BG60580B1 - Метод за получаване на 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)- пентанова киселина,междинни съединения за получаването й и метод за получаване на междинните съединения - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина с формула, който включва взаимодействие на естер с обща формула, в която х е халогенен атом и zозначава с1-8алкиленова група с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две 2,2-диметил-5-халопентаноилоксигрупи, като хало означава хлорен или бромен атом, в алкиленовата група една или две метиленови групи са заместени с хетероатом/и/ или с двувалентна хетероциклена група, с алкална сол на 2,5-диметилфенол с формула или с негов естер, образуван с нисша алканова киселина, и хидролиза на получения арилоксисубституиран естер с обща формула, изобретението се отнася и до междинните съединения с обща формула х, в която х иz имат посочените значения, както и до метод за получаването им.

Description

Изобретението се отнася и до междинните съединения с обща формула X, в която X и Z имат посочените значения, както и до метод за получаването им.

претенции (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 2,2ДИМЕТИЛ-5-/2,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ/ПЕНТАНОВА КИСЕЛИНА, МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО Й И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА МЕЖДИННИТЕ СЪЕДИНЕНИЯ

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина (гемфиброзил, лопид) с формула

СН₃ соон _л/ СНз както и до нови междинни съединения в този синтез и до метод за тяхното получаване.

Известно е, че някои арилоксиалканови киселини и по-специално 2,2-диметил-5-/2,5диметилфенокси/-пентановата киселина, могат да се използват за регулиране на кръвнолипоидното ниво, с което се явяват ценни фармацевтични агенти /1,2/.

Известните методи за получаване на гемфиброзил могат да се отнесат към две групи, в зависимост от последователността на реакционните етапи на свързване на трите основни структурни елемента на молекулата, а именно: на частта, производна на фенола, на

1,3-пропиленовата верига и на частта, производна на изомаслената киселина.

Двете различни схеми на синтез са показани по-долу.

Съгласно реакционната схема А, найнапред се свързват 2,5-диметилфенол с формула II и С₃алкиленовата верига, след което така полученият субституиран етер с формула III, в която X е отцепваща се група, като халогенен атом или сулфонилокси група, взаимодейства с изомаслена киселина или с производно от обща формула IV (на изомаслената киселина), в която W представлява карбоксилна група или група, която може да се превърне в карбоксилна, както е показано подробно подолу. Полученото съединение с обща формула V, в която W има значенията, определени погоре, се превръща в желаното съединение с формула I по известни методи, избрани в зависимост от характера на W.

От друга страна, съгласно схема Б, алкиленовата верига се присъединява първоначално към изомаслената киселина, към нейно производно или към нейн аналог с обща формула IV, след което полученото междинно съединение от обща формула VI, в която X и W имат по-горе дадените значения, взаимодейства с 2,5-диметилфенола с формула II и полученото съединение с обща формула V, в която W има определените по-горе значения, се превръща в желаното съединение с формула I.

Известните методи за получаване на гемфиброзил с формула I са обобщени, съгласно направеното по-горе разделение, както следва:

РЕАКЦИОННА СХЕМА

РЕАКЦИОННА СХЕМА А

РЕАКЦИОННА СХЕМА В

За първи път желаното съединение е описано в източник /1/, според който съединението се получава чрез взаимодействие на 2,5-диметилфенол с натриев хидрид в апротонен разтворител, следващо взаимодействие на получената натриева сол с 1,3-дихалоалкан, взаимодействие на така получения халоалкиларилов етер с обща формула III, в която X е халоген, в среда от тетрахидрофуран, с а карбанион, получен от съединение с обща формула IV, в която W е карбоксилна или алкоксикарбонилна група, произлизаща от изомаслената киселина или от нейн естер, а -карбанионът се получава с литиев диизопропиламид, а при използване на изомаслена киселина карбоксилатната сол се образува или със същата база, или с натриев хидрид, или с магнезиев окис. Добивите от тези реакции не са публикувани в съответните източници, но съгласно изчисления, направени на база аналогични описания в източник /3/, методът, разкрит в източник /1/, осигурява общ добив от желаното съединение с формула I само около 3946%, определен по отношение на изходния фенол с формула II.

Изследванията ни показват, че недостатък на този метод, освен ниският добив, е и ниската степен на превръщане във втория реакционен етап (около 40%), както и фактът, че отделеното нереагирало междинно съединение с обща формула III изисква пречистване преди да се рециклира.

Съгласно друг метод, описан в източник /4/, междинно съединение с обща формула III, в която X означава мезилова група, се използва и крайният етап, в който участва изомаслена киселина, се провежда в диметилсулфоокис в присъствие на натриев хидрид, при температура 50°С. Добивът от този етап е 76%, докато добивът от мезилокси-съединението не е публикуван. Тъй като, системата диметилсулфоокис-натриев хидрид, може да бъде експлозивна при температура между 50 и 60°С / 5/, този метод не се препоръчва за промишлено приложение.

Ако, вместо изомаслена киселина или нейно производно - съединение, притежаващо две метилови групи на алфа място, се алкилира аналогично производно, което има само една метилова група на алфа място (например, диестер на метилмалонова киселина) с халоалкил ов етер с обща формула III, то реакци ята може да се проведе с база, което е полесно осъществимо, като например, с натриев етилат в етанол /6/. По този начин се получава аналогично производно на съединение с формула I, което има една метилова група помалко при алфа въглеродния атом. Дори в този случай, трябва да се използва литиев диизопропиламид в крайния реакционен етап, за да се въведе метиловата група. Добивът от крайния продукт, получен по този метод, е 70%, определен по отношение на халоалкиловия етер с обща формула III, но съгласно известните методи за получаване на споменатите халоалкилови етери (например, съгласно източници /1 и 7/), последните могат да се получат само с добиви около 30%. И така, общият добив от този синтез е нисък, не превишава 21%, изчислен по отношение на изходния фенол с формула II.

Съгласно друг вариант на реакционна схема А, се приготвя Гринярдов реактив от халоалкиловия етер с обща формула III, в която X е бромен атом, който, след това взаимодейства с ацетон. Получава се карбинол с обща формула V, в която W означава хидроксилна група, който взаимодейства с тионилхлорид, за да се получи аналогично производно, съдържащо хлорен атом като W. Така се получава друг Гринярдов реактив, който реагира с въглероден двуокис и се получава желаното съединение с формула I /6/. Общият добив при този метод, изчислен въз основа на халоалкиловия етер с обща формула III, е 65%, но поради ниския добив от халоалкилов етер, споменат в предния абзац, общият добив от съединение с формула 1, изчислен по отношение на изходния 2,5диметилфенол, е само 20%.

Според други варианти на синтеза, се алкилира алдехид с обща формула IV, в която W означава формилова група или съответната Шифова база (където W е група с формула СН=Ь1-алкил) или нитрил с обща формула IV, в която W означава цианогрупа, вместо изомаслена киселина или нейно подходящо производно, с халоалкилов етер с обща формула III, като се получава желаното съединение с формула I. Не е публикуван добив от този синтез.

Като се имат предвид добивите, методът, описан в източник /3/, следва, че осигурява най-добри резултати. Съгласно този метод, нисш алкилов естер на изомаслената киселина, за предпочитане неин изобутилов естер (съединение с обща формула IV, в която W означава изобутоксикарбонил), се алкилира с 1бром-3-хлорпропан в среда от тетрахидрофуран, в присъствието на литиев диизопропиламид, като се получава добив 94%. Полученият халогениран естер с обща формула VI, в която X означава хлорен атом, a W е изобутоксикарбонилова група, след това взаимодейства с безводна натриева сол на 2,5диметилфенол с формула II в смес от толуол и диметилсулфоокис, в присъствие на натриев йодид като катализатор и така полученият естер на гемфиброзила (съединение с обща формула V, в която W има значенията, дадени по-горе) се подлага на хидролиза с излишък от основа, без изолиране, директно в реакционната смес, в която е образуван. След това разтворителят се отдестилира, суровата сол на гемфиброзила се пречиства чрез екстракция на алкалните й водни разтвори с хексан и крайният продукт се изолира след подкиселяване. Съгласно описанието на метода, общият добив от двата последни реакционни етапа, а именно, от купелуването с 2,5-диметилфенола и от хидролизата, възлиза на 92%. По този начин, желаното съединение с формула I се получава с отличен добив от 86%, изчислен по отношение на изходния изобутил изобутират.

Изследванията ни показват, че както алкилирането на изобутирата и купелуването с фенола, така и хидролизата, могат действително да протекат с високи добиви, в сравнение с тези, получени, съгласно по-горе споменатите източници. Или, този метод, изглежда, е най-благоприятният от известните методи за целта, но нашите опити показват, че и той има сериозни недостатъци. Най-сериозният му недостатък е, че качеството на получения по този метод, гемфиброзил, не отговаря на изискванията, поставени във Фармакопеята на САЩ и дори прекристализирането, споменато в описанието на метода, не може да осигури достатъчно висока чистота на съединението с формула I. Според нашите проучвания, крайното пречистване на активното вещество, осигурява желаното съединение с качество, съгласно изискванията на Фармакопеята на САЩ, но се получава загуба от добива от 15 до 18%. Друг недостатък на този метод е, че пречистването и сушенето на нисшите алкилови есте ри на изомаслената киселина, използвана като изходни вещества, са твърде сложни. Поточно, известно е, че много нисши алкилови естери на изомаслената киселина, като например изобутиловият й естер, образуват ацеотроп с някои разтворители, при което те не могат да се разделят от тези разтворители чрез проста дестилация /8/. Дори този естер да се получи по който и да е от известните методи, например чрез естерификация на изомаслената киселина, окисление на изобутанол или чрез прилагане на реакцията на Тишченко към изомаслен алдехид /9/, той трябва да се отдестилира преди употреба и което е още поважно, поради причините, споменати по-горе, отдестилирането трябва да стане през колона, което води до значителни загуби и до оскъпяване на процеса. Гореспоменатият естер трябва да бъде практически безводен, тъй като използваната база (литиев диизопропиламид) в следващия етап за С-алкилирането, се разлага от вода. Нашите проучвания показват, че естерът не може да бъде изсушен, както трябва, с помощта на ацеотропна дестилация или с калциев хлорид, а само чрез дестилация над фосфорен пентоокис и този метод на сушене е труден за прилагане в промишлени условия, като освен това води и до значителни загуби. Ето защо, общият добив от чист гемфиброзил, получен по гореописания метод и определен по отношение на изходната изомаслена киселина, е, съгласно нашите експерименти, само около 45%.

И така, като се има предвид всичко, казано по-горе, реална преценка на всеки метод за получаване на гемфиброзил, може да се получи само след сравняване на производителността и икономическите аспекти на целия метод. Например, съгласно описания в източник /3/ метод, всичките три реакционни етапа, а именно: естерификацията, алкилирането и купелуването с фенол, трябва да се имат предвид, а не само последните два етапа.

Методът за получаване на лактон с формула VII

Q .....

съгласно източник /10/, може да се счита като един специфичен вариант на реакционна схема Б. Съгласно този метод, първона чално алилов естер на изомаслена киселина (съединение с обща формула IV, в която W означава алилоксикарбонил) се прегрупира в среда от толуол, в присъствие на натриев хидрид, в 2,2-диметил-4-пентанова киселина, към която след това се прибавя бромоводород, за да се получи 5-бром-2,2-диметилпентанова киселина (съединение с обща формула VI, в която X е бромен атом и W е карбоксилна група). Последното съединение се обработва с воден разтвор на база, при което се получава лактон с формула VII с много висок добив. Независимо от това, че в описанието на /10/ е споменато, че това съединение, както и други съединения, може да се използва за получаване на гемфиброзил с формула I, нито в това описание, нито в други публикации се описва осъществяването на синтеза.

От казаното дотук става ясно, че известните досега методи за получаване на съединение с формула I, осигуряват ниски добиви и качество на продукта, което не е подходящо за директна употреба във фармацията.

Задачата на изобретението е да се предложи метод за получаване на гемфиброзил с формула I, с който да се елиминират недостатъците на известните методи за целта и с който да се получава висок добив от съединението с качество, подходящо за директна употреба във фармацията, като за осъществяването на метода се използват междинни съединения, които се получават и пречистват с прости за изпълнение методи.

Установи се, че гемфиброзилът с формула I може да се получи икономически изгодно и технологично просто чрез прикрепяне на изомаслената киселина към подходящ носител, осъществяване на необходимите превръщания, описани по-долу, и на края отделяне (отцепване) на желаното съединение от носителя.

За предпочитане е, да се избере като носител такава молекула, към която могат да се присъединят няколко (две, три или четири) молекули изомаслена киселина. Така например, за носител могат да служат многовалентни алкохоли, към които изомаслената киселина се присъединява чрез естерификация. Към алфа въглеродните атоми на така получените изомаслени /2-метилпропаноилови/ групи на многовалентните естери може да се присъедини гама-халопропилова група по известни, сами по себе си, методи, халогенният атом може да се замести с 2,5-диметилфенокси група по общоизвестен начин и на края получената молекула гемфиброзил може да се отцепи от носителя чрез хидролиза. Установи се, че многовалентни алкохоли с обща формула VIII

HO-Z-OH VIII в която Z означава права или разклонена С[ ₈алкиленова верига, по желание заместена с една или две хидроксилни групи, като в тази алкиленова група една или две метиленови групи, по желание могат да се заместят или с хетероатом/и/, който също може да бъде заместен с фенилова или с Cj ₄алкилова група, по желание заместена с хидроксилна група, или с двувалентна хетероциклена група, такава като пиперазин-1,4-диил, са подходящи като носители.

Предпочитани представители на алкохоли с обща формула VIII са, например: етиленгликол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол,

1,4-бутандиол, 1,6-хександиол, 2-метил-1,3пропандиол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, 2метил-2-/норм.-пропил/-1,3-пропандиол, 2хидрокси-1,3-пропандиол (глицерин), 2-хидроксиметил-2-метил-1,3-пропандиол, 2,2-ди/ хидроксиметил/-1,3-пропандиол (пентаеритрит), диетиленгликол, триетиленгликол, N-фенил-диетаноламин, N-метил-диетаноламин, триетаноламин, 1,4-ди/2-хидроксиетил/-пиперазин и други подобни.

Особено подходящи като носители са следните многовалентни алкохоли с обща формула VIII: 1,3-пропандиол, 1,6-хександиол, Nфенилдиетаноламин и диетиленгликол.

При естерифициране на многовалентните алкохоли с обща формула VIII с изомаслена киселина се получават съответните многовалентни естери с обща формула >COO-Z-OOC< IX в която Z има значенията, дадени за формула VIII, при условие, че когато Z във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, то в съответното съединение с обща формула IX, съдържа 2-метилпропаноилова/и/ група/ и/ на съответното място. И така, многовалентните естери с обща формула IX, съдържат в зависимост от броя на хидроксилните групи в многовалентните алкохоли с обща формула VIII, поне две или по желание повече (три или четири) естерни групи, каквато е 2-метилпропаноилоксигрупата.

Многовалентните естери с обща формула IX са известни съединения или могат да се получат по известни, сами по себе си, методи като например чрез естерификация на многовалентни алкохоли с обща формула VIII с изомаслена киселина по традиционните методи.

Съществено предимство на многовалентните естери с обща формула IX в сравнение с простите алифатни естери, използвани по-рано за получаване на гемфиброзил, е фактът, че те не образуват ацеотропи, както с водата, така и с обичайните органични разтворители, при което разтворителите могат лесно да се отдестилират от разтворите и естерите могат да се пречистят чрез проста дестилация. По този начин, естерите с обща формула IX могат да се получат в безводна форма с добри добиви и с необходимата чистота. Друго предимство на многовалентните естери е, че дори суровите продукти са достатъчно чисти за употреба в синтеза, съгласно изобретението. Това позволява методът да се прилага лесно и в промишлен мащаб.

Освен това, изненадващо се установи, че алфа въглеродните атоми на ацилните групи в многовалентните естери с обща формула IX могат да се алкилират по-лесно и за значително по-кратко време, отколкото простите алифатни естери на изомаслената киселина, използвани преди това за получаване на гемфиброзил. Ако това алкилиране се извърши с 1,3дихалопропан, се получават нови халогенирани многовалентни естери с обща формула /X/ χ/'^Χ-^—COO-Z-OOC-K^^^X ^х в която X означава халогенен атом, като хлорен, бромен или йоден и Z има значенията, определени за обща формула VIII, при условие, че ако Z във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, то в съединението с обща формула X Z ще съдържа 2,2-диметил-5-халопентаноилокси група/и/ на съответното, респ. съответните, място (места).

Съединенията с обща формула X могат да съдържат, в зависимост от броя на 2-метил пропаноилокси групите в изходните естери с обща формула IX, поне две, по желание три или четири, 2,2-диметил-5-халопентаноилокси групи и могат да се изолират и пречистват по методи, известни, сами по себе си, но е възможно да се използват, с предпочитание, в суров вид в следващия реакционен етап, без каквото и да е било пречистване.

Освен това, изненадващо се установи, че крайните халогенни атоми в многовалентните естери с обща формула X могат да се изместват от нуклеофилни реагенти, такива, като феноли, по-лесно и за значително пократко време, в сравнение със същите атоми в простите естери с обща формула VI, споменати преди това. Ако съединенията с обща формула X взаимодействат с 2,5-диметилфенол или с негова сол, се получават многовалентни естери с обща формула XI

СНз СНз в която Z има значенията, дадени за формула VIII, при условие, че когато Z в последната формула съдържа хидроксилна/и/ група/и/, το Z в съответното съединение с обща формула XI съдържа 2,2-диметил-5-/2,5диметилфенокси/-пентаноилокси група/и/ на съответното, респ. съответните, място (места) . Получените съединения с обща формула XI могат да се изолират, по желание, по известни, сами по себе си, методи, но се предпочита хидролизирането им до желаното съединение с формула I директно в същата реакционна смес, в която са получени. Хидролизата се осъществява по известните методи, но изненадващо, в случая протича за по-кратко време, отколкото при известните естери с обща формула V.

Особено изненадващо е, че заместването на крайните халогенни атоми в многовалентните естери с обща формула X с 2,5-диметилфенокси групи може да се осъществи още по-лесно, при много меки реакционни условия и за много кратко реакционно време, ако многовалентните естери взаимодействат с естер на 2,5-диметилфенола, образуван с нисша алканова киселина, например със съединение с обща формула XV

в която R означава £ ₅алкилов радикал, в полярен апротонен разтворител, в присъствие на силна база, като се получават съединения с обща формула XI, споменати по-горе.

В литературата могат да се срещнат само оскъдни примери за реакции от този тип, като например, за получаването на арилалкилетер чрез взаимодействие на арилов естер с алкилхалид /11-13/. В известните примери, споменати по-горе, се посочва, че етерът се образува при температура на обратния хладник на реакционната смес или чрез удължаване времетраенето на разбъркване (24-28 часа) при стайна температура. Противоположно на това, съгласно изобретението, реакцията между ариловите естери с обща формула XV и халогенираните многовалентни естери с обща формула X завършва без външно загряване, за по-малко от 10 минути. Предимствата на последния метод се илюстрират допълнително и от факта, че при идентични реакционни условия от алкална сол на 2,5-диметилфенол се получава краен продукт с формула I с 20% по-нисък добив.

Методът за получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина с формула I, съгласно изобретението, се осъществява чрез взаимодействие на естер от обща формула X, в която X означава халогенен атом, като хлорен, бромен или йоден и Ze С_{ь 8}алкиленова група с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две

2,2-диметил-5-халопентаноилокси групи, в които хало означава хлорна или бромна и в която алкиленова група една или две метиленови групи могат да бъдат заместени, по желание, както от хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният може да бъде заместен, по желание, с фенил или с С_{| 4}алкилова група, евентуално заместена с 2,2диметил-5-халопентаноилокси група, така и от двувалентна хетероциклична група, като пиперазин-1,4-диил група, с алкална сол на 2,5диметилфенол с формула II, по желание, в присъствие на алкален йодид като катализатор и следваща хидролиза на получения арилоксисубституиран естер с обща формула XI, в ко ято Z означава С, ,алкиленова група с права или разклонена верига, по желание, заместена с една или две 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси групи, в която алкиленова група една или две метиленови групи могат да бъдат заместени, по желание, както от хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният е евентуално заместен с фенил или С\ ₄алкилова група, по желание, заместена с 2,2-диметил-5-/2,5диметилфенокси/-пентаноилокси група; или с двувалентна хетероциклена група, като пиперазин-1,4-диил, по желание, без изолиране, директно в реакционната смес, в която е получен.

Обект на изобретението е и метод за получаване на 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина с формула I, чрез взаимодействие на многовалентен естер от обща формула X, в която X означава халогенен атом, такъв като хлорен, бромен или йоден и Z е Cj ₈алкиленова група с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две 2,2-диметил-5-халопентаноилокси групи, където хало е хлорен или бромен атом. В алкиленовата група една или две метиленови групи могат да бъдат, по желание, заместени с хетеро атом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният е евентуално заместен с фенилова или С₁₄алкилова група, по желание, заместена с 2,2-диметил-5-халопентаноилокси група, с 2,5-диметилфенилов естер с обща формула XV, в която R означава С_{( 5}алкилова група, в полярен, апротонен разтворител, в присъствие на силна база и по желание, в присъствие на алкален йодид, като катализатор, следваща хидролиза на арилоксизаместения многовалентен естер с обща формула XI, в която Z е С_{( 8}алкиленова група с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две 2,2-диметил-5-/2,5диметилфенокси/-пентаноилокси групи, в която алкиленова група една или две метиленови групи могат да бъдат евентуално заместени с хетеро атом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният може да бъде заместен, по желание, от фенилова или С₁₄алкилова групи, евентуално заместени с

2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси група, по желание, без изолиране, директно в реакционната смес, в която е образуван.

Съгласно предпочитан вариант на метода, нов многовалентен естер с обща формула X взаимодейства с калиева или натриева сол на 2,5-диметилфенол. Солта може да се получи както в отделен синтез, така и “ин ситу”. Ако солта се получава в отделен синтез, то това може да стане, например, чрез добавяне на подходящо калиево или натриево съединение (като натриев хидроокис, калиев хидроокис, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид и т.н.) към разтвор на 2,5-диметилфенол в подходящ разтворител (например, в метанол, етанол, пропанол, бутанол тетрахидрофуран, ацетонитрил и други подобни). След това сместа се разбърква до пълно разтваряне и разтворителят се отдестилира. Така получената сол може да се използва директно в следващия реакционен етап.

Ако солта се получава “ин ситу”, това може да се осъществи с калиево или натриево съединение, от споменатите по-горе. Като разтворител може да се използва алкохол (такъв, като етанол, норм.-пропанол или норм.-бутанол) или полярен разтворител (като, диметилформамид или диметилацетамид). Ако солта се получава като се използва натриев хидроокис, образуваната вода по време на неутрализацията, може, по желание, да се отдели от реакционната смес по подходящ начин, но следващият реакционен етап може също да се проведе без отделяне на водата. По желание, водата може да се отдели, например, чрез ацеотропна дестилация. В този случай получаването на солта се осъществява в разтворител, който е подходящ и за споменатата дестилация, като бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и други.

За следващата реакция на така получената сол на фенола е желателно поне част от солта да бъде разтворена. За тази цел към гореспоменатите разтворители може да се добави допълнителен силно полярен разтворител (такъв, като диметилформамид, диметилсулфоокис, диметилацетамид, хексаметилфосфорен триамид, N-метилпиролидон и други) в количество от 5 до 30 об.% по отношение на другия разтворител. Фенолната сол с формула II може да взаимодейства с междинното съединение с обща формула X, за предпочитане, в присъствие на алкален йодид (например, натриев или калиев йодид), като катализатор, при температура от 70 до 130°. Реакцията завършва за време от 1 до 3 часа. Така полученият многовалентен арилоксисубституиран естер може да се изолира, като се използват известни, сами по себе си, методи, например чрез селективна екстракция с разтворител, обезцветяване (избистряне) и/или хроматография и следваща хидролиза в отделен етап, но се предпочита хидролизата да се проведе “ин ситу” и да се изолира само полученият краен продукт с формула I. Хидролизата може да се проведе както в кисела, така и в алкална реакционна среда, като за предпочитане се използва алкален хидроокис, такъв като натриев хидроокис. Крайният продукт може да се изолира и пречисти по обичайните методи (например, селективна екстракция и следващо обезцветяване и кристализиране).

Установи се, че изолирането на крайния продукт, съгласно източник /3/, при което силно алкалният воден разтвор се подкиселява, след което се филтрува, е съпроводено с получаването на по-онечистен продукт, в сравнение с този, който се получава по метода, съгласно изобретението. Последният предвижда при изолиране на продукта подкиселяването да става в присъствие на подходящ органичен разтворител и по този начин продуктът преминава в органичната фаза, след което първоначално се пречиства чрез обезцветяване. За осъществяване на последното могат да се използват, например, активен въглен, силикагел, алуминиев окис и други подобни. След концентриране на обезцветения разтвор, се получава суров продукт, който може да се пречисти чрез проста прекристализация, за да се получи краен продукт с чистота, съответстваща на изискванията на Фармакопеята на САЩ. прекристализацията може да се проведе с използване на различни разтворители, като: ацетон, 2-бутанон, 3-пентанон, 4хептанон, ацетонитрил, етилацетат, норм.хексан, метанол, етанол, изопропанол, 2метоксиетанол, 2-етоксиетанол и други. В случай на използване на водосмесими разтворители, може да се работи и с тяхна водна смес.

Съгласно предпочитано изпълнение на метода, съгласно изобретението, многовалентен естер с обща формула X взаимодейства с

2,5-диметилфенилов естер с обща формула XV в среда от полярен апротонен разтворител, в присъствието на силна база и по желание, в присъствие на алкален йодид, като катализатор. Подходящи разтворители са, например, диметилсулфоокис, диметилформамид, диметилацетамид, сулфолан, хексаметилфосфорен триамид, N-метилпиролидон и други подобни, като предпочитаният разтворител е диметилсулфоокисът. Не е необходимо разтворителят да е безводен, а водно съдържание под 1% об./об. не оказва отрицателно влияние върху реакцията. Подходящи бази са хидроокиси и алкохолати на алкални метали, като например, натриев хидроокис, калиев хидроокис, натриев метилат, натриев етилат, калиев трет.-бутилат и други. За предпочитане се използва калиев трет.-бутилат.

В този метод базата изпълнява две функции. От една страна, тя промотира реакцията между съединението с обща формула XV и съединението с обща формула X. За тази цел се използват от 1 до 4 молни еквивалента, за предпочитане 2-3 молни еквивалента, от базата, изчислени по отношение на съединението с обща формула XV. След като се получи етерът, към реакционната смес се прибавя още една порция (приблизително същото количество, като горното) база заедно с от 2 до 5 молни еквивалента вода, изчислена по отношение на съединението с обща формула XV, за да започне хидролизата.

Когато X в съединението с обща формула X е различно от йоден атом, реакцията, за предпочитане, се провежда в присъствие на 0,2-2,0 молни еквивалента натриев йодид или калиев йодид, изчислени по отношение на съединението с обща формула X.

Реакцията се осъществява чрез смесване на реагентите при стайна температура (в този момент се получава слабо екзотермична реакция), след което реакционната смес се разбърква, без външно нагряване, докато завърши образуването на етер, което се следи с тънкослойна хроматография. За това са необходими от 5 до 10 минути (при известните методи алкалната сол на 2,5-диметилфенола взаимодейства с подходящ халид при температура 110-150°С в продължение на от 6 до 13 часа). По желание, полученият арилокси субституиран естер с обща формула XI може да се изолира и хидролизира до крайния продукт с формула I в отделен етап, както е споменато по-горе, но се предпочита хидролизата да се проведе “ин ситу” чрез добавяне на допълнително количество база и вода, след което се разбърква при стайна температура. Изненадващо, при тези условия хидролизата завършва в рамките на 1 час, докато при известните методи, като се използват аналогични междинни съединения, времето за протичане на хидролизата, при температура 110150°С, е от 4 до 6 часа.

Крайният продукт с формула I може да се изолира и пречисти по традиционните методи, както е посочено по-горе.

По метода, описан по-горе, гемфиброзилът се получава с висока чистота, която отговаря на изискванията на фармакопеята на САЩ и с високи добиви, сравними с тези, които се получават по най-добрите известни методи за целта /3/.

Изходните арилови естери с обща формула XV са известни и могат да се получат по известни методи /14,15/, като се излиза от

2,5-диметилфенол, с отлични добиви.

Обект на изобретението са и новите междинни съединения с обща формула X, в която X и Z имат определените по-горе значения.

Предпочитани представители на новите съединения с обща формула X са следните производни:

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан,

1.3- ди/ 2,2-диметил-5-йодпентаноилокси/-пропан,

1,6-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-хексан и ди[2-/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етил] -етер.

Друг обект на изобретението е и метод за получаване на нови многовалентни естери с обща формула X, който включва:

а) взаимодействие на многовалентен алкохол с обща формула VIII, в която Z означава С] ₈алкиленова група с права или разклонена верига, по желание, заместена с една или две хидроксилни групи и в алкиленовата група една или две метиленови групи, по желание, могат да бъдат заместени с хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният може да бъде заместен с фенилов или С^алкилов радикал, евентуално заместен с хидроксилна група; или с двувалентна хетероциклична група, като пиперазин-1,4-диил, или на негово реактивоспособно производно с изомаслена киселина и следващо взаимодействие на така получения естер с обща формула IX, в която Z има значенията, дадени за формула VIII, при условие, че ако Z във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, το Z в съответното съединение с обща формула IX, ще съдържа 2-метилпропаноилокси група/и/ на съответното място, респективно, места, с

1,3-дихалопропан в апротонен органичен разтворител, в присъствие на силна органична база; или

б) взаимодействие на 2,2-диметил-4-пентанова киселина с формула XII соон (XII) с многовалентен алкохол с обща формула VIII, в която Z има значенията, дадени за вариант /а/ или с негово реактивоспособно производно и присъединяване на халогенводород към двойната връзка на получения естер с обща формула XIII

coo-z-ooc-K^^(XIII>

в която Z има значенията, дадени за формула VIII във вариант /а/, при условие, че ако Z в тази формула съдържа хидроксилна/и/ група/и/, το Z в съединението с обща формула XIII съдържа 2,2-диметил-4-пентеноилокси група/и/ на съответното място, респективно, места, в среда от аполярен разтворител, по желание, в присъствие на подходящ катализатор на радикалните реакции, или

в) взаимодействие на карбонова киселина с обща формула XIV

соон (XIV) в която X означава халогенен атом, с многовалентен алкохол от обща формула VIII, в която Z има значенията, определени за вариант /а/, или с негово активирано производно; или

г) взаимодействие на многовалентен естер с обща формула IX, в която Z има значенията, дадени за обща формула VIII във вариант /а/, при условие, че ако Z в съединението с обща формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, το Z в съответното съединение с обща формула IX съдържа 2-метилп ропаноилова/и/ група/и/ на съответно място, респективно, места, с 1,3-дихалопропан в апротонен органичен разтворител, в присъствие на силна органична база; или

д) присъединяване на халогенводород към двойните връзки на естера с обща формула XIII, в която Z има значенията, дадени за обща формула VIII във вариант /а/, при условие, че ако Z в тази формула съдържа хидроксилна/и/ гру10 па/и/, το Z в съединението с обща формула XIII съдържа 2,2-диметил-4-пентеноилокси група/и/ на съответното място, респективно, места, в органичен разтворител, в присъствието на подходящ катализатор на радикалните реакции.

Съгласно вариант /а/ на метода за получаване на съединения с обща формула X, в първия етап многовалентните алкохоли с обща формула VIII се естерифицират с изомаслена киселина в подходящ разтворител, в при20 сьствието на кисел катализатор, за да се получат многовалентните естери с обща формула IX. Всеки инертен разтворител може да се използва за целта, но се предпочита такъв разтворител, с чиято помощ образуваната реакционна вода може, 25 по желание, да се отдели чрез ацеотропна дестилация. По този начин, реакционното равновесие може да се измести по посока на образуване на многовалентни естери с обща формула IX. Такива разтворители са, например, бензол, 30 толуол, ксилол, 1,2-дихлоретан и други подобни.

Като катализатор могат да се използват неорганични киселини (като, хлороводородна, бромоводородна, сярна) или органични киселини (като, оцетна, р-толуолсулфонова и др.).

Съединенията с обща формула IX могат да се получат, също, чрез взаимодействие на алкохолите с обща формула VIII с изомаслена киселина, в присъствието на кондензиращ агент, като карбодиимид (например, Ν,Ν’40 дициклохексилкарбодиимид).

Освен това, активираните производни на многовалентните алкохоли с обща формула VIII, също, могат да се използват за получаването на естерите с обща формула IX. 45 Предпочитани активирани производни на многовалентните алкохоли с обща формула VIII са техните естери, образувани с алифатни или ароматни сулфокиселини, или с халогенводороди, които могат да взаимодейс50 тват с метални соли на изомаслената киселина. По подобен начин, активираните производни на изомаслената киселина (например, анхидрид, халогениди, смесени анхидриди, образувани с други киселини и активирани естери), могат също да се използват за получаване на съединенията с обща формула IX.

Получените многовалентни естери с обща формула IX могат да се изолират и пречистят по известни, сами по себе си методи, като например, чрез селективна екстракция с разтворител, обезцветяване и/или дестилация.

Изходните многовалентни алкохоли с обща формула VIII са известни като търговски продукти или могат да се получат по известни методи.

Във втория реакционен етап, съгласно вариант /а/, съединение с обща формула IX взаимодейства с 1,3-дихалопропан в среда от апротонен органичен разтворител, в присъствието на силна органична база. Като апротонен органичен разтворител, може да се използва всеки разтворител, обикновено прилаган при карбанионни реакции (като например, тетрахидрофуран и/или хексаметилфосфорен триамид, диоксан, диетилов етер, 1,2диметоксиетан, ди/2-метоксиетил/-етер и други, или смес от разтворителите). За предпочитане, се използва тетрахидрофуран, хексаметилфосфорен триамид или тяхна смес. Подходящи органични бази са солите на алкални метали (като литиева, калиева или натриева) , образувани с диалкиламин, където алкилът е нисш алкил. По-специално, се предпочита като органична база литиевият диизопропиламид, който се получава “ин ситу” по известни методи или от органично литиево съединение (като норм.-бутиллитий), или от метален литий чрез взаимодействие с диизопропиламин. Когато се използва метален литий в реакцията, като допълнителен агент се използва подходящ диен (като например, стирол, а -метилстирол, нафталин и др.) /16-18/.

Температурата и на двете реакции и поточно, на тази между многовалентния алкохол с обща формула IX и гореспоменатата силна база (при която естерът се депротонира при алфа въглеродните атоми на ацилните групи, за да образува карбанион) и на следващото алкилиране, варира между -20°С и 100°С, за предпочитане между 0 и 30°С. При тези условия реакцията продължава от 3 до 30 ч, но когато се използват естерите с обща формула IX, получени от предпочитаните алкохоли с обща формула VIII, изброени по-горе, алкилирането завършва за 3 часа. Така полученото съединение с обща формула X може да се отдели и пречисти по известни, сами по себе си, методи, например чрез селективна екстракция с разтворител, обезцветяване и хроматография, но съединенията с обща формула X могат да се използват в следващия реакционен етап и в суров вид.

В първия етап, съгласно вариант (б), 2,2диметил-4-пентенова киселина с формула XII получена, например по метода, описан в източник /19/ се естерифицира с многовалентен алкохол с обща формула VIII, като се получава многовалентен естер с обща формула XIII. Последният съдържа, в зависимост от броя на хидроксилните групи в изходните алкохоли с обща формула VIII, поне две, евентуално три или четири, 2,2-диметил-4-пентеноилокси групи. Реакцията може да се проведе, като се използва който и да е от методите, посочени по-горе, за първия етап на вариант /а/.

Съгласно втория етап на вариант /б/, към двойните връзки на естера с обща формула XII се присъединява халоводород. Тази реакция може да се проведе в среда от подходящ разтворител, например във въглеводород (такъв, като бензол, пентан, хексан, хептан, циклохексан и други), по желание, в присъствието на катализатор на радикалните реакции (например, дибензоилов прекис, азо-ди/2-метилпропионитрил/и др.) при температура от 30 до +30°С. При тези условия халогенният атом от халогенводорода се присъединява селективно към крайния въглероден атом и по този начин се получават междинните съединения с обща формула X. Като халогенводород, за предпочитане, се използва бромоводород.

2,2-диметил-4-пентеновата киселина с формула XII, която е изходно вещество във вариант (б), е известно съединение. Тя може да се получи в два етапа с отличен добив, например, като се приложи методът, описан в източник /19/ и като се излезе от изомаслена киселина.

От друга страна, последователността на горните два реакционни етапа, а именно на естерификацията и присъединяването, може да се обърне. Следователно, може да се процедира, като първоначално се присъедини халогенводорода към двойната връзка на 2,2диметил-4-пентановата киселина с формула XII (например, съгласно метода, описан в източник /19/) и след това се естерифицира 2,2диметил-5-халопентеновата киселина с обща формула XIV по известни, сами по себе си, методи с многовалентен алкохол с обща фор- 5 мула VIII или с негово активирано производно. Този вариант съответства на вариант (в) за получаване на съединения с обща формула X. Съединенията с обща формула X, в която X е йоден атом, могат да се получат и чрез 10 халогенообменна реакция, като се излиза от съответните хлорни или бромни съединения, получени, както е описано по-горе. Последните се нагряват с обратен хладник с 1 -3 молни еквивалента алкален йодид, например натриев 15 йодид или калиев йодид, в подходящ разтворител, например в ацетон или в ацетонитрил, в продължение на 5-15 часа, след което продуктът се изолира по обичайните методи. Чистотата на съединенията с обща фор- 20 мула X може да се анализира посредством газова хроматография.

Обект на изобретението са всички реакционни варианти, като се използва всяко от междинните съединения, споменати по-горе, ка- 25 то изходно вещество и се следват останалите реакционни етапи.

Новият метод за получаване на гемфиброзил, съгласно изобретението, има редица предимства в сравнение с известните до- 30 сега методи за тази цел.

Ако междинното съединение с обща формула X се получава съгласно вариант /а/, описан по-горе и това съединение взаимодейства или с алкалнометална сол на 2,5-диметилфенол, 35 или с естер на последната, образуван с нисша алканова киселина, то общият добив от крайния продукт с формула I, изчислен по отношение на изомаслената киселина, се понижава в същите граници, както, ако се приложи най-доб- 40 рият известен досега, метод, описан в /3/. Качеството на получения продукт по известния метод, обаче, е неприемливо за директна употреба във фармацията, докато методът, съгласно изобретението, осигурява продукт с 45 чистота, отговаряща на изискванията на фармакопеята на САЩ. Освен това, вариант /а/ на метода за получаване на съединенията с обща формула X има технологични предимства и осигурява икономически по-изгодно произ- 50 водство на гемфиброзил в промишлен мащаб, в сравнение и с най-добрия известен метод за това. Така:

1. Методът се основава на междинните съединения с обща формула IX, които се пречистват и сушат по-лесно, отколкото нисшите алкилови естери на изомаслената киселина;

2. междинните съединения с обща формула X, получени във втория реакционен етап, могат да се използват в следващите етапи без пречистване;

3. вторият етап във вариант /а/ и реакцията, водеща до получаване на гемфиброзил с формула I, съответно, протичат за значително по-кратко време, отколкото процесът, съгласно източник /3/, споменат по-горе, при който като изходен материал се използва изобутилизобутират.

Реакционните времена на отделните етапи са сравнени по-долу:

Реакционно време

Изходно	Изходно
вещество	вещест-
изобутил-	во есте
изобутират	ри с
(съгласно	обща
изт. /3/)	формула IX

алкилиране с 1-бром-Зхлорпропан 13 часа 3 часа взаимодействие на хлорпропилирано междинно съединение със сол на фенол 13 часа 2 часа взаимодействие на хлорпропилираното междинно съединение с 2,5-диметилфенилов естер - 10 минути хидролиза на естера на крайния продукт 4 часа 1-2 часа

От горните данни може да се установи, че прилагането на метода съгласно изобретението, води до значителна икономия на време, в сравнение с най-добрия метод, известен за същата цел.

Следващите примери илюстрират метода, съгласно изобретението, без да го ограничават:

Примери от 1 до 24 показват получаването на съединението с формула I чрез взаимодействие на междинните съединения с обща формула X с алкална сол на 2,5диметил фенол.

Примери от 25 до 44 се отнасят до получаването на новите междинни съединения с обща формула X, а примери от 45 до 53 илюстрират взаимодействието на последните съединения с арилови естери с обща формула XV.

Пример 1. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Към смес от 6,92 г (0,048 мола) натриев

2,5-диметилфенокис, 50 мл диметилформамид и 0,75 кг (0,005 мола) натриев йодид се прибавят 9,0 г (0,0253 мола) чист 1,2-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етан от формула X, получен както е описано в етап /б/ на пример 25, при температура около 100°С и сместа се разбърква при температура между 115 и 120°С в продължение на 2 часа. След това сместа се охлажда до около 100°С и се прибавят 4,0 г (0,1 мола) натриев хидроокис и 2 мл вода, сместа се разбърква в продължение на 2 часа при температура от 115 до 120°С. Прибавят се още 4,0 г (0,1 мола) натриев хидроокис и разбъркването продължава при температура между 115 и 120°С още 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се в 150 мл вода и се промива двукратно с по 30 мл толуол. Водната фаза се подкиселява с 20 % -на солна киселина до pH = 1, в присъствието на 50 мл хексан, като се охлажда до ледена баня. Водната фаза се отделя, екстрахира се двукратно с по 30 мл хексан. Хексановите фази се събират, промиват се три пъти с 30 мл вода и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 9,9 г от желаното съединение под формата на почти безцветно твърдо вещество. Добив: 82,4%. Т.т.: 48-54°С. Суровият продукт се прекристализира от 20 мл от смес метанол/вода, взети в съотношение 7:3. По този начин се получават 8,4 г от желаното съединение като безцветни кристали. Добив 70,0%, т.т. 57-58°С. Чистотата на така получения продукт отговаря на изискванията на фармакопеята на САЩ /XXII/. Общият добив от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на изходното вещество, получено съгласно етап /б/ на пример 25, т.е. по отношение на 1,2-ди/2-метил-пропаноилокси/-етан /IX/, е 49%. Общият добив от трите реакционни етапа (етап /а/ и етап /б/ от пример 25 + пример 1, изчислен по отношение на етиленгликола /VIII/ възлиза на 41,7%.

Натриевата сол на 2,5-диметилфенола, използвана в горната реакция, се получава, например, като се прилагат следните методи:

Метод А

Към разтвор на 12,2 г (0,1 мола) 2,5диметилфенол в 100 мл етанол се прибавят 4,1 г (0,1 мола) твърда натриева основа с чистота 98%, при стайна температура и реакционната смес се разбърква до пълното й разтваряне. Разтворителят се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се суши в ексикатор до постоянно тегло. Получават се 14,4 г от желания продукт под формата на твърдо сиво вещество. Добив 100%, т.т. над 250°С.

Метод В

Към 100 мл тетрахидрофуран се прибавят 0,9 г (0,03 мола) 80%-ен натриев хидрид при стайна температура и разбъркване, след което се добавят 3,66 г (0,03 мола) 2,5диметилфенол. Сместа се разбърква в продължение на 30 мин при стайна температура, и след това още 30 мин при обратен хладник. Разтворителят се отдестилира при понижено налягане, твърдият остатък се промива с бензин и се суши при понижено налягане. Получават се 3,64 г от желаното съединение. Добив: 82%.

Пример 2. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва

1,2-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/етан /X/, получен съгласно етап /б/ на пример 26. По този начин, добивът от желания чист продукт е 67,1%. Общият добив от продукта, от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на 1,2-ди/2-метил-пропаноилокси/-етан /IX/, който е изходен продукт в етап /б/ от пример 26, възлиза на 39,7%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 26 + пример 2), изчислен по отношение на етиленгликола е 33,8%.

Пример 3. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Работи се, както в пример 1, но вместо

1.2- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/етан се използват 12,0 г (0,025 мола) суров

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/ пропан /X/ с чистота 77%, получен съгласно етап /б/ от пример 27. Общият добив от суров продукт от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на 1,3-ди/2-метилпропаноилоксипропана/ /IX/, е 55,2%. След прекристализация от смес от етанол и вода, взети в съотношение 7:3, желаният продукт се получава в чиста форма с добив 41,4%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 27 + пример 3), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола /VIII/, е 36,1%.

Ако се използва норм.-бутанол като разтворител, вместо диметилформамид, желаното съединение се получава с добив 29,5%, изчислен по отношение на изходното вещество в етап /б/ от пример 27, а общият добив от трите реакционни етапа възлиза на 25,7%.

Пример 4. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Етап /а/

1,3-ди/2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси/-пропан /XI/

Към смес от 2,9 г (0,02 мола) натриев

2,5-диметилфенокис, 50 мл диметилформамид и 0,3 г (0,002 мола) натриев йодид се прибавя 5,0 г (0,0104 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/, получен съгласно етап /б/ от пример 27, при температура 100°С и при разбъркване. Сместа се разбърква при температура между 115 и 120°С в продължение на 2 часа, охлажда се, излива се в 150 мл вода и се екстрахира три пъти с 30 мл толуол. Толуолната фаза се екстрахира три пъти с 10 мл ледено-студен разтвор на натриева основа (1N), промива се с вода до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 4,74 г от желания диестер под формата на тъмножълто масло. Добивът, изчислен по отношение на изходното вещество в етап /б/ от пример 27, възлиза на 64,9%. Така полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, елюира се със смес от хексан и диетилов етер (80:20), като се получават 2,63 г от желаното съединение, аналитично чисто. Съгласно тънкослойната хроматограма, проявена с по-горе споменатия разтворител (смес от разтворители) R, — 0,5. Добивът, изчислен по отношение на изходното вещество в етап /б/ от пример 27 е 36,0%.

Етап /б/

2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/пентанова киселина

10,8 г (0,02 мола) чист диестер, получен съгласно етап /а/, по-горе, се прибавят към смес от 200 мл етанол и 50 мл 2N воден разтвор на натриев хидроокис и реакционната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда, по-голямата част от етанола се отдестилира при понижено налягане, остатъкът се разрежда с 200 мл вода и се промива двукратно с 50 мл диетилов етер. Диетилетерната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира, като се регенерират 0,5 г от нереагиралото изходно вещество. Водната фаза се освобождава от органичен разтворител при понижено налягане и водният разтвор се подкиселява до pH - 1 с 20%-на солна киселина. Утаеното желано съединение се филтрува, промива се с вода и се суши при стайна температура, като се получават 7,9 г от продукта с т.т. 56-57°С. Добив: 82,0%. Общият добив от четирите етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 27 + етапи /а/ и /б/ от пример 4), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола / VIII/ е 25,7%.

Пример 5. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Към смес от 4,89 г (0,04 мола) 2,5-диметилфенол и 100 мл диметилформамид се прибавят 1,26 г (0,042 мола) 80%-ен натриев хидрид при разбъркване и реакционната смес продължава да се разбърква при температура 50-60°С, докато престане да се отделя газ (около 20 минути). След загряване на сместа до 100°С, към нея последователно се прибавят 0,6 г (0,004 мола) натриев йодид и 9,6 г (0,02 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/, получен съгласно етап /б/ от пример 27. Сместа се разбърква при температура от 115 до 120°С в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 100°С и се прибавят 3,2 г (0,08 мола) натриев хидроокис и 2 мл вода и разбъркването продължава при температура от 115 до 120°С още 2 часа. След това се прибавят 3,2 г (0,08 мола) натриев хидроокис при температура 100°С и разбъркването продължава отново при температура 115-120°С в продължение на още 2 часа. Реакционната смес се обработва, както е описано в пример 1. Получават се 5,3 г от жела ното съединение. Добивът, изчислен по отношение на 1,3-ди/2-метилпропаноилокси/пропана, е 40,8%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 27 + пример 5), изчислен по отношение на

1,3-пропандиола е 35,6%.

Пример 6. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Към смес от 4,4 г (0,036 мола) 2,5диметилфенол, 50 мл норм.-бутанол и 1,6 г (0,04 мола) натриев хидроокис се прибавят 0,54 г (0,0036 мола) натриев йодид и 8,7 г (0,018 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/, получен съгласно етап /б/ от пример 27. Прибавянето става по реда на изреждане на реагентите при температура около 100°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа с обратен хладник, охлажда се до 90°С и се прибавят 2,88 г (0,072 мола) натриев хидроокис. Разбъркването продължава при температура на обратния хладник в продължение на още 2 часа, след което разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 100 мл вода и се екстрахира двукратно с по 20 мл толуол. Водната фаза се подкиселява с 20%-на солна киселина до pH = 1, в присъствието на 50 мл хексан, като се охлажда на ледена баня. Водната фаза се отделя и се екстрахира двукратно с по 30 мл хексан. Хексановите екстракти се събират, промиват се три пъти с 30 мл вода, сушат се над натриев сулфат, обезцветяват се с 0,5 г силикагел и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 4,9 г суров продукт, като твърдо вещество, с добив 41,6%, изчислен по отношение на 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропана /X/. След прекристализация от ацетонитрил, се получават 3,05 г от желаното съединение, в чиста форма, с добив 25,9%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 27 + пример 6), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола /VIII/ е 22,6%.

Пример 7. 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Смес от 9,41 г (0,077 мола) 2,5диметилфенол, 3,3 г (0,0825 мола) натриев хидроокис, 100 мл толуол и 10 мл диметилсулфоокис се разбърква с обратен хладник в продължение на 2 часа, като образуваната вода непрекъснато се отделя с апарата на Диин

Старк. След това се прибавят последователно 1,16 г (0,0077 мола) натриев йодид и 18,5 г (0,0385 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил-5хлорпентаноилокси/-пропан /X/, получен съгласно етап /б/ от пример 27. Реакционната смес се разбърква с обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до 100° и се прибавят 5,8 г (0,145 мола) натриев хидроокис. Разбъркването при температура на обратния хладник продължава още 2 часа, след което сместа се охлажда, прибавят се 100 мл вода, водната фаза се отделя, промива се два пъти с 30 мл толуол. Сместа се подкиселява с 40 мл 20%-на солна киселина до pH = 1, в присъствието на 100 мл хексан, като се охлажда междувременно с ледена баня. Водната фаза се отделя, екстрахира се двукратно с по 30 мл хексан, хексановите фази се събират, промиват се три пъти с 30 мл вода и се сушат над натриев сулфат. Изсушеният разтвор се обезцветява чрез разбъркване с 1 г силикагел в продължение на 30 мин, след което разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 15,8 г суров продукт под формата на почти безцветно твърдо вещество. Добивът от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на 1,3-ди/2-метил-пропаноилокси/-пропана /IX/, е 63%. След прекристализиране от 32 мл смес от метанол и вода (7:3), се получават 13,1 г от желания продукт в чиста форма. Т.т.: 56-58°С. Добивът от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на изходното съединение в етап /б/ от пример 27 е 52,3%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 27 + пример 7), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола / VIII/ е 45,6%.

Пример 8. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Следва се процедурата, описана в пример 7, като се използва като изходно вещество 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/ -пропан /X/, получен, както е описано в етап /б/ от пример 28. Общият добив от продукта, получен от трите реакционни етапа (етапи / а/ и /б/ от пример 28 + пример 8), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола /VIII/ е 32,8%.

Пример 9. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Работи се, както е описано в пример 7, като се използва като изходно вещество 1,3 ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/, пречистен съгласно етап /б/ от пример 29. След прекристализиране се получава желаното съединение с добив 64,6%, изчислен по отношение на 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 29 + пример 9), изчислен по отношение на 1,3-пропандиола е 43,0%.

Пример 10. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Следва се процедурата, описана в пример 7, но като изходно вещество се използват 19,5 г (0,019 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил5-хлорпентаноилокси/-пропан, получен съгласно етап /б/ от пример 30. Желаното съединение се получава с добив 32,8%, изчислен по отношение на изходното вещество в етап /б/ от пример 30. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 30 + пример 10), изчислен по отношение на 1,3пропандиола /VIII/, е 28,6%.

Пример 11. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Работи се както е описано в пример 7, но вместо 1,3-ди-/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан, като изходно вещество се използва суров 1,3-ди/5-бром-2,2-диметилпентаноилокси/-пропан /X/, получен съгласно етап /б/ от пример 31. Желаното съединение се получава под формата на безцветни кристали с добив 37,0% от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на 1,3-ди/2,2-диметил4-пентаноилокси/-пропана /XIII/. След прек20 ристализация от смес етанол/вода (7:3) се получава чист продукт с добив 20,4%. Общият добив от трите реакционни етапа (етапи /а/ и /б/ от пример 31 + пример 11), изчистен по 5 отношение на 2,2-диметил-4-пентановата киселина /XII/, е 14,0%.

Пример 12. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Работи се, както е описано в пример 7, 10 но вместо 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан се използва като изходно вещество суров 1,2-ди/2,2-диметил-5-бромпентаноилокси/-етан, получен съгласно етап /б/ от пример 32. Получава се желаното съедине15 ние под формата на безцветни кристали, с добив 30% от двата реакционни етапа, изчислен по отношение на 5-бром-2,2-диметилпентановата киселина /XIV/.

Примери от 13 до 24. 2,2-диметил-5-/

2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Работи се, както е описано в пример 7, като вместо 1,3-ди-/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан, като изходни съединения се използват съединенията с обща формула X, получени съгласно примерите изброени по-долу в таблица 1. Добивите от чисто вещество, съединение с формула I, изчислени по отношение на междинните съединения с обща формула X и общите добиви от трите реакционни етапа, изчислени по отношение на съединенията с обща формула VIII, са дадени също в таблица 1 (виж и примери от 33 до 44).

Таблица 1

Пример №	№ на примера, показващ получаването на изходните съединения с обща формула X	Добиви от чисто съединение с формула I
по отношение на съединенията с обща формула X, %	по отношение насъединенията с обща формула VIII от три реакционни етапа, %
13	33	39,7	29,9
14	34	35,8	28,0
15	35	57,3	45,1
16	36	31,1	27,3
17	37	53,3	36,8
18	38	28,6	18,0
19	39	26,3	13,6
20	40	25,9	16,6

21	41	63,7	26,1
22	42	33,1	11,0
23	43	26,1	14,6
24	44	24,2	16,1

Пример 25. Получаване на ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етан /X/.

Етап /а/

1.2- ди/2-метилпропаноилокси/-етан / IX/

Смес от 28,0 мл (31 г, 0,5 мола) етиленгликол /VIII/, 200 мл бензол, 111,6 мл (105,8 г, 1,2 мола) изомаслена киселина и 9,5 г (0,05 мола) монохидрат на р-толуолсулфонова киселина, се разбъркват при нагряване с обратен хладник в продължение на 2,5 часа, като образувалата се вода непрекъснато се отделя с апарата на Диин-Старк. След това, сместа се охлажда до около 10°С, екстрахира се три пъти със 100 мл ледено-студен 1N воден разтвор на натриев хидроокис, промива се с вода до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получава се суров продукт с почти количествен добив, който се подлага на фракционна дестилация при понижено налягане. Получават се 86,0 г от желания продукт под формата на безцветно масло. Добив: 85,0%. Т.к.: 74-76°С/107 Ра. Съгласно резултатите от газова хроматография, продуктът е хомогенен и съдържа 0,3 тегл.% вода (определена по метода на Карл-Фишер). Така полученият продукт може да се използва директно в следващия реакционен етап.

Етап /б/

1.2- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етан /X/

Към разтвор на 0,105 мола литиев диизопропиламид (получен по метода, описан в източник /17/) в 20 мл безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки 10,1 г (0,050 мола) 1,2-ди/2-метилпропаноилокси/-етан, получен съгласно етап /а/, даден по-горе, в продължение на 40 мин, под азотна атмосфера, като температурата се поддържа в интервала от 5 до 10°С с помощта на водна баня. След това се прибавят последователно, на капки, 10 мл безводен хексаметилфосфорен триамид и 12,8 мл (20,5 г, 0,13 мола) 1-бром-З-хлорпропан и сместа се разбърква първоначално, 1 час на ледена баня и след това още 19 часа без охлаждане. След това се прибавят 50 мл вода, тетрахидрофуранът се отдестилира при понижено налягане и остатъчната водна смес IQ се екстрахира три пъти с по 30 мл хексан.

Хексановите екстракти се събират, промиват се три пъти с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 15,3 г суров продукт под формата на тъмножълто масло. Добив: 86,1%. Съгласно тънкослойната хроматография върху Кизелгел 60, като се използва смес от бензол и етилацетат (8:1), R, = 0,7. Суровият 2Q продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху 500 г силикагел, като се използва смес от хексан и диетилов етер (1:1), като елюиращ агент. Получават се 12,4 г от желаното съединение под формата на бледожълто вискозно масло. Съгласно газовата хроматограма, продуктът е хомогенен.

Пример 26. Получаване на 1,2-ди/2,2диметил-5-хлорпентаноилокси/-етан /X/ Етап /а/

1.2- ди/2-метилпропаноилокси/-етан / IX/

Съединението се получава, съгласно етап /а/ от пример 25.

Етап /б/

1.2- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етан /X/

Следва се процедурата, описана в етап /б/ от пример 25, с изключение на това, че след добавянето на 1,2-ди/2-метилпропаноилокси/-етан, към сместа не се прибавя хексаметилфосфорен триамид. Желаното съединение се получава след пречистване посредством хроматография с добив 59,2%.

Пример 27. Получаване на 1,3-ди/2,2диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/ Етап /а/

1.3- ди/2-метилпропаноилокси/-пропан / IX/

Като се излезе от смес от 24,4 мл (23,3 г, 0,263 мола) изомаслена киселина, 9 мл (9,5 г, 0,125 мола) 1,3-пропандиол /VIII/ и 2,38 г (0,0125 мола) монохидрат на р-толуолсулфо25 новата киселина в 100 мл бензол и се работи, както е описано в етап /а/ от пример 25, се получава желаното съединение в суров вид, с добив 93,6%. След дестилация при понижено налягане се получава желаният продукт чист и с добив 87,3%. Т.к.: 92-94°С/200 Ра.

Етап /б/

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Към разтвор на 0,42 мола литиев диизопропиламид (получен съгласно етап /б/ от пример 25) в 80 мл безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки 43,2 г (0,20 мола) 1,3-ди/ 2-метилпропаноилокси/-пропан, получен съгласно етап /а/, даден по-горе, на ледена баня, при температура от 5 до 10°С, под атмосфера от азот, в продължение на 1 час. След това се прибавят 51,2 мл (82 г, 0,52 мола) 1-бром-Зхлорпропан при същата температура в продължение на 40 мин. Сместа се разбърква първоначално на ледена баня в продължение на 1 час, след което разбъркването продължава още 2 часа, без охлаждане. Прибавят се 10 мл вода на капки и тетрахидрофуранът се отдестилира при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с 200 мл вода и се екстрахира три пъти със по 100 мл хексан. Органичната фаза се промива три пъти с 50 мл вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 74,0 г от желаното съединение под формата на тьмножълто масло, с добив 100%. Съгласно тънкослойна хроматография върху Кизелгел 60, като се използва смес от бензол и етилацетат (8:1) R_f = 0,8. Чистотата на продукта, определена с газова хроматография е 77%.

Пример 28. Получаване на 1,3-ди/2,2диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Етап /а/

1.3- ди/2-метилпропаноилокси/-пропан / IX/

Суровият продукт се получава, съгласно етап /а/ от пример 27 и се използва в следващия реакционен етап без пречистване.

Етап /б/

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Работи се, както е описано в етап /б/ от пример 27, но като изходно вещество се използва суров 1,3-ди/2-метилпропаноилокси/пропан, получен съгласно етап /а/, даден погоре. Получават се 18,4 г суров продукт от же ланото съединение, който по-нататък може да се използва без пречистване. Добив, изчислен по отношение на 1,3-пропандиола -87,1%.

Пример 29. Получаване на 1,3-ди/2,2диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/.

Етап /а/

1.3- ди/2-метилпропаноилокси/-пропан /IX/

Съединението се получава съгласно етап /а/ от пример 27.

Етап /б/

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Желаното съединение се получава, както е описано в етап /б/ от пример 27 и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, елюиране със смес от хексан и диетилов етер (1:1). Чистият продукт се получава с добив 76,3%.

Пример 30. 1,3-ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Етап /а/

1.3- ди/2-метилпропаноилокси/-пропан /IX/

Желаното съединение се получава, както е описано в етап /а/ от пример 27.

Етап /б/

1.3- ди/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан /X/

Към смес от 16 мл (11,2 г, 0,11 мола) диизопропиламин и 20 мл безводен тетрахидрофуран се прибавят 0,76 г (0,11 мола) метален литий, раздробен на парченца, под азотна атмосфера. Реакционната смес се загрява до 40° и се прибавя на капки разтвор от 8,3 г (0,065 мола) нафталин в 15 мл тетрахидрофуран, в продължение на половин час. Сместа се разбърква при температура 60°С още половин час, охлажда се до температура от 5 до 10°С и последователно се прибавят на капки 10,8 г (0,05 мола) 1,3-ди/2-метилпропаноилокси/-пропан, получен съгласно етап /а/, по-горе и 12,8 мл (20,5 г, 0,13 мола) 1бром-3-хлорпропан, в продължение на 20 мин. След това сместа се разбърква, първоначално, на ледена баня в продължение на 1 час и после при стайна температура - още 2 часа и се обработва, както е описано в етап /б/ от пример 27. Получават се 28,9 г суров продукт под формата на тъмножълто вискозно масло. Съгласно газова хроматография желаното съединение е в количество до 36 тегл.% в това масло.

Пример 31. Получаване на 1,3-ди/5бром-2,2-диметилпентаноилокси/-пропан /X/

Етап /а/

1.3- ди/2,2-диметил-4-пентеноилокси/пропан /ХШ/

Към смес от 2,6 г (0,02 мола) 2,2-диметил-4-пентенова киселина /XII/ и 50 мл хексаметилфосфорен триамид се прибавят 1,2 г (0,03 мола) натриев хидроокис в 3,6 мл вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се прибавят 1,2 мл (2,4 г, 0,012 мола)

1,3-дибромпропан. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа, излива се в 100 мл 5%-ен воден разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с по 50 мл диетилов етер. Органичната фаза се промива два пъти с по 25 мл вода, суши се върху натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Полученият суров продукт се пречиства хроматографски върху колона от силикагел, елюира се със смес от хексан и диетилов етер (7:3). Така се получават 2,03 г от желаното съединение под формата на безцветни кристали. Добив: 68,5%. Съгласно тънкослойна хроматография, като се използва по-горе споменатия елюент R_f = 0,6.

Етап /б/

1.3- ди/5-бром-2,2-диметилпентаноилокси/-пропан /X/

Към разтвор на 6,15 г (0,02 мола) 1,3ди/2,2-диметил-4-пентаноилокси/-пропан в 20 мл бензол се прибавят 0,16 г (0,001 мола) азоди/2-метилпропионитрил/ и се въвеждат 2,0 г (0,025 мола) бромоводород-газ при стайна температура и с разбъркване. След като завърши подаването на газа, разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 9,1 г от желаното съединение в суров вид. Добив: 95%. Съгласно тънкослойна хроматография върху Кизелгел 60, като се използва смес от хексан и диетилетер /1:1/, R_f - 0,85.

Пример 32. Получаване на 1,2-ди/5бром-2,2-диметилпентаноилокси/-етан /X/.

Метод /А/

Към смес от 2,09 г (0,01 мола) 5-бром-

2,2-диметилпентанова киселина /XIV/, 0,31 г (0,005 мола) етиленгликол /VIII/ и 8 мл дихлорметан се прибавя разтвор на 2,07 г (0,01 мола) дициклохексилкарбодиимид и 0,12 г (0,001 мола) 4-/М,1Ч-диметиламино/-пиридин в 8 мл дихлорметан. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Утайката се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Получават се 2,0 г суров продукт с добив 90%. Съгласно тънкослойна хроматография върху Кизелгел 60 и като се използва смес от хексан и диетилетер (1:1), R_f = 0,85. Проба от така получения суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от хексан и диетилетер (1:1), като елюент. Така желаното съединение се получава като безцветно масло, аналитично чисто, с добив 36%.

Метод /Б/

Смес от 4,2 г (0,02 мола) 5-бром-2,2диметилпентанова киселина /XIV/, 10 мл бензол и 5 мл тионилхлорид се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа. След това излишъкът от тионилхлорид и разтворителят се отдестилират при понижено налягане. Остатъчният суров хлорид на 5-бром-2,2-диметилпентанова киселина се разтваря в 5 мл безводен бензол и полученият разтвор се прибавя на капки към смес от 0,62 г (0,01 мола) етиленгликол /VIII/, 2,8 мл (2,02 г, 0,02 мола) три етиламин и 5 мл безводен бензол при температура между 6 и 10®С. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при същата температура и още 6 часа при стайна температура. Бензоловият разтвор се промива двукратно с по 5 мл ледено-студен 1N разтвор на натриев хидроокис и три пъти с по 5 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Получават се 2,89 г суров продукт с добив 65%. Този продукт може да се използва в следващия реакционен етап без пречистване.

Примери от 33 до 44

Като се следва процедурата, описана в етапи /а/ и /б/ от пример 27, многовалентни алкохоли с обща формула /VIII/, изброени подолу, в таблица 2, се превръщат в съответните естери с обща формула /IX/ и след това, получените междинни съединения се превръщат в съответните халогенирани многовалентни естери с обща формула /X/.

В следващата таблица 2 са дадени: изходните вещества с обща формула /

VIII/, добивите и точките на топене или на кипене на междинните съединения с обща формула /IX/, добивите от междинните съединения с обща формула /X/, в сурова форма, R_f стойностите, определени чрез тънкослойна хро матография в смеси от разтворители А и Б, където с А е означена сместа от хексан и диетилетер (1:1), а с Б е означена сместа от бензол и етилацетат (8:1).

Таблица 2

Пример	Съединение с обща	Съединение с обща фор-	Добив и R( на суровите
продукти	формула (VIII)	мула (IX)	% R,
№		добив, % т.к. °С/Ра	А Б

33	1,2-пропандиол	76,1	72-74/53,3	99,0	0,7
34	1,4-бутандиол	78,2	124-128/533	100	0,8
35	1,6-хександиол	79,7	144-150/400	98,8	0,8
36	2-метил-2-(норм.пропил) -1,3-пропандиол	87,9	118-120/67	100	0,75
37	диетиленгликол	84,1	122-124/106	82,2	0,6
38	триетиленгликол	67,4	148-152/133	93,5	0,65
39	глицерин	51,7	130-134/267	100		0,7
40	пентаеритрит	64,4	т.т.: 45-48°С от хексан	99,7		0,8
41	N-фенил-диетаноламин	52,0”	152-160/170	78,8		0,8
42	N-метил-диетаноламин	47,0”	114/40	70,4		0,2
43	триетаноламин	59,32)	140/106	94,8		0,5
44	1,4-ди (2-хидроксиетил)-пиперазин	68,93)	158-164/67	96,3		0,1

”1,1 мола сярна киселина (спрямо диола) се използват като катализатор вместо р-толуолсулфонова киселина ²⁾ Получено по метод, описан в източник /20/ ^3> Получено съгласно метод Б в пример 32

Пример 45. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Към разтвор от 13,3 г (0,0183 мола) суров 1,3-ди/2,2-диметил-5-йодпентаноилокси/ пропан (с чистота, определена чрез газова хроматография: 76%) в 100 мл диметилсулфоокис се прибавят последователно 6,0 г (0,0366 мола) 2,5-диметилфенил ацетат (получен съгласно източник /21/) и 12,3 г (0,11 мола) калиев трет.-бутилат. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 мин, след което се прибавят още 12,3 г (0,11 мола) калиев трет.-бутилат и 1,5 мл вода. Сместа се разбърква в продължение на 1 час и след това се излива в 400 мл вода. Водната смес се про40 мива три пъти с по 80 мл хексан, подкиселява се с 20%-на солна киселина до pH - 1. Киселата смес се екстрахира три пъти с по 80 мл хексан, хексановите екстракти се събират, промиват се три пъти с по 80 мл вода, сушат се над натриев сулфат, обезцветяват се с 0,8 г силикагел и се концентрират при понижено налягане. По този начин се получават 7,61 г (добив: 84,1%) суров продукт, който представлява почти безцветно твърдо вещество с т.т. 48-54°С. Суровият продукт се прекристализира от 15 мл ацетонитрил, като се получават 6,32 г (добив: 70,2%) от желания продукт, като безцветни кристали с т.т. 57-58°С. Продуктът отговаря на изискванията за чис тота във Фармакопеята на САЩ № XXII.

Изходният 1,3-ди/2,2-диметил-5-йодпентаноилокси/-пропан може да се получи например по следния начин.

Смес от 10,0 г (0,021 мола) суров 1,3ди/5-хлор-2,2-диметилпентаноилокси/-пропан (получен съгласно етап /б/ от пример 27, чистота: 77%) и 12,5 г (0,084 мола) натриев йодид в 100 мл ацетон, се разбърква при нагряване с обратен хладник в продължение на 8 часа. След охлаждане, утайката се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 100 мл диетилов етер, промива се три пъти с по 40 мл вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. По този начин се получават 14,9 г суров 1,3-ди/

2.2- диметил-5-йодпентаноилокси/-пропан с добив 99% и чистота, определена с газова хроматография, 76%.

Пример 46. Получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина.

Към разтвор на 2,4 г (0,005 мола) суров

1.3- ди/5-хлор-2,2-диметилпентаноилокси/пропан (получен съгласно етап /б/ от пример 27, с чистота: 77%) в 30 мл сулфоокис, се прибавят последователно 1,64 г (0,01 мола) 2,5-диметилфенилацетат, 1,5 г (0,01 мола) натриев йодид и 3,36 г (0,03 мола) калиев трет.бутилат. Сместа се разбърква в продължение на 10 мин, добавят се още 3,36 г (0,03 мола) калиев трет.-бутилат и 0,3 мл вода и разбъркването продължава още 1 час. Продуктът се изолира и пречиства, както е описано в при5 мер 45. Така се получава желаното съединение в чист вид с добив 41,8%.

Пример 47. Работи се, както е описано в пример 45, но вместо 2,5-диметилфенилацетат, се използва 2,5-диметилфенили10 зобутират (получен съгласно метода, описан в източник /15/, добив: 91%, т.к. 81-82°С/8О Ра, чистота: 98,5%) и се получава желаното съединение в чист вид с добив 63,2%.

Пример 48. Работи се, както е описано в пример 45, но вместо калиев трет.-бутилат се използва калиев хидроокис и се получава чист продукт с добив 69,0%.

Примери от 49 до 53. Следва се процедурата, описана в пример 45, като изходни съединения се използват съединенията с обща формула X, в която X означава йоден атом и Z има значенията, дадени в таблица 3 по-долу, и крайният продукт с формула I се получава с добиви, посочени в таблица 3. Изходното йодно съединение се получава по начин, описан за изходното съединение в пример 45, по-горе, като се излиза от хлорни аналози, получени, както е дадено по-горе. В таблица 3 са дадени и R_f стойностите на изходните йодни съединения.

Таблица 3

Пример Z №	Добив от /I/, °/о	Rf на изходното йодно съединение*
49	1,6-хексилен	65,8	0,70
50	1 -окса-1,5-пентилен	64,3	0,65
51	3-/Ц-фенилаза/- 1,5-пентилен	51,2	0,75
52	3-/М-метилаза/- 1,5-пентилен	54,2	0,70
53	2-/2,2-диметил-5йодпентаноилокси/1,3-пропилен	42,1	0,70

⁺ Абсорбент: Кизелгел 60, система от разтворители: смес от бензол и етилацетат в съотношение 8:1.

Claims (10)

1. Патентни претенции

   1. Метод за получаване на 2,2-диметил-

   5-/2,5-диметилфенокси/пентанова киселина с формула I соон /I/ характеризиращ се с това, че естер с обща формула X

   X coo—z-ooc-K^^^x /X/ в която X е халогенен атом и Z означава С₁₈алкиленова група с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две
2. 2,2-диметил-5-халопентаноилокси групи, в които хало означава хлорен или бромен атом и в която алкиленова група една или две метиленови групи, евентуално са заместени или с хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/ или азотен, като последният може да бъде, по желание, заместен с фенилов или с С_{( 4}алкилов радикал, който може да бъде заместен с

   2,2-диметил-5-халопентаноилокси група; или с двувалентна хетероциклена група, като пиперазин-1,4-диил, взаимодейства с алкална сол на 2,5-диметилфенол с формула II /II/

   СНз по желание в присъствие на алкален йодид, като катализатор и така посоченият арилоксисубституиран естер с обща формула XI сн₃ /XI/ сн₃

   СНз в която Ζ означава С, .алкиленова група,

   45 с права или разклонена верига, по желание заместена с една или две 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси групи, и в която алкиленова група една или две метиленови групи, евентуално, могат да бъдат заместени или с хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като последният може да бъде, по желание, заместен с фенилов или С_{( 4}алкилов радикал, който може да бъде заместен с 2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/ -пентаноилокси група, или с двувалентна хетероциклена група, като пиперазин-1,4-диил, се хидролизира с или без изолиране, директно в реакционната смес, в която е получен.

   2. Метод за получаване на 2,2-диметил5-/2,5-диметилфенокси/-пентанова киселина с формула I характеризиращ се с това, че естер с обща формула X

   COO-Z-OOC4'^xx'~^X'^xX /X/ в която X означава халогенен атом и Z е С, ₈алкиленова група с права или разклонена верига, по желание, заместена с една или две 2,2-диметил-5-халопентаноилокси групи, където хало означава хлорен или бромен атом, и в която алкиленова група една или две ме тиленови групи, евентуално, са заместени с хетероатом/и/, за предпочитане, кислороден и/или азотен, като последният по желание е заместен с фенилов или С^алкилов радикал, който може да бъде заместен с 2,2-диметил5-халопентаноилокси група, взаимодейства с алкална сол на 2,5-диметилфенол с формула II

   СН₃ или с негов естер, образуван с нисша алканова киселина, по желание, в присъствие на алкален йодид, като катализатор и полученият арилоксисубституиран естер с обща формула XI, дадена по-горе, в която Z е С_{ь 8}алкиленова група с права или разклонена верига, по желание, заместена с една или две

   2,2-диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси групи и в която алкиленова група една или две метиленови групи, евентуално, са заместени с хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/или азотен, като послед ният може да бъде заместен с фенилов или С_{ь 4}алкилов радикал, по желание, заместен с 2,2диметил-5-/2,5-диметилфенокси/-пентаноилокси група, се хидролизира с или без изолиране, директно в реакционната смес, в 5 която е получен.
3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула X, в която X и Z имат значенията, дадени в претенция 1, взаимодейства с алкал- 10 на сол на 2,5-диметилфенол с формула II в подходящ разтворител, за предпочитане в алифатен алкохол, като бутанол, ароматен въглеводород, като толуол, полярен апротонен разтворител, като диметилформамид или 15 диметилсулфоокис, или в смес от тях.
4. 4. Метод съгласно претенция 2, харак- теризиращ се с това, че съединение с обща формула X, в която X и Z имат дадените значения в претенция 2, взаимодейства с естер 20 на 2,5-диметилфенол, образуван с нисша алканова киселина в подходящ разтворител, за предпочитане в диметилсулфоокис, в присъствие на силна база, за предпочитане калиев хидроокис или калиев трет.-бутилат. 25
5. 5. Метод за получаване на съединения с обща формула X, в която X и Z имат значенията, дадени в претенция 1, характеризиращ се с това, че

   а) многовалентен алкохол с обща фор- 30 мула VIII

   НО - Z - ОН /VIII/ в която Z означава С₁₈алкиленова група с права или разклонена верига евентуално заместена с една или две хидроксилни групи и 35 в която алкиленова група една или две метиленови групи, по желание, са заместени или с хетероатом/и/, за предпочитане кислороден и/ или азотен, като последният може да е заместен с фенилов или С] ₄алкилов радикал, по же- 40 лание заместен с хидроксилна група; или с двувалентна хетероциклена група, като пиперазин-1,4-диил, или негово активирано производно, взаимодейства с изомаслена киселина и полученият естер с обща формула IX 45 >~ COO-Z-OOC —ί /IX/ в която Ζ има значенията, определени за обща формула VIII, при условие, че ако Ζ в обща формула VIII съдържа хидроксилна/и/ 50 група/и/, το Ζ в съединението с обща формула IX съдържа 2-метилпропаноилокси група/ и/ на съответното (съответните) място (места), взаимодейства с 1,3-дихалопропан в ап ротонен органичен разтворител, в присъствие на силна органична база; или, че

   б) 2,2-диметил-4-пентанова киселина с формула XII соон (XII) взаимодейства с многовалентен алкохол с обща формула VIII, в която Ζ има значенията, дадени за вариант /а/, или с негово активира но производно, след което халогенводород се присъединява към двойните връзки на получения естер с обща формула XIII coo-z-ooc-f^^^ /XIII/ в която Ζ има значенията, дадени за обща формула VIII във вариант /а/, при условие, че когато Ζ във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, тогава Ζ в съединението с обща формула XIII съдържа 2,2-диметил-4-пентеноилокси група/и/ на съответното място, респективно, места, в аполярен разтворител, по желание, в присъствие на подходящ катализатор на радикалните реакции; или, че

   в) карбонова киселина с обща формула XIV

   СООН /XIV/ в която X означава халогенен атом, взаимодейства с многовалентен алкохол с обща формула VIII, в която Ζ има значенията, дадени за вариант /а/; или с негово активирано производно; или, че

   г) многовалентен естер с обща формула IX, в която Ζ има значенията, дадени за формула VIII във вариант /а/, при условие, че ако Ζ във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, το Ζ в съединението с обща формула IX съдържа 2-метилпропаноилова/и/ група/и/ на съответното място, респективно, места, взаимодейства с 1,3-дихалопропан в апротонен органичен разтворител, в присъствието на силна органична база; или, че

   д) към двойните връзки на естера с обща формула XIII, в която Ζ има значенията, дадени за формула VIII във вариант /а/, при условие, че когато Z във формула VIII съдържа хидроксилна/и/ група/и/, тогава Z в съединението с обща формула ХШ съдържа 2,2диметил-4-пентеноилокси група/и/ на съответното място, респективно, места, се присъединява халогенводород, в органичен разтворител, в присъствие на катализатор на радикалните реакции.
6. 6. Съединения с обща формула X, в която X и Z имат значенията, определени в претенция 1.
7. 7. 1,3-бис/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-пропан.
8. 8. 1,3-бис/2,2-диметил-5-йодпентаноилокси/-пропан.
9. 9. 1,6-бис/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-хексан.
10. 10. Бис [2-/2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси/-етил]-етер.