JPH045032B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 の６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フエニルア
セトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルの新規な製造法に関す
る。 前記物質はアンピシリンエステルであるがこ
れは治療の観点からは極めて重要である。その理
由はそれは経口的に投与された場合良好に吸収さ
れそしてアンピシリン自体よりもはるかにより高
い血中アンピシリン水準を与えるからである。 このエステルは塩酸塩の形で単離されそしてバ
カンピシリン塩酸塩として知られている。 これまでに知られている方法（ベルギー特許第
772723号明細書）に基づいて、バカンピシリン塩
酸塩は次の二つの方法により合成することができ
る。 Ａ） 有機溶媒中または重炭酸ナトリウムの存在
下における70％ジオキサン水性溶液中でのα−
クロロジエチルカーボネートとのベンジルペニ
シリンカリウムの反応。 得られるベンジルペニシリンの１−エトキシ
カルボニルオキシエステルを、６−アミノペニ
シラン酸の１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルを得るためにイミノクロリド−イミ
ノエーテルによるフエニル酢酸鎖除去反応にか
けそしてこの６−アミノペニシラン酸エステル
を塩酸塩として単離する。 後者の中間体を次いでＤ−（−）−α−フエニ
ルグリシンと縮合させることによつて式の化
合物が得られる。 Ｂ） 極性溶媒中のα−クロロジエチルカーボネ
ートによる６−（Ｄ−（−）−α−アジド−α−
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸のエステ
ル化反応。 次いで６−（Ｄ−（−）−α−アジド−α−フ
エニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステルを接触的に
水素化することによつて式の化合物が得られ
る。 理解されるように、これらの方法はやや複雑で
ある。その理由はそれらが多数の粗原料および長
い処理時間の使用を伴なうからである。 本発明の第一義的目的は実施がより容易であり
そして工業的により有利な関連活性物質の製造法
を提供することである。本発明のより特定的な目
的は、出発物質としてアンピシリンを使用してバ
カンピシリンを製造するための前記方法を相当に
簡単化させそして高度に純粋な所望の生成物を生
成させるような方法を提供することである。 α−ブロモジエチルカーボネートはこれらエス
テル化法における反応成分として大なる利点をも
つて使用される。α−ブロモジエチルカーボネー
トの使用は最終生成物例えばバカンピシリンの特
に高い収率および高純度を招来する。 本発明によれば、一般式 を有する６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルを製造するにあた
り、下記の段階すなわち (a) 好ましくはアルカリ性塩形態のアンピシリン
を式 （式中、R¹は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基、置換または未置換のアリール基
またはアラルキル基を表わし、R²は水素、１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、置換
または未置換のアリール基またはアラルキル基
を表わし、そしてR³は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基、置換または未置換のアリ
ール基またはアラルキル基、１〜４個の炭素原
子を含有するアルコキシ基、アリールオキシ基
またはアミン基を表わす）のβ−ジケトンと反
応させて式 （式中、R¹，R²およびR³は前記の意味を有
し、そしてＸはアルカリ金属、アルカリ土類金
属または有機塩基を表わす）の相当するエナミ
ンを生成させること、 (b) 得られた中間体を次式 のα−ブロモ−ジエチルカーボネートと反応さ
せて次式 （式中R¹，R²およびR³は前記の意味を有す
る）を有する相当するエステルを生成させるこ
と、そして (c) 酸性媒体中で加水分解させて式（）の化合
物を生成させること の各段階を包含することを特徴とする方法が提供
される。 化合物およびの間のエステル化反応はエス
テル化触媒を存在させるかまたはその存在なしに
実施することができる。 この段階における触媒の添加は反応時間をかな
り短縮させそしてより大なる純度を有する生成物
のより高い収率を与える。 この目的のためには第四級アンモニウム塩例え
ばテトラブチルアンモニウムブロミド、アルカリ
金属の臭化物または沃化物および環状エーテルを
触媒として使用することができる。 この触媒は、化合物１モル当たり0.005〜
0.10モルに変動する量から化合物と等モル量ま
で使用することができる。好ましい具体例におい
ては、テトラブチルアンモニウムブロミドが化合
物の１モル当たり0.01〜0.10モルの量で使用さ
れる。 本発明において、基R¹，R²およびR³の例は以
下のとおりである。 アルキル：CH₃、C₂H₅、ｎ−C₃H₇、ｉ−C₃H₇、
ｎ−C₄H₉ アルコキシ（R³のみ）：OCH₃、OC₂H₅、
OCH₂CH₂CH₃、OCH（CH₃）₂、Ｏ（CH₂）₃CH₃ アリール：

【式】 置換アリール：ハロゲン例えばClおよびBrで置
換させたフエニル アリールオキシ：

【式】 アラルキル：

【式】 基Ｘは当該技術分野で周知の基例えばアルカリ
金属（Na、Ｋ）、アルカリ土類金属（Ca、Mg）、
有機塩基（ペニシリン合成において知られている
有機塩基例えば第三級アンモニウム基、トリエチ
ルアミン、エチルピペリジンおよびメチルモルホ
リン）の群から選ばれる。 本発明の好ましい具体例においてはアンピシリ
ンのアミノ基を保護する基は１−メトキシ−カル
ボニル−プロペン−２−イル基または１−エトキ
シカルボニル−プロペン−２−イル基であり、そ
れに対して好ましい中間体はそれぞれ式（R¹
＝メチル、R²＝メチル、R³＝メトキシまたはエ
トキシ、そしてＸ＝NaまたはＫ）のＮ−（１−メ
トキシ−カルボニル−プロペン−２−イル）ペニ
シラン酸およびＮ−（１−エトキシ−カルボニル
−プロペン−２−イル）ペニシラン酸のナトリウ
ムまたはカリウム塩である。 中間体は中性またはアルカリ性媒体中では安
定であり、一方酸媒体中ではアミノ基の保護基を
簡単に迅速にそして選択的に除去することが可能
である。 アンピシリンのアミノ基を保護する基は例えば
英国特許第991586号明細書記載の基および当技術
分野に既知のその他の基から選ぶことができる。 新規な化合物であるα−ブロモジエチルカーボ
ネートすなわち化合物は相当するα−クロロジ
エチルカーボネートを臭化ナトリウムと反応させ
ることによつて製造することができる。 更に特定的には、本発明の好ましい態様による
方法は次の段階を包含する。すなわち、 極性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中でのアンピシリン３水和物のその塩例えばカリ
ウム塩への変換、およびそれに続くβ−ジケトン
例えばメチルアセトアセテートとの反応による相
当するエナミン（）の形成、 エステル化触媒好ましくはテトラブチルアンモ
ニウムブロミドの添加、 反応混合物へのα−ブロモジエチルカーボネー
トの添加によるエナミン形のアンピシリンの１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル（）
の生成、 有機溶媒例えばｎ−ブチルアセテート／水中で
の希HClによる保護基の加水分解、 水性相における例えば塩化ナトリウムを用いて
の飽和そして適当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテ
ートでの抽出によるバカンピシリン塩酸塩の回
収、 高純度に生成物を結晶化させるためのｎ−ブチ
ルアセテート中での低圧での溶液の濃縮およびそ
れに続く生成物の濾過による単離。 本発明の方法の利点の中で主なるものは、この
方法によれば実際的には一つの操作でそして高い
純度をもつてバカンピシリン塩酸塩を生成させる
ことが可能であるということである。 実際、本発明の方法により得られる生成物中に
存在する不純物は当該技術分野の既知方法と比べ
た場合に無視されうるものである。 その他の重要な利点は純粋な形でそして低コス
トで容易に入手し得るアンピシリン３水和物が出
発物質として使用されるということである。 中間体（）は例えば英国特許第991586号明細
書記載のようにしてアンピシリン３水和物を化学
量論比より10〜50％多いメチルまたはエチルアセ
トアセテートと有機塩基またはアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸カリウムの存在下に反応させること
によつて容易に95％以上の収率で製造することが
できる。 中間体（）は単離しそして固体形態でエステ
ル化反応に加えることができる。あるいはまた中
間（）を単離することなく、エナミン（）の
形成反応が実施された同一溶媒中でエステル化反
応を実施することができる。 アンピシリンエナミン（）の形成反応は中性
極性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタ
ン、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中で実施される。 反応を完了させるためには混合物の成分を０℃
〜60℃の間、好ましくは20℃〜30℃の間の温度に
２〜８時間好ましくは３時間接触放置しておくだ
けで充分である。 化合物はフエニルグリシンの相当するエナミ
ン誘導体による６−アミノペニシラン酸のアシル
化により、化合物を形成させることにより製造
でき、そしてこれはその後で単離することなしに
直接エステル化してバカンピシリンに変換させる
ことができる。 前記混合物にα−ブロモジエチルカーボネート
を添加した後のエステル化反応は15℃〜80℃好ま
しくは45℃〜55℃の温度で１時間〜24時間好まし
くは５時間〜10時間の間実施される。 エステル化反応は適当には有機溶媒例えばメチ
レンクロリドまたはアセトン、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、およびジメチルス
ルホキサイドまたは有機溶媒混合物中で実施され
る。また水含有有機溶媒を使用することも可能で
ある。エステル化触媒の使用はアセトンがエステ
ル化反応用溶媒として使用される場合には望まし
い。 工業用目的に対して最も容易かつ最も適当な条
件はエステル化されたエナミン（）を反応混合
物を水で希釈し、次いで水非混和性の適当な溶媒
例えばｎ−ブチルアセテートで抽出することによ
り単離させる。 その保護基が完全に加水分解されるまでアセテ
ート相を希HCl（0.2〜0.3N）溶液と共に攪拌す
る。これは通常の温度では２〜８時間好ましくは
４〜５時間を必要とする。 塩化ナトリウムの添加によつて化合物（）は
塩酸塩の形で水性相から分離される。これを適当
な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートで抽出する。 この有機相を低圧で40℃の温度で小量が残るま
で濃縮することによつて式（）の生成物の結晶
化が行われる。 結晶性生成物を濾過、洗浄および真空乾燥する
ことにより単離する。 実施例 以下の実施例は本発明の態様にいかなる限定も
加えることなくこれを説明するものである。 参考例 １ α−ブロムジエチルカーボネートの製造 アセトン（600ml）に溶解した臭化ナトリウム
（102.9ｇ）を常温（20〜25℃）で２〜３時間、
100mlのアセトンに溶解したα−クロロジエチル
カーボネート（152.6ｇ）と反応させた。次いで
半固体塊を得るまでこの混合物を真空下に最高35
℃の低温で濃縮した。この反応混合物を次いで
H₂O／エチルエーテルに分配させた。水性相を
分離し、次いで400mlのエチルエーテルで２回抽
出した。 α−ブロムエチルカーボネート含有の併せた有
機相を800mlのH₂O、1000mlの１％メタ重硫酸ナ
トリウム溶液、そして1000mlのNaCl飽和溶液で
洗つた。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で最高35℃の低温で真空濃縮すると、液体の形態
で表記生成物（60％）を与えた。これは最初は無
色またはわずかに黄褐色であつた。 これはそのまま実施例１のエステル化段階で使
用した。 実施例 １ 25.08ｇ（0.181モル）の微細粉砕無水炭酸カリ
ウムを200mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに
懸濁させ、そして32.4ml（0.3M）のメチルアセ
トアセテートおよび60.4ｇ（0.15M）のアンピシ
リン３水和物を加える。 この混合物を迅速な攪拌下に５時間20〜25℃に
保持した。その後、46.1ｇ（0.234M）のα−ブ
ロムジエチルカーボネート、６ｇ（0.02M）のテ
トラブチルアンモニウムブロミドおよび100mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加える。 それを更に40゜〜42℃で10時間攪拌下に加熱し、
反応物を1200mlの水と400mlのｎ−ブチルアセテ
ートよりなる混合物中に注ぐ。 水性相を集め、そして他の100mlのｎ−ブチル
アセテートで抽出する。 合した有機相を各回100mlの水で２回洗う。150
mlの1N HClおよび370mlの水をこの有機相に加
え、これを攪拌する。これを22℃〜23℃に４時間
攪拌放置する。 水性相を集め、そして有機相を水100mlで抽出
する。 再び合した水性相を10％Na₂CO₃水性溶液でPH
４とし、次いで漂白炭をこれに加えそして濾過す
る。 300mlのｎ−ブチルアセテートおよび80ｇの塩
化ナトリウムをこの水性濾液に加える。 有機相を分離しそして水性相を200mlのｎ−ブ
チルアセテートで抽出する。 再び合したｎ−ブチルアセテート中の相を低圧
で40℃で濃縮して約300mlの容量とする。この生
成物を＋５℃に15時間放置して結晶化させる。 それを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（100ml）
および酢酸エチル（100ml）で洗う。これを40℃
で24時間真空乾燥させる。６−（Ｄ−（−）−α−
アミノ−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン
酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
の収量54.2ｇ（72％）。m.p.160〜２℃（分解）お
よび標準品塩酸塩試料に一致する性質を有する。 実施例 ２ 160mlのアセトン、22.6ｇ（0.075モル）のＤ
（−）−Ｎ−エトキシカルボニルプロペン−２−イ
ル−アミノフエニル酢酸カリウム塩、6.9ml
（0.088モル）のエチルクロロホルメートおよび３
滴のＮ−メチルモルホリンの混合物を−20゜〜−
30℃の温度で15分攪拌する。この反応混合物に
7.6ｇ（0.075モル）のトリエチルアミンを攪拌し
ながら静かに添加することにより35mlの水に溶解
させた16.2ｇの６−アミノペニシラン酸溶液を一
時に加える。その後、この混合物を90mlアセトン
で希釈しそして−20℃に冷却する。 それ以上冷却することなしに45分攪拌した後、
23.4ｇ（0.117モル）のα−ブロモジエチルカー
ボネート、３ｇ（0.01モル）のテトラブチルアン
モニウムブロミドおよび250mlのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドをこの順序で加える。この混合物
を25℃で18時間攪拌する。その後、この反応物を
600mlの水および200mlのｎ−ブチルアセテートよ
りなる混合物中に注ぎ、そしてそれを完全な溶液
が得られるまで攪拌する。この水性相を集め、そ
して他の50mlのｎ−ブチルアセテートで抽出す
る。 合した有機相を各回50mlの水で２回洗う。185
mlの水をこの有機相に加え、そして1N HClを攪
拌しながら滴加してPH1.9とする。この混合物を
攪拌下に22℃〜23℃に４時間放置する。 水性相を集め、そして有機相を50mlの水で抽出
する。再度合した水性相を10％水性Na₂CO₃溶液
でPH４とし、活性炭を加えそしてそれを濾過す
る。150mlのｎ−ブチルアセテートおよび40ｇの
塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。 有機相を分離しそして水性相を100mlのｎ−ブ
チルアセテートで抽出する。再び合したブチルア
セテート中の相を低圧で40℃で濃縮して約150ml
の容量とする。この生成物を＋５℃に15時間放置
して結晶化させる。 これを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（25ml）
および酢酸エチル（25ml）で洗う。これを10mg真
空下に25℃で24時間乾燥させる。 ６−（Ｄ（−）−α−アミノ−α−フエニルアセ
トアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩の収量1.17ｇ、m.
p.159〜161℃。このものは標品に一致する特性
（NMR、TLC）を有している。 実施例 ３ 35mlの水の代りに20mlの水に６−アミノペニシ
ラン酸を溶解する以外には実施例２の方法を繰返
した。６−（Ｄ（−）−α−アミノ−α−フエニル
アセトアミドペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩（白色結晶性粉
末）の収量1.05ｇ。m.p.148〜151℃（分解）。標
準試料に合致する特性（TLC、IR）を有してい
る。 実施例 ４ 6.25ｇ（0.045モル）の微粉状無水炭酸カリウ
ムを50mlのジメチルスルホキシド中に懸濁し、そ
して8.1ml（0.075モル）のメチルアセトアセテー
トおよび15.1ｇ（0.0375モル）のアンピシリン３
水和物を加えた。 混合物を早く攪拌して20〜25℃に５時間維持
し、その後11.5ｇ（0.059モル）のブロモジエチ
ルカーボネートおよび25mlのジメチルスルホキシ
ドを加える。 それを攪拌して35゜〜37℃で17時間加熱し、反
応物を300mlの水および100mlのｎ−ブチルアセテ
ートからなる混合物中に注ぐ。 水性相を集め、そして別の100mlのｎ−ブチル
アセテートで抽出する。 合した有機相を各回25mlの水で２回洗浄する。 92.5mlの水およびPH1.9にしたNH₄Cl（7.0ml）を
有機相に加えて攪拌する。それを攪拌下に22〜23
℃に2.5時間放置する。 水性相を集め、そして有機相を25mlの水で抽出
する。 合した水性相をNa₂CO₃の10％水溶液でPH４に
し次に活性炭をそれに加えそして濾過する。 75mlのｎ−ブチルアセテートおよび37ｇの塩化
ナトリウムを水性濾液に加える。 有機相を分離しそして水性相を50mlのｎ−ブチ
ルアセテートで抽出する。 再び合したｎ−ブチルアセテート中の相を40
℃、低圧で濃縮して約75mlの容積にする。生成物
を＋５℃に15時間結晶化させる。 それを濾過しそしてｎ−ブチルアセテート（25
ml）および酢酸エチル（25ml）で洗浄する。それ
を40℃で３時間真空乾燥する。 ６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フエニルア
セトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルの収量1.9ｇ（10％）。m.
p.160〜162℃。塩酸塩の標準試料（例えば、IR：
ν1790cm^-1、β−ラクタムカルボニル）に合致す
る特性を有している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フエ
   ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカ
   ルボニルオキシエチルエステルを製造するにあた
   り、 (a) 好ましくはアルカリ性塩形態のアンピシリン
   を式 （式中、R¹は１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基、置換または未置換のアリール基
   またはアラルキル基を表わし、R²は水素、１
   〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、置換
   または未置換のアリール基またはアラルキル基
   を表わし、そしてR³は１〜４個の炭素原子を
   含有するアルキル基、置換または未置換のアリ
   ール基またはアラルキル基、１〜４個の炭素原
   子を含有するアルコキシ基、アリールオキシ基
   またはアミン基を表わす）のβ−ジケトンと反
   応させて式 （式中、R¹，R²およびR³は前記の意味を有
   し、そしてＸはアルカリ金属、アルカリ土類金
   属または有機塩基を表わす）の相当するエナミ
   ンを生成させること、 (b) 得られた中間体を式 のα−ブロモ−ジエチルカーボネートと反応さ
   せて式 （式中R¹，R²およびR³は前記の意味を有す
   る）を有する相当するエステルを生成させるこ
   と、そして (c) 酸性媒体中で穏和に加水分解させて式（）
   の化合物を生成させること、 の各段階を包含することを特徴とする方法。 ２ アンピシリンの前記アルカリ塩がそれ自体は
   既知の方法で極性溶媒好ましくはＮ，Ｎ−ジエチ
   ルホルムアミド中でアンピシリン３水和物を変換
   させることにより得られることを特徴とする前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記エナミン（）の形成がアンピシリンの
   アルカリ塩を非プロトン極性溶媒中で０℃〜60℃
   の温度で２〜８時間β−ジケトンと反応させるこ
   とにより実施されることを特徴とする前記特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４ エナミン（）形成の前記反応が有機塩基ま
   たはアルカリ炭酸塩の存在下に実施されることを
   特徴とする前記特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５ β−ジケトンが化学量論的比率より10〜50％
   多い量のメチルまたはエチルアセトアセテートで
   あることを特徴とする前記特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ６ 前記中性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセト
   アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメト
   キシエタン、ジメチルスルホキサイド、テトラヒ
   ドロフランおよびジオキサンから選ばれることを
   特徴とする前記特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ７ エナミン形成反応が20℃〜30℃の間の温度で
   実施されることを特徴とする前記特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ８ 前記反応が３時間で実施されることを特徴と
   する前記特許請求の範囲第３項記載の方法。 ９ エナミン（）のエステル化反応がα−ブロ
   モ−ジエチルカーボネートの反応混合物への添加
   により実施され、そして反応が15〜80℃の温度お
   よび１〜24時間実施されることを特徴とする前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ エステル化が触媒の存在下に実施されるこ
   とを特徴とする前記特許請求の範囲第９項記載の
   方法。 １１ 前記反応温度が45℃〜55℃の間にあること
   を特徴とする前記特許請求の範囲第９項記載の方
   法。 １２ 前記エステル化反応が５〜10時間実施され
   ることを特徴とする前記特許請求の範囲第９項記
   載の方法。 １３ 前記触媒が第４級アンモニウム塩、アルカ
   リ金属臭化物、アルカリ金属沃化物および環状エ
   ーテルから選ばれることを特徴とする前記特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １４ 前記触媒がテトラブチルアンモニウムブロ
   ミドであることを特徴とする前記特許請求の範囲
   第１３項記載の方法。 １５ 前記加水分解がエステル（）の単離後に
   希塩酸を使用して実施されることを特徴とする前
   記特許請求の範囲第１項記載の方法。