AT400716B - Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure Download PDF

Info

Publication number
AT400716B
AT400716B AT0096791A AT96791A AT400716B AT 400716 B AT400716 B AT 400716B AT 0096791 A AT0096791 A AT 0096791A AT 96791 A AT96791 A AT 96791A AT 400716 B AT400716 B AT 400716B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
dimethyl
general formula
group
formula
yield
Prior art date
Application number
AT0096791A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA96791A (de
Inventor
Zoltan Chem Ing Dr Zubovics
Gabor Chem Ing Dr Feher
Lajos Dr Toldy
Gabor Chem Ing Dr Kovacs
Antal Chem Ing Dr Simay
Eva Dr Kovacs
Imre Chem Ing Moravcsik
Ferenc Dr Szederkenyi
Gyoergy Chem Ing Krasznai
Gyoergyi Chem Ing Dr Vereczkey
Kalman Chem Ing Dr Nagy
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of ATA96791A publication Critical patent/ATA96791A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT400716B publication Critical patent/AT400716B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/13—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Description

5
AT 400 716 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure (Gemfibrozil, Lopid) der Formel (I). 10
COOH re Bei der Herstellung dieser Verbindung werden als Zwischenprodukt, mit mehrwertigen Alkoholen gebildete Ester der allgemeinen Formel (X) 20
coo—z-ooc
x (X) 25 verwendet.
Es ist bekannt, daß zahlreiche Aryloxyalkansäuren - und insbesondere die 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dime-thylphenoxy)-pentansäure - zur Herabsetzung des Blutlipidspiegels verwendet werden können. Dadurch sind diese Verbindungen wertvolle therapeutische Wirkstoffe, siehe z. B. die US-PS 3 674 836 und die sogenannte Helsinkier Studie: Μ. H. Frick und Mitarbeiter, The New England Journal of Medicine, 317, 1237 30 (1987).
Die bisher beschriebenen, bekannten Synthesemethoden zur Herstellung der Verbindung der Formel (l) können in zwei Gruppen eingeordnet werden, je nachdem, in welcher Reihenfolge die drei Hauptstrukturelemente des Moleküls zusammengesetzt werden: der aus dem Phenol ableitbare Teil, die 1,3-Propylenkette und die aus der Isobuttersäure ableitbare Einheit. 35 Die beiden Synthesewege werden durch das nachstehende Reaktionsschema illustriert. Im Sinne des hier dargestellten Reaktionsweges A werden zuerst das 2,5-Dimethylphenol der Formel (II) und die Alkylenkette mit drei Kohlenstoffatomen miteinander verbunden, dann wird der erhaltene substituierte Äther der allgemeinen Formel (III) - worin X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe, steht -40 mit Isobuttersäure oder einem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (IV) - worin W für eine Carboxylgruppe oder eine bestimmte, in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe (siehe unten) steht - davon umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) - worin W die obige Bedeutung hat - wird mittels einer abhängig von der Gruppe W gewählten, an sich bekannten Methode in die Zielverbindung der Formel (I) überführt. 45 Im Gegensatz dazu wird in dem anderen im Reaktionsschema aufgezeigten Weg, dem Reaktionsweg B, an die Isobuttersäure, an deren Derivat der allgemeinen Formel (IV) oder an deren Analogon die Alkylenkette gebunden, und danach gelangt man durch die Reaktion des erhaltenen Intermediäre der allgemeinen Formel (VI) - worin X und W die obige Bedeutung haben - und des Phenols der Formel (II), über die Verbindung der allgemeinen Formel (V) - worin W die obige Bedeutung besitzt - zu dem so Endprodukt der Formel (I). 2 55
AT 400 716 B
Reaktionsschema
Reaktionsweg A Reaktionsweg B
Im folgenden werden in dieser Gruppeneinteilung die der Herstellung des Gemfibrozils der Formel (I) dienenden Verfahren zusammengefaßt. 3
AT 400 716 B
Reaktionsweg A
Das Verfahren gemäß der die Zielverbindung erstmals beschreibenden DE-PS 1 925 423 bzw. der dieser äquivalenten US-PS 3 674 836 besteht darin, daß zuerst aus dem 2,5-Dimethylphenol der Formel (II) in aprotischem Lösungsmittel mit Natriumhydrid Salz gebildet wird, dieses mit einem 1,3-Dihalogenalkan umgesetzt wird und das erhaltene Haloalkyl-aryläther der allgemeinen Formel (III) - worin X für Halogenatom steht - in Tetrahydrofuran mit einem aus Isobuttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel (IV) - worin W für Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht · gebildeten α-Carbanion umgesetzt wird.
Dieses Carbanion wird mit Lithium-diisopropylamid hergestellt, während im Falle der Isobuttersäure das Carboxylatsalz mit derselben Base oder aber mit Natriumhydrid oder Magnesiumoxyd hergestellt wird. Die Reaktionsausbeute wird in der Beschreibung nicht angegeben, aber laut auf Analogien ruhenden Schätzungen der US-PS 4 665 226 kann die gewünschte Verbindung der Formel (I) mit dem in der US-PS 3 674 836 beschriebenen Verfahren - auf das Ausgangs-Phenol der Formel (II) berechnet - mit einer Brutto-Ausbeute von lediglich 39-46 % hergestellt werden.
Eigenen Untersuchungen zufolge besteht ein weiterer Nachteil dieser Methode außer in der geringen Ausbeute auch darin, daß der zweite Reaktionsschritt mit einer schwachen (etwa 40 %-igen) Konversion einhergeht und das zurückgewonnene, unveränderte Intermediär der allgemeinen Formel (III) nur nach Reinigung wiederverwendet werden kann.
Gemäß der ES-PS. 534 473 wird im Intermediär der allgemeinen Formel (III) als X eine Mesylgruppe verwendet, und der Schlußschritt mit Isobuttersäure erfolgt bei 50 *C in Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart von Natriumhydrid. Ausbeute dieses Schrittes: 76 %. Die Ausbeute bei der Herstellung der Mesyloxyverbin-dung wird nicht angegeben. Da beim Dimethylsulfoxyd-Natriumhydrid-System bei einer Temperatur von 50-60 *C Explosionsgefahr besteht (siehe z.B. V. Jäger in: Houben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, Band 5/2a, Seite 360), empfiehlt es sich nicht, diese Methode industriemäßig zu verwirklichen.
Wenn man mit dem Haloalkyläther nicht die Isobuttersäure oder deren Derivat, also eine solche in a-Stellung zwei Methylgruppen enthaltende Verbindung, alkyliert, sondern ein in α-Stellung nur eine Methylgruppe enthaltendes Analogon, z. B. einen Methyl-malonsäurediester, kann diese Reaktion auch mit Hilfe einer leichter behandelbaren Base, beispielsweise mit äthanolischem Natriumäthylat, vorgenommen werden (ES-PS 549 469). So entsteht natürlich nicht die Verbindung der Formei (I), sondern ein am a-Kohlenstoff-atom um eine Methylgruppe weniger enthaltendes Analogon dieser, und im letzten Syntheseschritt muß auch in diesem Fall zum Einbringen der zweiten Methylgruppe Lithium-diisopropylamid verwendet werden. Die Ausbeute des mit dieser Methode erhaltenen Endproduktes der Formel (I) beträgt auf den Haloalkyläther der allgemeinen Formel (III) berechnet 70 %. Dieser Haloalkyläther kann aber mit der bekannten Methode (siehe z.B. die US-PS 3 674 836 sowie die Publikation von Augstein und Mitarbeitern, J. Med. Chem. 8, 356 /1965/) nur mit einer Ausbeute von etwa 30 % hergestellt werden, somit ist die Brutto-Ausbeute der Synthese gering, auf das Ausgangs-Phenol der allgemeinen Formel (II) berechnet insgesamt 21 %.
Gemäß einer weiteren Variante des Syntheseweges A bildet man aus dem Haloalkyläther der allgemeinen Formel (III) - worin X für Bromatom steht - ein Grignard-Reagens, und dieses wird mit Aceton umgesetzt. Aus dem erhaltenen Carbinol der allgemeinen Formel (V) - worin W für Hydroxylgruppe steht -wird ein als W ein Halogenatom enthaltendes Analogon hergestellt, dann gelangt man von diesem nach erneuter Bildung eines Grignard-Reagens, durch Umsetzen mit Kohlendioxyd zur gewünschten Zielverbindung der Formel (I) (ES-PS 549 470). Die Brutto-Ausbeute beträgt auf der Haloalkyläther der allgemeinen Formel (III) berechnet 65 %, aber wegen der im vorhergehenden Abschnitt erwähnten schlechten Ausbeute des Haloalkyläthers beträgt die Brutto-Ausbeute auf das als Ausgangsstoff dienende 2,5-Dimethylphenol berechnet nur 20 %.
In den weiteren analogen Synthesevarianten alkyliert man anstatt der Isobuttersäure oder deren Derivat ein Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) - worin W für eine Formylgruppe steht - oder eine entsprechende Schiff-Base (W steht für eine Gruppe der allgemeinen Formel CH = N-alkyl) oder aber ein Nitril der allgemeinen Formel (IV) - worin W für Cyanogruppe steht - mit einem Haloalkyläther der allgemeinen Formel (III), dann wird aus dem so erhaltenen Intermediär der allgemeinen Formel (V) mittels an sich bekannter Methoden die Verbindung der Formel (I) gebildet (US-PS. 3 759 986 und 3 847 994). Die Ausbeuten dieser Reaktionen sind nicht bekannt, aber die für die Herstellung der Ausgangsstoffe notwendige größere Anzahl an Reaktionsschritten als oben liefert die Zielverbindung vermutlich weniger wirtschaftlich.
Es ist weiterhin bekannt, daß bei der Herstellung des Gemfibrozils der Formel (I), wo das - beispielsweise in der im vorhergehenden Abschnitt erwähnten Weise hergestellte - Aldehyd der allgemeinen Formel (V) 4
AT 400 716 B - worin W für Formylgruppe steht - in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren, mit Hilfe des Luftsauerstoffes zu der gewünschten Carbonsäure oxydiert wird, die Ausbeute der Oxydation etwa 70% beträgt, die Ausbeute der Herstellung des Aldehyds der allgemeinen Formel (V) ist jedoch nicht bekannt (US-PS 4 126 637).
Ein beträchtlicher Nachteil aller im Reaktionsschema als Reaktionsweg A vorgestellten obigen Synthesevarianten besteht darin, daß der als Intermediär verwendbare Haloalkyläther der allgemeinen Formel (III) -worin X für Bromatom steht - nur in einer geringen Ausbeute von insgesamt etwa 30-40 % hergestellt werden kann, somit ist die Brutto-Ausbeute auf das als Ausgangsstoff verwendete, relativ teure 2,5-Dimethylphenol berechnet sehr gering, und deshalb sind diese Synthesemethoden nicht wirtschaftlich.
Reaktionsweg B
In den bekannten Verfahren wird nicht von der Isobuttersäure, sondern von einem anderen, für diesen Zweck geeigneten Derivat ausgegangen, und an dieses wird zunächst die Alkylenkette mit drei Kohlenstoffatomen, dann das Phenol gebunden. So besteht das in der ES-PS 517 665 beschriebene Verfahren darin, daß das Aryloxy-alkylketon der allgemeinen Formel (IV) - worin W für Benzoylgruppe steht - in Gegenwart von Anisol mit Kalium-tert-butylat in die gewünschte Säure der Formel (I) aufgespalten wird. Die Ausbeute der Synthese wird in der Beschreibung nicht angegeben.
In Hinsicht auf die Ausbeute wird die am günstigsten erscheinende Methode in der US-PS 4 665 226 (äquivalente HU-PS 195 635) beschrieben. Gemäß dieser wird ein niederer Alkylester der Isobuttersäure, vorzugsweise deren Isobutylester [Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin W für Isobutoxycarbonyl-gruppe steht] in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Lithium-diisopropylamid mit 1-Brom-3-chlorpropan alkyliert (Ausbeute 94 %), dann wird der erhaltene halogenierte Ester der allgemeinen Formel (VI) - worin X für Chloratom und W für Isobutoxy-carbonylgruppe steht - in einem Gemisch von Toluol und Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart von Natriumjodid als Katalysator mit dem wasserfreien Natriumsalz von 2,5-Dimethylp-henol der Formel (II) umgesetzt und schließlich das so hergestellte Gemfibrozil-Ester [Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin W die obige Bedeutung besitzt] ohne Isolierung, direkt im Reaktionsgemisch mit überschüssiger Lauge (bzw. gemäß dem erwähnten ungarischen Äquivalent mit Säure) hydrolysiert. Das erhaltene Gemfibrozil der Formel (I) wird isoliert, indem man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das in Form eines Salzes vorliegende Rohprodukt in wäßriger Lösung durch Ausschütteln mit Hexan reinigt und dann nach Ansäuern das Produkt gewinnt. Die Gesamtausbeute der Umsetzung mit Phenol und der Hydrolyse beträgt laut Beschreibung 92 %. So erhält man die Zielverbindung auf das Isobuttersäure-isobutylester berechnet in einer ausgezeichneten Ausbeute von 86 %.
Eigenen Untersuchungen zufolge kann sowohl die Alkylierung des Isobuttersäureesters als auch die Umsetzung mit dem Phenol und die Hydrolyse mit einer den Angaben der obigen Beschreibung ähnlichen hohen Ausbeute vorgenommen werden. Damit erschiene unter den Synthesemethoden der Literatur diese Methode als am günstigsten, eigenen Erfahrungen nach besitzt diese aber auch ernsthafte Mängel. Der größte Nachteil dieser Methode besteht darin, daß die Qualität des auf die beschriebene Weise erhaltenen Gemfibrozils nicht den Anforderungen des Arzneimittelbuches gerecht wird und die Verbindung der Formel (I) selbst nach dem in der Beschreibung erwähnten Umkristallisieren nicht in einer solchen Qualität hergestellt werden kann. Die Reinigung des Wirkstoffes, welche ein Endprodukt von dem Arzneimittelbuch entsprechender Qualität liefert und für die in der obigen Patentschrift keine Lösung beschrieben wird, geht eigenen Versuchen zufolge mit einem Verlust von 15-18 % einher. Ein anderer Fehler des Verfahrens liegt darin, daß die Reinigung und Entwässerung der als Ausgangsstoff dienenden niederen Alkylester der Isobuttersäure sehr umständlich ist. Es ist nämlich bekannt, daß zahlreiche niedere Alklester der Isobuttersäure, wie beispielsweise auch der Isobutylester, mit mehreren Lösungsmitteln Azeotrope bilden und deshalb von diesen Lösungsmitteln nicht durch einfache Destillation getrennt werden können (siehe z.B. Beilstein: Handbuch der organischen Chemie, Band 2, Ergänzungsband III, Seiten 643-647). Unabhängig davon, mit welcher Methode dieser Ester hergestellt wird (z. B. durch Veresterung der Isobuttersäure, durch Oxydation von Isobutanol oder durch die Tischtschenko-Reaktion von Isobutyraldehyd, siehe Beilstein 2, H 291, I 128, II 260, III 647, IV 847), muß er vor der Verwendung abdestilliert werden, und zwar aus dem erwähnten Grund durch eine Kolonne, was erhebliche Verluste und Kosten mit sich bringt. Der erwähnte Ester muß praktisch wasserfrei sein, da sich die beim nächsten Reaktionsschritt, beim C-Alkylieren, verwendete Base, das Lithium-diisopropylamid, auf Einwirkung von Wasser zersetzt. Eigenen Untersuchungen zufolge kann dieser Ester durch azeotrope Destillation oder beispielsweise durch Trocknen über Kalziumchlorid nicht ausreichend wasserfrei gemacht werden, zu diesem Zwecke eignet sich nur das Destillieren über Phosphorpentoxyd, was unter industriemäßigen Bedingungen bereits schwierig ist und ebenfalls mit bedeutendem Verlust einhergeht. Aus all diesen Gründen beträgt - eigenen Untersuchungen 5
AT 400 716 B nach - die Brutto-Ausbeute des mit der obigen Synthese hergestellten reinen Gemfibrozils auf die Ausgangs-Isobuttersäure berechnet lediglich etwa 45 %.
Somit erhält man ein reelles Bild unter Berücksichtigung des Dargelegten über die einzelnen Synthesewege zur Herstellung des Gemfibrozils, wenn man die Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit der von den im Handel erhältlichen Rohstoffen ausgehenden vollständigen Synthese (d.h. im Falle des Verfahrens gemäß der US-PS Nr. 4 665 226 die von der Isobuttersäure ausgehenden drei Schritte: Veresterung, Alkylierung und Kupplung mit dem Phenol) vergleicht und nicht nur die letzten zwei Schritte betrachtet.
Als eine besondere Variante des Reaktionsweges B kann das in der EP-OS 219 117 beschriebene Verfahren, welches der Herstellung vom Lacton der Formel (VII)
(VII) dient, betrachtet werden. Demgemäß wird der Isobuttersäure-allylester [Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin W für Allyloxy-carbonylgruppe steht] zunächst in Gegenwart von Natriumhydrid, in Toluol in 2,2-Dimethyl-4-pentensäure umgewandelt, dann wird aus dieser durch Addition von Bromwasserstoffsäure die 5-Brom-2,2-dimethylpentansäure der allgemeinen Formel (VI) - worin X für Bromatom und W für Carboxylgruppe steht - hergestellt, und bei Behandlung dieser mit einer wäßrigen Base erhält man mit einer ausgezeichneten Ausbeute das Lacton der Formel (VII). Die Beschreibung erwähnt zwar, daß diese Verbindung unter anderem auch zur Herstellung von Gemfibrozil der Formel (I) verwendet werden kann, jedoch wird weder in der erwähnten Offenlegungsschrift noch in einer anderen Literaturstelle beschrieben, wie diese Umwandlung vorgenommen werden kann.
Aus der obigen Analyse des Standes der Technik geht hervor, daß die zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bisher bekannten Verfahren die Herstellung des Gemfibrozils der Formel (I) nur mit einer geringen Ausbeute und/oder in einer für die Arzneimittelherstellung nicht geeigneten Qualität ermöglichen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war daher die Entwicklung einer rationellen Gemfibrozil-Synthese, welche die Verbindung der Formel (I) in einer zur Arzneimittelherstellung geeigneten Qualität und mit guter Ausbeute über Intermediäre, die mit die Mängel der bekannten Verfahren ausschließenden und einfachen Methoden hergestellt und gereinigt werden können, liefert.
In eigenen Versuchen wurde gefunden, daß das Gemfibrozil der Formel (I) mit technologisch einfachen Methoden und wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man die Isobuttersäure an ein geeignetes Trägermolekül bindet, dann die im folgenden ausführlich dargelegten, notwendigen Umwandlungen vornimmt und schließlich das gebildete Gemfibrozil-Molekül vom Träger abspaltet.
Als Träger wird zweckmäßigerweise ein Molekül gewählt, an das mehr als ein, beispielsweise zwei, drei oder vier, Isobuttersäure-Moleküle gebunden werden können. So können als Träger vorzugsweise z. B. mehrwertige Alkohole, an die die Isobuttersäure durch Veresterung gebunden werden kann, verwendet werden. An das α-Kohlenstoffatom der in den so hergestellten mehrwertigen Estern vorhandenen Isobutyryl-gruppen (2-Methylpropanoylgruppen) kann mittels an sich bekannter Methoden eine -Halogenpropylgruppe gebunden werden, dann kann das Halogenatom mittels an sich bekannter Methoden gegen eine 2,5-Dimethylphenoxygruppe ausgetauscht werden, und schließlich können durch Hydrolyse der Esterbindungen die entstandenen Gemfibrozil-Moleküle vom Träger abgespalten werden.
Weiterhin wurde gefunden, daß sich als Trägermoleküle zu diesem Zwecke die mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel (VIII) HO-Z-OH (VIII) - worin Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci-8-Alkylengruppe steht, in welcher an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, z. B. Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes 6
AT 400 716 B
Stickstoffatom - bei dem der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Ci-*-Alkylgruppe sein kann oder aber eine zweiwertige heterozyklische Gruppe, beispielsweise eine Piperazin-1,4-diylgruppe, stehen kann - eignen.
So können als Alkohol der allgemeinen Formel (VIII) z.B. Äthylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, 2-Methyl-1,3-propandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 2-Methyl-2-(n-propyl)- 1.3- propandiol, 2-Hydroxy-1,3-propandiol (Glycerin), 2-Hydroxymethyl-2-methyl-1,3-propandiol, 2,2-bis-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol (Pentaerythrit), Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, N-Phenyl-diäthanolamin, N-Methyl-diäthanolamin, Triäthanolamin, 1,4-bis(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und ähnliche Verbindungen verwendet werden.
Unter den mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel (VIII) sind besonders vorteilhafte Träger das 1.3- Propandiol, das 1,6-Hexandiol, das N-Phenyl-diäthanolamin und das Diäthylenglykol.
Bei Verestern der obigen mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel (VIII) mit Isobuttersäure gelangt man zu den entsprechenden mehrwertigen Estern der allgemeinen Formel (IX),
Vcoo-z-ooc—< (IX) worin Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (VIII) besitzt, mit der Bedingung, daß wenn die Gruppe Z in der allgemeinen Formel (VIII) (eine) Hydroxylgruppe(n) enthält, im mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) an Stelle dieser Hydroxylgruppe(n) (eine) 2-Methyl-propanoyloxygruppe(n) vorkommt (Vorkommen).
So enthalten die mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) - abhängig von der Anzahl der in den als Ausgangsstoff dienenden mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel (VIII) vorhandenen Hydroxylgruppen - mindestens zwei, aber gegebenenfalls mehr als zwei, beispielsweise drei oder vier, Estergruppen, namentlich 2-Methyl-propanoyloxygruppen.
Die mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) sind zum Teil bekannte Verbindungen, zum Teil können sie mittels an sich bekannter Methoden, z. B. durch Anwendung von gebräuchlichen Veresterungsmethoden, ausgehend von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel (VIII) und von Isobuttersäure, hergestellt werden. Ein großer Vorteil der mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) gegenüber den bisher zur Synthese des Gemfibrozils verwendeten einfachen aliphatischen Estern besteht darin, daß sie weder mit Wasser noch mit den üblichen organischen Lösungsmitteln Azeotrope bilden, so von ihrer Lösung das Lösungsmittel mit einfachen Methoden abdestiliiert und auch die Ester selbst im allgemeinen durch einfache Destillation gereinigt werden können. So kann man die mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) mit guter Ausbeute, in der gewünschten Reinheit und wasserfrei erhalten. Ein weiterer Vorteil der mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) ist, daß ihre Reinheit bereits in Form des Rohproduktes ausreichend ist, um in dem erfindungsgemäßen Verfahen verwendet werden zu können. Damit ist die industriemäßige Realisierung des Verfahrens technologisch gesehen sehr einfach.
In eigenen Versuchen haben wir außerdem überraschenderweise gefunden, daß die a-Kohlenstoffatome der Acylgruppen der mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) im allgemeinen leichter, innerhalb einer wesentlich kürzeren Reaktionszeit alkyliert werden können als die bisher zur Herstellung des Gemfibrozils verwendeten einfachen aliphatischen Ester der Isobuttersäure. Erfolgt diese Alkylierung mit einem 1,3-Dihalogenpropan, gelangt man über diese Reaktion zu halogenierten, mehrwertigen Estern der allgemeinen Formel (X), worin X für Halogenatom steht und Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (VIII) besitzt, mit der Bedingung, daß wenn die Gruppe Z in der allgemeinen Formel (VIII) (eine) Hydroxylgruppe(n) enthält, im mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) an Stelle dieser Hydroxylgruppe(n) (eine) 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppe(n) vorkommt (Vorkommen).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können - abhängig von der Anzahl der in den als Ausgangsstoff dienenden Estern der allgemeinen Formel (IX) vorhandenen 2-Methyl-propanoyloxygruppen -mindestens zwei, gegebenenfalls jedoch mehr als zwei, beispielsweise drei oder vier, 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppen enthalten. 7
AT 400 716 B
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können mittels an sich bekannter Methoden isoliert und gereinigt werden, vorteilhaft kann aber auch so verfahren werden, daß man diese Verbindungen ohne Reinigung, in rohem Zustand im folgenden Reaktionsschritt verwendet. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Halogenatome am Kettenende der halogenierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) unter entsprechenden Reaktionsbedingungen bedeutend leichter, innerhalb kürzerer Zeit durch nucleophile Reagenzien, z. B. Phenole, substituiert werden können als beispielsweise die Halogenatome der oben erwähnten, bekannten einfachen Ester der allgemeinen Formel (VI). Somit gelangt man also, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit 2,5-Dimethylphenol oder dessen Salz umsetzt, zu den entsprechenden, durch Aryloxygruppen substituierten, mehrwertigen Estern der allgemeinen Formel (XI),
Z dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (VIII) besitzt, mit der Bedingung, daß wenn die Gruppe Z in der allgemeinen Formel (VIII) (eine) Hydroxylgruppe(n) enthält, im mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (XI) an Stelle dieser Hydroxylgruppe(n) (eine) 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoyloxygruppe(n) vorkommt (Vorkommen).
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können gewünschtenfalls mittels einer üblichen, an sich bekannten Methode isoliert werden, zweckmäßigerweise wird jedoch so verfahren, daß man diese Verbindungen ohne Isolieren, direkt in dem ihrer Herstellung dienenden Reaktionsgemisch mittels einer an sich bekannten Methode, beispielsweise unter basischen Bedingungen, zu dem gewünschten Endprodukt, dem Gemfibrozil der Formel (I), hydrolysiert. Überraschenderweise läuft diese Hydrolyse ebenfalls innerhalb kürzerer Zeit ab als die Hydrolyse der oben erwähnten, bekannten einfachen Ester der allgemeinen Formel (V), worin W für Alkoxycarbonylgruppe steht.
Ferner, überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die endständigen Halogenatome in den halogenierten mehrwertigen Estern der allgemeinen Formel (X) noch leichter, unter sehr milden Reaktionsbedingungen und innerhalb einer auffallend kurzer Zeitdauer für 2,5-Dimethylphenoxygruppen ausgetauscht werden können, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer starken organischen Base, mit einem Ester des 2,5-Dimethylphenols, d.h. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
ch3 (XV) - worin R für Ci-s Alkyl steht - umsetzt; dadurch werden die durch Aryloxygruppen substituierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (XI) - worin Z die obige Bedeutung besitzt - erhalten.
Aus der Literatur sind nur wenige Beispiele für die Reaktion dieses Typs, d.h. Herstellung eines Aryl-alkyläthers durch Umsetzung eines Arylesters mit einem Alkylhalogenid, bekannt [S. F. McDonald, Chem. Soc. 1948, 376; S. K. Banerjee, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 815; A. Yamashita und A. Toy, 8
AT 400 716 B
Synth. Commun. 755 (1989)]. Es wird aber betont, daß in den zitierten Beispielen die Ätherbildung Rückflußtemperatur oder langfristiges (24-48 Stunden) Rühren bei Zimmertemperatur benötigt. Im erfindungsgemäßen Verfahren verläuft hingegen die Reaktion des Arylesters der allgemeinen Formel (XV) mit dem halogenierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) ohne äußeres Erhitzen, innerhalb von 10 Minuten. Die Vorteile des letzteren Verfahrens werden ferner durch unsere experimentelle Beobachtung illustriert, nämlich daß unter den gleichen Bedingungen die Anwendung eines Alkalimetallsalzes des 2,5-Dimethylphenols anstatt des Esters der allgemeinen Formel (XV) das Endprodukt der Formel (I) in einer um 20 % niedrigeren Ausbeute liefert.
Dementsprechend ist der Gegenstand der Erfindung einerseits ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure (Gemfibrozil) der Formel (I), welches darin besteht, daß man einen halogenierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) - worin X für Halogenatom steht, Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppe(n) (worin das Halogenaton ein Chlor- oder Bromatom sein kann) substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci -8-Alkylengruppe steht, in welcher an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, beispielsweise Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom (wo der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppesubstituierte C1 -t-Alkylgruppe sein kann), oder aber eine zweiwertige heterozyklische Gruppe, z.B. Piperazin-1,4-diylgruppe, stehen kann -gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalljodids als Katalysator mit einem Alkalimetallsalz des 2,5-Dimethylphenols der Formel (II) umsetzt, und den so hergestellten, durch Aryloxygruppen substituierten, mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (XI) - worin Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoyloxygruppe(n) substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci-8-Alkylengruppe steht, in welcher an Stelle von einer oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, beispielsweise Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom (wobei der Stubstituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dime-thylphenoxy)-pentanoyloxygruppe substituierte Ci-*-Alkylgruppe sein kann), oder aber eine zweiwertige heterozyklische Gruppe, z.B. Piperazin-1,4-diylgruppe, stehen kann -gegebenenfalls ohne Isolieren, direkt in dem seiner Herstellung dienenden Reaktionsgemisch, zu der 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure der Formel (I) hydrolysiert.
Gegenstand der Erfindung ist andererseits ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure der Formel (I), welches darin besteht, daß man einen halogenierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) - worin X für Halogenatom steht, und Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-halogenpentanoyloxygruppe(n) (worin das Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom sein kann) substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci -8-Alkylengruppe steht, in welcher an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, beispielsweise Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom (wo der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-halogenpentanoyloxygruppe substituierte Ci -«-Alkylgruppe sein kann) stehen kann -in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer starken Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalljodids als Katalysator mit einem 2,5-Dimethylphenylester der allgemeinen Formel (XV) - worin R für Ci-5-Alkyl steht - umsetzt, und den so hergestellten, durch Aryloxygruppen substituierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (XI) - worin Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoyloxygruppe(n) substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci -s-Alkylengruppe steht, in welcher an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, beispielsweise Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom (wo der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethyiphe-noxy)-pentanoyloxygruppe substituierte Ci -♦-Alkylgruppe sein kann) stehen kann -gegebenenfalls ohne Isolieren, direkt in dem seiner Herstellung dienenden Reaktionsgemisch, zu der 2,2-Dimethyl-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure der Formel (I) hydrolysiert.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so vorgegangen, daß man einen neuen, halogenierten mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) - worin X und Z die obige Bedeutung haben - mit dem Kalium- oder Natriumsalz von 2,5-Dimethylphenol der Formel (II) umsetzt. Dieses Salz kann in einem gesonderten Schritt hergestellt und isoliert werden, oder aber es wird direkt in dem Reaktionsgemisch hergestellt, in dem es weiter umgesetzt wird. 9
AT 400 716 B
Wird dieses Salz gesondert hergestellt, kann beispielsweise so verfahren werden, daß man der mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. mit Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bereiteten Lösung von 2,5-Dimethylphenol eine geeignete Kaliumoder Natriumverbindung, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder ähnliche, zusetzt, dann das Gemisch bis zum vollständigen Lösen rührt und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Salz kann direkt im folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
Wird das erwähnte Salz direkt in dem Reaktionsgemisch hergestellt, in dem es weiter umgesetzt wird, kann die Salzbildung ebenfalls mit einer oben erwähnten Kalium* oder Natriumverbindung erfolgen. Als Lösungsmittel kann z.B. ein polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder ein Alkohol, beispielsweise Äthanol, n-Propanol oder n-Butanol, verwendet werden. Wird das Salz mit Natriumhydroxyd gebildet, kann das beim Neutralisieren entstehende Wasser vor dem weiteren Umsetzen mittels einer geeigneten Methode aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, die folgende Reaktion kann aber auch erfolgen, ohne daß vorher das Wasser entfernt wird. Gewünschtenfalls kann das Wasser z. B. mittels azeotroper Destillation entfernt werden; zu diesem Zwecke erfolgt die Salzbildung in einem Lösungsmittel, mit dessen Hilfe das Wasser aus dem Reaktionsgemisch azeotrop herausdestiliert werden kann. Hier kann z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder ein anderes ähnliches Lösungsmittel verwendet werden.
Beim weiteren Umsetzen des erhaltenen Phenolsalzes kann es wünschenswert sein, daß sich dieses Salz zumindest zum Teil in Lösung befindet. Zu diesem Zwecke wird dem erwähnten Lösungsmittel ein stark polares Hilfs-Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Hexame-thyl-phosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche, und zwar auf das erwähnte andere Lösungsmittel berechnet in einer Menge von 5-30 Volumen%, zugesetzt. Das Salz des Phenols der Formel (II) und das Intermediär der allgemeinen Formel (X) werden vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodids, z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid, als Katalysator, bei einer Temperatur von 70-130 " C umgesetzt. Unter solchen Bedingungen läuft die Substitutionsreaktion innerhalb von 1-3 Stunden vollständig ab. Der so hergestellte, durch Aryloxygruppen substituierte, mehrwertige Ester der allgemeinen Formel (XI) kann mittels üblicher, an sich bekannter Methoden, z.B. durch Ausschütteln mit einem Lösungsmittel, Klären und/oder Chromatografieren, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und dann in einem gesonderten Schritt hydrolysiert werden. Es ist jedoch zweckmäßig, die Hydrolyse ohne Isolieren des Esters, direkt im Reaktionsgemisch vorzunehmen und nur das in der Hydrolyse erhaltene Endprodukt der Formel (I) zu isolieren. Die Hydrolyse kann unter sauren oder vorzugsweise basischen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd, erfolgen. Das Endprodukt kann mittels üblicher, an sich bekannter Methoden, beispielsweise durch - bei verschiedenen pH-Werten vorgenommenes - Ausschütteln mit Lösungsmittel, dann durch Klären und Kristallisieren isoliert und gereinigt werden.
In eigenen Versuchen wurde gefunden, daß wenn man das Endprodukt auf die in der oben erwähnten US-PS 4 665 226 beschriebene Weise, also nach Ansäuern einer stark basischen wäßrigen Lösung durch Filtrieren isoliert, erhält man ein unreineres Produkt, als wenn man das Ansäuern in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels vornimmt und das so in die organische Lösungsmittel-Phase überführte Produkt durch Klären (z.B. mit Aktivkohle, Silikagel, Aluminiumoxyd oder ähnlichen Verbindungen) vorreinigt. Bei Abdestillieren des Lösungsmittels von der geklärten Lösung erhält man ein Rohprodukt, von dem man durch einmaliges Umkristallisieren - aus einem geeigneten Lösungsmittel - zu einem Endprodukt mit dem Arzneimittelbuch entsprechender Reinheit gelangt.
Zum Umkristallisieren können als Lösungsmittel beispielsweise Aceton, 2-Butanon, 3-Pentanon, 4-Heptanon, Acetonitril, Äthylacetat, n-Hexan, Methanol, Äthanol, Isopropanol, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyät-hanol und andere, weiterhin die mit Wasser gebildeten Gemische der obigen, mit Wasser vermischbaren Lösungsmittel verwendet werden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein halogenierter mehrwertiger Ester der allgemeinen Formel (X) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer starken Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalljodids als Katalysator mit einem 2,5-Dimethyiphenylester der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, vorzugsweise wird Dimethylsulfoxyd verwendet. Das Lösungsmittel soll nicht unbedingt wasserfrei sein, ein Wassergehalt unterhalb von 1 % übt keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion. Geeignete Basen sind z.B. die Hydroxyde und Alkoholate der Alkalimetalle, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert-butylat und dergleichen. Eine bevorzugte Base ist Kalium-tert-butylat.
Die Base spielt im Verfahren zweierlei Rollen. Erstens, sie fördert die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X). Zu diesem Zweck werden, auf die 10
AT 400 7t 6 B
Verbindung der allgemeinen Formel (XV) berechnet, 1-4 Äquivalent(e), vorzugsweise 2-3 Äquivalente der Base verwendet. Nach Beendigung der Ätherbildung wird zum Auslösen der Hydrolyse eine weitere Menge (ungefährt die gleiche wie oben) der Base dem Gemisch zugesetzt, zusammen mit - auf die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) berechnet - 2-5 Mol Wasser.
Falls X in der allgemeinen Formel (X) nicht für Jodatom steht, wird die obige Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von - auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X) berechnet - 0,1-2,0 Äquivalenten eines Alkalimetalljodides wie z.B. Natriumjodid oder Kaliumjodid durchgeführt. Zur Ausführung der Reaktion werden die Reagenzien bei Zimmertemperatur versetzt (worauf eine mäßige Erwärmung des Reaktionsgemisches erfolgt), und das Gemisch wird ohne äußeres Erhitzen solange gerührt, bis die Ätherbildung laut Dünnschichtchromatographie vollständig abläuft. Dieser Vorgang spielt sich innerhalb von 5-10 Minuten ab (während in den bekannten, oben zitierten Methoden ein Alkalimetallsalz des 2,5-Dimethylphenols mit den entsprechenden Halogeniden bei 110-150 ’C innerhalb von 6-13 Stunden reagiert). Wie oben erwähnt, kann der so erhaltene, durch Aryloxygruppen substituierte Ester der allgemeinen Formel (XI) gewünschten-falls isoliert und in einem weiteren Schritt zum Endprodukt der Formel (I) hydrolysiert werden, vorzugsweise wird aber die Hydrolyse in situ, durch Zugabe einer weiteren Menge der Base (und Wasser) und Weiterrühren bei Zimmertemperatur durchgeführt. Überraschenderweise verläuft diese Hydrolyse unter solchen Bedingungen innerhalb von ungefähr einer Stunde, im Gegensatz zu den bekannten Methoden, wo die Hydrolyse der analogen Intermediären bei 110-150 *C 4-6 Stunden in Anspruch nimmt.
Das so erhaltene Endprodukt der Formel (I) kann, wie oben beschrieben, mit den üblichen, an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Die oben beschriebene Verfahrensvariante liefert Gemfibrozil in hoher, den Anforderungen des US Arzneimittelbuches entsprechender Reinheit, und mit Ausbeuten, welche mit dem günstigsten bekannten Verfahren (siehe US-PS 4 665 226) vergleichbar sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Arylester der allgemeinen Formel (XV) sind bekannt oder können mit einfachen, an sich bekannten Methoden [z. B. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 1931, 2495; E. Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 66, 303 (1944)] aus 2,5-Dimethylphenol ausgehend mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind z. B. 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoy-loxy)-propan, 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-jodpentanoyloxy)-propan, 1,6-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-he-xan und bis[2-(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthyl]-äther.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist vorteil hafter als die bisher für die Herstellung des Gemfibro-zils beschriebenen Methoden. Falls das Intermediär der allgemeinen Formel (X) mit einem Alkalimetallsalz oder mit einem Ester des 2,5-Dimethylphenols umgesetzt wird, so fällt die Ausbeute des Endproduktes der Formel (I) in denselben Bereich als bei Anwendung des günstigsten bekannten, in der US-PS 4 665 226 beschriebenen Verfahrens. (Dies wird auch in den nachfolgenden Beispielen erläutert.) Das mit dem erwähnten bekannten Verfahren hergestellte Produkt eignet sich jedoch qualitätsmäßig nicht direkt zur Arzneimittelherstellung, das erfindungsgemäße Verfahren hingegen liefert ein Produkt einer den Anforderungen des Arzneimittelbuches gerechtwerdenden Qualität.
Das der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dienende Verfahren weist außerdem technologische Vorteile auf, durch welche die industriemäßige Realisierung wesentlich wirtschaftlicher als die des besten Verfahrens aus der Literatur wird.
Die der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) (Gemfibrozil) dienende Reaktion läuft innerhalb bedeutend kürzerer Zeit ab, als wenn man von dem in dem Verfahren gemäß der obigen Publikation verwendeten Isobuttersäureisobutylester ausgehen würde. Als Vergleich seien hier die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte angegeben: 11
AT 400 716 B
Benötigte Reaktionszeit Vom Isobuttersäureisobutylester ausgehend (gemäß der US-PS 4 665 226) Vom mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (IX) ausgehend Alkylierung mit 1-Brom3-chlorpropan 13 Stunden 3 Stunden Reaktion des chlorpropylierten Intermediäre 13 Stunden 2 Stunden mit Phenolsalz Reaktion des chlorpropylierten Indermediärs - 10 Minuten mit dem 2,5-Dimethylphenylester Hydrolyse des Esters des Endproduktes 4 Stunden 1-3 Stunden τ5 Aus den Tabellenangaben ist ersichtlich, daß die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens - im Vergleich zum günstigsten Verfahren aus der Literatur - eine bedeutende Zeiteinsparung mit sich bringt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im weiteren an den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird. Diese Beispiele beschreiben vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, es ist aber offensichtlich, daß diese Varianten 20 mit den vom Fachmann bekannten, üblichen Methoden variiert und/oder miteinander kombiniert werden können, ohne daß dabei vom Wesen der Erfindung abgewichen wird. Solche Veränderungen und Kombinationen fallen ebenfalls unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
In den Ausführungsbeispielen 1-24 wird die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Reaktion der Intermediäre der allgemeinen Formel (X) mit einem Alkalimetallsalz des 2,5-Dimethylphenols erläutert. 25 Die Herstellungsweisen 25-44 beziehen sich auf die Synthese der Intermediäre der allgemeinen Formel (X), während die Reaktion dieser letzteren Verbindungen mit den 2,5-Dimethylphenylestern der allgemeinen Formel (XV) durch die Beispiele 45-53 illustriert wird.
Beispiel 1: 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure: 30
Dem Gemisch von 6,92 g (0,048 Mol) 2,5-Dimethylphenol-natriumsalz, 50 ml Dimethylformamid und 0,75 g (0,005 Mol) Natriumjodid werden bei einer Temperatur von etwa 100 ‘C 9,0 g (0,0253 Mol) gemäß Schritt b) des Beispieles 25 hergestelltes, reines 1,2-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthan(X) zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 115-120 ’C gerührt. Danach wird auf etwa 100 *C 35 abgekühlt, dann werden 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd und 2 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 115-120 ‘C gerührt. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur von 100 °C abgekühlt, 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd werden zugesetzt, und das Rühren wird bei 115-120 °C weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das fertige Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 30 ml Toluol gewaschen. Der wäßrige 40 Teil wird im Eisbad in Gegenwart von 50 ml Hexan mit 20 %-iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert, der wäßrige Teil wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines fast farblosen, festen Stoffes 9,9 g (Ausbeute: 82,4 %) der rohen Titelverbindung. Schmelzpunkt: 48-54 *C. 45 Dieses Rohprodukt wird aus einem 7:3 Gemisch von Methanol und Wasser (20 ml) umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man in Form eines farblosen, kristallinen Stoffes 8,4 g (Ausbeute: 70,0 %) der Titelverbindung (Fp: 57 - 58 * C), welche den im XXII. Arzneimittelbuch der USA angegebenen Anforderungen an Identität und Reinheit entspricht. Die Ausbeute des Produktes beträgt auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 25, das 1,2-bi$(2-Methylpropanoyloxy)-äthan (IX), berechnet in den beiden so Reaktionsschritten zusammen 49,0 %. Die Ausbeute des Produktes beträgt in den drei Schritten [Schritt a) und b) des Beispiels 25 + Beispiel 1] zusammen auf das Äthylenglykol (VIII) berechnet 41,7 %.
Das in der obigen Reaktion verwendete 2,5-Dimethylphenol-natriumsalz kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 55 Methode A)
Der mit 100 ml Methanol bereiteten Lösung von 12,2 g (0,1 Mol) 2,5-Dimethylphenol werden bei Raumtemperatur 4,1 g (0,1 Mol) festes Natriumhydroxyd (Reinheit: 98 %) zugesetzt, und das Gemisch wird 12 ΑΤ 400 716 Β bis zum Lösen gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert und der Rest in einem Exsikkator bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Auf diese Weise erhält man in Form eines grauen, festen Stoffes 14,4 g der Titelverbindung (Ausbeute: 100 %). Schmelzpunkt: >250 *C.
Methode B) 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren, bei Raumtemperatur 0,9 g (0,03 Mol) 80 %-iges Natriumhydrid, dann 3,66 g (0,03 Mol) 2,5-Dimethylphenol zugesetzt. Danach wird das Gemisch eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur, dann eine weitere halbe Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, der feste Rest mit Benzol gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet. So erhält man 3,64 g (Ausbeute: 82 %) der Titelverbindung.
Beispiel 2 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure:
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff die Verbindung der Formel (X) gemäß Punkt b) des Beispiels 26 verwendet wird. Auf diese Weise erhält man in einer Ausbeute von 67,1 % die reine Titelverbindung.
Die Ausbeute des Produktes beträgt in den beiden Reaktionsschritten zusammen, auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 26, das 1,2-bis(2-Methylpropanoyloxy)-äthan (IX), berechnet 39,7 %. Die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten zusammen [Schritte a) und b) des Beispiels 26 + Beispiel 2] beträgt, auf das Äthylenglykol (VIII) berechnet 33,8 %.
Beispiel 3 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff anstatt des 1,2-bis-(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthans 12,0 g des gemäß Schritt b) des Beispiels 27 erhaltenen Inter-mediärs (X), welches 0,025 Mol 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan enthält, verwendet werden. So erhält man in den beiden Schritten zusammen, auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27, das 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX), berechnet, das Rohprodukt in einer Ausbeute von 55,2 %, dann gelangt man durch Umkristallisieren aus einem 7:3 Gemisch von Äthanol und Wasser, auf die gleiche Weise berechnet, zu einer Ausbeute von 41,4 % der reinen Titelverbindung. Schmelzpunkt: 56-58 ' C. Die Ausbeute des Produktes beträgt in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispieles 27 + Beispiel 3] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 36,1 %.
Wird in dem obigen Beispiel als Lösungsmittel anstatt Dimethylformamid n-Butanol verwendet, erhält man die Titel Verbindung auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispieles 27 (IX) berechnet in einer Ausbeute von 29,5 %, in den oben genannten drei Schritten zusammen hingegen in einer Ausbeute von 25,7 %.
Beispiel 4 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Schritt a) : 1,3-bis[2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoyloxyl-propan (XI) :
Dem Gemisch von 2,9 g (0,02 Mol) 2,5-Dimethylphenol-natriumsalz, 50 ml Dimethylformamid und 0,3 g (0,002 Mol) Natriumjodid werden bei 100 'C unter Rühren 5,0 g des Intermediärs gemäß Schritt b) des Beispiels 27 zugesetzt, welches 0,0104 Mol 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 115-120 "C gerührt, dann abgekühlt, auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 30 ml Toluol ausgeschüttelt. Der Toluol-Phase wird dreimal mit je 10 ml eiskalter, 1 normaler Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man in Form eines dunkelgelben Öles 4,74 g rohes Diester gemäß dem Titel, die Ausbeute beträgt auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispieles 27 (IX) berechnet 64,9 %. Dieses Produkt wird durch Chromatografieren an einer mit 200 g Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel wird ein 80:20 Gemisch von Hexan und Diäthyläther verwendet. So erhält man in analytisch reiner Form 2,63 g der Titelverbindung, deren Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie, bei Verwendung des obigen Eluiermit-tels 0,5 beträgt; die Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27 berechnet beträgt 36,0%. 13
AT 400 716 B
Schritt b) : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Das Gemisch aus 10,8 g (0,02 Mol) des gemäß des obigen Schrittes a) erhaltenen reinen Diesters, 200 ml Äthanol und 50 ml 2 normalem wäßrigem Natriumhdroxyd wird 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird der größte Teil des Äthanols bei verringertem Druck abdestilliert, der Rest mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen der ätherischen Phase über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels gewinnt man 0,5 g unveränderten Ausgangsstoff zurück. Aus dem wäßrigen Teil wird das darin gelöste Lösungsmittel bei verringertem Druck ausgetrieben, dann wird die wäßrige Lösung mit 20 %-iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert. Die abgeschiedene Titelverbindung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Gewicht: 7,9 g Ausbeute auf das umgesetzte Ausgangs-Diester (XI) berechnet: 82,0 %, Schmelzpunkt: 56-57 *C. Die Ausbeute des Produktes beträgt in den vier Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27 + Schritte a) und b) des Beispiels 4] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 25,7 %.
Beispiel 5 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Dem Gemisch von 4,89 g (0,04 Mol) 2,5-Dimethylphenol und 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,26 g (0,042 Mol) 80 %-iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 50-60 · C erhitzt und bis zum Stillstand der Gasentwicklung (etwa 20 Minuten lang) bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden nach Erhitzen auf etwa 100 ’C 0,6 g (0,004 Mol) Natriumjodid, danach 9,6 g des Intermediärs gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,02 Mol 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoy-loxy)-propan (X) enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 115-120 *C gerührt, dann werden nach Abkühlen auf 100 ’C 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd und 2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden lang bei 115-120 ° C gerührt. Danach werden wiederum bei 100 *C 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd zugesetzt, und das Rühren wird weitere 2 Stunden lang bei 115-120 *C fortgesetzt. Darauffolgend wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. So erhält man 5,3 g der Titelverbindung in einer auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27, das 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX), berechneten Ausbeute von 40,8 %. Die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten zusammen [Schritte a) und b) des Beispiels 27 + Beispiel 5] beträgt auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 35,6 %.
Beispiel 6 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Dem Gemisch von 4,4 g (0,036 Mol) 2,5-Dimethylphenol, 50 ml n-Butanol und 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxyd werden bei etwa 100 *C 0,54 g (0,0036 Mol) Natriumjodid, dann 8,7 g des Intermediärs gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,018 Mol 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, dann auf etwa 90 “C abgekühlt, und es werden 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd zugegeben. Dann wird das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wird in 100 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 20 ml Toluol ausgeschüttelt. Der wäßrige Teil wird im Eisbad, in Gegenwart von 50 ml Hexan mit 20 %-iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert, der wäßrige Teil wird abgetrennt und nochmals zweimal mit je 30 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 0,5 g Silikagel geklärt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das erhaltene feste Rohprodukt [Gewicht: 4,9 g, Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27 (IX) berechnet: 41,6 %] wird aus Acetonitril umkristallisiert. So erhält man 3,05 g [Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27 berechnet: 25,9 %] der reinen Titelverbindung. Die Ausbeute des Produktes beträgt in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27 + Beispiel 6] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 22,6 %.
Beispiel 7 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Das Gemisch von 9,41 g (0,077 Mol) 2,5-Dimethylphenol, 3,3 g (0,0825 Mol) Natriumhydroxyd, 100 ml Toluol und 10 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden lang unter Erhitzen gerührt und das dabei entstehende Wasser mit einem geeigneten Aufsatz ständig abgeschieden. Danach werden dem Gemisch 1,16 g (0,0077 Mol) Natriumjodid und 18.5 g des Intermediärs gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,0385 Mol 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) enthält, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann werden nach Abkühlen auf etwa 100 ‘C 5,8 g (0,145 Mol) Natriumh- 14
AT 400 716 B ydroxyd zugesetzt, und es wird weitere 2 Stunden lang gekocht. Das fertige Gemisch wird abgekühlt, es werden 100 ml Wasser zugegeben, der wäßrige Teil wird abgetrennt, dann wird zweimal mit je 30 ml Toluol gewaschen. Danach wird in Gegenwart von 100 ml Hexan, im Eisbad mit 40 ml 20 %-iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert. Der wäßrige Teil wird abgetrennt, es wird nochmals zweimal mit je 30 ml Hexan ausgeschüttelt, die vereinigten Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit 1 g Siiikagel, unter halbstündigem Rühren geklärt, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man in Form eines fast farblosen, festen Stoffes 15,8 g Rohprodukt, dessen Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27, das 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX), berechnet in zwei Schritten 63,0 % beträgt. Nach Umkristallisieren des obigen Rohproduktes aus einem 7:3 Gemisch von Methanol und Wasser (32 ml) erhält man 13,1 g reine Titelverbindung. Schmelzpunkt: 56-58 ’C. Ausbeute in zwei Schritten auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 27 berechnet: 52,3 %. Die Ausbeute des Produktes in drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27 + Beispiel 7] zusammen beträgt auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 45,6%.
Beispiel 8 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das auf die im Schritt b) des Beispiels 28 beschriebene Weise hergestellte 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) verwendet wird. So beträgt die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 28 + Beispiel 8] Zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 32,8 %.
Beispiel 9 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das auf die im Schritt b) des Beispiels 29 beschriebene Weise gereinigte Intermediär (X) verwendet wird. So erhält man, auf das 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) berechnet die umkristallisierte Titelverbindung in einer Ausbeute von 64,6 %. Die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 29 + Beispiel 9] zusammen beträgt, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 43,0 %.
Beispiel 10 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 19,5 g des auf die im Schritt b) des Beispiels 30 beschriebene Weise erhaltenen Rohproduktes, welches 0,019 Mol 1.3- bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X) enthält, verwendet werden. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung auf den Ausgangsstoff (IX) des Schrittes b) des Beispiels 30 berechnet in einer Ausbeute von 32,8 %. Die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 30 + Beispiel 10] zusammen beträgt, auf das 1,3-Propandiol (VIII) berechnet 28,6 %.
Beispiel 11 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff anstatt 1.3- bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan das auf die im Schritt b) des Beispiels 31 beschriebene Weise erhaltene, rohe 1,3-bis(5-Brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-propan (X) verwendet wird. Auf diese Weise erhält man in Form eines farblosen kristallinen Stoffes die rohe Titelverbindung, deren Ausbeute in zwei Schritten, auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispieles 31, das 1,3-bis(2,2-Dimethyl-4-pentenoyloxy)-propan (XIII), berechnet 37,0 % beträgt. Nach Umkristallisieren dieses Rohproduktes aus einem 7:3 Gemisch von Äthanol und Wasser erhält man - auf den Ausgangsstoff des Schrittes b) des Beispiels 31 berechnet - die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 20,4 %. Die Ausbeute des Produktes in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 31 + Beispiel 11] zusammen beträgt, auf die 2,2-Dimethyl-4-pentensäure (XII) berechnet 14,0 %.
Beispiel 12 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff anstatt 1.3- bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan das mit der im Beispiel 32 beschriebenen Methode B) hergestellte, rohe 1,2-bis(5-Brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-äthan (X) verwendet wird. Auf diese Weise 15
AT 400 716 B gewinnt man in Form eines farblosen, kristallinen Stoffes die Titelverbindung, deren Ausbeute in den beiden Schritten, auf die 5-Brom-2,2-dimethyl-pentansäure (XIV) berechnet 30 % beträgt'.
Beispiele 13 bis 24 : 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure :
Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff anstatt des 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propans die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) gemäß den in der folgenden Tabelle angegebenen Beispielen verwendet werden. In der Tabelle wird die Ausbeute des reinen Endproduktes der Formel (I) auf das Intermediäre der allgemeinen Formel (X) berechnet bzw. die Ausbeute in den drei Schritten zusammen, auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) berechnet angegeben (siehe auch die Beispiele 33-44). 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 05 1 C 3 o Ni Ό C F“H --s c •pH 0 Η-1 3 £3 ε W' -H Ul u o\® -H 0 o •H > Lu p 0 u H-> ε n 0 c 3 C-i u • H 0 C o tn TD c ü u_ •pH ü -pH <*-* 0 <3 u ω ε Ut Qi tj CC 0 (3 Ό Ό C5 XD p P“H C C c pH v-N c 0 3 CO HH 3 T3 £ t-H Ό £ u *-H C C CU 13 > »pH tn TD »PI n u 0} 3 05 C SZ « h 3 u 0 -o c 3 c 0 Ch • pH c 3 Ui n XD 0 u 0 TJ 0 ε /—N > 0 X o\e 0 05 N*/ +> 0 pH O •pH pH pH -t-> 0 Ό CO 3 0 £3 ε c 0 (M u u 3 3 <3 o < CO *D ü_
1 1 c r—4 05 u 0 0 C o T3 -t-> 3 Lu c Q) U5 τ: Ul X Ul c c 0 — 0 •pH 0 4-> 3 3C .q c 3 5 0 •pH :co CO 0 0 0 pH 3> •H > ε Ul C TD 0 0 P u 05 pH U 0 .—1 p— 3 o pH X 3 X) CO v—' nn 05 CO • c Ch r—1 L- u 3 3 0 0) 2 pH X ε X tn pH o O. :xi
CD CO
(Π 0 -D
AT 400 716 B
ON o *—* m CD o \o SO o NO pH QN CO LPv r— NO C3 HN NC nO pH SO cst CM CNI m P-H CM pH ^H
CD m pH m NO m 0N r- pH p σ\ LPt r- pH m σ VO n m m NO Γ*> m tn ΡΛ m CM CNI CNI NO m CNI 24,2 p\ ut\ sc r*· co ον o ^ ρί ^
r^i-e-u^vOr'COCNO'-^CMPO-äS· hhh-<h-hhN(MNMN 17 55
AT 400 716 B
Herstellungsweise 25 : 1.2-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthan (X)
Schritt a): 1,2-bis(2-Methylpropanoyloxy)-äthan (IX)
Das Gemisch von 28,0 ml (31,0 g; 0,5 Mol) Äthylenglykol (VIII), 200 ml Benzol, 111,6 ml (105,8 g; 1,2 Mol) Isobuttersäure und 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat wird 2,5 Stunden lang unter Rühren erhitzt, und dabei wird das entstehende Wasser mit Hilfe eines geeigneten Aufsatzes ständig abgeschieden. Danach wird das zurückbleibende Gemisch auf eine Temperatur von etwa 10 ’ C abgekühlt, dreimal mit je 100 ml eiskalter, 1 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das in fast quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt wird bei verringertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen. So erhält man in Form eines farblosen Öles 86,0 g (Ausbeute: 85,0 %) der Titelverbindung (Siedepunkt: 74-76 -C/107 Pa), welche der gaschromatographischen Untersuchung zufolge einheitlich ist und einen Wassergehalt (nach Karl Fischer bestimmt) von 0,3 Gewichts% aufweist. Dieses Produkt kann im folgenden Reaktionsschritt direkt verwendet werden.
Schritt b), 1,2-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthan (X)
Der mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereiteten Lösung von 0,105 Mol Lithium-diisopropylamid (welche beispielsweise mit der Methode von Μ. T. Reetz und W. F. Maier hergestellt werden kann, siehe Annalen 1980, 1471) werden im Eisbad, bei einer Temperatur von 5-10 ‘C, in Stickstsoffatmosphäre, innerhalb von etwa 40 Minuten 10,1 g (0,050 Mol) des im obigen Schritt a) hergestellten 1,2-bis(2-Methylpropanoyloxy)-äthans zugetropft. Dann werden dem Gemisch 10 ml wasserfreies Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugesetzt, und danach werden, ebenfalls bei einer Temperatur von 5-10 *C 12,8 ml (20,5 g; 0,13 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan zugetropft. Dann wird das Gemisch eine Stunde lang im Eisbad und weitere 19 Stunden lang ohne Kühlen gerührt. Es werden 50 ml Wasser zugesetzt, das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck abdestilliert und das restliche wäßrige Gemisch dreimal mit Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexan-Auszüge werden dreimal mit wäßriger Natriumchloridlösung ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines dunkelgelben Öles 15,3 g (Ausbeute: 86,1 %) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbent: Kieselgel 60, Laufmittel: ein 8:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat) 0,7 beträgt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer mit 500 g Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel dient ein Gemisch von Hexan und Diäthyläther im Verhältnis 1:1. Auf diese Weise erhält man in Form eines blaßgelben, viskosen Öles 12,4 g (70 %) Titelverbindung, welche der gaschromatischen Untersuchung nach einheitlich ist.
Herstellungsweise 26 : 1,2-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthan (X)
Schritt a) : 1,2-bis(2-Methylpropanoyloxy)-äthan (IX)
Die Titelverbindung wird auf die im Schritt a) der Herstellungsweise 25 beschriebene Weise hergestellt. Schritt b) l,2-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-äthan (X)
Es wird auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 25 beschriebene Weise vorgegangen, mit dem Unterschied, daß dem Gemisch nach Zugabe des 1,2-bis(2-Methylpropanoyloxy)-äthans kein Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugesetzt wird. Auf diese Weise erhält man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59,2%.
Herstellungsweise 27 : 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Schritt a): 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX)
Es wird von dem mit 100 ml Benzol bereiteten Gemisch von 24,4 ml (23,3 g; 0,263 Mol) Isobuttersäure, 9 ml (9,5 g; 0,125 Mol) 1,3-Propandiol (VIII) und 2,38 g (0,0125 Mol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat ausgegangen und auf die im Schritt a) der Herstellungsweise 25 beschriebene Weise verfahren. So erhält man in einer Ausbeute von 93,6 % die rohe Titelverbindung. Nach Abdestillieren des Rohproduktes bei verringertem Druck erhält man die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 87,3 %. Siedepunkt: 92-94 18
AT 400 716 B •C/200 Pa.
Schritt b): 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Der mit 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereiteten Lösung von 0,42 Mol Lithium-diisopropylamid [welche beispielsweise auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 25 angegebene Weise hergestellt werden kann] werden im Eisbad, bei einer Temperatur von 5-10 " C in Stickstoffatmosphäre, innerhalb von etwa einer Stunde 43,2 g (0,20 Mol) des auf die im obigen Schritt a) beschriebene Weise hergestellten 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propans zugetropft, dann werden bei derselben Temperatur innerhalb von etwa 40 Minuten 51,2 ml (82 g; 0,52 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde lang im Eisbad und weitere 2 Stunden lang ohne Kühlen gerührt. Dann werden dem Gemisch 10 ml Wasser zugetropft, und das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wird mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Hexan ausgeschüttelt. Der organische Teil wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines dunkelgelben Öles 74,0 g (Ausbeute: 100 %) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbent: Kieselgel 60, Laufmittel: ein 8:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat) 0,8 beträgt. Dieses Rohprodukt enthält der gaschromatographischen Untersuchung zufolge 77 % Titelverbindung.
Herstellungsweise 28 : 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Schritt a): 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX)
Die rohe Titelverbindung wird auf die im Schritt a) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise hergesteilt und ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt verwendet.
Schritt b): 1,3-bis(2,2-Dimethyt-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Es wird auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das rohe 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan gemäß dem obigen Schritt a) verwendet wird. So erhält man 18,4 g [Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schrittes a), das 1,3-Propandiol (VIII), berechnet: 87,1 %] der rohen Titelverbindung, welche ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt Verwendung findet.
Herstellungsweise 29 : 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Schritt a): 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX)
Die Titelverbindung wird auf die im Schritt a) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise hergestellt.
Schritt b): 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Die Titelverbindung wird auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise hergestellt, dann wird das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an einer mit Silikagel gefüllten Säule gereinigt; als Eluiermittel wird ein 1:1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther verwendet. Auf diese Weise erhält man die gereinigte Titelverbindung in einer Ausbeute von 76,3 %.
Herstellungsweise 30 : 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Schritt a): 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propan (IX)
Die Titelverbindung wird auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise hergestellt.
Schritt b): 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)
Dem Gemisch von 16 ml (11,2 g; 0,11 Mol) Diisopropylamin und 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre 0,76 g (0,11 Mol) zerstückeltes metallisches Lithium zugesetzt, dann wird das Gemisch auf 40 "C erwärmt, und innerhalb einer halben Stunde wird die mit 15 ml Tetrahydrofuran 19
AT 400 716 B bereitete Lösung von 8,3 g (0,065 Mol) Naphthalin zugetropft. Nach dem zutropfen wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang bei 60 ‘C gerührt, dann abgekühlt, und innerhalb einer halben Stunde werden bei 5-10 *C 10,8 g (0,05 Mol) des auf die im obigen Schritt a) beschriebene Weise erhaltenen 1,3-bis(2-Methylpropanoyloxy)-propans zugetropft. Dann werden bei derselben Temperatur, innerhalb von etwa 20 5 Minuten 12,8 ml (20,5 g; 0,13 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang im Eisbad und dann weitere zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich auf die im Schritt b) der Herstellungsweise 27 beschriebene Weise aufgearbeitet. So erhält man in Form eines dunkelgelben, viskosen Öles 28,9 g Rohprodukt, welches der gaschromatographischen Untersuchung zufolge 36 Gewichts% Titelverbindung enthält. 10
Herstellungsweise 31 : 1,3-bis(5-Brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-propan (X)
Schritt a): 1,3-bis(2,2-Dimethyl-4-pentenoyloxy)-propan (XIII) 75 Dem Gemisch von 2,6 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-4-pentensäure (XII) und 50 ml Hexamethyl-phosphor-säuretriamid wird die mit 3,6 ml Wasser bereitete Lösung von 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 1,2 ml (2,4 g; 0,012 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 100 ml 5%-ige wäßrige Salzsäure gegossen und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther 20 ausgeschüttelt. Der organische Teil wird zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 7:3 Gemisch von Hexan und Diäthyläther verwendet wird. So erhält man in Form eines farblosen Öls 2,03 g (Ausbeute: 68,5 %) Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert beim Entwickeln im obigen Gemisch 0,6 25 beträgt.
Schritt b): 1,3-bis(5-Brom-2,2-Dimethylpentanoyloxy)-propan (X)
Der mit 20 ml Benzol bereiteten Lösung von 6,15 g (0,02 Mol) l,3-bis(2,2-Dimethyl-4-pentenoyloxy)-30 propan werden 0,16 g (0,001 Mol) Azo-bis(2-Methylpropionitril) zugegeben, und unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,0 g (0,025 Mol) gasförmige Bromwasserstoffsäure in die Lösung geleitet. Nach Beendigung der Zuleitung des Gases wird die Lösung noch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhält man 9,1 g (Ausbeute 95 %) der rohen Titelverbindung. Der dünnschichtchromatographische Rf-Wert (Adsorbent: Kieselgel 60, Laufmittel: ein 1:1 35 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther) beträgt 0,85.
Herstellungsweise 32 : 1,2-bis(5-Brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-äthan (X)
Methode A): 40
Dem Gemisch von 2,09 g (0,01 Mol) 5-Brom-2,2-dimethylpentansäure (XIV), 0,31 g (0,005 Mol) Äthylenglykol (VIII) und 8 ml Dichlormethan wird eine mit 8 ml Dichlormethan bereitete Lösung von 2,07 g (0,01 Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid und 0,12 g (0,001 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag 45 wird filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat bei verringertem Druck abdestilliert Auf diese Weise erhält man 2,0 g (Ausbeute: 90 %) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbent: Kieselgel 60, Laufmittel: ein 1:1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther) 0,85 beträgt.
Ein Teil des auf die obige Weise erhaltenen Rohproduktes wird durch Chromatographie an einer mit Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel wird ein 1:1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther so verwendet. So erhält man in Form eines farblosen Öles die analytisch reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 36 %.
Methode B): 55 Das Gemisch von 4,2 g (0,02 Mol) 5-Brom-2,2-dimethylpentansäure (XIV), 10 ml Benzol und 5 ml Thionylchlorid wird zwei Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden bei verringertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene, rohe 5-Brom-2,2-dimethylpentan-säurechlorid wird in 5 ml trockenem Benzol gelöst und bei einer Temperatur von 6-10 *C dem Gemisch 20
AT 400 716 B von 0,62 g (0,01 Mol) Äthylenglykol (VIII), 2,8 ml (2,02 g; 0,02 Mol) Triäthylamin und 5 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach Zugabe der Säurechloridlösung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei der obigen Temperatur, dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die benzolische Lösung zweimal mit je 5 ml eiskalter, 1 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung, dann dreimal mit je 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man 2,89 g (Ausbeute: 65 %) rohe Titelverbindung, die ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt verwendet wird.
Herstellungsweisen 33*44:
Es wird von den in der folgenden Tabelle angegebenen mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel (VIII) ausgegangen. Diese werden auf die in Herstellungsweise 27 beschriebene Weise zuerst in mehrwertige Ester der allgemeinen Formel (IX) überführt, dann werden die erhaltenen Intermediäre in die entsprechenden halogenierten, mehrwertigen Ester der allgemeinen Formel (X) überführt.
In der nachfolgenden Tabelle werden die verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII), die Ausbeute und der Siedepunkt (oder Schmelzpunkt) der Intermediäre der allgemeinen Formel (IX), die Ausbeute und die dünnschichtchromatographischen Rf-Werte (Laufmittel: A = ein 1:1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther, B = ein 8:1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) der rohen Intermediäre der allgemeinen Formel (X) angegeben. 21
AT 400 716 B
Nr. der Verbindung der allge- Verbindung der allge- Rohe Verbindung der allge-llerstellungsweise meinen Formel (VIII) meinen Formel (IX) meinen Formel (X)Ausbeute Siedepunkt Ausbeute Rf-Wert% °C/Pa % A Q
P-* cT CD CMo o LA o
in la CD CD p— sO vc O O O o O
o CD CM LA r- CD a CD PA Cv o CD O CM PA o σν CO o a SO Cs o Cs o —4 CD OV o ^4 mV P- P-» OS PA PA o vO PA r- /-V CD vC PA o P-" O PA \D > P- o o Γ*"» PA lA so —H CM • co a VO lA \ \ Q. CJ X \ \ "M. \ \ CD o o a CM a M o G O a o a a CM la CM CM LA PA r-4 C2 sö •a vC r- »••4 —4 CU CD »—H I 1 l 1 | 1 \ B a CH 1 1 CM a a CO CM 03 o i 3 CM o r- CM a i-H CM a PA u lA CO LA LA t^4 —•4 cn a CM f-* OS *-4 a r*· a o φ. •k *· » ** Ό CD Ov P^· a r- a CM !— r- Γ— co CD so LA sO la r- a Q. O u Q. r»4 o t o o 1-4 r“4 C O λ: >v 4-^ o O •H >s •^4 Ό 1 *o ^4 CD) U C TD *o CM c o C H co c c I co c G 4-> Q. CO co Q. 03 c >k o -H X >. O r*4 >N <*4 ί u D 03 X u >k X c-i α) CO X 4-» Q. JD 4-» G co 1 l 1 ω 1 4-> I« ü 4-» CM a so Σ PA ICO > 2 1 •^4 u 03 ^4 -4 CM f4 o CD 0. lA Ό pa pa A- CD CTv pa pa pa O a
-4 CN o rA pa Ov σ\ la
CD SO t /—sC C ΤΪ«C 4-» ICO >s Xoc u •A Ό :to :co 6 >» •<H ·*Η CO 21 TD TD · I I O CM •-4 C v—' >s co cn e co
e CD o o c c CO co.c £ 0) TD c 03 ** lA u lA G Cv > G < ί- CJ Ο :cc -> cn M ^4 a G lA Li Cs tt x: 03 CM CD o •a ^4 £ r- LA I— 4k • —— 4-> 03 4^ tt tt CD c u ά tt c C-i Ui tt JD G O —4 •-4 o ** c cn co (0 Q. *c CO PD ««- G U C tt cn C-i D • ICO E cn tt c X c CJ <M H • 3 o cn N»✓ r-4 o co 3 TD (—4 o o H— • er C. TD 4-> C 4J 3 CO 4-» •M Cf) CO c c- co < c Gx: ω o- s:I I z z :co n \ a N CO U0)o.
c0) TDU g5 tjO 4-» CO cn >N
co >0) TDG -C co
ö TD rA a a a CO< 4324) hergestell.t3) Hit der in Herstellungsweise 32 beschriebenen Methode B) hergestellt. 22
AT 400 716 B
Beispiel 45 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Zu einer Lösung von 13,3 g (0,0183 Mol) rohem 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-jodpentanoyloxy)-propan (gas-chromatographische Reinheit: 76 %) in 100 ml Dimethylsulfoxyd werden 6,0 g (0,0366 Mol) 2,5-Dimethylp-henyl-acetat [hergestellt laut R. J. Highet und P. F. Highet, J. Org. Chem. 30, 902 (1965)] und dann 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert-butylat unter Rühren gegeben. Nach 10 Minuten werden weitere 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert-butylat und 1,5 ml Wasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde lang gerührt und dann auf 400 ml Wasser gegossen. Nach dreimaligem Waschen mit je 80 ml Hexan wird die wäßrige Phase mit 20 %-igem HC1 auf pH = 1 angesäuert und wiederum dreimal mit je 80 ml Hexan ausgeschüttelt. Die letzteren Hexan-Auszüge werden vereinigt, dreimal mit je 80 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 0,8 g Silikagel geklärt und eingedampft. Auf diese Weise werden 7,61 g (Ausbeute: 84,1 %) rohe Titelverbindung als beinahe farbloser Feststoff erhalten, Schmp. 48-54 *C. Nach Umkristallisieren aus 15 ml Acetonitril erhält man 6,32 g (Ausbeute: 70,2 %) Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunk 57-58 *C. Dieses Produkt entspricht den Anforderungen an Identität und Reinheit des US Arzneimittelbuches Nr. XXII.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-jodpentanoyloxy)-propan kann z.B. auf folgende Weise hergestellt werden.
Ein Gemisch von 10,0 g (0,021 Mol) rohem, gemäß Schritt b) in Herstellungsweise 27 gewonnenem 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (gaschromatographische Reinheit: 77 %) und 12,5 g (0,084 Mol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag filtriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 14,9 g (Ausbeute: 99 %) rohes 1,3-bis(2,2-Dimethyl-5-jodpentanoyloxy)-propan erhalten, gaschromatographische Reinheit: 76%.
Beispiel 46 2.2- Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Zu einer Lösung von 2,4 g (0,005 Mol) rohem, gemäß Schritt b) in Herstellungsweise 27 gewonnenem 1.3- bis(2,2-Dimethyl-5-chlorpentanoloxy)-propan (gaschromatographische Reinheit: 77%) in 30 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,64 g (0,01 Mol) 2,5-Dimethylphenyl-acetat, 1,5 g (0,01 Mol) Natriumjodid und 3,36 g (0,03 Mol) Kalium-tert-butylat in dieser Reihenfolge gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, wonach weitere 3,36 g (0,03 Mol) Kalium-tert-butylat und 0,5 ml Wasser zugefügt werden, und das Rühren wird während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Die auf die im Beispiel 45 beschriebene Weise isolierte und gereinigte Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 41,8 % erhalten.
Beispiel 47 2.2- Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt 2,5-Dimethylp-henyl-acetat 2,5-Dimethylphenyl-isobutyrat [hergestellt gemäß E. Baumgarten, J. Am. chem. Soc. 66, 303 (1944), Ausbeute: 91 %, Siedepunkt: 81-82 °C/80 Pa, gaschromatographische Reinheit: 98,5 %] verwendet wird. Die reine Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 63,2 % erhalten.
Beispiel 48 2.2- Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstatt Kalium-tert-butylat Kaliumhydroxyd verwendet wird. Die Ausbeute an reines Produkt beträgt 69,0 %.
Beispiel 49-53
Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin X für Jodatom steht und Z die in der folgenden Tabelle angegebene 23

Claims (4)

  1. AT 400 716 B Bedeutung besitzt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Die Ausbeute des auf diese Weise erhaltenen Endproduktes der Formel (I) ist in der Tabelle angeführt. Die Herstellung der jodhaltigen Ausgangsmaterialien erfolgt auf die im Beispiel 45 angegebene Weise, durch Halogenaustausch, aus der oben beschriebenen Chlor-Analoga ausgegangen. Dünnschichtchromatographische Rf-Werte dieser jodhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel (X) werden in der Tabelle ebenfalls angegeben. Nr. des Beispiels Z Ausbeute von (I), % Rf-Wert des jodhaltigen Ausgangsmaterials" 49 1,6-Hexylen 65,8 0,70 50 3-Oxa-1,5-pentyien 64,3 0,65 51 3-(N-Phenylaza)-1,5-pentylen 51,2 0,75 52 3-(N-Methylaza)-1,5-pentylen 54,2 0,70 53 2-(2,2-Dimethyl-5-jodpentanoyloxy)-1,3-propylen 42,1 0,70 * Adsorbent: Kieselgel 60, Laufmittel: ein 8:1 Gemish von Benzol und Äthylacetat. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure der Formel (I),
    dadurch gekennzeichnet, daß ein neuer halogenierter mehrwertiger Ester der allgemeinen Formel
    - worin X für Halogenatom steht, Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppe(n) -worin das Halogenatom Chlor-oder Bromatom sein kann - substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci -s-Alkylengruppe steht, in der an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, z. B. Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom - wo der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppe substituierte Ci -4-Alkylgruppe sein kann -, oder aber eine zweiwertige heterozyklische Gruppe, z.B. eine Piperazin-1,4-diylgruppe, stehen kann - gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetall-jodids als Katalysator mit einem Alkalimetall-Salz von 2,5-Dimethylphenol der Formel (II) 24 AT 400 716 B ch3
    OH ch3 (II) umgesetzt und der erhaltene, durch Aryloxygruppen substituierte, mehrwertige Ester der allgemeinen Formel (XI)
    - worin Z wie oben definiert ist - gegebenenfalls ohne Isolierung, direkt in dem seiner Herstellung dienenden Reaktionsgemisch, zu 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure hydrolysiert wird.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein neuer halogenierter mehrwertiger Ester der allgemeinen Formel (X) -worin X für Halogenatom steht, Z für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei 2,2-Dimethyl-5-halogen-pentanoyloxygruppe(n) -worin das Halogenatom Chlor- oder Bromatom sein kann - substituierte, geradkettige oder verzweigte Ci-s-Alkylengruppe steht, in der an Stelle von ein oder zwei ihrer Methylengruppen gegebenenfalls ein Heteroatom, z. B. Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom - wo der Substituent eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine 2,2-Dimethyl-5-halogenpentanoyloxygruppe substituierte Ci -♦ -Alkylgruppe sein kann -, stehen kann - gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetall-jodids als Katalysator mit einem Alkalimetall-Salz von 2,5-Dimethylphenol der Formel (II) oder mit einem Ester des Letzteren der allgemeinen Formel
    Cfl3 (xv) f - worin R für Ci-5 Alkyl steht - umgesetzt und der erhaltene, durch Aryloxygruppen substituierte, mehrwertige Ester der allgemeinen Formel (XI) - worin Z wie oben definiert ist - gegebenenfalls ohne Isolierung, direkt in dem seiner Herstellung dienenden Reaktionsgemisch zu 2,2- 25 AT 400 716 B Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure hydrolysiert wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (X) - worin X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen - in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol wie π-Butanol, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder in deren Gemischen mit dem Alkalimetallsalz des 2,5-Dimethylphenols der Formel (II) umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) - worin X und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen - in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart einer starken Base wie vorzugsweise Kalium-tert-butylat oder Kaliumhydroxyd mit einem 2,5-Dimethylphenylester der allgemeinen Formel (XV) - worin R die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt - umgesetzt wird. 26
AT0096791A 1990-05-11 1991-05-10 Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure AT400716B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU902997A HU205891B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA96791A ATA96791A (de) 1995-07-15
AT400716B true AT400716B (de) 1996-03-25

Family

ID=10962060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0096791A AT400716B (de) 1990-05-11 1991-05-10 Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5155260A (de)
JP (1) JP2511335B2 (de)
KR (1) KR910019953A (de)
CN (1) CN1032134C (de)
AT (1) AT400716B (de)
BG (1) BG60580B1 (de)
CA (1) CA2042304A1 (de)
CH (1) CH683340A5 (de)
CZ (1) CZ282906B6 (de)
DE (1) DE4115540A1 (de)
DK (1) DK88091A (de)
ES (1) ES2036438B1 (de)
FI (1) FI912303A (de)
FR (1) FR2661908B1 (de)
GB (1) GB2244271B (de)
GR (1) GR1002053B (de)
HU (2) HU210180B (de)
IT (1) IT1253707B (de)
NL (1) NL9100811A (de)
PL (1) PL290204A1 (de)
RU (1) RU2056403C1 (de)
YU (1) YU48481B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5549230B2 (ja) 2010-01-13 2014-07-16 株式会社リコー 測距装置、測距用モジュール及びこれを用いた撮像装置
JP5809390B2 (ja) 2010-02-03 2015-11-10 株式会社リコー 測距・測光装置及び撮像装置
JP5523993B2 (ja) * 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
ES2921724T1 (es) 2011-12-07 2022-08-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847994A (en) * 1970-03-30 1974-11-12 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-valeraldehydes
US3759986A (en) * 1970-03-30 1973-09-18 Parke Davis & Co Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols
GB2024209B (en) * 1978-05-31 1982-09-08 Sori Soc Rech Ind Phenoxalkylcarboxylic acids
ES8600261A1 (es) * 1983-06-24 1985-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un compuesto fenoxi
ES534473A0 (es) * 1984-07-20 1985-06-01 Valles Rodoreda Enrique Procedimiento para la obtencion del acido 2, 2-dimetil-5(2, 5-xililoxi) valerico
ES8605216A1 (es) * 1985-12-02 1986-03-16 Servicios Y Suministros Farmac Procedimiento para la obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2, 5-dimetil-fenoxi)valerico y sus sales farmaceuticamente aceptables
ES8605217A1 (es) * 1985-12-02 1986-03-16 Servicios Y Suministros Farmac Procedimiento de obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2,5-di- metil-fenoxi)valerico
US4665226A (en) * 1985-12-09 1987-05-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATA96791A (de) 1995-07-15
PL290204A1 (en) 1992-09-21
GR1002053B (en) 1995-11-20
DE4115540A1 (de) 1991-11-14
IT1253707B (it) 1995-08-23
CS9101359A2 (en) 1991-11-12
ES2036438B1 (es) 1994-05-16
GR910100202A (el) 1992-07-30
ITMI911290A0 (it) 1991-05-10
CN1032134C (zh) 1996-06-26
CN1056487A (zh) 1991-11-27
BG60580B1 (bg) 1995-09-29
JPH04226936A (ja) 1992-08-17
US5155260A (en) 1992-10-13
CZ282906B6 (cs) 1997-11-12
GB2244271B (en) 1994-05-11
DK88091D0 (da) 1991-05-10
HU902997D0 (en) 1990-09-28
CA2042304A1 (en) 1991-11-12
NL9100811A (nl) 1991-12-02
HUT57176A (en) 1991-11-28
DK88091A (da) 1991-11-12
RU2056403C1 (ru) 1996-03-20
FR2661908A1 (fr) 1991-11-15
FI912303A (fi) 1991-11-12
YU48481B (sh) 1998-09-18
GB9110157D0 (en) 1991-07-03
FR2661908B1 (fr) 1995-10-27
HU210180B (en) 1995-02-28
KR910019953A (ko) 1991-12-19
FI912303A0 (fi) 1991-05-10
CH683340A5 (de) 1994-02-28
YU81391A (sh) 1993-11-16
GB2244271A (en) 1991-11-27
ES2036438A1 (es) 1993-05-16
HU205891B (en) 1992-07-28
ITMI911290A1 (it) 1992-11-10
JP2511335B2 (ja) 1996-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2337813C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Monoacetalen aromatischer 1,2-Diketone
DE2660606C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylacrylsäureestern, Phenyloxaloacetat-Enolatsalze
AT400716B (de) Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
DE2010182B2 (de) Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven cis-Chrysanthemummonocarbonsäuren und racemische oder optisch aktive trans-33-Dimethyl-2-(2'-hydroxy-2>-methyIpropyO-cyclopropan-l-carbonsäurealkylester
DE2404158B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines 2-(4-Alkylphenyl)-propion-aldehyds
DE2533396C2 (de) 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2834168C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat
DE2404159C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren und ihren Natrium-oder Kaliumsalzen
CH646133A5 (de) Phenolderivate, verwendung derselben zur herstellung von arylessigsaeure-derivaten.
EP0095047A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-vinylsubstituierten 2,2-Dimethylcyclopropan-1-carbonsäuren bzw. ihren Estern und neue Zwischenprodukte dafür
EP0095696B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-3-arylcyclopropan-carbonsäuren (carbonsäureestern), neue Zwischenprodukte hierfür und Verfahren zu deren Herstellung
DE2624360A1 (de) Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls substituiertem 3-phenoxybenzaldehyd
EP0573999A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Tetronsäurealkylestern
EP0302331A2 (de) Ester von Arylbisperfluoralkylcarbinolen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und der zugrundeliegenden Arylbisperfluoralkylcarbinole
EP0074488B1 (de) 2-Azido-3-benzyloxy-propionsäure-benzylester, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
EP0103749B1 (de) Dialkoxymethyl-butyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
DE2917178C2 (de)
DE2810541A1 (de) Phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung pharmakologisch aktiver phenylessigsaeuren
DD209443A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylaminoderivaten von 1-(aryl- oder subst.-aryl)amino-1-thioalkancarboxysaeuren
AT350046B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenoxy- methyl-phenoxypropionsaeurederivaten
DE2854542A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven d-(phenoxi- bzw. benzyl)- phenoxipropionsaeuren und ihren alkalisalzen
AT353774B (de) Verfahren zur herstellung von hydrochinon- dialkylaethern
DE2744833A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure
DE19832146B4 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Methylpyrazol bzw. dessen Salze
DE3046059C2 (de) 4-Halogen-5,5-dialkoxypentansäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,2-Dialkyl-3-formylcyclopropancarbonsäureestern

Legal Events

Date Code Title Description
UEP Publication of translation of european patent specification
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee