KR900001854B1 - 세펨유도체의 제조방법 - Google Patents

세펨유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900001854B1
KR900001854B1 KR1019880002223A KR880002223A KR900001854B1 KR 900001854 B1 KR900001854 B1 KR 900001854B1 KR 1019880002223 A KR1019880002223 A KR 1019880002223A KR 880002223 A KR880002223 A KR 880002223A KR 900001854 B1 KR900001854 B1 KR 900001854B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carboxylic acid
amino
structural formula
represented
Prior art date
Application number
KR1019880002223A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890014558A (ko
Inventor
김완주
심영기
심중연
조영순
Original Assignee
한국화학연구소
채영복
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구소, 채영복 filed Critical 한국화학연구소
Priority to KR1019880002223A priority Critical patent/KR900001854B1/ko
Publication of KR890014558A publication Critical patent/KR890014558A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900001854B1 publication Critical patent/KR900001854B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

세펨유도체의 제조방법
본 발명은 세펨유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3-치환(또는 비치환)-7-아미노-2(또는 3)-세펨 카르복실산 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 또는 방향족 헤테로기를 나타낸다.
상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3-치환(또는 비치환)-7-아미노-2(또는 3)-세팔로스포라닐산 유도체로부터 제조되는, 일반적으로 ＂세펨유도체＂라고 불리우는 다음 구조식(Ⅰ')로 표시되는 세팔로스포린산 유도체들은 광범위하고 우수한 항균작용을 갖는 각종 주사제 및 경구용 세팔로스포린계 항생제의 중요한 중간체로 유용하다고 알려져 있는 바,
Figure kpo00002
상기 식(Ⅰ')에서, R은 상술한 바와 같고, R1은 수소 또는 아미노보호기를 나타내며, R2는 수소 또는 유기산기를 나타낸다. 특히 이러한 세팔로스포린계 항생제의 제조시에는 아미노기는 물론 예컨대 카르복실산기와 같은 유기산기를 적당한 보호기를 사용하여 보호해야 하는데, 세펨유도체의 제조시에 현재까지 사용되어 온 종래의 유기산보호기들은 제조공정상의 어려움과 사용되는 중간시약의 유해성 및 그의 제거공정이 까다롭고, 또 수율이 낮아지게 되는 등으로 말미암아 유기산의 보호기로서 바람직하지 못하였다.
지금까지 사용되어 온 유기산보호기로는 파라니트로벤질기와 디페닐메틸기를 비롯한 여러 보호기들이 있는데, 예컨대 파라니트로벤질기를 사용할 경우에는 그 취급이 어렵고 유해한 파라니트로벤질브로마이드를 중간시약으로서 사용해야 하는 단점이 있었으며, 또 디페닐메틸기를 보호기로 사용할 경우에는 디아조디페닐메탄을 사용하여야 하는데, 이를 합성제조하는데 사용되는 화학물질이 유독성이고 값이 비싸므로 해서 이를 합성하는데는 여러가지 문제가 있었다.
따라서, 본 발명은 세펨유도체의 제조시 사용되는 유기산보호기로 그 제조 및 제거가 용이하고 독성이 없는 메틸기를 사용하므로써 상술한 바와 같은 종래의 문제점을 해결하고, 높은 수율로 용이하게 세펨유도체를 제조할 수 있는 새로운 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포라닐산으로부터 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨유도체를 제조하는데 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포라닐산의 아미노기를 보호한 후에 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 메틸할라이드나 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 디아조메탄을 사용하여 4-위치의 카르복실산을 보호하고, 아미노보호기를 제거한 후에 아세톤 수용액중에서 PLE(pig liver esterase)를 사용하여 가수분해시킴으로써 카르복실산보호기를 제거하여서 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3-치환(또는 비치환)-7-아미노-2(또는 3)-세펨 카르복실산 유도체인 세펨유도체를 제조함을 그 특징으로 한다.
Figure kpo00003
CH3X
CH2N2
상기 식중에서, X는 할로겐을 나타낸다. 이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
일반적으로, 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노 세팔로스포라닐산으로부터 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨유도체를 제조하고자 하는 경우에는 우선 적당한 보호기들을 사용하여 아미노기를 보호한 후에 카르복실산기를 보호한 다음, 3-위치에 원하는 치환기 R을 도입하고, 그후, 앞서 사용된 아미노보호기 및 카르복실산보호기를 차례로 제거하는 단계들을 거치게 되는데, 여기서 본 발명은 상기 카르복실산보호기로 취급이 용이하고 독성이 없으며 경제적인 메틸기를 사용하여 카르복실산을 보호하고, PLE를 사용하여 그 카르복실산보호기, 즉 메틸기를 용이하게 제거할 수 있도록 한 것에 그 특징이 있는 것인 바, 이러한 세펨유도체를 제조하는 방법을 반응단계별로 한 예로써 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르면, 우선 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노 세팔로스포라닐산을 예컨대. 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 페닐아세틸클로라이드를 이용해서 아미노기능기를 보호하여 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 제조한다.
PhCH2COCl
Figure kpo00004
그 다음으로, 아미노기가 보호된 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 메틸할라이드나 상기 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 디아조메탄을 사용해서 유기산 즉, 카르복실산을 보호하여 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00005
상술한 바와 같은 단계들을 거쳐서 아미노기와 카르복실산을 보호한 다음, 치환기를 도입하는데 상응하는 화합물을 사용하여 치환반응시켜서 3-위치에 원하는 치환기 R을 도입시키고, 그후, 상기 구조식(Ⅶ)의 화합물을 오염화인(PCl5)으로 처리하여 다음 구조식(Ⅷ)의 아미노 세펨화합물을 만들고, 이를 아세톤수용액, 바람직하기로는 10%의 아세톤 수용액에서 PLE를 이용해서 가수분해시켜서 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3-치환(또는 비치환)-7-아미노-2(또는 3)-세펨카르복실산 유도체를 제조한다.
Figure kpo00006
상기 식에서, R은 상술한 바와 같다.
한편, 상기와 같이 제조된 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요에 따라 공지의 아실화합물로 아실화시켜서 상기 구조식(I')로 표시되는 원하는 세펨항생제 유도체를 제조할 수가 있는 것이다.
이와 같이 본 발명에서는 취급이 용이하고 독성상의 문제가 없으며 경제적인 메틸기를 유기산보호기로서 사용하고, 또 효소인 PLE를 사용하여 그 메틸기를 간편하게 제거해 낼 수가 있기 때문에 종래 방법에 비해 높은 수율로 용이하게 목적화합물을 제조할 수 있는 잇점이 있으며, 뿐만 아니라 종래에 사용되었던 대부분의 유기산보호기는 분자구조상 부피가 커서 그의 입체장애로 인해 특히 3-위치의 치환반응에 나쁜 영향을 끼쳤던 반면, 본 발명에 따르면 분자크기가 작은 메틸기를 유기산보호기로 사용하므로써 상기 치환반응의 반응성에 현저한 증가를 가져다 주는 잇점도 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 세펨유도체의 새로운 제조방법을 이용하게 되면, 종래 문제가 되었던 제조공정상의 어려움은 물론이거니와 수율 및 유해성면 등에서의 문제점들을 모두 해결할 수 있게 된다.
이와 같은 본 발명에 따라 제조된 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨유도체의 예를 들면 다음과 같다.
○ 3-비닐-7-아미노-2-세펨 카르복실산
○ 3-비닐-7-아미노-3-세펨 카르복실산
○ 7-아미노-3-세펨 카르복실산
○ 3-클로로-7-아미노-3-세펨 카르복실산
○ 3-(1-메틸비닐)-7-아미노-3-세펨 카르복실산
○ 3-(N-메틸테트라졸릴메틸)-7-아미노-3-세펨 카르복실산
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 50g(128mmol)을 에틸아세테이트 500ml에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후, 과량의 디아조메탄(0.6mol)의 에테르 용액을 한번에 첨가하였다. 15분 경과 후에 초산을 첨가하여 잔류된 디아조메탄을 제거하고 감압증류한 다음, 포화수소탄산나트륨 용액과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 정량적으로 상기 목적화합물을 얻었다.
수율 : 51.7g(128mmol), 100%
Figure kpo00007
[실시예 2]
3-요오드메틸-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 30g(74.3mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 350ml에 용해시킨 후, 상온 및 질소존재하에 빛을 차단시킨 상태에서 트리메틸실릴아이오다이드 15.8ml(111.4mmol)와 반응시켰다. 90분 경과 후에 상기 반응용액을 각각 10% 티오 황산나트륨, 물 10% 수소탄산나트륨, 그리고 물의 순서로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 컬럼크로마토그라피하여 상기 목적생성물을 얻었다.
수율 : 26.0g(55mmol),74%
Figure kpo00008
[실시예 3]
3-비닐-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 3-요오드메틸-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 14.4g(30.4mmol)을 에틸아세테이트 125ml에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀 11.8g(45mmol)을 상온에서 첨가하였다. 5시간 경과 후에 감압증류하여 얻은 고형분을 에틸아세테이트로 세척한 후 건조시켰다. 이 포스포늄염을 메틸렌클로라이드 200ml에 용해시킨 후 상온에서 36% 포름알데히드 수용액 144ml(1.5mol)와 탄산나트륨 15.8g을 물 49.6ml에 녹인 수용액을 서서히 첨가하고 90분간 교반시켰다.그 후 20% 황산 수용액으로 중화시키고, 유기용매층을 분리하여 소금물로 한번 세척한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 상기 목적화합물을 얻었다.
수율 : 10.1g(28.2mmol), 93%
Figure kpo00009
[실시예 4]
3-비닐-7-아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
메틸렌클로라이드 30ml에 오염화인 38.8g을 가한 현탁액을 얼음물로 냉각시킨 후, 피리딘 14.9g(0.19mol)을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 5℃의 온도에서 여기에다 상기 실시예 3에서 제조된 3-비닐-7-페닐아세틸아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 5.1g(14.1mmol)을 첨가하여 90분간 교반시킨 후 -35℃ 의 온도로 냉각시켜 메탄올 250ml를 첨가하고, 다시-10℃의 온도에서 75분간 더 교반시킨 후에-5℃의 온도에서 물 50ml를 첨가하였다. 그후, 감압증류하여 메틸렌클로라이드를 제거하고 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 포화 수소탄산나트륨으로 중화시켰다. 이를 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 컬럼크로마토그라피 하여 상기 목적생성물을 얻었다.
수율 : 2.7g(11.3mmol), 80%
Figure kpo00010
[실시예 5]
PLE 촉매에 의한 3-비닐-7-아미노-2-세펨 카르복실산메틸 에스테르의 가수분해
상기 실시예 4에서 제조된 3-비닐-7-아미노-2-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 2.7g(11.2mmol)을 아세톤 75ml, 물 613ml 및 pH 8의 0.1M인산 완충용액 75ml와 혼합시킨 후 교반시키면서 PLE(Sigma Type I, EC 3.1.1.1) 3ml(8580 units)를 서서히 첨가하였는데 이때 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 상기 반응용액의 pH를 7.5 내지 8.0으로 지속적으로 조정하였다. 이를 25℃ 온도에서 12시간 동안 반응시킨 후, 수용액층을 에틸아세테이트로 두번 세척하고 감압증류하여 농축시킨 다음, 얼음물로 냉각시키고 서서히 교반하여서 1N 염산을 첨가, pH를 다시 2.6으로 조정하고 생성된 3-비닐-7-아미노-2-세펨 카르복실산을 여과하여 얻었다.
수율 : 1.3g(5.6mmol), 50%
Figure kpo00011
[실시예 6]
3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 50g(128mmol)을 에틸아세테이트 500ml에 녹여서 얼음물로 냉각시킨 후 과량의 디아조메탄(0.6mol)의 에테르 용액을 한번에 첨가하였다. 10분 경과 후에 잔류된 디아조메탄을 초산으로제거하고 감압증류한 다음, 포화 수소탄산나트륨 용액과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 상기 목적생성물을 얻었다.
수율 : 50.7g(125mmol), 98%
Figure kpo00012
[실시예 7]
3-요오드메틸-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 6에서 제조된 3-아세톡시메틸-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 30g(74.3mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 350ml로 희석시킨 후, 상온 및 질소 가스 존재하에 빛을 차단시켜 트리메틸실릴아이오다이드 15.8ml (111.4mol)와 반응시켰다. 90분 경과 후에 반응용액을 각각 10% 티오 황산나트륨, 물, 10% 수소탄산나트륨, 그리고 물로 다시 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 상기 목적생성물을 얻었다.
수율 : 28.1g(59.4mmol), 80%
Figure kpo00013
[실시예 8]
3-비닐-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 7에서 제조된 3-요오드메틸-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 10g(21.1mmol)을 에틸아세테이트 100ml에 녹인 후 트리페닐포스핀 8.3g(31.6mmol)을 상온에서 첨가하였다. 5시간 경과 후에 상기 반응용액을 감압여과시키고 에틸아세테이트로 세척한 후 건조시켰다. 이 포스포늄염을 메틸렌클로라이드150ml에 용해시킨 후, 상온에서 36% 포름알데히드 수용액 100ml(1.04mol)와 탄산나트륨 11g을 물 34.4ml에 녹인 수용액을 서서히 첨가했다. 90분간 교반시킨 후에 20% 황산 수용액으로 중화시키고 유기용매층을 분리하여 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 상기 목적생성물을 얻었다.
수율 : 5.7g(15.8mmol), 75%
Figure kpo00014
[실시예 9]
3-비닐-7-아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
메틸렌클로라이드 350ml와 오염화인 38.8g(0.18mol)의 혼합용액을 무수조건에서 얼음물로 냉각시킨 후, 피리딘 14.9g(0.19mol)을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 5℃의 온도에서 3-비닐-7-페닐아세틸아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 5.1g(14.1mmol)을 첨가하여 90분간 교반시킨 다음, 5℃ 온도에서 물 50 ml를 첨가하였다. 이를 감압하여 메틸렌클로라이드를 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가한 후에 포화 수소탄산나트륨으로 중화시켰다. 얻어진 용액을 물로 한번 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜서 상기 목적화합물을 얻었다.
수율 : 3.0g(12.5mmol), 89%
Figure kpo00015
[실시예 10]
PLE 촉매에 의한 3-비닐-7-아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해
상기 실시예 9에서 제조된 3-비닐-7-아미노-3-세펨 카르복실산 메틸 에스테르 3g(12.4mmol)을 아세톤 83ml, 물 678ml 및 pH 8의 0.1M 인산 완충용액 83ml와 혼합시킨 후 , 교반시키면서 PLE 3ml를 첨가하였다. 25℃ 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후 얻어진 반응용액을 에틸아세테이트로 세척하고, 그 수용액층을 감압증류하여 농축시킨 다음, 얼음물로 냉각시키고 서서히 교반하면서 1N 염산으로 pH를 2.8로 조정한 후 여과에 의해 고체상태의 3-비닐-7-아미노-3-세펨 카르복실산을 얻었다.
수율 : 2.6g(11.5mmol), 90%
Figure kpo00016

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포라닐산으로부터 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨유도체를 제조하는데 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포라닐산의 아미노기를 보호한 후에 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 메틸할라이드나 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 디아조메탄을 사용하여 4-위치의 카르복실산기를 보호하고, 아미노보호기를 제거한 후에 아세톤 수용액중에서 PLE(pig liver esterase)를 사용하여 가수분해시킴으로써 카르복실산보호기를 제거하여서 제조함을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨유도체의 제조방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    CH3X
    CH2N2
    상기 식들 중에서, R은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 또는 방향족 헤테로기를 나타내고, X는 할로겐을 나타낸다.
KR1019880002223A 1988-03-04 1988-03-04 세펨유도체의 제조방법 KR900001854B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019880002223A KR900001854B1 (ko) 1988-03-04 1988-03-04 세펨유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019880002223A KR900001854B1 (ko) 1988-03-04 1988-03-04 세펨유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890014558A KR890014558A (ko) 1989-10-24
KR900001854B1 true KR900001854B1 (ko) 1990-03-24

Family

ID=19272608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880002223A KR900001854B1 (ko) 1988-03-04 1988-03-04 세펨유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR900001854B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR890014558A (ko) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4788282A (en) Deprotection of allylic esters and ethers
CA1144155A (en) Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates
US4826989A (en) Process for the preparation of luciferin compounds
HU189641B (en) Process for preparing l-ascorbic acid
US5441874A (en) Method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring
KR900001854B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
JP3224279B2 (ja) セフエム化合物の製造法
US4193918A (en) Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin
JPH034555B2 (ko)
US5206361A (en) Thiazolinoazetidinone derivative
JP2579383B2 (ja) マロン酸モノｔ‐ブチルエステルの製造法
JP2895900B2 (ja) ３―ホルミルセフエム誘導体の製造法
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
US5552542A (en) Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0984017A2 (en) Improved process for the production of an N-acyl derivative of O,S-dialkyl phosphoroamidothioate
KR810000389B1 (ko) β-락탐계 항생물질 유도체의 제조방법
JP3135658B2 (ja) ラクトン誘導体の新規製造方法
US5079146A (en) Method of protection of the carboxy groups in the chemistry of β-lactam compounds
KR790001872B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
KR100348100B1 (ko) 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법
JPS6127396B2 (ko)
EP0024879B1 (en) Cephalosporin derivative production by a 7 alpha-methoxylation process and intermediates
KR840000799B1 (ko) 페니실린 화합물의 제조방법
KR910001999B1 (ko) 벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법
US4324891A (en) Process for the production of a 7-methoxycephalosporine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20001213

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee