PL140499B1 - Methods of obtaining antibiotics - Google Patents
Methods of obtaining antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- PL140499B1 PL140499B1 PL1983242730A PL24273083A PL140499B1 PL 140499 B1 PL140499 B1 PL 140499B1 PL 1983242730 A PL1983242730 A PL 1983242730A PL 24273083 A PL24273083 A PL 24273083A PL 140499 B1 PL140499 B1 PL 140499B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- enamine
- carried out
- radical
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title 1
- -1 (C1-C4)alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 28
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 20
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 19
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 4
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTJFQRMIRKXXRS-UHFFFAOYSA-N (hydroxymethylamino)methanol Chemical compound OCNCO OTJFQRMIRKXXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylurea Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)N(CCCC)CCCC SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku sa sposoby wytwarzania antybiotyku — estru 1-etoksykarbonyloksyetylowe- go kwasu 6-[D-(—)-a-amino-a-fenyloacetamido]- penicylanowego, o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 1, bedacy estrem ampicylino¬ wym, ma bardzo wazne znaczenie jako srodek lecz¬ niczy, poniewaz przy podawaniu doustnym jest bardzo dobrze absorbowany i daje we krwi steze¬ nia o wiele wyzsze niz ampicylina. Ester ten jest wyosobniany w postaci chlorowodorku, znanego pod nazwa chlorowodorku bakampicyliny.Z belgijskiego opisu patentowego nr 772 723 zna¬ ne sa dwie metody wytwarzania chlorowodorku bakampicyliny. Pierwsza z nich polega na tym, ze sól potasowa benzylopenicyliny poddaje sie re¬ akcji z weglanem a-chlorodwuetylowym w orga¬ nicznych rozpuszczalnikach lub w 70% roztworze wodnym dioksanu, w obecnosci wodoroweglanu so¬ dowego i otrzymany ester A-etoksykarbonyloksy- etylowy benzylopenicyliny poddaje sie procesowi usuwania lancucha fenylooctowego, przez imino- chlorek-iminoeter, po czym wytworzony ester 1-etoksykarbonyloksyetylowy kwasu 6-aminopeni- cylanowego wyosobnia sie w postaci chlorowodor¬ ku. Otrzymany produkt poddaje sie kondensacji z D-(—)-a-fenyloglicyna, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 1.Druga z tych znanych metod polega na tym, ze kwas 6-[D-(—)-«-azydo-a-fenyloacetamido]penicy- lanowy estryfikuje sie weglanem a-chlorodwuety- 10 25 30 lowym w polarnym rozpuszczalniKu, po czym przez katalityczne uwodornianie wytworzonego estru 1-etoksykarbonyloksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a- -fenyloacetamidojpenicylanowego wytwarza sie zwiazek o wzorze 1.Oba te znane procesy sa dosc skomplikowane, wymagaja stosowania licznych produktów wyjscio¬ wych oraz dlugotrwalych reakcji. Wynalazek umoz¬ liwia wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 na drodze latwiejszej, korzystnej przy pracy na skale prze¬ myslowa.Zgodnie z wynalazkiem, jako produkt wyjsciowy przy wytwarzaniu bakampicyliny stosuje sie ampi¬ cyline, dzieki czemu proces ulega znacznemu uproszczeniu i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci produktu o wysokim stopniu czystosci.W procesie wedlug wynalazku jako reagent estry¬ fikujacy stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub jodu lub nowy zwiazek, mianowicie weglan a-bromodwuetylowy, który moze byc korzystnie stosowany nie tylko przy wy¬ twarzaniu estrów etoksykarbonyloksyetylowych kwasu 6-aminopenicylanowego, lecz takze przy estryfikacji penicylin, takich jak penicylina G i penicylina V, oraz cefalosporyn. Stosowanie no¬ wego weglanu a-bromodwuetylowego w procesach estryfikacji daje powazne korzysci, gdyz umozliwia wytwarzanie ostatecznych produktów z wysoka wy¬ dajnoscia i o duzej czystosci. 149 4993 140 499 4 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze (a) ampicyline, ko¬ rzystnie w postaci jej soli alkalicznej, poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna kwasu ace¬ tyleoctowego, po czym otrzymana enamine o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza rodnik (d—C4)alkilo- wy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R3 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, (Ci-C4)alkoksylo- wy, aryloksylowy lub grupe aminowa, a X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub orga¬ niczna zasade, poddaje si^ (b) reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znacze¬ nie lub z nowym weglanem a-bromodwuetylowym o wzorze 3, po czym wytworzony ester o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie (c) lagodnej hydrolizie w kwasnym srodowisku, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Reakcje estryfikacji pomiedzy zwiazkami o wzo¬ rach 2 i 3 mozna prowadzic bez uzycia katalizatora, ale zastosowanie katalizatora skraca znacznie czas trwania reakcji i umozliwia otrzymywanie pro¬ duktu z wieksza wydajnoscia i o wyzszym stopniu czystosci. Jako katalizatory stosuje sie tu czwarto¬ rzedowe sole amoniowe, np. bromek czterobutylo- amoniowy, bromki lub jodki metali alkalicznych oraz cykliczne etery. Katalizatory te stosuje sie w róznych ilosciach, od 0,005—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 3, ale mozna stosowac ilosci wieksze, az do 1 mola na 1 mol zwiazku o wzo¬ rze 3. Korzystnie jako katalizator stosuje sie bro¬ mek czterobutyloamoniowy w ilosci 0,01—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 3.Zgodnie z wynalazkiem, w drugim etapie pro¬ cesu zamiast zwiazku o wzorze 3 mozna stosowac do estryfikacji zwiazek o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, przy czym wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci jednego z wyzej podanych katalizatorów, korzystnie w ilosci 0,005— —0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 5.Przykladami podstawników we wzorach 2 i 4 sa nastepujace: R1, R2 i R8: rodniki alkilowe: CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9 grupy alkoksylowe(R3):OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, 0(CH2)3CH3 rodniki arylowe: rodnik fenylowy podstawione rodniki arylowe: rodnik fenylowy pod¬ stawiony chlorem lub bromem grupy aryloksylowe: grupa fenoksylowa rodniki aralkilowe: rodnik benzylowy X jako metal alkaliczny: Na, K X jako metal ziem alkalicznych: Ca, Mg X jako grupa organicznej zasady oznacza znane grupy, stosowane w syntezie penicylin, np, trzecio¬ rzedowe grupy amoniowe, grupe trójetyloaminowa, etylopiperydynowa lub metylomorfolinowa.Zgodnie z wynalazkiem, jako grupe zabezpiecza¬ jaca grupe aminowa ampicyliny korzystnie stosuje sie grupe l-metoksykarbonylopropen-2-ylowa lub l-etoksykarbonylopropen-2-ylowa i dla takich zwiazków korzystnymi produktami posrednimi sa sole sodowe lub potasowe kwasu N-(l-metoksykar- bonylopropen-2-ylo)-penicylanowego albo kwasu.N-(l-etoksykarbonylopropen-2-ylo)-penicylanowego, zgodnie z wzorem 2 (R1 oznacza CH3, R2 oznacza CH3, R3 oznacza OCH3 lub OC2H5 i X oznacza Na 5 albo K).Produkt posredni o wzorze 4 jest trwaly w sro¬ dowisku obojetnym lub alkalicznym, natomiast w srodowisku kwasnym mozna odszczepiac grupe za¬ bezpieczajaca grupe aminowa stosunkowo latwo, szybko i selektywnie. Jako grupy zabezpieczajace grupe aminowa w ampicylinie mozna stosowac np. grupy podane w brytyjskim opisie patentowym nr 991 586 lub inne znane grupy.Jak wspomniano wyzej, weglan a-bromodwuety- lowy o wzorze 3 jest zwiazkiem nowym i wytwa¬ rza sie go przez reakcje weglanu a-chlorodwuety- lowego z bromkiem sodowym, jak opisano nizej w przykladzie 1.Proces wytwarzania zwiazku o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem prowadzi sie w ten sposób, ze naj¬ pierw trójwodzian ampicyliny w srodowisku po¬ larnego rozpuszczalnika, np. N,N-dwumetyloforma- midu, przeprowadza sie w sól, np. w sól potasowa, po czym dzialajac pochodrfa kwasu acetylooctowe- go, np* acetylooctanem metylu, wytwarza sie od¬ powiednia enamine o wzorze 2. Nastepnie dodaje sie katalizator estryfikacji, korzystnie bromek czte¬ robutyloamoniowy, oraz weglan a-bromodwuetylo- wy, wytwarzajac ester 1-etoksykarbonyloksyetyIo¬ wy ampicyliny w postaci enaminy o wzorze 4. Ze zwiazku tego odszczepia sie grupe zabezpieczajaca droga hydrolizy, dzialajac kwasem solnym rozcien¬ czonym w rozpuszczalniku organicznym, np. w mieszaninie wody i octanu n-butylu. Z otrzymanej mieszaniny wyosobnia sie chlorowodorek bakampi- cyliny przez nasycanie fazy wodnej, np. chlorkiem sodowym, a nastepnie ekstrakcje odpowiednim roz¬ puszczalnikiem, np. octanem n-butylu. Roztwór w octanie n-butylu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i wykrystalizowany osad odsacza, otrzy¬ mujac produkt o wysokim stopniu czystosci. Ewen¬ tualnie, zgodnie z wynalazkiem w etapie estryfi¬ kacji stosuje sie, zamiast weglanu a-bromodwuety- lowego, weglan o wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub jodu. Produkty posrednie, produkt koncowy oraz warunki reakcji sa w tym przypadku takie same, jak w przypadku stosowania weglanu a-bromodwuetylowego. Jedyna róznice stanowi fakt, ze w przypadku stosowania w etapie estryfi¬ kacji zwiazku o wzorze 5 wprowadzanie kataliza¬ tora estryfikacji jest konieczne, a nie tylko ko¬ rzystne, jak w przypadku weglanu a-bromodwu¬ etylowego.Jedna z glównych zalet sposobów wedlug wyna¬ lazku jest to, ze mozna wytwarzac chlorowodorek bakampicyliny praktycznie biorac w jednej ope¬ racji i w postaci bardzo czystego produktu. Zanie¬ czyszczenia zawarte w tym produkcie sa w porów¬ naniu z zanieczyszczeniami produktu wytwarzane¬ go znanymi sposobami znikome i mozna je calko¬ wicie pominac. Inna zaleta tych sposobów jest sto¬ sowanie jako produktu wyjsciowego trójwodzianu ampicyliny bedacego znanym antybiotykiem, latwo- dostepnym w czystej postaci i niekosztownym, 15 20 M 30 25 40 45 50 55140 499 6 Produkt posredni o wzorze 2 mozna latwo wy¬ twarzac sposobem podanym np. w brytyjskim opi¬ sie patentowym nr 991 586, przez reakcje trójwo- dzianu ampicyliny z acetylooctanem metylowym lub etylowym, stosowanym w nadmiarze wynosza¬ cym 10—50'Vo ponad ilosc wynikajaca ze stosunku stechiometrycznego. Reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci organicznej zasady lub weglanu metalu al¬ kalicznego, np. weglanu potasowego. Wydajnosc procesu wynosi powyzej 95% wydajnosci teoretycz¬ nej.Wytworzony zwiazek o wzorze 2 mozna wyosob¬ niac i stosowac w procesie estryfikacji jako pro¬ dukt staly, ale mozna równiez nie stosowac wyosobniania i prowadzic estryfikacje w tym sa¬ mym rozpuszczalniku, w którym wytwarzano ena- mine o wzorze 2, to jest w aprotycznym rozpusz¬ czalniku polarnym, takim jak N,N-dwumetyloace- tamid, N,N-dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, sulfotlenek dwumetylu, czterowodorofuran lub dioksan. Reakcje wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 2 prowadzi sie w temperaturze 0°—60°C, ko¬ rzystnie 20—30°C, w ciagu 2—8 godzin, korzystnie 3 godzin, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 2 mozna bez wyosobniania estryfikowac i przepro¬ wadzac w zwiazek o wzorze 1. Mianowicie, do mie¬ szaniny zawierajacej wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 2 dodaje sie weglan a-bromodwuetylowy lub zwiazek o wzorze 5 oraz katalizator i prowadzi re¬ akcje w temperaturze 15—80°C, korzystnie 45— —55°C, w ciagu 1—24 godzin, zwlaszcza 1—10 go¬ dzin.Jako rozpuszczalnik w procesie estryfikacji sto¬ suje sie rozpuszczalniki organiczne, takie j?.k chlo¬ rek metylenu, aceton, dwumetyloacetamid, dwu- metyloformamid i sulfotlenek dwumetylu, albo ich mieszaniny. Mozna tez stosowac rozpuszczalniki organiczne zawierajace wode. Jezeli jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie aceton, a jako czynnik estryfi¬ kujacy weglan a-bromodwuetylowy to wskazane jest dodanie katalizatora estryfikacji. Wytworzona zestryfikowana enamine o wzorze 4 najlatwiej i najkorzystniej przy pracy na skale przemyslowa wyosobnia sie przez rozcienczanie mieszaniny po¬ reakcyjnej woda, a nastepnie ekstrakcje odpowied¬ nim rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, np. octanem n-butylu. Faze octanowa miesza sie z rozcienczonym roztworem kwasu solnego (0,2— —0,3n) az do calkowitego zhydrolizowania grupy zabezpieczajacej, co trwa 2—8, korzystnie 4—5 go¬ dzin, w temperaturze pokojowej. Nastepnie, przez dodawanie chlorku sodowego powoduje sie wydzie¬ linie zwiazku o wzorze 1 z fazy wodnej w postaci chlorowodorku, który ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. octanem n-butylu. Organicz¬ ny wyciag odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, w temperaturze 40°C, az do malej obje¬ tosci, powodujac krystalizacje produktu, który nas¬ tepnie odsacza sie, przemywa i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Stosowany w procesie wedlug wynalazku nowy weglan a-bromodwuetylowy o wzorze 3 wytwarza -sie. dwoma sposobami: A i B.Sposób A polega na tym, ze w pierwszym etapie aldehyd octowy CH3CHO poddaje sie reakcji z bromkiem karbonylu COBr2, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, który w drugim etapie poddaje sie re¬ akcji z alkoholem etylowym, wytwarzajac zadany zwiazek o wzorze 3. Proces A przebiega zgodnie ze s schematem 2.Reakcje aldehydu octowego z bromkiem karbo¬ nylu prowadzi sie korzystnie w obecnosci kataliza¬ tora, takiego jak trzeciorzedowa amina, np. trze¬ ciorzedowa amina alifatyczna, trzeciorzedowa ami- 16 na mieszana alkilowo-arylowa, lub trzeciorzedowa amina aromatyczna, albo takiego jak trzeciorzedo¬ wa fosfina, amid, podstawiony mocznik lub tio¬ mocznik, amid kwasu fosforowego, trzeciorzedowa sól oksoniowa lub sulfoniowa, albo czwartorzedowa 15 sól amoniowa lub fosfoniowa. Korzystnymi katali¬ zatorami sa np. pirydyna, dwumetyloformamid, cztero-n-butylomocznik, szesciometylotrójamid kwa¬ su fosforowego i bromek benzylotrójmetyloamonio- wy. Katalizator stosuje sie w ilosci 0,05—0,5, a ko- 20 rzystnie 0,05—0,15 mola na 1 mol aldehydu.Reakcje te prowadzi sie zwykle w obecnosci roz¬ puszczalnika, np. weglowodoru aromatycznego, ta¬ kiego jak toluen, chlorowcowanego weglowodoru, np. dwuchlorometanu, czterochlorku wegla lub 25 chlorobenzenu, korzystnie w temperaturze —40°C do 120°C, zwlaszcza 0°—40°C. Zwykle stosuje sie nadmiar bromku karbonylu, wynoszacy korzystnie 10—100°/o, zwlaszcza 20—50o/o w stosunku molowym do ilosci uzytego aldehydu. 30 Zwiazku posredniego o wzorze 6 korzystnie nie wyosobnia sie, lecz mieszanine otrzymana w wy¬ niku reakcji aldehydu octowego z bromkiem kar¬ bonylu uwalnia sie od nadmiaru bromku karbony¬ lu, np. przez ogrzewanie pod zmniejszonym cisnie- » niem lub przez przedmuchiwania azotem, po czym mieszanine zawierajaca surowy zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z nadmiarem etanolu. Reakcje te mozna prowadzic korzystnie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna ai 40 do ustania wywiazywania sie bromowodoru, alba przez dodawanie trzeciorzedowej zasady do mie¬ szaniny, ewentualnie z równoczesnym ogrzewa¬ niem. Katalizator stosowany w pierwszym etapie procesu i pozostajacy- w mieszaninie nie zaklóca 41 przebiegu reakcji z alkoholem, a nawet niekiedy oddzialywuje korzystnie. Wytworzony surowy we¬ glan a-bromodwumetylowy wyosobnia sie z mie¬ szaniny poreakcyjnej przez frakcjonowana desty¬ lacje pod zmniejszonym cisnieniem.M Drugi sposób (B) wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 3 wykorzystuje odmiane reakcji Finkelsteina, to jest reakcji chlorku alkilu lub chlorku arylo- alkilu, albo zwiazku zawierajacego taka grupe, z bromkiem albo z jodkiem metalu alkalicznego, w w celu zastapienia chloru przez brom albo jod, lub tez reakcji bromku alkilu lub bromku aryloalkilu, albo zwiazku zawierajacego taka grupe z jodkiem metalu alkalicznego, w celu zastapienia bromu jodem.•• Reakcja Finkelsteina daje korzysci, poniewaz wy¬ tworzone jodki sa zazwyczaj bardziej zdolne do re¬ akcji niz bromki, które z kolei sa aktywniejsze niz chlorki. W niektórych przypadkach wystarcza sto¬ sowanie nawet tylko katalitycznych ilosci bromku « lub jodku metalu alkalicznego i wytwarzany pro-7 140 499 8 dukt reaguje dalej z zadanym substratem, regene¬ rujac b/omek lub jodek metalu alkalicznego i tym samym reakcja biegnie dalej.Nie wszystkie jednak podstawione chlorki alki¬ lowe lub aryloalkilowe ulegaja tej reakcji i stwier¬ dzono, ze reakcja te trudno jest prowadzic z a-chlo- roestrami i a-chloroweglanami, to jest ze zwiazka¬ mi, w których atom chloru jest zwiazany z tym atomem wcgla, który jest równiez zwiazany z któ¬ rymkolwiek koncem grupy -C(0)-0-. Przykladem takich a-chloroweglanów jest weglan a-chlorodwu- etylowy, bedacy jak wspomniano wyzej, znanym skladnikiem reakcji przy wytwarzaniu estrów eto- ksykarbonyloksyetylowych kwasu 6-aminopenicyla- nov:ego i penicylin.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trudnosc te mozna przezwyciezyc stosujac dwufazowy uklad rozpuszczalników, w którym jedna faze stanowi woda, a druga organiczny rozpuszczalnik nie mie¬ szajacy sie z woda, jak równiez prowadzac reakcje w obecnosci katalizatora przenoszenia faz, Jako nie mieszajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne stosuje sie chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorowcowane weglowodory parafinowe, np. dwu- chlorometan i weglowodory aromatyczne, np. tolu¬ en. Odpowiednimi katalizatorami przenoszenia faz sa czwartorzedowe sole amoniowe, takie jak sole czteroalkiloamoniowe, np. bromek cetylotrójmety- loamoniowy i wodorosiarczan cztero-n-butyloamo- niowy. Jako bromek metalu alkalicznego stosuje sie np. bromek sodowy, bromek potasowy, a korzystnie bromek litowy.Tak wiec proces B prowadzi sie w ten sposób, ze weglan a-chlorodwuetylowy o wzorze 7 poddaje sie w dwufazowym ukladzie rozpuszczalników, w któ¬ rym jedna faze stanowi woda, a druga nie miesza¬ jacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, reakcji z bromkiem metalu alkalicznego o wzorze R-Br, w którym R oznacza atom metalu alkalicznego, ta¬ kiego jak sód, potas lub lit, wytwarzajac zwiazek o wzorze 3. Jak wspomniano wyzej, R korzystnie oznacza atom litu.W zwiazku z procesem B stwierdzono, ze bromek litu moze byc korzystnie stosowany równiez w zwyklej reakcji Finkelsteina, to jest prowadzonej w jednofazowym ukladzie rozpuszczalnika, np. w celu wymiany chloru, ,na inny chlorowiec w a-chloroweglanie, jak to zilustrowano nizej w przykladzie XIII. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji sa nizsze aklkohole alifatyczne, nizsze ketony alifatyczne, nizsze etery alifatyczne i nizsze amidy alifatyczne kwasu mrówkowego.Sposób wedlug Wynalazku zilustrowano ponizej w.przykladach II—IX, a w przykladach I i X—XIV omówiono sposoby wytwarzania weglanu a-bromo- dwuetylowego, stosowanego w procesie wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Przebieg reakcji przedstawia schemat 1. Roztwór 102,9 g bromku sodowego w 600 ml acetonu poddaje sie w temperaturze 20— 25°C w ciagu 2—3 godzin reakcji z roztworem 152,6 g weglanu a-chlorodwuetyloWego w 100 ml acetonu, po czym mieszanine zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze nie wyzszej niz 35°C, az do otrzymania pólstalej masy. Produkt ten miesza sie z woda i z eterem dwuetylowym, oddziela faze wodna i ekstrahuje ja dwukrotnie 400 ml eteru dwuetylowego. Polaczone roztwory organiczne, zawierajace weglan a-bromodwuetylo- s wy, plucze sie kolejno 800 ml wody, 1000 ml 1% roztworu wodnego pirosiarczanu sodowego i 1000 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym suszy nad MgS04 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze do 35°C, otrzymujac weglan a-bro- 10 modwuetylowy z wydajnoscia wynoszaca 60% wy¬ dajnosci teoretycznej. Produkt ma konsystencje cieczy, poczatkowo bezbarwnej lub o slabym za¬ barwieniu zóltobrazowym. Produkt ten stosuje sie bezposrednio do estryfikacji, opisanej w przykla- i§ dzie II.Przyklad II. 25,08 g (0,181 mola) sproszko¬ wanego bezwodnego weglanu potasowego miesza sie z 200 ml N,N-dwumetyloacetamidu i do otrzy¬ manej zawiesiny dodaje 32,4 ml (0,3 mola) acetylo- 20 octanu metylu i 60,4 g (0,15 mola) trójwodzianu ampicyliny, po czym miesza sie energicznie w tem¬ peraturze 20—25°C w ciagu 5 godzin i nastepnie dodaje 46,1 g (0,234 mola) weglanu bromodwuetylo- wego, 6 g (0,02 mola) bromku czterobutyloamonio- 25 wego i 100 ml N,N-dwumetyloacetamidu. Miesza¬ nine utrzymuje sie, mieszajac, w temperaturze 40|—42°C w ciagu 10 godzin, po czym wlewa do mieszaniny 1200 ml wody i 400 ml octanu n-butylu, oddziela faze wodna i ekstrahuje ja 100 ml octanu 30 n-butylu. Faze organiczna laczy sie z wyciagiem, plucze 2 porcjami po 100 ml wody i mieszajac do¬ daje sie 150 ml In HC1 i 370 ml wody, po czym miesza w temperaturze 22—23°C w ciagu 4 godzin.Nastepnie oddziela sie faze wodna, faze organiczna 35 ekstrahuje 100 ml wody i do polaczonych roztwo¬ rów wodnych dodaje 10% roztwór wodny Na2C03 w takiej ilosci, aby uzyskac wartosc pH 4. Po do¬ daniu wegla aktywowanego roztwór przesacza sie, do przesaczu dodaje 300 ml octanu n-butylu i 80 g 40 chlorku sodowego, oddziela faze organiczna i ekstra¬ huje faze wodna 200 ml octanu n-butylu. Polaczone roztwory w octanie n-butylu zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 40°C, do obje¬ tosci okolo 300 ml i pozostawia do krystalizacji w *5 temperaturze 5°C na okres 15 godzin, po czym od¬ sacza sie osad, przemywa go 100 ml octanu n-buty¬ lu i 100 ml octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C, w ciagu 24 go¬ dzin. Otrzymuje sie 54,2 g (72% wydajnosci teore- w tycznej) estru 1-etoksykarbonyloksyetylowego kwa¬ su 6-[D(—)-a-amino-a-fenyloacetamido]-penicylano- wego o temperaturze topnienia 160—162°C (roz¬ klad), którego cechy charakterystyczne sa takie same jak autentycznego produktu. •5 Przyklad III. 36,4 g (0,075 mola) N-(l-meto- ksykarbonylopropen-2-ylo)-6-[D(—)-a-amino-a-feny- Ioacetamido]-penicylanianu potasowego dodaje sie; do roztworu 17,8 g (0,116 mola) weglariu tt-chlóro^ dwuetylowego i 3 g (0,61 mola) bromku ezleróbu- «o tyloamoniowego w 150 ml N,N-dwuttletyIoforrnaini- du i mieszajac ogrzewa do temperaturo 45°C i utrzymuje w temperaturze 45J^50<*C w ciagu 5 godzin, po czym wlewa do miesz&ftiny 9ffO ml l^/o roztworu wodnego chlorku sodowego i GQ0 ml fli tfctanu n-butylowego. Mieszanine" ti$tesza sie w140 499 10 ciagu 10 minut, oddziela faze organiczna i wodna faze ekstrahuje 100 ml octanu n-butylu. Polaczone fazy organiczne plucze sie 2 porcjami po 75 ml K'7o roztworu wodnego NaCl i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc mie¬ sza sie z 200 ml tetrahydrofuranu i 100 ml wody, otrzymujac roztwór o wartosci pH 4,8. Roztwór ten miesza sie i dodajac 6n tlCl doprowadza do war¬ tosci pH 1,5. Lacznie, w ciagu 1 godziny, dodaje Sie 12 ml HC1. Otrzymany roztwór pozostawia sie ria okres 1 godziny w temperaturze pokojowej, po Czym odparowuje sie tetrahydrofuran, pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 40°C i do po¬ zostalej fazy wodnej dodaje 150 ml octanu n-buty- lowego i 15 g chlorku sodowego.Po oddzieleniu organicznej fazy ekstrahuje sie faze wodna 100 ml octanu n-butylu, wyciag laczy sie z oddzielona faza organiczna i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, w temperaturze 40°C, odparowuje do objetosci 120 ml i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 5°C. Po uplywie 15 godzin odsacza sie osad, przemywa go 50 ml octanu n-butylu i 50 ml octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 25,2 g (66,9% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku estru 1-etoksykarbonyloksyetylowego kwa¬ su 6-[D-(—)-a-amino-a-fenyloacetamido]-penicyla- nowego o temperaturze topnienia 160—162°C.Dane analityczne produktu.Stopien czystosci: 97,82°/o( Skrecalnosc wlasciwa: +166,3° (c = l, 95% C2H5OH) Wartosc pH: 4,5 (2% roztwór wodny) Zawartosc wilgoci: 0,82'% wagowych Zawartosc rozpuszczalników: octan etylu 0,45% i octan n-butylu 0,98%) wagowych Widma IR i NMR jak produktu wzorcowego Zawartosc amplicyliny: 0,06% wagowych.Przyklad IV. Do zawiesiny 12,54 g (0,0907 mola) drobno sproszkowanego, bezwodnego wegla¬ nu potasowego w 100 ml N,N-dwumetyIoformamidu dodaje sie 16,2 ml (0,15 mola) acetylooctanu metylu i 30,2 g (0,075 mola) trójwodzianu ampicyliny i mie¬ sza w temperaturze 22—23°C w ciagu 3 godzin, przy czym masa ulega w duzym stopniu uplynnie¬ niu. Nastepnie dodaje sie kolejno 17,8 g (0,117 mola) weglanu a-chldrodwuetylowegd, 3 g (0,01 mola) bromku czterobutyloamoniowegó i 50 ml N,N-dwu- rnetyloformamidu i mieszajac Utrzymuje w tempe¬ raturze 45—50°C w ciagu 5 godzin, po czym po¬ zostawia w temperaturze 5°C. Po uplywie 15 go¬ dzin produkt wlewa siej do mieszaniny 600 rnl wody i 200 ml octanu n-butyiowego i miesza az do calkowitego rozpuszczenia. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 50 ml dCtanu n-butyloWego, polaczone fazy organiczne plucze sie 2 porcjami po 50 ml Wody i mieszajac dodaje 75 ml In HCl i 185 ml wody, po czym mie¬ sza w temperaturze 22—23°C w ciagu 4 godzin.Nastepnie oddziela sie faze wodna i organiczna t&to* ekstrahuje 50 ml wody, laczy fazy wodne, do¬ daj^^(^/a roztwór4'Wodny Na3C03 az do uzyskania w&rtl^dl tfrf'4, jp6; czyrh dodaje W§£la aktywowa¬ nego Tp&csAczk. tió przesaczu dodaje sie 150 ml odkroi n-butylu i 4c g chibrku sodowego, oddziela faz/* organiczna i faze wodna ekstrahuje 100 ml octanu n-butylu.Polaczone fazy organiczne zateza sie w tempe¬ raturze 40°C, pod zmniejszonym cisnieniem, do B objetosci okolo 150 ml i pozostawia do krystaliza¬ cji w temperaturze 5°C. Po uplywie 1.5 godzin, od¬ sacza sie osad, przemywa go 50 ml octanu n-butylu i 50 ml octanu etylu i suszy pod cisnieniem 13 hPa, w obecnosci wody, w temperaturze 25°C, w ciagu 10 24 godzin. Otrzymuje sie 20,8 g (55% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku estru 1-etoksykarbony¬ loksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a-amino-a-fenylo- acetamido]-penicylanowego o temperaturze topnie¬ nia 159—161°C i charakterystyce zgodnej z odpo- 15 wiednimi cechami wzorcowej próbki.Przyklad V. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac zamiast acetylooctanu metylu równowazna ilosc acetylooctanu etylu, otrzymuje sie 16,1 g krysta- 10 licznego produktu o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 144^148°C.Dane analityczne produktu.Stopien czystosci: 95,2% Wartosc pH: 3,55 (26/o roztwór wodny) M Calkowita zawartosc rozpuszczalników: 3,5% wa¬ gowych Wyniki analizy w podczerwieni i metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej zgodnie z próbka wzor¬ ceWa. io Przyklad VI. Proces prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz Weglan a-chlorodwuetylowy dodaje sie w 2 por¬ cjach, a mianowicie najpierw wprowadza sie po¬ lowe tego zwiazku, a druga polowe po uplywie M 2 godzin i nastepnie utrzymuje mieszanine w tem¬ peraturze 45°C w ciagu 3 godzin. Otrzymuje sie 13,7 g krystalicznego produktu o barwie bezowej, topniejacego w temperaturze 143—146°C.Dane analityczne produktu. 40 Stopien czystosci: 94,8% Wartosc pH: 3,43 (2% roztwór wodny) Calkowita zawartosc rozpuszczalników: 2,6% wa¬ gowych Wyniki analizy w podczerwieni i metoda chromato- 45 grafii cienkowarstwowej zgodne z próbka wzor¬ cowa.Przyklad Vii. Mieszanine 160 ml acetonu, 22,6 g (0,075 mola) soli potasowej kwasu D-(—)-N- -metoksykarbonyiopropen-2-ylo-aminofenylooctowe- 10 go, 6,9 ml (0,088 mola) chloromrówczanu etylu i 3 kropel N-metyloformaliny miesza sie w tempe¬ raturze —20°C do —30°C w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie w jednej porcji roztwór 16,2 g kwasu 6-aminopenicylanowego w 35 ml wody, 5» otrzymany przy stopniowym dodawaniu 7,6 g (0,075 mola) trójetyloaminy i mieszaniu. Nastepnie rozciencza sie mieszanine 90 ml acetonu, chlodzi do temperatury —20°C, miesza w ciagu 4" minut bez dalszego chlodzenia i dodaje kolejno 23,4 g m (0,117 rriola) weglanu a-bromodwuetylowego, 3 g (0,01 rriolajl bromku czterobutyloamoniowegó i 250 ml NN,-dWuitletyloformamidu, po czym mie¬ sza sie w temperaturze 256C W ciagu 18 godzin, wlewa do mieszaniny 6&0 ml wody i 200 ml octanu 6* n-butylowego i miesza az do Uzyskania roztworu.140 499 13 14 o temperaturze wrzenia 87—88°C pod cisnieniem 53 hPa.Przyklad XII. Mieszanine 43 g (0,5 mola) brom¬ ku litowego, 15,3 ml (0,1 mola) weglanu a-chloro- etylowego, 100 ml wody, 100 ml dwuchlorometanu i 1,5 bromku cetylotrójmetyloamoniowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu Jfl godzin, po czym oddziela sie warstwe wodna, dodaje swie¬ zy roztwór 26 g (0,3 mola) bromku litowego w 40 ml wody, zawierajacy 1 g bromku cetylotrójmetylo- amoniowego i miesza dalej w ciagu 24 godzin, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 35°C.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, suszy ja i poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po powtórnym frakcjonowaniu otrzymuje sie 15,0 g (76% wydajnosci teoretycznej) nowego weglanu a-bromodwuetylowego o temperaturze wrzenia 90—92°C/46 hPa.Znaleziono: 30,7% C 4,8% H 40,1% Br Obliczono: 30,5% C 4,6% H 40,6% Br Widmo NMR produktu wykazuje nastepujace piki: 1,2—1,6 (3H, t) -CH2-CH3 2,0—2,2 (3H, d) -CH-CH3 4,1^,5 (2H, q) -CH2-CH3 6,5—6,8 (1H, q) -CH-CH Przyklad XIII. 17,4 g (0,2 mola) bromku lito¬ wego rozpuszcza sie w 150 ml dwumetyloformami- du, chlodzi do temperatury pokojowej, dodaje 30,5 g (0,2 mola) weglanu a-chlorodwuetylowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 24 go¬ dzin. Nastepnie odsacza sie wytracony chlorek lito¬ wy i przesacz destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem i frakcjonuje powtórnie, otrzymujac weglan cc-bromodwuetylowy. Wydajnosc procesu w przeli¬ czeniu na wyjsciowy weglan a-chlorodwuetylowy wynosi 76%.Przyklad XIV. Autentycznosc produktów otrzymanych w sposób opisany w przykladzie XII i XIII potwierdzono prowadzac synteze tego zwiaz¬ ku inna metoda. Mieszanine 35 g (0,3 mola) wegla¬ nu dwuetylu w 50 ml czterochlorku wegla z do¬ datkiem 0,1 g a-azoizobutyronitrylu (AIBN) ogrza¬ no lagodnie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i w ciagu 8 godzin dodawano malymi porcjami 28,6 g (0,1 mola) dwubromodwumetylohydantoiny oraz 8 porcji po 0,05 g AIBN, przy czym baczono na to, aby w mieszaninie nie tworzyly sie skupienia wol¬ nego bromu. Nastepnie mieszanine poddrno frak¬ cjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 32,3 g (82% wydajnosci teore¬ tycznej) weglanu a-bromodwuetylowego, identycz¬ nego pod kazdym wzgledem z produktami otrzy¬ manymi w przykladach XII i XIII.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania antybiotyku estru 1-eto- ksykarbonyloksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a-ami- no-a-fenyloacetamido]-penicylanowego o wzorze 1, znamienny tym, ze ampicyline, korzystnie w pos¬ taci jej soli alkalicznej, poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna kwasu acetylooctowe- go, po czym otrzymana enamine o wzorze 2, w którym R* oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentu¬ alnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)- alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R3 oznacza rodnik (Ci-C4)~ alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, grupe (Ci-C4)alkoksylowa, 5 grupe aryloksylo^a lub grupe aminowa, a X ozna¬ cza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub organiczna zasade, poddaje sie reakcji z weglanem a-bromodwuetylowym o wzorze 3, po czym wytwo¬ rzony ester o wzorze 4, w którym R1 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie lagodnej hydrolizie w srodowisku kwasnym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze enamine o wzorze 2 wytwarza sie poddajac alka¬ liczna sól ampicyliny reakcji z acetylooctanem al- kilu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym w temperaturze 0°—60°C, w ciagu 2—8 godzin. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci organicznej zasady lub alkalicznego weglanu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako acetylooctan alkilu stosuje sie acetylooctan metylu albo etylu w ilosci o 10—50% wiekszej od wynikajacej ze stosunku stechiometrycznego. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik polarny stosuje sie N,N-dwumetyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, sulfotlenek dwumetylu, czterowo- dorofuran lub dioksan. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze 20—30°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w ciagu 3 godzin. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje enaminy o wzorze 2 prowadzi sie przez dodawanie do mieszaniny reakcyjnej weglanu a-bromodwuetylowego i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 15—80°C, w ciagu 1—24 godzin. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w obecnosci katalizatora. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,005—0,10, korzyst¬ nie 0,01—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 3. 11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w temperaturze 45—55°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w ciagu 5—10 godzin. 13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, bromki metali alkalicznych, jodki metali alkalicznych lub cykliczne etery. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie bromek czterobutylo- amoniowy. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie dzialajac na wyosobniony ester o wzorze 4 rozcienczonym kwasem solnym. 16. Sposób wytwarzania antybiotyku estru 1-eto- ksykarbonyloksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a-ami- no-a-fenyloacetamido]penicylanowego o wzorze 1. znamienny tym, ze ampicyline, korzystnie w pos¬ taci jej soli alkalicznej, poddaje sie reakcji ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu acetylooctowego, po u 20 25 30 35 40 45 50 55 60140 499 15 16 czym otrzymana enamine o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy albo rodnik aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy albo rod¬ nik aralkilowy, R8 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy albo rod¬ nik aralkilowy, grupe (Ci-C4)alkoksylowa, grupe aryloksylowa lub grupe aminowa, a X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub orga¬ niczna zasade, poddaje sie reakcji z weglanem o wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub jodu, w obecnosci katalizatora, po czym wytworzo¬ ny ester o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie lagodnej hyd¬ rolizie w srodowisku kwasnym. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze enamine o wzorze 2 wytwarza sie poddajac alka¬ liczna sól ampicyliny reakcji z acetylooctanem al- kilu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym w temperaturze 0—60°C, w ciagu 2—8 godzin. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2, pro¬ wadzi sie w obecnosci organicznej zasady lub alka¬ licznego weglanu. 10 ii 20 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako acetylooctan alkilu stosuje sie acetylooctan metylu albo etylu w ilosci o 10—50°/» wiekszej od wynikajacej ze stosunku stechiometrycznego. 20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik polarny stosuje sie NjN-dwimietyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid. dwumetoksyetan, sulfotlenek dwumetylu, czterowo- dorofuran lub dioksan. 21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze 20—30°C. 22. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w ciagu 3 godzin. 23. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, bromki metali alkalicznych, jodki me¬ tali alkalicznych lub cykliczne etery. 24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie bromek czterobutylo- amoniowy. 25. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,005—0,10, korzyst¬ nie 0,01—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 5." KH-CO-NH-CH-CH CCCH ivu. io-N-CH-COO-CH-O-COO^H, CH3 Wzor 1 Q O-CH-C0-NH-CH-Chf NC \=/i iii CH3 R1-CNvH 2 N j R3 CO—N—CH-C00X Wzor 2140 499 NaBr + Cl-CH-OCOOC2H5 aceton Br-CH-OCOOC2H5 + NaCl CH3 CH3 Wzor7 Wzar 3 Schemat 1 Br Br I +r i-i oh i CHJCHO+COBr2 -^(H-CKQCQBr-^5^CH3-CH.O.CQCrt+ HBr Wzor6 Wzar 3 Schemat 2 ^S\ /CH3 i l I I CH I r*n m r^i i r*t /^Y-CH-CO-NH-CH-CH^ \ \=/i iii CO-N- CH-C&0-CH-0-C00C2H5 Wzar 4 z-ch-o-coo-c2h5 CH3 Wzar PL PL PL
Claims (25)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania antybiotyku estru 1-eto- ksykarbonyloksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a-ami- no-a-fenyloacetamido]-penicylanowego o wzorze 1, znamienny tym, ze ampicyline, korzystnie w pos¬ taci jej soli alkalicznej, poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna kwasu acetylooctowe- go, po czym otrzymana enamine o wzorze 2, w którym R* oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentu¬ alnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)- alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, R3 oznacza rodnik (Ci-C4)~ alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, albo rodnik aralkilowy, grupe (Ci-C4)alkoksylowa, 5 grupe aryloksylo^a lub grupe aminowa, a X ozna¬ cza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub organiczna zasade, poddaje sie reakcji z weglanem a-bromodwuetylowym o wzorze 3, po czym wytwo¬ rzony ester o wzorze 4, w którym R1 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie lagodnej hydrolizie w srodowisku kwasnym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze enamine o wzorze 2 wytwarza sie poddajac alka¬ liczna sól ampicyliny reakcji z acetylooctanem al- kilu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym w temperaturze 0°—60°C, w ciagu 2—8 godzin.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci organicznej zasady lub alkalicznego weglanu.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako acetylooctan alkilu stosuje sie acetylooctan metylu albo etylu w ilosci o 10—50% wiekszej od wynikajacej ze stosunku stechiometrycznego.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik polarny stosuje sie N,N-dwumetyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, sulfotlenek dwumetylu, czterowo- dorofuran lub dioksan.
6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze 20—30°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w ciagu 3 godzin.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje enaminy o wzorze 2 prowadzi sie przez dodawanie do mieszaniny reakcyjnej weglanu a-bromodwuetylowego i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 15—80°C, w ciagu 1—24 godzin.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w obecnosci katalizatora.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,005—0,10, korzyst¬ nie 0,01—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 3.
11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w temperaturze 45—55°C.
12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w ciagu 5—10 godzin.
13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, bromki metali alkalicznych, jodki metali alkalicznych lub cykliczne etery.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie bromek czterobutylo- amoniowy.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie dzialajac na wyosobniony ester o wzorze 4 rozcienczonym kwasem solnym.
16. Sposób wytwarzania antybiotyku estru 1-eto- ksykarbonyloksyetylowego kwasu 6-[D-(—)-a-ami- no-a-fenyloacetamido]penicylanowego o wzorze 1. znamienny tym, ze ampicyline, korzystnie w pos¬ taci jej soli alkalicznej, poddaje sie reakcji ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu acetylooctowego, po u 20 25 30 35 40 45 50 55 60140 499 15 16 czym otrzymana enamine o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy albo rodnik aralkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy albo rod¬ nik aralkilowy, R8 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy albo rod¬ nik aralkilowy, grupe (Ci-C4)alkoksylowa, grupe aryloksylowa lub grupe aminowa, a X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub orga¬ niczna zasade, poddaje sie reakcji z weglanem o wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub jodu, w obecnosci katalizatora, po czym wytworzo¬ ny ester o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie lagodnej hyd¬ rolizie w srodowisku kwasnym.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze enamine o wzorze 2 wytwarza sie poddajac alka¬ liczna sól ampicyliny reakcji z acetylooctanem al- kilu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym w temperaturze 0—60°C, w ciagu 2—8 godzin.
18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2, pro¬ wadzi sie w obecnosci organicznej zasady lub alka¬ licznego weglanu. 10 ii 2019.
Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako acetylooctan alkilu stosuje sie acetylooctan metylu albo etylu w ilosci o 10—50°/» wiekszej od wynikajacej ze stosunku stechiometrycznego.
20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik polarny stosuje sie NjN-dwimietyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid. dwumetoksyetan, sulfotlenek dwumetylu, czterowo- dorofuran lub dioksan.
21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze 20—30°C.
22. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje wytwarzania enaminy o wzorze 2 prowadzi sie w ciagu 3 godzin.
23. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, bromki metali alkalicznych, jodki me¬ tali alkalicznych lub cykliczne etery.
24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie bromek czterobutylo- amoniowy.
25. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,005—0,10, korzyst¬ nie 0,01—0,10 mola na 1 mol zwiazku o wzorze5. " KH-CO-NH-CH-CH CCCH ivu. io-N-CH-COO-CH-O-COO^H, CH3 Wzor 1 Q O-CH-C0-NH-CH-Chf NC \=/i iii CH3 R1-CNvH 2 N j R3 CO—N—CH-C00X Wzor 2140 499 NaBr + Cl-CH-OCOOC2H5 aceton Br-CH-OCOOC2H5 + NaCl CH3 CH3 Wzor7 Wzar 3 Schemat 1 Br Br I +r i-i oh i CHJCHO+COBr2 -^(H-CKQCQBr-^5^CH3-CH.O.CQCrt+ HBr Wzor6 Wzar 3 Schemat 2 ^S\ /CH3 i l I I CH I r*n m r^i i r*t /^Y-CH-CO-NH-CH-CH^ \ \=/i iii CO-N- CH-C&0-CH-0-C00C2H5 Wzar 4 z-ch-o-coo-c2h5 CH3 Wzar PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL242730A1 PL242730A1 (en) | 1985-03-12 |
| PL140499B1 true PL140499B1 (en) | 1987-04-30 |
Family
ID=11192093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983242730A PL140499B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Methods of obtaining antibiotics |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619785A (pl) |
| JP (1) | JPS5920287A (pl) |
| BE (1) | BE897161A (pl) |
| CA (1) | CA1236450A (pl) |
| CS (1) | CS240966B2 (pl) |
| IT (1) | IT1190897B (pl) |
| LT (1) | LT2254B (pl) |
| PH (1) | PH21849A (pl) |
| PL (1) | PL140499B1 (pl) |
| RO (1) | RO86529B (pl) |
| SU (1) | SU1245262A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA834370B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| EP0108547B1 (en) * | 1982-11-04 | 1989-06-07 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin |
| IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
| JPS6124595A (ja) * | 1984-07-10 | 1986-02-03 | 株式会社 鍾根堂 | α−アミノベンジルペニシリンのエステル化合物の製造方法 |
| JPH0740661B2 (ja) * | 1985-09-11 | 1995-05-01 | セイコーエプソン株式会社 | 自動選局回路 |
| CN103450224A (zh) * | 2013-08-29 | 2013-12-18 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种头孢噻利δ3异构体的制备方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991586A (en) * | 1963-02-28 | 1965-05-12 | Beecham Res Lab | Process for the preparation of penicillins |
| GB1033257A (en) * | 1964-04-23 | 1966-06-22 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| CH516593A (de) * | 1967-09-29 | 1971-12-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| GB1302917A (pl) * | 1970-07-14 | 1973-01-10 | ||
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| IE35648B1 (en) * | 1970-09-25 | 1976-04-14 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| BE756806A (en) * | 1970-09-29 | 1971-03-29 | Vnii Antibiotikov | Process for 6-(d(-)-alpha-amino-phenylacet- - amido)-penicillanic acid |
| GB1347979A (en) * | 1970-11-12 | 1974-02-27 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE2161420A1 (de) * | 1970-12-30 | 1972-07-27 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1390754A (en) * | 1971-06-09 | 1975-04-16 | Beecham Group Ltd | Penicillin and cephalosporin esters |
| GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1377817A (en) * | 1971-06-09 | 1974-12-18 | Beecham Group Ltd | Penicillins and cephalosporins |
| BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
| GB1433131A (en) * | 1972-03-13 | 1976-04-22 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1427139A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-10 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
| GB1426717A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| SE397981B (sv) * | 1973-02-19 | 1977-11-28 | Astra Laekemedel Ab | Nya tetraalkylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin avsedda att anvendas som mellanprodukter vid framstellning av vissa estrar av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin |
| GB1435847A (en) * | 1973-07-17 | 1976-05-19 | Landerlan Sa Lab | Esters of alpha-alkylidene-aminobenzyl penicillins |
| CH601314A5 (en) * | 1974-05-20 | 1978-07-14 | Lilly Co Eli | Antibacterial alkanoyloxymethyl cephalosporin esters |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| EP0054512A3 (de) * | 1980-12-12 | 1983-08-03 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1982
- 1982-06-29 IT IT22141/82A patent/IT1190897B/it active
-
1983
- 1983-06-14 ZA ZA834370A patent/ZA834370B/xx unknown
- 1983-06-23 US US06/507,717 patent/US4619785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-27 JP JP58114465A patent/JPS5920287A/ja active Granted
- 1983-06-28 SU SU833611596A patent/SU1245262A3/ru active
- 1983-06-28 PH PH29134A patent/PH21849A/en unknown
- 1983-06-28 CA CA000431362A patent/CA1236450A/en not_active Expired
- 1983-06-28 RO RO111443A patent/RO86529B/ro unknown
- 1983-06-28 PL PL1983242730A patent/PL140499B1/pl unknown
- 1983-06-29 BE BE0/211079A patent/BE897161A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 CS CS834857A patent/CS240966B2/cs unknown
-
1993
- 1993-09-06 LT LTRP948A patent/LT2254B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8222141A0 (it) | 1982-06-29 |
| IT1190897B (it) | 1988-02-24 |
| US4619785A (en) | 1986-10-28 |
| PH21849A (en) | 1988-03-17 |
| CA1236450A (en) | 1988-05-10 |
| CS240966B2 (en) | 1986-03-13 |
| JPS5920287A (ja) | 1984-02-01 |
| LT2254B (lt) | 1993-11-15 |
| PL242730A1 (en) | 1985-03-12 |
| RO86529A (ro) | 1985-03-15 |
| ZA834370B (en) | 1984-03-28 |
| RO86529B (ro) | 1985-04-01 |
| JPH045032B2 (pl) | 1992-01-30 |
| IT8222141A1 (it) | 1983-12-29 |
| SU1245262A3 (ru) | 1986-07-15 |
| CS485783A2 (en) | 1985-06-13 |
| BE897161A (fr) | 1983-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5318037B2 (ja) | ピリミジン化合物を製造するための方法 | |
| CH645902A5 (de) | Beta-lactam-zwischenverbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
| WO1999016742A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US3968107A (en) | Process for the manufacture of 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2-dioxide | |
| PL140499B1 (en) | Methods of obtaining antibiotics | |
| US20010011142A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US4086420A (en) | Thioprene or furan derivatives and process for preparation thereof | |
| JPH0717918A (ja) | α−ブロモジエチルカーボネート | |
| US4606865A (en) | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate | |
| JPS585199B2 (ja) | 置換ペニシリン類の製造方法 | |
| US4107178A (en) | Thioprene or furan derivatives and process for preparation thereof | |
| GB2123821A (en) | ???-Halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics | |
| US4175076A (en) | Azetidinone mercury sulfides and process therefor | |
| US4051151A (en) | Thiophene derivatives and process for preparation thereof | |
| CA1128931A (en) | Process for the preparation of cyano acetamide derivatives | |
| KR100323983B1 (ko) | γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법 | |
| JP3410816B2 (ja) | 置換アセチル化合物 | |
| SU345683A1 (ru) | Способ получения производных хиназолин-2-она | |
| NZ216265A (en) | Alpha-bromodiethylcarbonate and its manufacture | |
| KR890001851B1 (ko) | 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법 | |
| SU417427A1 (pl) | ||
| DE3348300C2 (de) | Verwendung von alpha-Bromdiethylcarbonat | |
| KR790000983B1 (ko) | 아미노벤질페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조방법 | |
| KR100348100B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 |