JPS585199B2 - 置換ペニシリン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌性物質の改良製造法、特に６位にアミン基
と更にアルコキシ置換基を有するペニシリン類の製造法
の改良に関する。

従来より、ペニシリンの分野では種々のアシル基がアミ
ノ基に付いている。

更に、ペナム核の他の部位にも他の化学的な修正が行な
われている。

最近、６位のアミノ基に加えて更に別の６位置換基を付
加する化学的な修正方法がいくつかのグループにより報
告されている。

６−メチルペニシリン類の製法はボーメ等（Ｂ６ｈｍｅ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、、第９３巻、４３２３頁、１９７１年）により報告
されている。

ベルギー国特許第７６８，５２９号では６位に種々の置
換基を有するペニシリン類が開示されている。

６−メドキシペニシリンＧは６−アミノペニシラン酸（
６−ＡＰＡ）より種々の工程を経て製造される〔コブジ
等（Ｃｏｖｊｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、第９４巻、１４０８頁、１９７
２年）〕。

本発明はペニシリン類の製造法の改良に関し、６α−ア
ルコキシペニシリン類の製造法を提供することを目的と
する。

更にもう一つは、６β−アミノ−６α−メトキシペニシ
リン類の能率的な製造法を提供することである。

本発明による製造法は６−アミンペニシリンを６−アミ
ン−６−アルコキシペニシリンに変えるもので、全体の
工程の概要を第１図に示す。

〔図中、Ａｒは芳香族基；Ｒ１は炭素数１〜６のアルキ
ル；Ｒ２は水素又は保護エステル基を意味する〕 保護エステル基にはｔ−ブチル、ベンジル、ベンズヒド
リル、２，２．２−１リクロロエチル、ベンジルオキシ
メチル、４−メトキシフェニル、４−メトキシベンジル
、４−ニトロフェニル、４−ニトロベンジル又は他の容
易に除去できる基を包含する。

エステル基の選択は本発明の性質上厳密ではない。

この工程の出発物質である式４の化合物は、当該分野公
知の方法で式１の６−アミンペニシラン酸又はそのエス
テルをアリールアルデヒドと反応させ式２のシッフ塩基
を生成させる。

ベンズアルデヒド又は他の一般的な芳香族アルデヒド類
も使える。

式２のシッフ塩基を塩基と反応しアニオンを生成させ、
これをメタンチオスルホン酸メチルと 理して式３のα
−メチルメルカプト化合物をる。

このアニオンをメチルスルフィニルクロリドと反応させ
ても同じ化合物が得られる。

更に、アニオンと反応する他のアルキル硫黄試薬もα−
アルキルメルカプト化合物を得るのに使用できる。

シッフ塩基の酸加水分解により式４の６β−アミノ−６
α−アルキルメルカプト化合物を得る。

本発明の新規工程には式４の６β−アミノ−６α−アル
キルメルカプトペニシラン酸又はそのエステルを式５の
６β−アミノ−６α−アルコキシペニシラン酸又はその
エステルに変えることを包含する。

この転化は該アルキルメルカプト化合物を金属複合物の
存在下で適当なアルコールと処理すると効果的に行なわ
れる。

この転化は非常に容易で室温以下の温度でも速やかに起
こる。

特に、６β−アミノ−６ｄ−メチルメルカプトペニシラ
ン酸ベンジルエステルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）及びメタノール中でピリジン及び塩化水銀と一２０℃
で処理し、６β−アミノ−６α−メトキシペニシラン酸
ベンジルエステルが得られる。

この化合物は（ａ）水と相溶しないエーテルの様な溶媒
で稀釈、（ｂ）水で洗滌し共存溶媒ジメチルホルムアミ
ドの除去及び（ｃ）乾燥有機溶媒相の蒸発により反応溶
液からろ別して分離する。

この工程は一般的で又、種々の条件下で効果的である。

例えば前記の反応中、温度は一５０〜２５℃の範囲でよ
く、最適な収率は−２０〜−１０℃の範囲で生じる。

反応完結に要する時間は温度及び反応物質により変化す
る。

全体的に、反応は１時間以内で完結し通常１０〜１５分
間である。

更にアセトニトリル又はジオキサンの様な他の中性有機
溶媒は共存溶媒ジメチルホルムアミドに代用できる。

ピリジンに加え他の有機塩基を酸スカベンジヤーとして
用いることができる。

この工程は立体特異的であり、α−配置の化合物のみ得
られる。

薄層クロマトグラフィー及び核磁気共鳴スペクトル法で
注意深く分析するとただ１種の異性体が生成しているこ
とを示す。

６β−アミノ−６α−アルコキシペニシラン酸又はその
エステルを公知の方法及び公知の側鎖基によりアシル化
して抗菌活性を有する化合物を得る。

アシル基としては、例えば、チェニルアセチル、マンゾ
ロイル、フェニルグリシル、ピリジルアセチル、テトラ
ゾリルアセチル、シアノアセチル、フェニルアセチル又
はセファロスホリン又ハヘニシリンの分野で公知の他の
アシル基が挙げられるＣ反応を促進し、容易にする為に
必要ならばアシル部分のいかなるヒドロキシ又はアミン
基も公知の容易に除去できるどの様な基で保護してもよ
い。

本発明を更に詳しく説明する為以下に参考例および実施
例を示すが、これにより限定されるものではない。

参考例 １ ６β−アミノ−６α−メチルメルカプトペニシラン酸ベ
ンジルエステル メタノール中で６β−アミノペニシラン酸ベンジルエス
テルを等モル量のベンズアルデヒドと共に２５°Ｃで３
０分間攪拌し、蒸気浴上で１０分間加温する。

溶媒を蒸発し、ベンゼンと共沸蒸留を繰返して水分を除
去し、６β−ベンジリデンアミノペニシラン酸ベンジル
エステルを得る。

窒素雰囲気下、−１５℃にて１５０ｄ無水ＤＭＦ中で６
．３２ｇ（１６ミリモル）の前記化合物を等モル量の水
素化ナトリウムで４０分間処理後、等モル量のメタンチ
オスルホン酸メチルエステルを加えて１０分間攪拌する
。

エーテルで稀釈し、水でよく洗滌し、５％重炭酸ナトリ
ウムで１回洗滌し、硫酸カルシウム上で乾燥する。

溶媒を蒸発し、７．２ｇの油状粗化合物を得る。

この物質を塩化メチレンと共にフロリジルカラムを通し
て精製し、生じた残渣をヘキサンから晶出して２．８５
ｇの６β−ベンジリデンアミノ−６α−メチルメルカプ
トペニシラン酸ベンジルエステルを得る。

融点７８〜８１℃ １５ｍ１のエーテル及び１ｍｌのアセトン混合液に０．
９ｇ（２，０４ミリモル）の６β−ベンジリデンアミノ
−６α−メチルメルカプトペニシラン酸ベンジルエステ
ルを溶解した溶液を５ｍｌのエーテル及び２ＩｒＬｌの
テトラヒドロフラン混合液中の０．４３ｇ（２，２４ミ
リモル）のｐ−トルエンスルホン酸水化物で処理する。

冷却後、０．９７ｇ（融点１３５℃（分解）〕の表記化
合物の結晶塩をろ別する。

この塩を５％重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチ
レンで抽出し、残渣をアセトン−ヘキサンから晶出する
と表記化合物を得る。

融点４４〜４８℃ 実施例 １ ６β−アミノ−６α−メトキシペニシラン酸ベンジルエ
ステル ３ｄの無水ＤＭＦ及び７ｄの無水メタノールに０．２６
ｇ（０，７３ミリモル）の６β−アミノ−６α−メチル
メルカプトペニシラン酸ベンジルエステルを溶解した一
２０℃の溶液を０．１５ＩＩＬｌのピリジン及び０．２
１４の塩化水銀で処理する。

３０分後、この混合液をエーテルで稀釈し沢過する。

ろ液を水で洗滌し、硫酸カルシウム上で乾燥し、蒸発乾
固する。

油状残渣をヘキサン中にとり冷却する。

放置し、晶出して表記の化合物（融点４０〜４２℃）を
得る。

参考例 ２ ６α−メトキシ−６β−フェニルアセトアミドペニシラ
ン酸 １０Ｒ１の塩化メチレンに０．２２ｇ（０，６５５ミリ
モル）の６β−アミノ−６α−メトキシペニシラン酸ベ
ンジルエステルを溶解した００℃の溶液を等モル量のフ
ェニルアセチルクロリド及び０．６ｄのピリジンで処理
する。

１５分後、酢酸エチルを加え、混合液を水、０．ＩＮ塩
酸及び５係重炭酸ナトリウム溶液で洗滌する。

乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を石油エーテルでトリチュ
レートし、残った油をエーテルと共にフロリジルカラム
を通すと０．１２５ｇの６α−メトキシ−６β−フェニ
ルアセトアミドペニシラン酸ベンジルエステルが得られ
る。

前記の化合物を酢酸エチルエステル中で、０．１５ｇの
１０％パラジウム−活性炭、５０ｐｓｉ、３時間水素添
加する。

触媒をろ過して除去し、ろ液を蒸発乾固する。

残渣をエーテルに溶解し２−プロパツールに溶解した２
−エチル−カプロン酸カリウムで処理する。

沈澱した表記化合物のカリウム塩をろ別し、エーテルで
洗滌し、乾燥する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ２は水素又は容易に除去できるエステル保護
   基； Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で表わされる化合物を、それが相溶する溶媒中、水銀の
   存在下、炭素数１〜６の低級アルキルアルコールで処理
   することを特徴とする式 〔式中、Ｒ２は前記と同意義；Ｒ１は炭素数１〜６のア
   ルキルを意味する〕 で表わされる置換ペニシリン類の製造法。