CH646133A5 - Phenolderivate, verwendung derselben zur herstellung von arylessigsaeure-derivaten. - Google Patents

Phenolderivate, verwendung derselben zur herstellung von arylessigsaeure-derivaten. Download PDF

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CH646133A5 CH479079A CH479079A CH646133A5 CH 646133 A5 CH646133 A5 CH 646133A5 CH 479079 A CH479079 A CH 479079A CH 479079 A CH479079 A CH 479079A CH 646133 A5 CH646133 A5 CH 646133A5
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Description

Die Erfindung betrifft aber in erster Linie die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.
55
60
r10-o r'-ch-r
A
VIII
r2 r3
In der allgemeinen Formel VIII haben R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben, R steht für Vinyl- oder Carboxylgruppe und R10 für Phenylaminocarbonyl-, l-Phenyl-5-65 tetrazolyl-, 2-Benzoxazolylgruppe oder für eine Gruppe -S020Me, worin Me Metallatom, vorzugsweise Natriumoder Kaliumatom bedeutet, oder für eine Gruppe -SOzR6, in der R6 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 4-Me-
646133
4
thylphenylgruppe, Aminogruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R7-N = C-NH-R7 bedeutet, in welcher R7 für Alkylgruppe l mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder für Tolylgruppe steht.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, die als Substi-tuenten R eine Carboxylgruppe enthalten, katalytisch hydriert.
Es ist bekannt, dass die substituierten Arylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I unter anderem antirheumatische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen und ihre Nebenwirkungen sehr gering sind. Die Verbindungen werden deshalb in der Humanmedizin verbreitet angewendet. Sie sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 3 600 437, der DE-PS Nr. 1 941 625, den belgischen Patentschriften Nr. 621 225 und 787 417, den britischen Patentschriften Nr. 1 132 318 und 971 700 sowie den französischen Patentschriften Nr. 1 545 270 und 1 549 728 beschrieben.
Die meisten bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehen von vorher hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel XI
r3
r2
aus, in denen R11 für Carboxyl-, Carbalkoxy-, gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidogruppe oder für Nitril-gruppe steht. Diese Verbindungen werden mit einem Alis kylierungsmittel der allgemeinen Formel XII
R!-X
XII
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X 20 für Halogen oder eine Gruppe CH3C6H4N=N-NH- steht, umgesetzt, und anschliessend wird gewünschtenfalls die freie Säure gebildet:
(Reaktionsgleichung A.) Derartige Verfahren sind zum Beispiel in den DE-PS Nr. 1 668 648 und 1 941 625, den US-PS Nr. 3 600 437 und 3 755 427, der belgischen Patentschrift Nr. 752 627 und der niederländischen Patentanmeldung 74.06897 beschrieben.
Der problematische Schritt bei diesen Verfahren ist die Bildung der C-C-Bindung zwischen dem Alkylierungsmittel und dem der Carboxylgruppe benachbarten C-Atom. Die
Synthesen haben eine mässige Ausbeute, oder sie führen über schwer zu reinigende Zwischenprodukte in einer kom-35 plizierten Technologie zu dem gewünschten Endprodukt.
Gemäss anderen Methoden wird durch elektrophile Substitution eine in a-Stellung substituierte Alkancarbonsäure-gruppe in den entsprechend substituierten Arylring eingeführt und anschliessend gewünschtenfalls die freie Säure ge-40 bildet:
+x-ch-r
11
> R
(Reaktionsschema B). Solche Verfahren sind zum Beispiel in der britischen Patentschrift Nr. 971 700 sowie inden belgischen Patentschriften 621 225 und 748 534 beschrieben. Diese Verfahren sind zum Teil wegen der fallweise desaktivie-renden Wirkung der Substituenten (z.B. Ketogruppe), zum Teil wegen der nicht zureichenden dirigierenden Wirkung nur beschränkt anwendbar.
Ferner ist ein Verfahren bekannt, bei der die Verzweigung der Alkancarbonsäure in a-Stellung durch Isomerisie-ren ausgebildet wird:
'c-ch-r1
ò
i
(Reaktionsschema C). Zu diesem Zweck wird das Thal-lium(III)nitrat verwendet (US-PS Nr. 3 803 245). Nachteilig dabei ist, dass die Synthese wegen der Giftigkeit des Thal-55 liums nur mit grosser Sorgfalt und Umsicht industriell ausgeführt werden kann. Zum Vermeiden dieser Nachteile sind in den zitierten Patentschriften zahlreiche und zum Teil sehr komplizierte Methoden angegeben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die «o Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise durch Hydrieren von als Substituenten R Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden können.
In den bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwende-65 ten beziehungsweise hergestellten Verbindungen haben die Substituenten die oben angegebene Bedeutung. Die Alkyl-und Alkoxygruppen der genannten Kohlenstoffatomanzahlen können gerade oder verzweigt sein, z. B. Methyl-, Äthyl-,
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i-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl, beziehungsweise Methoxy-, Äthoxy-, i-Propoxygruppe usw. Das Halogenatom Y ist bevorzugt Chlor-, Brom- oder Jodatom. Die Acylaminogruppe R6 enthält vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Al-kanoylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe, oder gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe. Wenn R3 eine substituierte Benzoyl- oder Thenoylgruppe bedeutet, können die Substituenten Amino-, Nitro-, C^-Alkylaminogruppen der Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome sein.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des der katalytischen Hydrierung gemässen Verfahrens wird diese in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 90 °C unter einem Druck von 1-3 Bar vorgenommen. Als organisches Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, insbesondere Methyl- oder Äthylalkohol, ferner Benzol, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylformamid oder organische Säuren, vorzugsweise Essigsäure, verwendet. In Abwesenheit von Säuren wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen Base (Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkali-alkoholate, vorzugsweise Natriummethylat oder Natrium-äthylat) oder organischen Basen (z. B. Triäthylamin) vorgenommen.
Die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind neue Verbindungen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf diese beziehungsweise auf ihre Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V
rlch-ch=ch.
HO
worin die Bedeutung von R\ R2 und R3 die gleiche wie oben ist,
a) mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
R5-Y VI
worin
R5 für l-Phenyl-5-tetrazolyl-, 2-Benzoxazolylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -S02R6 steht, worin die Bedeutung von Re die gleiche wie oben ist, und
Y Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, bedeutet, oder b) mit Phenylisocyanat, oder c) mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX
R7-N=C=N-R7
IX
worin die Bedeutung von R7 die gleiche wie oben ist, oder d) mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
SO.
9 'rB
- v worin
R8 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R9 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe steht, oder e) mit Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexen umsetzt, und die erhaltenen, als Substituenten R eine Vinylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu als Substituenten R eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oxydiert.
Mit dem Verfahren gemäss a) werden die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
10
15
r^ch-chcho
XIII
hergestellt, indem man ein Hydroxyarylderivat der allgemei-20 nen Formel V mit Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfo-nylchlorid, Sulfaminsäurechlorid, l-Phenyl-5-chlor-tetrazol oder 2-Chlorbenzoxazol in Wasser und/oder organischem Lösungsmittel vorzugsweise bei 0-40 °C umsetzt. Als organisches Lösungsmittel werden vorzugsweise Pyridin, Aceton, 25 Methylenchlorid oder Benzol verwendet, und die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart einer anorganischen Base (z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat) oder organischen Base (z.B. Triäthylamin) vorgenommen. 30 Gemäss der Variante b) werden die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
35
40
O
r^ch-ch-ch'
ncoo i
h
XIV
hergestellt, indem man ein Hydroxyarylderivat der allgemeinen Formel V mit Phenylisocyanat ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Pe-troläther, bei Temperaturen zwischen 20 und 100 °C um-45 setzt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, vorgenommen.
Gemäss der Variante c) werden die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bildenden 50 Verbindungen der allgemeinen Formel XV
55
60
r-n r7-n r1-ch-ch=ch2
XV
hergestellt, indem man ein Hydroxyarylderivat der allgemei-65 nen Formel V mit bevorzugt im Überschuss verwendetem Dicyclohexylcarbodiimid oder Di-p-tolylcarbodiimid ohne Lösungsmittel zweckmässig bei Temperaturen zwischen 20 und 100 °C umsetzt.
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Gemäss der Variante d) werden die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
r1-ch-ch=ch2
MeOSOjO-
XVI
hergestellt, indem man ein Hydroxyarylderivat der allgemeinen Formel V mit den Schwefeltrioxyd-Komplexen von N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin oder Trimethylani-lin in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Schwefelkohlenstoff oder Benzol, bei Temperaturen zwischen —10 und -1- 40 °C umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit der wässrigen Lösung einer anorganischen Base behandelt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Überschusses an Base (zum Beispiel wässrige Natron* oder Kalilauge) vorgenommen.
Gemäss der Variante e) werden ebenfalls die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erhalten, und zwar, indem man ein Hydroxyarylderivat der allgemeinen Formel V mit dem Pyridin-Schwefeltrioxyd-Kom-plex in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Schwefelkohlenstoff oder Benzol, bei Temperaturen zwischen —10 und +40 °C umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit der wässrigen Lösung einer anorganischen Base behandelt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Überschusses von wässriger Natron- oder Kalilauge vorgenommen.
Die erhaltenen, als Substituenten R eine Vinylgruppe tragenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können zu als Substituenten R eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oxydiert werden. Die Oxydation kann zum Beispiel mit Kaliumpermanganat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0-40 °C vorgenommen werden. Als Oxydationsmittel kommen auch Alkalimetaperjodat, insbesondere das Natrium- oder Kaliummetapeijodat in Frage. Als Lösungsmittel werden Wasser und/oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise tert.-Butylalkohol, Benzol, Pentan, Methylenchlorid, Aceton verwendet. Besonders vorteilhaft ist es, die Oxydation in Gegenwart eines phasenübertragenden Katalysators und in Gegenwart von Essigsäure vorzunehmen. Als phasenübertragender Katalysator sind insbesondere Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbro-mid, Triäthyl-benzyl-ammoniumchlorid, Tricaprilyl-methyl-ammoniumchlorid, Trioctyl-methyl-ammoniumchlorid oder Benzyl-hexadecyl-dimethyl-ammoniumchlorid, ferner Kronenäther, vorzugsweise 18-Crown-6 oder Dicyclohexyl-18-crown-6 geeignet.
Von den zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind folgende neu:
3-Isobutyl-6-allyl-phenol,
3-Isobutyl-6-(l -methyl-allyl)-phenol,
4-Phenoxy-2-allyl-phenol, 4-Phenoxy-2-(l-methyl-allyl)-phenol, 2-Allyl-6-methoxy-naphthol, 2-(l-Methyl-allyl)-naphthol, 4-Benzoyl-2-(l-methyl-allyl)-phenol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II
IQ
II
15 R* R3
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III RI-CH = CH-CH,-X
III
20
und thermisches Isomerisieren der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
25
30
R*- CH=CH-CH2-0
IV
35
OCH2-CH=CH-R^
hergestellt. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu:
2-Fluor-5-allyloxy-diphenyl, 2-Fluor-5-crotyloxy-diphenyl, (3-Isobutylphenyl)-allyl-äther, (3-Isobutylphenyl)-crotyl-äther, 4-Allyloxy-diphenyläther,
4-Crotyloxy-diphenyläther,
4-Crotyloxybenzophenon, 40 l-Allyloxy-6-methoxy-naphthalin, l-Crotyloxy-6-methoxy-naphthalin.
Die Umsetzung zur Herstellung der Aryloxyderivate der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Wasser und/ oder einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig Ace-45 ton, Dimethylformamid, Äther, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat, bei Temperaturenzwischen 20 und 100 °C vorgenommen.
Die thermische Isomerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise bei 150-260 °C ohne 50 Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin, Dimethylformamid oder Diphenyläther, vorgenommen.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von den 55 Verbindungen der allgemeinen Formel II, auf völlig neuem Wege, über neue Intermediäre in einfacher und auch industriell leicht durchführbarer Weise einfacher und reiner hergestellt werden, als dies bisher der Fall war (Reaktionsschema D):
R^-CH-CH-CH2 As^OH
7
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rï-ch-ch-cho
Die Beispiele 1 bis 4 betreffen die Herstellung von Ausgangsstoffen.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 19,8 g 4-Hydroxybenzophenon in 100 ml trockenem Aceton werden 18,3 g Crotylbromid und 14 g trockenes Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 4 Stunden lang gekocht, dann wird das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und das sich abtrennende Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zuerst mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers bleibt 4-Crotyloxy-benzophenon in Form eines hellgelben Öles zurück, welches nach 1- bis 2tägigem Stehen kristallisiert. Schmp.: 36 °C.
Beispiel 2
Die Lösung von 5 g Crotyloxy-benzophenon in 15 ml Di-phenyläther wird eine Stunde lang gekocht und nach dem Abkühlen mit Petroläther verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 5n Natronlauge extrahiert. Die alkalische Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene 4-Benzoyl-2-(l-methylallyl)-phenol schmilzt bei 111-113 °C.
Beispiel 3
Zu der Lösung von 104 ml o-Kresol in 200 ml Aceton wird die Lösung von 40,8 g Natriumhydroxyd in 160 ml Wasser gegeben. Unter Kühlung mit Eiswasser und ständigem Rühren werden zu dem Gemisch 104 ml Crotylbromid getropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen 2 Stunden lang gerührt und dann eine Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 x 50 ml Petroläther ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 8 x 100 ml 30%iger Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleibt o-Kresolcrotyläther als gelbes Öl zurück.
Der erhaltene o-Kresolcrotyläther wird am Rückfluss so lange gekocht, bis sein Siedepunkt auf 210 °C angestiegen ist (etwa 4 Stunden). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 160 ml 20%iger Kalilauge versetzt und dann mit 3 x 50 ml Petroläther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. 2-Methyl-6-(l-methyl-allyl)-phenol wird erhalten. nD2S = 1,5315.
Beispiel 4
8,62 g 4-Phenoxyphenyl-crotyIäther (hergestellt nach DOS 2 304 962) werden in 30 ml Diphenyläther eine Stunde lang bei 260 °C am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30 ml Petroläther verdünnt und mit 2 x 25 ml Ciaisen-Alkali ausgeschüttelt. Die alkalische Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit r1- ch-cooh r2 r3 vftt
3 x 30 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird 2-(l-Methyl-allyl)-4-phenoxyphenol erhalten.
Beispiel 5
48,7 g 2-Allylphenol in 176 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Kühlen und Rühren tropfenweise mit 34 ml (51,3 g) Mesylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang stehen gelassen und dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zuerst mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 69,4 g 2-Allyl-phenol-mesylester erhalten. nD2 6 = 1,5191.
Beispiel 6
Zu der Lösung von 14,7 g 2-(l-Methyl-allyl)-phenol in 50 ml trockenem Pyridin werden unter Rühren und Kühlen tropfenweise 14,5 g Mesylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zuerst mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Äthers werden 20 g 2-(l-Me-thyI-allyl)-phenol-mesylester erhalten. n026 = 1,5197.
Beispiel 7
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, geht aber von 18,4 g 2-Allyl-l-naphthol aus._20,5 g 2-AllyI-l-naphthol-mesylester werden in Form eines Öles erhalten, das in 1-2 Tagen kristallisiert und dann bei 45 °C schmilzt.
Beispiel 8
Zu der Lösung von 33,8 g 2-Allyl-phenol in 125 ml trok-kenem Pyridin werden unter Rühren und Kühlen in kleinen Portionen 47,5 g p-ToluolsuIfonsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt und dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 6 angegebene Weise. 2-Allyl-phenol-tosylester wird erhalten. nD26 = 1,5543.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 13,5 g 2-Allylphenol, 13,1 g Phenylisocyanat und 0,5 ml Pyridin wird 5 Minuten lang bei 100 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Petroläther versetzt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Das erhaltene 2-Allylphe-nolphenylurethan schmilzt bei 108-109 °C.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 18,4 g 2-Allyl-l-naphthol, 13,1 g Phenylisocyanat und 0,5 ml Pyridin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise umgesetzt. Das Produkt wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Das erhaltene 2-Allyl-I-naphthyl-phenylurethan schmilzt bei 141-142 °C.
10
is
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646133
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 3,4 g 2-(l-Methyl-allyl)-phenol, 3,3 g Phenylisocyanat und 0,1 ml Pyridin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise umgesetzt. Bei 92-94 °C schmelzendes 2-(l-Methyl-allyl)-phenyl-phenylurethan wird erhalten.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 8,4 g 2-(l-Methyl-allyl)-naphthol, 8,7 g Phenylisocyanat und 0,2 ml Pyridin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene 2-(l-Methyl-allyl)-l-naphthyl-phenylurethan schmilzt bei 138-142 °C.
Beispiel 13
Zu der Lösung von 22 g 2-Methyl-6-allyl-phenoI (J. Org. Chem. 30,1032 /1965/) in 90 ml trockenem Pyridin werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise 24,6 g Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, dann wird das Kristalle enthaltende Gemisch in eine Mischung von 50 ml konzentrierter Salzsäure und 150 g Eis eingegossen. Das sich ausscheidende Öl wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 x 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit dem Öl vereinigt. Das Ganze wird mit 2 x 100 ml eines 1: 1 Gemisches von Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und dem Abdestillieren des Äthers bleibt 2-Methyl-6-allyl-phenyl-mesylester als gelbes Öl zurück. nD28 = 1,5252.
Beispiel 14
4,28 g 3-(l-Methyl-allyl)-4-hydroxy-benzophenon in 20 ml trockenem Pyridin werden mit 2,2 g Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt und nach dem Abkühlen auf ein Gemisch aus 10 ml konzentrierter Salzsäure und 100 g Eis gegossen. Das sich ausscheidende Öl wird mit 3 x 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 3 x 20 ml 2n Salzsäure ausgeschüttelt, mit Wasser säurefrei gewaschen, dann mit 2 x 20 ml 2n Natronlauge ausgeschüttelt, erneut mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird 3-(l-Methyl-allyl)-4-mesyloxy-benzophenon als gelbes Öl erhalten. nD22 = 1,5732.
Beispiel 15
Zu 14,8 g 2-Allyl-4-methylphenol (J. Am. Chem. Soc. 80, 3271 /1958/) in 50 ml trockenem Pyridin werden unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren tropfenweise 14 g Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 13. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt 2-Allyl-4-methylphenyl-mesylester als gelbes Öl zurück.
Beispiel 16
16,2 g 2-(l-Methyl-allyl)-4-methylphenol (Helv. 45,1943 /1962/) in 60 ml trockenem Pyridin werden unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren tropfenweise mit 18,43 g Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 13. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt 2-(l-MethyI-allyl)-4-methylphenyl-mesylester in Form eines gelben Öles zurück. nD2 8 = 1,5053.
Beispiel 17
Zu der Lösung von 32,44 g 2-Methyl-6-(l-methyl-allyl)-phenol in 120 ml trockenem Pyridin werden unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren tropfenweise 33,2 g Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise. Der nach dem
Abdestillieren des Äthers zurückbleibende 2-Methyl-6-(l-methyl-allyl)-phenyl-mesylester wird im Vakuum destilliert. Sp.: 187-190 °C/15 Torr, nD21 = 1,5283.
Beispiel 18
7,17 g 2-(l-Methyl-allyl)-4-phenoxy-phenol werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter Kühlen tropfenweise mit 3,41 g Mesylchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht in den Eisschrank gestellt und dann in ein Gemisch aus Eis und 12 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das sich ausscheidende Öl wird mit 3 x 20 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden mit 2 x 20 ml Claisen-Alkali vom nicht mesylierten Phenolderivat befreit und dann alkalifrei gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene 2-(l-Me-thyl-allyl)-4-phenoxy-phenylmesylester hat einen Berechnungsindex von nD2 2 = 1,5565.
Beispiel 19
2 g 2-Allyl-4-phenoxy-phenol werden in 10 ml Pyridin gelöst. Unter Kühlen wird l g Mesylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in ein Gemisch aus Eis und 5 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 2 x 10 ml n Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird 2-Allyl-4-phenoxy-phenyl-mesylester erhalten.
Beispiel 20
Zu der Lösung von 7,7 g 3-Allyl-4-hydroxybenzophenon (J. Am. Chem. Soc. 80,3271 /1958/) in 43 ml trockenem Pyridin werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise 4,46 g Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt das 3-Allyl-4-mesyloxy-benzophenon als gelblichbraunes Öl zurück.
Beispiel 21
Zu der Lösung von 19,8 g Kaliumpermanganat in 1500 ml Aceton wird unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren tropfenweise die Lösung von 5,3 g 2-Allyl-phenylmesyl-ester in 10 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit 5n Schwefelsäure angesäuert und filtriert Das Filtrat wird im Vakuum eingetrocknet. Der kristalline Rückstand wird mit Natriumhydro-gencarbonatlösung vermischt, filtriert und das Filtrat mit 5n Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt. Die gewonnene 2-Mesyloxy-phenylessigsäure schmilzt bei 110 °C. Das aus 50%igem Alkohol umkristallisierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 125-126 °C.
Beispiel 22
Zu der Suspension von 31,6g Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren die Lösung von 12,7 g 2-Allyl-phenyl-mesylester, 60 ml Essigsäure und 1,35 g Tetrabutylammoniumchlorid in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen 30 Minuten lang gerührt und dann mit 34 g Natriumhydrogensulfit sowie 60 ml 1:1 verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids bleibt eine kristalline Substanz zurück, die in 70 ml Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst wird. Die Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässrige Lö8'
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sung wird mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Die erhaltene 2-Mesyloxy-phenylessigsäure schmilzt bei 123-124 °C.
Beispiel 23
Zu der Suspension von 15,8 g Kaliumpermanganat in 150 ml Wasser werden unter Eiswasserkühlung und Rühren 6 g 2-(l-Methyl-allyl)-phenyl-mesylester, 30 ml Essigsäure und 0,7 g Tetrabutylammoniumchlorid in 150 ml Benzol gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise. Die sich ausscheidende 2-Mesyloxy-hydrotropasäure wird abgesaugt, sie schmilzt bei 94-96 °C.
Beispiel 24
Aus 7,9 g 2-Allylnaphthyl-mesylester wird auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise kristalline l-Mesyloxy-2-naph-thyl-essigsäure erhalten, die bei 180-181 °C schmilzt.
Beispiel 25
Ausgehend von 8,54 g 2-Allyl-phenyl-tosylester wird auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise die bei 119-120 °C schmelzende 2-Tosyloxy-phenylessigsäure erhalten.
Beispiel 26
Zu der Suspension von 15,8 g Kaliumpermanganat in 150 ml Wasser werden unter Eiswasserkühlung und Rühren 6,8 g 2-Allyl-4-methyl-phenyl-mesylester gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise. In Form von weissen Kristallen wird 2-Mesyloxy-5-methyl-phenylessigsäure erhalten, die nach Umkristallisieren aus 50%igem wässrigem Alkohol bei 101-102 °C schmilzt.
Beispiel 27
Ausgehend von 7,2 g 2-(l-Methyl-allyl)-4-methyl-phenyl-mesylester wird auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise 2-Mesyloxy-5-methyl-hydratropasäure erhalten, die bei 122-123 °C schmilzt.
Beispiel 28
Zu der Suspension von 8,4 g Kaliumpermanganat in 84 ml Wasser wird unter Rühren die Lösung von 3,3 g 3-(l-Methyl-allyl)-4-mesyloxy-benzophenon, 0,34 g Tetrabutylammoniumchlorid und 31 ml Essigsäure in 84 ml Benzol gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22 angegebene Weise. Die ausgeschiedene viskose Substanz wird mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Durch Zugabe von Cyclohexylamin fallt das Cyclohexylaminsalz der 2-Mesyl-oxy-5-benzoyl-hydratropasäure in Form weisser, bei 151 °C schmelzender Kristalle aus.
Beispiel 29
Zu der Suspension von 57,12 g Kaliumpermanganat in 542 ml Wasser wird unter Eiswasserkühlung und Rühren die Lösung von 24,58 g 2-Methyl-6-(l-methyl-allyl)-phenol-mesylester, 242 g Tetrabutylammoniumchlorid und 216 ml Essigsäure in 542 ml Benzol gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise. Die sich in Form weisser Kristalle abscheidende 2-Mesyloxy-3-methyl-hydratropasäure wird abgesaugt, sie schmilzt bei 138-142°C.
Beispiel 30
Zu der Suspension von 25,6 g Kaliumpermanganat in 250 ml Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur 9,2 g 3-Allyl-4-mesyloxy-benzophenon, 1 g Tetrabutylammoniumchlorid und 90 ml Essigsäure in 250 ml Benzol gegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22
646133
beschriebene Weise. Die weissen Kristalle werden abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Die erhaltene 2-Mesyloxy-5-benzoyl-phenylessigsäure schmilzt bei 154-155°C
Beispiel 31
Zu der Suspension von 33,2 g Kaliumpermanganat in 315 ml Wasser wird unter Rühren und Eiswasserkühlung die Lösung von 14,2 g 2-Methyl-6-allyl-phenol-mesylester, 126 ml Essigsäure und 1,4 g Tetrabutylammoniumchlorid in 315 ml Benzol gegeben. Im weiteren wird auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise gearbeitet. Die bei 121-124 °C schmelzende 2-Mesyloxy-3-methyl-phenylessigsäure scheidet sich in Form weisser Kristalle ab.
Beispiel 32
6,85 g 2-(l-Methyl-allyl)-4-phenoxy-phenylmesylester werden in 180 ml Benzol gelöst, welches 0,73 g Tetrabutylammoniumchlorid und 67 ml Eisessig enthält. Diese Lösung wird mit der Lösung von 19 g Kaliumpermanganat in 180 ml Wasser verrührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise. Das erhaltene Öl erstarrt beim Stehen (Schmp.: 113-118 °C). Die Substanz wird aus 30 ml Diisopropyläther umkristallisiert, die erhaltene 2-Me-syloxy-5-phenoxy-hydratropasäure schmilzt bei 123-125 °C.
Beispiel 33
1,53 g 2-Allyl-4-phenoxy-phenylmesylester werden in 47 ml Benzol gelöst, welches 0,2 g Tetrabutylammoniumchlorid und 17 ml Eisessig enthält. Diese Lösung wird unter Rühren in die Lösung von 5 g Kaliumpermanganat in 47 ml Wasser gegossen. Im weiteren wird auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise gearbeitet. Der ölige Rückstand wird in n Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 2 x 10 ml Benzol ausgeschüttelt, die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 3 x 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Die erhaltene 2-Mesyl-oxy-5-phenoxy-phenylessigsäure schmilzt bei 121 °C.
Beispiel 34
Zu der Lösung von 33 g 2-Methansulfonyloxy-3-phen-oxyhydratropasäure in 200 ml Methanol werden 28 ml Triäthylamin und 2 g 5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und das sich abscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird destilliert. 23 g (95%) 3-Phenoxyhydra-tropasäure werden erhalten. Kp.: 190-192 °C/0,4 Torr, nD25 = 1,5751, Schmp. des Cyclohexylaminsalzes: 153-154°C.
Beispiel 35
Auf die im Beispiel 34 beschriebene Weise werden aus folgenden Ausgangsstoffen:
a) 32,5 g 2-(l-Methansulfonyloxy-6-methoxy-2-naphthyl)-
propionsäure b) 34 g 2-Methansulfonyloxy-4-phenyl-5-fluor-hydratropa-
säure c) 35 g 2-Methansulfonyloxy-5-benzoyl-hydratropasäure d) 24,5 g l-Methansulfonyloxy-2-naphthyl-essigsäure die folgenden Endprodukte hergestellt:
a) 22 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
153-155°C
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b) 23,3 g 3-Fluor-4-phenyl-hydratropasäure 110-111 °C
c) 24,4 g 3-Benzoyl-hydratropasäure 90-92 °C
d) 16 g 2-Naphthylessigsäure 141-142 °C
Beispiel 36
Zu der Lösung von 77,5 g 2-Methansulfonyloxy-4-methyl-hydratropasäure in 600 ml Methanol werden 84 ml Triäthylamin und 6 g 5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 4-Methyl-hydratropasäure wird erhalten.
Beispiel 37
Zu der Lösung von 24,5 g 2-Methansulfonyloxy-hydra-tropasäure in 200 ml Methanol werden 28 ml Triäthylamin und 2 g 5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird destilliert. 13,5 g (90%) Hydratropasäure werden erhalten. Sp.: 145 °C/13 Torr, nD25 = 1,5219.
Beispiel 38
Zu der Losung von 4,1 g 2-ToIuolsulfonyloxy-3-phen-oxy-hydratropasäure in 150 ml Alkohol werden 24 g Nickelkatalysator W 6 gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 2,1 g (89%) 3-Phenoxy-hydratropasäure werden erhalten. Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes:
151-153°C.
Beispiel 39
Zu der Lösung von 3,3 g 2-Toluolsulfonyloxy-4-methyl-hydratropasäure in 150 ml Alkohol werden 15 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren drei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben und das sich ausscheidende Produkt mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes werden 1,5 g (91%) 4-Methylhydratropasäure erhalten.
Beispiel 40
3,4 g 2-Amidosulfonyloxy-3-phenoxyhydratropasäure in 20 ml Methanol werden mit 2,8 ml Triäthylamin und 0,2 g 5%iger Palladiumaktivkohle versetzt und bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Als Rückstand wer-
10
den 2,2 g (91%) 3-Phenoxy-hydratropasäure erhalten, deren Cyclohexylaminsalz bei 151-153 °C schmilzt.
Beispiel 41
s Auf die im Beispiel 40 beschriebene Weise werden aus folgenden Ausgangsstoffen a) 4,5 g 2-(N-Benzoylaminosulfonyloxy)-5-benzoyl-hydro-tropasäure,
b) 3,8 g2-[l-(N-Methoxycarbonyl-amidosulfonyloxy)-6-lo methoxy-2-naphthyl]-propionsäure,
c) 2,44 g 2-Mesyloxy-3-methyl-phenylessigsäure die folgenden Endprodukte hergestellt:
a) 2,35 g 3-Benzoyl-hydrotropasäure (Schmp.: 90-92 °C),
b) 2,2 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Schmp.: 15 153-155 °C).
c) 3-MethyIphenylessigsäure (Schmp.: 67-69 °C).
Beispiel 42
Zu der Lösung von 4,2 g 2-Hydroxy-3-phenoxy-hydro-20 tropasäuresulfat-dikaliumsalz in 50 ml Wasser werden 2 g Kaliumhydroxyd und 2 g Raney-Nickel (frisch nach Ushiba-ra zubereitet) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C 10-15 Minuten gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Das 25 sich abscheidende Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 2,35 g (97%) 3-Phenoxy-hydratropasäure werden erhalten, deren Cyclohexylaminsalz bei 151-153 °C schmilzt.
30 Beispiel 43
Zu der Lösung von 3,4 g 2-Hydroxy-4-methyl-hydratro-pasäuresulfat-dikaliumsalz in 50 ml Wasser wird Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator 35 wird abfiltriert, das Filtrat mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. 1,5 g (91,5%) 4-Methyl-hydratropasäure werden erhalten.
40 Beispiel 44
Zu der Lösung von 3,8 g N,N'-Dicyclohexyl-4-methyl-(l-carboxy-I-äthyl)-phenyl-isocarbamid in Isopropanol werden 0,2 g5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Auf-45 nähme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 5%iger Sodalösung behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Chloroform so extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 1,4 g (85%) 4-Methyl-hydratropasäure werden erhalten.
Beispiel 45
55 Zu der Lösung von 3 g 2-Hydroxy-4-methyl-hydratropa-säurephenylurethan in Essigsäure werden 0,4 g 5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 70 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert so und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 10%iger wässriger Salzsäure verrührt, das sich ausscheidende Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 1,1g (67%) 4-Methyl-hydratropasäure werden erhalten.
65
Beispiel 46
3,2 g [5-Methyl-2-(l-carboxy-l-äthyl)-phenyl]-(l-phenyl)-5-tetrazolyläther in 100 ml Benzol werden in Gegen
11
646 133
wart von 0,8 g 5%iger Palladiumaktivkohle bei 35-40 °C unter 2,8 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit kochendem Äthanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 5%iger Sodalösung behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 1,4 g (85%) 4-Methyl-hydratropasäure werden erhalten.
Beispiel 47
Zu der Lösung von 1,29 g 2-Mesyloxy-5-methyl-hydra-tropasäure in 25 ml Methanol werden 1,4 ml Triäthylamin und 0,2 g 5%ige Palladiumaktivkohle gegeben. Das Gemisch wird bei 25 °C unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 20%iger wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt die 3-Methyl-hydratropasäure als Öl zurück. Ihr Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 168-169 °C.
Beispiel 48
1,22 g 2-Mesyloxy-5-methyl-phenylessigsäure in 20 ml Methanol werden in Gegenwart von 1,4 ml Triäthylamin und 0,2 g 5%iger Palladiumaktivkohle auf die im Beispiel 47 beschriebene Weise hydriert. Weisse, kristalline, bei 64-65 °C schmelzende 5-Methylphenylessigsäure wird erhalten.
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Claims (18)

  1. 646133
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    rlch-r worin
    R für eine Vinyl- oder Carboxylgruppe steht,
    R1 für Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 für Wasserstoff, Fluor oder eine Alkylgruppe mit
    1-4 Kohlenstoffatomen und
    R3 für Wasserstoff, eine Phenylgruppe, Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Thenoylgruppe steht, oder
    R2 und R3 zusammen mit der Phenylgruppe eine Naph-thylgruppe bilden, die gegebenenfalls durch eine Alkyl- und/ oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und
    R10 für eine Phenylaminocarbonyl-, l-Phenyl-5-tetrazo-lyl-, 2-Benzoxazolylgruppe oder für eine Gruppe -S020Me, worin Me ein Metallatom bedeutet, oder für eine Gruppe -S02R6 steht, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine 4-Methylphenylgruppe, Aminogruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet oder
    R10 für eine Gruppierung der allgemeinen Formel R7-N=C-NH-R7 steht, in welcher R7 für eine Alkylgruppe I
    mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Tolylgruppe steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Vinyl-gruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 für l-Phenyl-5-tetrazolyl-,
    2-Benz-oxazolylgruppe oder für eine Gruppe -S02R6 steht, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 4-Methylphenylgruppe, Aminogruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyarylderivate der allgemeinen Formel V
    rlch-ch=ch2
    "Ô '
    R2 R3
    worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    R5-Y VI
    worin R5 für l-Phenyl-5-tetrazolyl-, eine 2-Benzoxazo-lylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -S02R6 steht, worin die Bedeutung von R6 die gleiche wie oben ist und Y Halogenatom bedeutet, umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R, R1, R2
    und R3 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und R10 eine Methansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Aminosulfo-nyl-, N-Benzoylaminosulfonyl- oder N-Methoxycarbonyl-aminosulfonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Hydroxyarylderivat der allgemeinen Formel V, worin die Bedeutung von R1, R3 und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln mit Methansulfonylchlorid, p-ToIuoIsuIfonylchlorid, Sulfaminsäurechlorid, N-Benzoylsulfaminsäurechlorid oder N-Methoxycarbonyl-sulfaminsäurechlorid umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Pyridin, Aceton, Methylenchlorid oder Benzol verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen vornimmt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Carboxylgruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der R für die Vinylgruppe steht gemäss dem Verfahren nach Anspruch 2 herstellt und die erhaltene Verbindung oxydiert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Vinylgruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 für Phenylaminocarbonylgruppe, oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel
    R7-N = C-NH-R7 steht, In welcher R7 für eine Alkylgruppe I
    mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Tolylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyarylderivate der allgemeinen Formel V
    rlch-cktch2
    "Û, ■
    R2 R3
    worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit Phenylisocyanat, oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    R7-N=C=N-R7 IX
    worin die Bedeutung von R7 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Carboxylgruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der R für die Vinylgruppe steht gemäss dem Verfahren nach Anspruch 7 herstellt und die erhaltene Verbindung oxydiert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Vinylgruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 für eine Gruppe-S020Me, worin Me ein Metallatom bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyarylderivate der allgemeinen Formel
    2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    646133
    V worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
    a) mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
    „8
    R - N
    V
  10. SO.
  11. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in Gegenwart von Essigsäure und in Gegenwart eines phasenübertragenden Katalysators vornimmt.
  12. 17. Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederiva-ten der allgemeinen Formel I
    rlch-cooh wonn
    R8 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
    R9 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht, oder b) mit dem Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplex umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschliessend mit einer Base der allgemeinen Formel MeOH, in der Me die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  13. 10. Verfahren nach Anspruch 9a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
    10
    15
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1, in der R 20 für die Carboxylgruppe steht, katalytisch hydriert.
    r1-ch-ch=ch2
    Me0S020
    25
    XVI Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I
    rl-ch-cooh worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und Me die gleiche wie im Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyarylderivate der allgemeinen Formel V, worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie in Anspruch I ist, mit den Schwefeltrioxydkomplexen von N,N-Dimethyl-anilin, N-N-Diäthylanilin, Trimethylamin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsgemisch mit der wässrigen Lösung der Base behandelt.
  14. 11. Verfahren nach Anspruch 9b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und Me die gleiche wie in Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyarylderivate der allgemeinen Formel V, in denen die Bedeutimg von R1, R2 und R3 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, in einem organischen Lösungsmittel mit dem Schwefeltrioxydkom-plex des Pyridins umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit der wässrigen Lösung der Base behandelt. .
  15. 12. Verfahren nach einem der'Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses an Base vornimmt.
  16. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach Anspruch 1 in der R für die Carboxylgruppe steht, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R10 die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der R für die Vinylgruppe steht gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt und die erhaltene Verbindung oxydiert.
  17. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit Kaliumpermanganat durchführt.
  18. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ausser Kaliumpermanganat als Oxydationsmittel noch Alkalimetaperjodate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, verwendet.
    35
    wonn
    40 R1 für Wasserstoff, eine Methyl-oder Äthylgruppe, R2 für Wasserstoff, Fluor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
    R3 für Wasserstoff, eine Phenylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe 45 oder gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Thenoylgruppe steht, oder
    R2 und R3 zusammen mit der Phenylgruppe einen Naphthylring bedeuten, der gegebenenfalls durch Alkyl-und/oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substi-50 tuiert sein kann.
CH479079A 1978-05-23 1979-05-22 Phenolderivate, verwendung derselben zur herstellung von arylessigsaeure-derivaten. CH646133A5 (de)

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