KR910001999B1 - 벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 사이프로플록사신의 제조에 있어서, 중간체인 벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는 벤조산 유도체와 에틸클로로포메이트를 알칼리 존재하에 비극성 유기용매중에서 반응시킨 다음, 에톡시마그네슘말로닉에스테르를 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)로 표현되는 벤조일 말로네이트 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(여기에서 X는 -Cl, -Br이다.)
상기 구조식(Ⅰ)의 벤조일 말로네이트 유도체는 공지의 화합물로서, 이를 제조하는 종래의 방법으로는 벤조산 유도체와 티오닐클로라이드를 유기용매중에서 반응시켜 벤조일클로라이드 유도체를 얻고, 마그네슘, 에틸알코올 및 디에틸말로네이트를 유기용매중에서 반응시켜 얻은 에톡시마그네슘말로닉에스테르와 벤조일클로라이드를 -5℃-0℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 독일연방공화국 특허 제 3, 142, 854호 및 J. Med. Chem., 23, 1358(1980)에 기재된 방법이 있으나 여기에서는 부산물로 생성되는 SO2및 HCl의 제거가 곤란한 단점이 있었다.
따라서, 본 발명자등은 상술한 종래방법에서 부산물로 생성되는 SO2및 HCl 제거의 문제점을 해결하고, 생성물의 수득율을 향상시키는 방법을 연구, 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제조방법을 도식화하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(여기에서 X는 Cl, Br이다.)
즉, 본 발명은 구조식(Ⅱ)의 5-플루오로 벤조산 유도체와 구조식(Ⅴ)의 에틸클로로포메이트를 알칼리존재하, 비극성 유기용매중에서 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 마그네슘, 에틸 알코올 및 디에틸말로네이트를 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 에톡시마그네슘말로닉에스테르와 구조식(Ⅲ)의 화합물을 비극성 유기용매중에 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 벤조일 말로네이트유도체를 제조하는 것으로, 본 발명에서 사용되는 비극성 유기용매는 톨루엔, n-헥산, 디이소프로필에테르, 벤젠, 디클로로에탄 등이지만, 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 얻기 위한 단계에서는 톨루엔이 바람직하며, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 에톡시마그네슘말로닉에스테르의 반응에서는 톨루엔 또는 벤젠이 바람직하다.
또한, 구조식(Ⅳ)의 화합물을 합성하기 위한 반응에서 사용되는 알칼리는 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 퀴놀린 등이지만, 트리에틸아민이 특히 바람직하며 사용되는 알칼리의 양은 5-플루오로 벤조산유도체 1몰당 1.1~1.2몰이 바람직하다.
반응온도는 -10℃~10℃가 적당하다.
다음의 실시예에서 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
A단계 ; 환류냉각기, 칼슘클로라이드 건조관이 부착된 반응기에 마그네슘 2.5g, 사염화탄소 0.1kg 및 에틸알코올 2,5ml를 넣은 다음, 디에틸말로네이트 16ml, 에틸알코올 8ml 및 디이소프로필 알코올 30ml를 혼합한 용액을 환류하에서 적가시킨후, 2시간 동안 환류반응시킨 다음, 용매를 완전히 증발시키고 잔사를 디이소프로필에테르 60ml로 완전히 용해시켜 에톡시마그네슘말로닉에스테르 용액을 얻었다.
B단계 ; 칼슘클로라이드 건조관이 부착된 반응기에 2.4-디크로로-5-플루오로벤조산 20.9g, 트리에틸아민 11.1g 및 톨루엔 210ml를 넣고 용해시킨 다음, 0℃정도로 냉각시키고 0℃이하에서 에틸클로로포메이트 12.0g을 30분동안 적가한 후, 1시간 동안 교반시켜 반응혼합물을 얻었다.
B단계에서 얻은 반응혼합물에 A단계에서 얻은 에톡시마그네슘말로닉에스테르 용액을 0℃ 이하에서 30분간 적가하고 1시간 동안 교반하여 상온에서 3시간 동안 정치시킨 후, 5% 황산 200ml를 가하여 용해시키고 분리하여 물층을 톨루엔 20ml로 추출하여 추출물을 유기용매층과 혼합한 다음, 중탄산나트륨으로 중화시키고 물로 세척한 후, 다시 용기용매층을 망초로 건조하고 증류하여 순수한 디에틸, 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 29.1g(82.9%)을 얻었다.
융점 ; 195~197℃
IR(KBr) ; 2970, 1680, 1625, 1550, 1465, 1410, 1095, 1030, 800cm-1
[실시예 2]
실시예 1의 A단게에서 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조산 20.9g 대신에 2, 4-디브로모-5-플루오로벤조산 29.8g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 행하여 순수한 디에틸 2, 4-디브로모-5-플루오로벤조일 말로네이트 35.7g(83.0%)을 얻었다.
IR(KBr) ; 2985, 1725, 1620, 1460, 1405, 805cm-1
[실시예 3]
트리에틸아민 11.1g 대신에 탄산칼륨 8.3g을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 행하여 순수한 디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 28.3g(80.6%)을 얻었다.
[실시예 4]
트리에틸아민 11.1g 대신에 퀴놀린 14.2g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 행하여 순수한 디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 28.8g(82.0%)을 얻었다.
[실시예 5]
트리에틸아민 11.1g 대신에 피리딘 8.7g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 행하여 디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 28.6g(81.5%)을 얻었다.
[실시예 6]
용매로서 톨루엔 대신 n-헥산을 같은 양 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 행하여 디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 20.7g(59.0%)을 얻었다.
[실시예 7]
용매로서 톨루엔 대신 디클로로에탄을 같은 양 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 행하여 디에틸, 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 말로네이트 25.5g(72.6%)을 얻었다.

Claims (3)

  1. 다음 구조식 (Ⅱ)의 벤조산 유도체와 에틸클로로포메이트를 알칼리 존재하, 비극성 유기용매중에서 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻은 다음, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 에톡시마그네슘 말로닉에스테르(Ⅳ)를 -10℃~10℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)로 표현되는 벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00004
    (여기에서 X는 Cl 혹은 Br이다.)
  2. 제1항에 있어서, 알칼리는 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 퀴놀린으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 비극성 유기용매는 톨루엔, n-헥산, 디이소프로필에테르, 벤젠, 디클로로에탄으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
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