカルボン酸出発物質は式：〔式中
、Ｒ１は前記と同意義。

〕で示される。

上記アミド酸出発物質並びに本明細書中で定義するフタ
ルアミド酸出発物質はそれらのイミド前駆体以外の他の
原料からも得ることも出来る。たとえば、遊離アミノ化
合物と適当な無水物、たとえば無水マレイン酸と反応さ
せて対応するアミドカルボン酸出発物質、特にこの場合
は、３−カルボキシアクリルアミド出発物質を製造する
ことが出来る。前記のごとく、本発明方法の第１段階に
おける脱水過程は上記アミド酸出発物質をイソイミド化
合物に変換することからなる。

このようにして製造せられたイソイミド化合物は新規化
合物であり、本発明の一部をなす。

このイソイミド化合物は式：〔式中、Ｒ．ＲａおよびＲ
，は前記と同意義。

〕で示される。アミド酸出発物質をイソイミド化合物に
変換するにはいくつかの方法を用いることが出来る。

その一法は脱水剤（たとえばＮ−Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１・３−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）
、メト一ｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−エ
チル−３−（３ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩、またはＮ−トリプルオロアセチルイミダソ
ール）の使用を包含する。便宜上、ＤＣＣを使用するの
が好ましい。典型的には、ＤＣＣおよびアミド酸１：１
当量を適当な溶媒中で混合する。ＤＣＣ過剰量を使用す
ることが可能であるが、一般にＤＣＣのいかなる過剰量
もこれを生成物から除去することは困難であるから、用
いるアミド酸出発物質に対し当量のＤＣＣを用いること
が非常に好ましい。もちろんアミド酸出発物質に対して
、より少いモル量のＤＣＣを使用することも可能である
が、アミド酸出発物質のイソイミド化合物への変換が不
完全で望ましくない結果になる。従がつて、一般にアミ
ド酸出発物質およびＤＣＣの当量を適当な溶媒、特に非
プロトン溶媒すなわちプロトンを供与または受容しない
溶媒中で混合する。この様な溶媒として広範のものが知
られており、それらを本発明方法に従つて使用すること
が出来る。このような溶媒には、Ｎ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、脂肪族二トリル（アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなど）、芳香族炭化水素（ベンゼ
ン、トルエンなど）、そのハロゲン化誘導体（ジクロロ
ベンゼンなど）、脂肪族・・ロゲン化炭化水素（メチレ
ンクロリド、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素
、四臭化炭素、エチレンジクロリドまたはエチレンジプ
ロミドなど）などが包含される。ＤＣＣおよびアミド酸
化合物を不活性溶媒中、約０〜３０℃で約１５分〜２時
間、好ましくは約１時間反応させる。

これにより生成したイソイミド化合物を標準方法に従つ
て反応混合物から回収する。アミド酸出発物質をイソイ
ミド化合物に変換するために使用出来る別法はアミド酸
出発物質と無水トリフルオロ酢酸とを、第３級アミンの
存在下で反応させることを包含する。

この反応を、典型的には、上記の如き非プロトン溶媒中
で行なう。

アミド酸出発物質１モルと第３級アミン（Ｎ−メチルモ
ルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、ま
たはＮ−Ｎ−ジメチルアニリンなど）約１〜２モルとを
非プロトの溶媒中で混合し、アミド酸化合物に対して無
水トリフルオロ酢酸１モルもしくは若干過剰量を加える
。もし反応溶媒が本質的に水を含まなければ無水トリフ
ルオロ酢酸の適当な過剰量を用いることが出来る。反応
溶媒中に、有意量の水が存在すると無水トリフルオロ酢
酸が分解して、プロトン性であるためにこの反応に有害
なトリフルオロ酢酸が生成する。上記反応は約０〜３０
℃で行なわれ、一般に約１５分〜１時間で終了する。

アミド酸出発物質をイソイミド化合物に変換する別法は
アミド酸出発物質とハロギ酸アルキル（たとえばクロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ｔ−ブチ
ル、クロロギ酸イソブチル）と反応させる方法を包含す
る。

しかし、クロロギ酸アルキルを用いてアミド酸出酸物質
をイソイミド化合物に変換する方法ではアミド酸出発物
質中のＲ１が水素であることが出来ないという短所を有
する。従がつて、カルボキシル基が保護された化合物を
用いなければならない。ハロギ酸エステルを用いた上記
の反応は第３級アミン（たとえばピリジン、キノリン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルアニリン）の存在下で行なわれる。

この反応は、典型的には、上記の如き非プロトン有機溶
媒の存在下で行なわれる。アミド酸出発物質に対して１
当量を越えない量のアミンを用い、わずかに不足量のア
ミンを用いることが高度に好ましい。本発明方法に用い
る最初の出発物質が何であれ、第３級アミン過剰量はア
ミド酸出発物質をイミド化合物に変換する傾向を有す。
クロロギ酸エステルのわずかに過剰量を用いることが出
来るが、しかし、本発明方法における次の段階で処理さ
れる生成物中にクロロギ酸エステルの過剰量が存在する
とこれが反応試剤として使用するヒドラジンと反応する
ので好ましくない。ハロギ酸エステルとの反応を約−２
０〜５℃、好ましくは約−２０℃〜−５℃で、約５〜４
０分、好ましくは約２０〜３０分を要して行なう。

反応を完成せしめて、反応混合物を室温にあつため、公
知の方法に従がつて生成物を単離することにより、イソ
イミド化合物を得ることが出来る。次いで上記の処理に
よつて得られたイソイミドペニシリンをメチルヒドラジ
ン（非置換ヒドラジンまたはＮ−マージメチルヒドラジ
ンを使用してもよい）を用いて段階的に処理し、ついで
生成物を回収するかまたは／および所望の生成物および
特に用いるヒドラジンの種類によつてはさらに処理する
ことによつて選択的に開裂することが出来る。ヒドラジ
ン処理は上記の非プロトン溶媒の如き不活性有機溶媒中
、イソイミド化合物とヒドラジン１当量との反応を包含
する。

ヒドラジンの量は、いかなる過剰量の存在も避けるべく
注意しなければならない。従がつて、このような過剰量
を確実に避けるためにイソイミド化合物１当量に対しヒ
ドラジン１当量を越えない量を用い、典型的にはわずか
に不足量のヒドラジンを用いる。この反応を約−７６℃
ないし室温、好ましくは約氷温（０℃）もしくはそれ以
下の比較的冷温度で行う。ヒドラジンを典型的にはイソ
イミド混合物が比較的冷反応温度である間に、イソイミ
ド混合物に加える。有機溶媒中イソイミド化合物の混合
物を反応温度に保持しこの間にヒドラジン（好ましくは
冷やしたもの）を加える。この反応は、むしろ急速に進
み、一般に、約１〜１０分内で終了するが、さらに約５
分間反応せしめることが出来る。使用するヒドラジンお
よび所望の最終目的生成物の構造によつては、ヒドラジ
ン反応混合物をさらに特別処理に付す。使用するヒドラ
ジンがメチルヒドラジンまたはＮ−Ｎ！−ジメチルヒド
ラジンの場合、遊離の６アミノペニシリンが生成し、常
套の方法で簡単に単離することが出来るから、さらに処
理に付す必要はない。

使用するヒドラジンが非置換ヒドラジンの場合、遊離の
６−アミノペニシリンと副生物であるジケトフタラジン
との錯体が形成されるのでこれを分解しなければならな
い。

これは混合物を加熱するかもしくは酸で処理するか、ま
たはより容易には、加熱および酸処理の両者を組合せて
行うことにより完成される。加熱方法を用いる場合、反
応混合物を約５０〜１００℃で、約５〜２０分間加熱す
ることにより錯体を分解し、生成した遊離のアミノ化合
物を常套の方法で回収することが出来る。

ジケトフタラジン錯体はヒドラジン反応混合物を酸で処
理することによりこれを分解することが出来る。

有機酸または無機酸のいかなる酸も有効に使用すること
が出来る。このような酸の代表例には、たとえば、塩酸
、臭化水素酸、燐酸、ｐトルエンスルホン酸、硫酸、ま
たはメタンスルホン酸などが包含される。これらの酸の
当量もしくは適当な過剰量、典型的にはイソイミド化合
物に対して約２当量を越えない量を用いる。好ましくは
、酸を加熱と組合せて用いる。すなわち、得られた反応
混合物を約５０〜１００℃に加熱して錯体の分解を進め
ることが出来る。加熱する温度により、反応は典型的に
は約５〜１０分以内で完結する。酸を用いる場合、遊離
アミオペニシリンが酸付加塩の型で生成し、これを常套
の方法に従つて回収することが出来る。本発明方法で得
られるヒドラジン反応混合物をアシル基（６−アミノペ
ニシリンと結合して所望のアシルアミド基を形成するも
の。

）を含むアシルハライドとの処理に付せば、６−アシル
アミノペニシリンを生成せしめることができる。アシル
ハライド自体は、ジケトJャ^ラジン錯体が生成したら、
これを分解するのに十分に酸性であるから、アシルハラ
イドを使用すれば加熱または酸処理を必要とせず、ジケ
トフタラジン錯体を分解することができる。単に、適当
なアシルハライド（好ましくは対応するアシルクロリド
）を選択することによつて、ペニシリン分子中の６位に
アシル基を導人することが出来る。得られたアシルアミ
ノペニシリンは常套の方法で回収することが出来る。本
発明方法で出発物質として用いるペニシリンは式：〔式
中、Ｒ．ＲａおよびＲ１は前記と同意義。

〕で示される。上記式並びに本発明方法により得られる
種々の生成物を示す式におけるＲ１は水素またはカルボ
キシル保護基を表わす。

このカルボキシル保護基の性質は重要ではなく、当該分
野で知られているいかなる保護基も使用することが出来
る。しかし、エステルの酸処理または水素化によつて除
去し得るエステル残基であるのが好ましい。好ましい力
ルボキシル保護基には、たとえば、低級アルキル（好ま
しくは炭素数１〜４）、２・２・２−トリハロエチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ベンズヒドリル、低級アルカノイルオキシメチル（好
ましくは炭素数２〜６）フエナシル、またはｐ−ハロフ
エナシル（上記ハロゲンはいずれも塩素、臭素または沃
素であつてよい。）が包含される。本発明方法で使用す
るイミドペニシリン化合物中のカルボキシルの好ましい
エステル残基の具体例には、たとえば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓｅｃ−
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、２・２・２−トリク
ロロエチル、２・２・２−トリブロモエチル、ｐ−ニト
ロベンジル、ベンジル、ｐメトキシベンジル、ベンズヒ
ドリル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
プロピオンオキシメチル、フエナシル、ｐ−クロロフエ
ナシル、またはｐ−プロモフエナシルが包含される。極
めて好ましいエステル残基はｔ−ブチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジヒド
リル、および２・２・２−トリクロロエチルである。前
述の如く、上記式におけるＲ１はカルボキシル保護基に
加えて、水素であることも出来る。

すわち、遊離酸ペニシリンを本発明方法で用いることが
出来る。最も好ましくはＲ１は水素またはｐ−ニトロベ
ンジルである。

上記式中、ペニシリンの６位は２−カルボキシベンズア
ミド基（代表的にはフタルイミド基から誘導される）ま
たはマレアミド基を含む。

上記から明らかな如く、本発明方法によれば（２−カル
ボキシベンズアミド）−ペニシリンからフタルイソイミ
ドーペニシリンを経てアミノペニシリンへと段階的に進
む。

また、本発明方法はマレアミドペニシリンから出発する
ことも出来る。

この場合の反応の段階的な進行はマレアミド一からマレ
イソイミド一を経てアミノペニシリンへと進行する。以
下に本発明方法による代表的化合物変換例を示す。

生成物の収率は特に用いる反応試剤、反応試剤の相対的
な量および反応条件によつて変化することは理解される
はずである。ｐ−メトキシベンジル ６−（２／一カル
ボキシベンズアミド）−ペニシラネート→ｐ−メトキシ
ベンジル ６−フタルイソイミドペニシラネート→ｐ−
メトキシベンジル ６−アミノペニシラネート。

上に示した最終生成物は遊離の６−アミノ化合物の型で
存在する。

しかし、本発明方法によれば、酸処理を用いる場合、酸
付加塩の型で得ることが出来る。ついでこの塩を常套の
方法でたやすく遊離の６−アミノ化合物に変換すること
が出来る。本発明方法に従がつて製造した生成物および
中間体は常套の方法によつて単離することが出来る。こ
れらの方法には、たとえば、クロマトグラフイーによる
分離、濾別、再結晶などの方法が包含される。本発明方
法による最終生成物がエステル体である時、遊離のアミ
ノ基の適当なアシル化方法に加えて、常套のエステル基
開裂方法により、この生成物を活性抗生物質に変換する
ことが出来る。

この脱エステル化はエステル体を酸（たとえばトリフル
オロ酢酸、塩酸）、または亜鉛および酸（たとえば荊峻
、酢酸、塩酸）で処理することにより達成することが出
来る。同様にエステル体を、硫酸バリウム、炭素、また
はアルミナなどの懸濁液中もしくは担体上、パラジウム
、ロジウムまたはその化合物の存在下で水素化すること
によつて達成することが出来る。製造例 Ａ ６−（２７−カルボキシベンズアミド）ペニシラン酸ベ
ンズヒドリルの製造：テトラヒドロフラン５０ｍ１中、
６−フタルイミドペニシラン酸ベンズヒドリル２．５６
ｙ（５ミリモル）の溶液に硫化二ナトリウム・９水和物
１．３５７（５．５ミリモル）および氷水５０ｍ１をＯ
℃で加える。

０゜Ｃで１０分後、１．０Ｎ塩酸５ｍ１を加え、混合物
を減圧下で容量約５０ｍ１に濃縮し、酢酸エチル５０ｍ
１で２回洗浄する。

濃塩酸を用いて、水層のＰＨを４，０に調節し、ついで
酢酸エチル５０ｍ１で抽出する。酢酸エチル層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。これを減
圧下で蒸発させて、６−（２７−カルボキシベンズアミ
ド）ペニシラン酸ベンズヒドリルを無色泡沫として得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７３（３、ｓ）、９２（３、
ｓ）、２６９（１、Ｓ，．Ｈ−３）、３３５〜３５５（
２、ｍ１アゼチジノンＨ）、４１３（１、Ｓ、（Ｃ６Ｈ
５）２ＣＨ）および４３０〜４８０Ｈｚ（１４、Ｍ，．
ＡｒＨ）。

製造例 Ｂ６−（２！一カルボキシベンズアミド）ペニ
シラン酸ｐ−メトキシベンジルの製造：テトラヒドロフ
ラン５０ｍ１中、６−フタルイミドペニシラン酸ｐ−メ
トキシベンジル２．３３７（５ミリモル）の溶液に硫化
二ナトリウム・９水和物１．３５７（約５．５ミリモル
）および氷水５０ｍ１を加える。

Ｏ℃で１２分後、１．０Ｎ塩酸５ｍ１を加え、減圧下で
混合物の容量を約５０ｍ１に濃縮する。混合物を酢酸エ
チル５０ｍ１で２回洗浄する。濃塩酸を用い水層のＰＨ
を４．１に調節し、ついで酢酸エチル３５ｍｊで抽出す
る。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。減圧下で蒸発乾固して、６−（２
″一カルボキシベンズアミド）ペニシラン酸ｐ−メトキ
シベンジル２．３５７を無色泡沫として得る。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：８２（３、ｓ）、９２（３、ｓ）、２２
７（３、Ｓ，．ＯＭｅ）、２６３（１、Ｓ，．Ｈ−３）
、３０５（２、ＳｌＣＨ２）、３３０〜３５０（２、ｍ
、β−ラクタムＨ）、４００〜４８０（８、Ｍ，．Ａｒ
Ｈ）、および６３０Ｈｚ（１広いＳ，．ＣＯＯＨ）。

実施例 １ ６−フタルイソイミドペニシラン酸ベンズヒドリルの製
造：Ａ．無水トリフルオロ酢酸を使用する方法：乾燥ジ
オキサン１０ｍ１中、６−（２′一カルボキシベンズア
ミド）ペニシラン酸ベンズヒドリル５３０▼（１ミリモ
ル）の溶液にトリエチルアミン０．１４ｍ１（１ミリモ
ル）および無水トリフルオロ酢酸０．１５ｍ１（１ミリ
モル）を加える。

室温で１０分後、黄色反応混合物を氷水（および氷約２
０ｙ）５０ｍ１に注ぐ。水層中の氷が解けた後、明黄色
沈澱をｆ取し、黄色無定形固体２９０〜（乾燥後）を得
る。ＮＭＲスペクトルは６−フタルイソイミドペニシラ
ン酸ベンズヒドリルのそれと一致する。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：JモV（３、ｓ）、９９（３、ｓ）、２７８（１
、Ｓ．．Ｈ−３）、３４２（２、Ｑ．．Ｊ−４．０、ア
ゼチジノンＨ）、４２０（１、ｓ、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ
）および４３０〜４９０（１４、Ｍ，．ＡｒＨ）。

Ｂ．Ｎ−Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用す
る方法：メチレンクロリド７ｍｌ中、６−（２′一カル
ボキシベンズアミド）ペニシラン酸ベンズヒドリル２６
５η（０．５ミリモル）の溶液にＮ・Ｎ５一ジシクロヘ
キシルカルポジイミド１０２ワ（０．５ミリモル）を加
える。

室温で１／２時間後、反応混合物を▲過し、沢液を減圧
下で蒸発乾固する。粗生成物のＮＭＲスペクトルはそれ
が清浄な６−フタルイソイミド々ニシラン酸ベンズヒド
リルであることを示している。実施例 ２ ６−アミノペニシラン酸ベンズヒドリルの製造：乾燥テ
トラヒドロフラン３５ｍ１中、６−フタルイソイミドペ
ニシラン酸ベンズヒドリル１ミリモルの溶液にテトラヒ
ドロフラン５ｍ１中、メチルヒドラジン０．０５３ｍ１
（１ミリモル）の溶液を一７６℃で加える。

ついで溶液をドライアイス−アセトン浴からとりはずし
１時間を要して室温まであたためる。反応混合物を減圧
下で蒸発乾固し、生成した残渣をクロロホルム１５ｍ１
に溶解する。混合物を室温で１時間放置し、この間にメ
チルフタルヒドラジド（融点２４３〜２４５℃）を沈澱
させる。これを沢過し、沢液を減圧下で蒸発させて明色
の泡沫を得、これを酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、０．
０５Ｎ塩酸１０ｍ１で２回洗浄する。酸性水層抽出物を
合し、酢酸エチル２５ｍ１および１０％炭酸水素ナトリ
ウム溶液２５ｄからなるスラリーを攪拌しつつこれに滴
加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。これを蒸発させて無色泡沫を得
る。この泡沫の薄層クロマトグラフイ一およびＮＭＲス
ペクトルは標記化合物の構造と一致する。実施例 ３ ６−フタルイソイミドペニシラン酸の製造：Ａ．無水ト
リフルオロ酢酸を使用する方法：乾燥ジオキサン１５ｍ
１中、６−（２′一カルボキシベンズアミド）ペニシラ
ン酸３６４η（１ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
０．４２ｍ１（３ミリモル）、ついで無水トリフルオロ
酢酸０．３０ｍ１（２ミリモル）を室温で加える。

１５分後、黄色反応混合物を水５０ｍ１、氷２０７およ
ひｒりエチルアミン０．０７ｍ１（０．５ミリモル）の
混合物に注ぐ。

生成した沈澱を細かく砕きこれを戸取、水洗、減圧下で
乾燥して、明黄色無定形固体１９０ワを得る。ＮＭＲス
ペクトルは微量の６−フタルイミドペニシラン酸の存在
を示すが、生成物の大部分は６−フタルイソイミドペニ
シラン酸として同定される。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９
９（３、ｓ）、１０４（３、ｓ）、２７７（１、Ｓ．．
Ｈ−３）、３４４（２、ｑ一単一状、アゼチジノンＨ）
、および４７２Ｈｚ（４、Ｍ．．ＡｒＨ）。

Ｂ．Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用
する方法：メチレンクロリド４０ｍ１中、６−（２′一
カルボキシベンズアミド）ペニシラン酸１．４５ｙ（４
ミリモル）の溶液にＮ−Ｎしシンクロヘキシルカルボジ
イミド１．０７（４ミリモル）を加える。

室温で１／２時間後、反応混合物を▲過し、▲液を減圧
下で蒸発乾固する。生成物のＮＭＲはフタルイソイミド
およびフタルイミドそれぞれ３：１の混合物であること
を示す。実施例 ４６−フタルイソイミドペニシラン酸
ｐ−メトキシベンジルの製造：クロロギ酸エチル０．２
ｍ１（２ミリモル）をテトラヒドロフラン１５Ｔｎ１中
６−（２！一カルボキシベンズアミド）ペニシラン酸ｐ
−メトキシベンジル９６８ｍ９（２ミリモル）およびト
リエチルアミン０．２７ｍ１（２ミリモル）の溶液にＯ
℃で加える。

０℃で１５分後、混合物を室温まであた匁め、▲過し、
▲液を減圧下で蒸発乾固する。

粗生成物を酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、１０％炭酸水
素ナトリウム、水、およびブラインで順次洗浄する。硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、酢酸エチル溶液を減圧
下で蒸発乾固して６−フタルイミドペニシラン酸ｐ−メ
トキシベンジルを明黄色泡沫として得る。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：８４（３、ｓ）、９８（３、ｓ）、２３、２
３０（３、ＳｌＯＭｅ）、２７１（１、ｓ、３−Ｈ）、
３０９（２、Ｓ．ＣＨ２）、３３８（２、Ｑ．Ｊ−４．
０Ｈｚ、アゼチジノンＨ）、４１０〜４９０Ｈｚ（８、
Ｍ．ＡｒＨ）。

実施例 ５ ６−アミノペニシラン酸Ｐ−４６トキシベンジルの製造
：乾燥テトラヒドロフラン３５ｍ１中、６−フタルイソ
イミドペニシラン酸ｐ−メトキシベンジル４８０Ｔｎ９
（１ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン５ｍ１中、
メチルヒドラジン０．０５３ｍ１（１ミリモル）の溶液
を−７６℃で加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿ａはこれらが結合する炭素原子と
   合して形成されるオルトフェニレン環を表わで示される
   化合物を式： Ｈ＿２ＮＮＨＣＨ＿３ で示されるメチルヒドラジンと反応させて対応する６−
   アミノペニシリンを遊離塩基もしくは酸付加塩の形で生
   成せしめることを特徴とするペニシリン類の開裂方法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿ａはこれらが結合する炭素原子と
   合して形成されるオルトフェニレン環を表わし、Ｒ＿１
   は水素またはカルボキシル保護基を表わす。 〕で示される化合物のアミド（酸）基を開裂するにあた
   り、上記化合物を脱水して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＿ａおよびＲ＿１は前記と同意義。 〕で示される対応するイソイミドを形成せしめ、次いで
   これを式： Ｈ＿２ＮＮＨＣＨ＿３ で示されるメチルヒドラジンと反応させて対応する６−
   アミノペニシリンを遊離塩基もしくは酸付加塩の形で生
   成せしめることを特徴とするペニシリン類の開裂方法。