KR100348100B1 - 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 - Google Patents

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100348100B1
KR100348100B1 KR1019980031302A KR19980031302A KR100348100B1 KR 100348100 B1 KR100348100 B1 KR 100348100B1 KR 1019980031302 A KR1019980031302 A KR 1019980031302A KR 19980031302 A KR19980031302 A KR 19980031302A KR 100348100 B1 KR100348100 B1 KR 100348100B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
dichlorophenyl
amino
acid
Prior art date
Application number
KR1019980031302A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000010402A (ko
Inventor
장사정
이점증
유준식
Original Assignee
하나제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하나제약 주식회사 filed Critical 하나제약 주식회사
Priority to KR1019980031302A priority Critical patent/KR100348100B1/ko
Publication of KR20000010402A publication Critical patent/KR20000010402A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100348100B1 publication Critical patent/KR100348100B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 반응중간체로 카르복실산의 유기아민 부가염을 사용함으로써 반응 수율이 높고 보호기 제거도 종래기술보다 간단한 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 우수한 방법을 제공한다.

Description

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법
본 발명은 소염제 및 진통제로서 활성을 가진 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 하기 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 신규방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허원 제4548952호에 기술되어 있다. 이 방법은 하기 화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 알칼리 금속염을 하기 화학식 3의 2-할로아세트산의 벤질 에스테르와 반응시켜 생성한 하기 화학식 4의 화합물을 적당한 전이금속 촉매를 사용하여 가수소분해시키는 것으로 구성되어 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
(식중, X는 할로겐 원자이다.)
[화학식 4]
그러나 상기 방법은 화학식 2의 화합물의 알칼리 금속염과 화학식 3의 화합물의 반응수율이 높지 않으며, 화학식 4의 화합물의 벤질보호기를 제거하는 가수소분해 반응시 압축된 기체를 취급하기 위한 특수장치가 필요하며, 수소 및 전이금속 촉매를 산업적으로 사용하는 경우 위험성이 수반된다는 문제점이 있다.
기타 전형적인 에스테르 가수분해 방법을 사용하는 경우에는 화학식 4의 분자 내에 존재하는 2개의 에스테르 그룹에 선택성이 없이 영향을 주므로 유용하지 못하다.
또한 상기 방법은 전체 수율이 매우 낮아 경제적이지 못하다는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 제조방법 상의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 안전하고 간단하게 수율이 높은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 다음과 같다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 유기용매 속에서 유기 아민과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물인 카르복실산 유기 아민 부가염을 생성하고, 이를 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음, 화학식 7의 화합물에 존재하는 보호기 R1을 제거함을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
(식중, L은 유기아민으로, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N'-디메틸에탄올아민을 나타내며, X는 할로겐 원자, 알킬술포닐 라디칼 또는 임의 치환된 아릴술포닐 라디칼이며, 바람직하게는 브롬 또는 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐을 나타내고, R1은 페나실을 나타낸다.)
화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물의 생성은 약 0∼30℃의 온도에서 유
기용매(예:에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴)속에서 수행할 수 있다.
화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물의 생성은 약 20∼70℃의 온도에서 유기용매(예:에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴)속에서 수행할 수 있다.
화학식 7의 화합물에 존재하는 보호기(R1은 페나실)은 유기산 용매(예:아세트산)하에서 아연 촉매를 이용하여 보호기 제거반응을 수행하여 높은 수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 설명하나 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
히드록시아세트산 3.046g(0.041mole)을 에틸 아세테이트 30ml에 현탁시키고, 20∼30℃에서 트리에틸아민 4.165g(0.045mole), 2-브로모아세토페논 8.205g (0.041mole)을 차례로 가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 염을 제거한 후 여과액을 1N 염산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물로 각각 세척하였다. 에틸 아세테이트상을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 감압, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 백색 결정으로서 2-히드록시아세테이트 페나실 에스테르 7.64g(96%)을 수득하였다.
융점 : 110∼116℃
1H NMR(CDCl3) : δ 7.26∼7.39(5H,m), 5.47(2H, s), 4.40(2H, d, J=3.93Hz)
실시예 2
2-히드록시아세테이트 페나실 에스테르 2.74g(14.12mmole)을 메틸렌 클로라이드 30ml에 녹이고, 0∼5℃에서 트리에틸아민 1.71g(16.94mmole)을 가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 1.78g(15.53mmole)을 서서히 가하였다. 첨가가 끝나면 30분 동안 더 교반시키고, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 염을 제거한 후 여과액을 1N 염산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물로 각각 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 감압, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 미황색 결정으로서 2-메탄술포닐아세테이트 페나실 에스테르 3.61g(94%)을 수득하였다.
융점 : 87∼88℃
1H NMR(CDCl3) : δ 7.45-7.95(5H,m), 5.48(2H, s), 4.96(2H, s), 3.21(3H, s)
실시예 3
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 2.96g(0.01mole)을 에틸 아세테이트 30ml에 현탁시키고, 20∼30℃에서 트리에틸아민 1.01g(0.01mole)을 서서히 가하고 30분간 교반하였다. 그 후, 여기에 2-메탄술포닐아세테이트 페나실 에스테르 2.72g(0.01mole)을 가하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 염을 제거한 후 여과액을 1N 염산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물로 각각 세척하였다. 에틸 아세테이트상을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 감압, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드-헥산으로 재결정하여 백색 결정으로서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 페나실 에스테르 4.63g(98%)을 수득하였다.
융점 : 96∼98℃
1H NMR(CDCl3) : δ 6.57∼7.90(13H, m), 5.40(2H, s), 4.89(2H, s), 3.96(2H, s)
실시예 4
2-[(2,6--디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 페나실 에스테르 1g(2.11mmole)을 아세트산 10ml에 녹이고, 20∼30℃에서 아연(dust) 0.344g(5.27mmole)을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물 30ml에 부어 넣고, 메틸렌 클로라이드 30ml를 가한 다음 상을 분리시켰다. 물층을 메틸렌 클로라이드 10ml로 2번 추출하고, 메틸렌 클로라이드상을 모으고 물 30ml로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드상을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 감압, 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 백색 결정으로서 2-[(2.6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 0.69g(93%)을 수득하였다.
융점 : 149∼150℃
상술한 바와 같이 본 발명은 반응중간체로 카르복실산의 유기아민 부가염을 사용함으로써 반응 수율이 높고 보호기 제거도 종래기술보다 간단한 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 우수한 방법을 제공한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 유기 용매 속에서 화학양론적 양의 유기 아민과 빈응시켜 하기 화학식 5의 카르복실산 유기 아민 부가염을 생성하고, 하기 화학식 6의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 하기 화학식 7의 화합물에 존재하는 보호기 R1을 제거함을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    (식중, L은 유기아민을 나타내며, X는 할로겐 원자, 알킬술포닐 라디칼 또는 임의 치환된 아릴술포닐 라디칼이며, R1은 페나실이다.)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물의 L이 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N'-디메틸에탄올아민인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 6의 화합물의 X가 브롬, 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응이 0∼70℃의 온도에서 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 보호기 제거반응의 용매가 아세트산이고 촉매가 아연인 방법.
KR1019980031302A 1998-07-31 1998-07-31 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 KR100348100B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980031302A KR100348100B1 (ko) 1998-07-31 1998-07-31 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980031302A KR100348100B1 (ko) 1998-07-31 1998-07-31 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000010402A KR20000010402A (ko) 2000-02-15
KR100348100B1 true KR100348100B1 (ko) 2002-11-07

Family

ID=19546082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980031302A KR100348100B1 (ko) 1998-07-31 1998-07-31 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100348100B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600395A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-08 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antinflammatory and analgesic diclofenac gel preparation
KR960009659B1 (ko) * 1994-04-11 1996-07-23 김광호 멀티프로세서 시스템의 스누프회로
KR19990025231A (ko) * 1997-09-11 1999-04-06 김재철 2-(2,6-디클로로페닐)아미노)페닐아세톡시아세트산의제조방법
KR19990026645A (ko) * 1997-09-25 1999-04-15 유충식 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운 제조방법
WO1999055660A1 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Russinsky Limited Process for the preparation of aceclofenac

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600395A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-08 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antinflammatory and analgesic diclofenac gel preparation
KR960009659B1 (ko) * 1994-04-11 1996-07-23 김광호 멀티프로세서 시스템의 스누프회로
KR19990025231A (ko) * 1997-09-11 1999-04-06 김재철 2-(2,6-디클로로페닐)아미노)페닐아세톡시아세트산의제조방법
KR19990026645A (ko) * 1997-09-25 1999-04-15 유충식 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운 제조방법
WO1999055660A1 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Russinsky Limited Process for the preparation of aceclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000010402A (ko) 2000-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4264437B2 (ja) ヒドロキシ酢酸エステル誘導体、その製法及び合成中間体としての用途
US20030087930A1 (en) Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino)-3[ (1h)-quinolinon-4-yl] propionic acid
KR101100064B1 (ko) 나프록센의 니트로옥시유도체 제조방법
US6278002B1 (en) Process for the preparation of (2r,3s)-3-amino-1,2-oxirane
JP2001518460A (ja) 塩化ｏ−（カルボアルコキシ）フェニルメタンスルホニル誘導体の製造方法
KR100348100B1 (ko) 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법
US6313338B1 (en) Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride
JP2002505317A (ja) キラルβ−アミノ酸の合成
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
KR20010040542A (ko) 혼합 고순도 (메트)아크릴산 무수물의 향상된 제조 방법
JPH0478638B2 (ko)
JP3613657B2 (ja) 光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法
KR890000523B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0124782B2 (ko)
KR890001851B1 (ko) 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법
JP2520298B2 (ja) チオフェンジカルボン酸ジエステルの製造方法
KR820000881B1 (ko) 치아졸리딘 유도체의 제조방법
KR900001854B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
JPH10287650A (ja) １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
JP3669398B2 (ja) 還元試薬
KR19980081948A (ko) 2-((2,6-디클로로 페닐) 아미노) 페닐 아세톡시 아세트산의 제조와 2-(4-브로모 메칠페닐) 프로 피온산의 제조
JPS62267267A (ja) ピラゾ−ル誘導体およびその製造法
JPH05221966A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の製造方法
JP2002047269A (ja) ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体
EP0239354A2 (en) 2,2-Dinitrophenylethane derivatives and their application as protecting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060711

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee