DE2613817A1 - Phenylpropionsaeuren, pyruvatverfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents
Phenylpropionsaeuren, pyruvatverfahren zu ihrer herstellung und verwendungInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDM/ T1
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245
Dr. Berg DipL-Ing. Stapf und Partner, 8 München 86, P. O. Box 860245
Ihr Zeichen
Your ref.
Your ref.
Unser Zeichen Our ref.
8 MÜNCHEN 80 >« 4 MP7
Anwaltsakte 26 Be/Ro
The Boots Company, Ltd. Nottingham / Großbritannien
"Phenylpropionsäuren, Pyruvatverfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung"
Die Erfindung "betrifft therapeutische Mittel und im besonderen
ein Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Mitteln.
Es ist allgemein bekannt, daß eine große Anzahl der 2-Arylpropionsäuren
und ihrer Derivate wertvolle therapeutische
—2—
609842/1081
Telegramme: BERGSTAPFPATENT Manchen
TELEX: 0524560 BERGd
Buken: Bayerische VaemstMok Manchen 4S3100
Hypo-Bank Manchen 3192623
Postscbeck Miochen 65343-801
-z-
Eigenschaften und viele τοη ihnen beispielsweise entzündungshemmende
Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung solcher
Säuren und Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für diese Säuren.
Säuren und Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für diese Säuren.
Es wurden bisher verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren vorgeschlagen, einschließlich Verfahren,
die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren oder ihre Derivate als Zwischenprodukte vorsehen. In diesen Verfahren
werden die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren zu der gewünschten 2-Arylpropionsäure umgewandelt, wobei die Hydroxylgruppe
durch Wasserstoff nach verschiedenen bekannten Verfahren verdrängt wird. Beispielsweise können die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäuren
zu den entsprechenden 2-Arylacrylsäuren
dehydratisiert werden. Diese können dann unter Bildung der gewünschten 2-Arylpropionsäuren hydriert werden.
Es ist bekannt, daß bei einigen 2-Arylpropionsäuren der größte Teil oder nahezu die gesamte therapeutische Wirksamkeit
von einem der Stereoisomeren größer ist als die seines Enantiomers. Wenn gewünscht, kann die 2-Arylacrylsäure
unter solchen Bedingungen hydriert werden, daß man vorzugsweise eines der Stereoisomeren der 2-Arylpropionsäure
in einem größeren Anteil als sein Enantiomer bildet. Es ist daher ein wirksamer Weg zur Herstellung von 2-Aryl-
2-hydroxypropionsäuren besonders wünschenswert.
609842/1081
In der Britischen Patentschrift 971 700 hat die Anmelderin
ein Verfahren beschrieben, bei dem Äthylpyruvat mit einem
G-rignard-Reagens umgesetzt wird, wodurch man einen 2-Aryl-2-hydroxypropionsäureester
erhält, den man zu der 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure hydrolysiert. Es wurde weiterhin beschrieben
(Chemistry and Industry 1970, 159), daß ein Arylmagnesiumbromid
mit Brenztraubensäure unter Bildung einer 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure umgesetzt werden kann.
Jedoch sind die Ausbeuten dieser Verfahren gering. Beispielsweise sind in den beiden, nachfolgend beschriebenen
typischen Verfahren die Ausbeuten 14,5 und 18 <$>.
Bs wurde nunmehr jedoch mittels Vergleichsversuchen festgestellt,
daß wenn man ein Arylmagnesiumbromid mit bestimmten Salzen oder bestimmten Amiden der Brenztraubensäure
umsetzt, man das sich ergebende Additionsprodukt in einer höheren Ausbeute erhält, als wenn man das Arylmagnesiumbromid
mit Brenztraubensäure oder einem Ester derselben umsetzt. Beispielsweise konnten Ausbeuten von über 70 $
an qualitativ hochwertiger 2-(2—!Pluor-4-biphenyIyI)-propionsäure
dadurch erhalten werden, daß man Uatriumpyruvat mit
2-3Pluor-4—biphenylylmagnesiumbromid umsetzt.
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
CH5
Ar-CH- COOH , (l)
worin Ar eine Arylgruppe ist, wozu man eine Grignard-Ver
609842/108-1
bindung, die man erhalten hat aus Ar-jBr und Magnesium,
worin Ar1 = Ar oder eine zu Ar durch Ansäuern umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II
worin Ar1 = Ar oder eine zu Ar durch Ansäuern umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II
CH3-CO-COZ , (II)
worin Z = OM oder NR1R2 ist, worin M = ein Alkalimetall
und die Reste R- und R2 gleich?oder unterschiedliche Alkyl-,
Alkenyl- oder Arylgruppen sind, oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umsetzt, das Gemisch ansäuert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umsetzt, das Gemisch ansäuert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Ar-O-COQ , (III)
OH
worin Q = OH oder NB-jRg ist und diese Verbindung in bekannter Weise zu der Verbindung der Formel I umwandelt.
Die Erfindung beinhaltet weiterhin das Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, wie
oben beschrieben.
Ib allgemeinen let Ar^
m
Ar. Die Bezeichnung "Aryl" beinhaltet weiterhin Heteroaryl, z.B. Thienyl, Thia«olyl,
Pyrrolyl und Triaeinyl.
609842/1081
Die Ar-Gruppe ist im allgemeinen eine substituierte Phenylgruppe der Formel
(Q)
η
η
worin η = eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 und Q = gleich oder verschieden und Alkyl, vorzugsweise
O^_q-Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl (im besonderen
Isobutyl), Pentyl, verzweigtes Hexyl und Heptylj
Aralkyl, z.B. Benzyl} Cycloalkyl, z.B. mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
und besonders Cyclohexyl} alkylsubstituiertes Cycloalkyl, z.B. Monomethyl- und Monoäthyl- substituiertes
Cyclohexyl} Aryl, z.B. Phenyl und Phenyl, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Alkyl, vorzugsweise
C- .-Alkyl, Alkoxy, vorzugsweise C, .-Alkoxy, Alkylthio,
vorzugsweise Ch .-Alkylthio, im besonderen Methylthio,
Cyano oder Halogen, z.B. Fluor und Chlor} Alkoxy, vorzugsweise C, ,-Alkoxy, Z0Be Methoxy und Isopropoxy} Cycloalkoxy,
z.B0 Cyclohexyloxy} Aryloxy, z.B. Phenoxy und
Phenoxy, das substituiert ist mit beispielsweise 1 oder 2 Halogenatomen, im besonderen Chlor oder Fluor} Alkylthio,
vorzugsweise C1-4-Alkylthio, z.Be Methylthio, ithylthio,
Propylthio und n-Butylthio} Aralkylthioj Cycloalkylthio}
Arylthio, z.B. Phenylthio} Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl und Thenoyl; N-Alkyl-N-arylamino, in dem das Aryl z.B. Phenyl
- "■ 609842/1<D8 1 "6~
oder Phenyl ist, das beispielsweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, im besonderen Fluor
oder Chlor; N-Alkyl-ÜT-arylsulphonamidoJ Irifluormethylj
Halogen, z.Bo Fluor oder Chlor; Dialkylaminoj Pyridyl;
Piperidyl; Furyl; Morpholino; Thiamorpholino; Pyrrolidinyl;
Pyrrolyl und/oder Thienyl oder zwei Q-Gruppen zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring
bilden, wobei diese Ringe aromatisch sein können, z.B. Faphthyl und substituiertes Uaphthyl. Wenn Q eine heterocyclische
Gruppe ist, kann sie substituiert oder unsubstituiert sein.
Beispiele für solche Verbindungen sind Verbindungen, bei denen der Substituent oder eine der Substituenten, Q,
die 4-Stellung einnimmt und Alkyl, z.B. Isobutyl oder Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl ist. Besonders bevorzugte
Verbindungen sind solche, worin Ar
ist, worin m = 0 oder 1 ist und die Reste R~, R, und Rjgleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, Chlor, Fluor und/oder Methoxy sind, wobei wenigstens
einer der Reste Chlor, Fluor oder Methoxy und vorzugsweise Fluor ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen,
-7-609842/1081
worin m = 0 ist.
Es folgen Beispiele solche "bevorzugter Ar-G-ruppens
m | 3 | A | P | R5 |
O | H | H | H | |
O | H | P | P | |
O | H | P | P | |
O | P | H | H | |
O | P ' | P | P | |
O. | P | H | p. | |
0 | P | H | H | |
1 | P | P | *R | |
1 | P | P | H | |
1 | H | Cl | H | |
1 | P | H | H | |
1 | Cl | H | H | |
0 | H | P | OMe | |
0 | Cl | P | F | |
0 | P | Gl | Cl | |
0 | P | H | P | |
0 | Cl | H |
-8-609842/1081
Zu weiteren besonders geeigneten Ar-Gruppen gehören 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)
und Gruppen, worin η = 1 ist und Q die 3-Stellung einnimmt und Benzoyl oder Phenoxy ist.
Die Reste R- und Rp sind beispielsweise Niedrigalkyl mit
z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und im besonderen sind beide Methyl oder beide Äthyl. Zu Beispielen für geeignete
Ringe, bei denen die Reste R-j und Rp beteilitgt sein
können, gehören
und-ir j
wobei diese Ringe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten,
z.B. C^.-Alkyl aufweisen können. Wenn der
Rest R.J oder R2 Aryl ist, ist dieser im allgemeinen Phenyl,
kann aber ebenso substituiertes Phenyl, z.B. Tolyl, sein.
Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II, Z = OM und M = vorzugsweise
Natrium ist. Wenn ein Metallsalz verwendet wird, kann das Verfahren zur Herstellung der 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure
deren Ausbeute beeinträchtigen. Wenn das Salz ein Hydrat bildet, ist es vorzuziehen, es in einem
nicht-wäßrigen Medium, vorzugsweise einem CL .-Alkenol, z.B. Methanol, herzustellen. Im Falle von ITatriumpyruvat
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werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn man das Salz durch Umsetzen von Brenztraubensäure
mit Natriumcarbonat in Wasser, Verdampfen der Lösung und Trocknen des Rückstands in einem Vakuum herstellt. .
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung der Formel III wird im allgemeinen in einer für Grignard-Reaktionen
herkömmlichen Weise durchgeführt, z.B. in einem wasserfreien aprotischen Medium, vorzugsweise einem Äther, beispielsweise
Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan
oder einem Gemisch von einem oder mehreren von diesen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur
von -200G bis +1500C, vorzugsweise von -10° bis 700C
durchgeführt. Sie kann geeigneterweise am Rückfluß durchgeführt werdenο
Wenn in der Säure der allgemeinen Formel III die Arylgruppe
eine funktionelle Gruppe, die als solche mit der Grignard-Verbindung reaktionsfähig ist, Z0B. eine Carbonylgruppe
enthält, ist es gewöhnlich notwendig, diese funktioneile Gruppe zu schützen bevor die Grignard-Verbindung
gebildet wird. Die Schutzgruppe wird dann durch Ansäuern entfernt. Ein Beispiel einer geeigneten Carbonyl-Schutzgruppe
ist ein Ketal, beispielsweise gem-Dimethoxy.
Wie bereits ausgeführt, kann die Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel I in verschiedener Weise
-10-609842/1081
- ίο -
umgewandelt werden. Die nachfolgende schematische Zeichnung erläutert typische anwendbare Verfahren.
GH,
Dehydratisierung
Ar-C- GOOH > Ar
Ar-C- GOOH > Ar
Hydrogenolyse
GH,
OH
C - COOH IV
H9/Katalysator
CH,
CH
Ar-C- COOH
Hydrogenolyse
Ar-CH- COOH
W (W=Halogen, z.B. Cl)
CH,
Ar-C- COOH
Hydrogenolyse
OX
(X = Äther bildende G-ruppe, z.B. eine C-, .-Alkyl- oder
Phenyl- oder eine Acylgruppe, z.B. C1 ,-Alkanoyl-, Aroyl-
oder Arylsulphonylgruppe).
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In den oben angegebenen Reaktionen kann es wünschenswert sein, eine der Säuren in Ester umzuwandeln, bevor man die
nächste Stufe durchführt. Die Estergruppe hydrolysiert man dann gegebenenfalls unter Bildung der Yerbindung I.
Wenn die Verbindung V durch das entsprechende Amid ersetzt ist, kann die Amidgruppe zu einer Carboxylgruppe in irgendeiner
Stufe unter Bildung der Yerbindung der Formel I hydrolysiert werden.
Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen III oder V zu der Verbindung I ist die Dehydratisierung
unter Bildung der Verbindung IV unter nachfolgender Hydrierung.
Die Dehydratisierungsreaktion kann einfach durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel III oder V durchgeführt
werden. Es wird jedoch bevorzugt, ein Dehydratisierungsmittel,
z.B. Polyphosphorsäure, zu verwendenβ Zu
anderen Dehydratisierungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Ameisensäure, Phosphorpentoxid, allein
oder gemischt mit Methansulphonsäure oder einem tertiären Amin, Jod, Mesylohlorid, gemischt mit Schwefeldioxid,
Toluol-p-sulphonsäure, Naphthalin-J3-sulphonsäure, Phthalsäureanhydrid,
gemischt mit Propionsäure, Kaliumbisulfat, PhosphorylChlorid in Pyridin oder Dimethylformamid, konzentrierte
Salzsäure, gemischt mit Eisessig, Propionsäure,
-12-609842/1081
gemischt mit o-Sulphobenzoesäureanhydrid und DimethyI-sulphoxid.
Die Dehydratisierung kann bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 3000C, vorzugsweise 0 bis
2000C und insbesondere 80 bis 1500C durchgeführt werden»
Die Hydrierung der Terbindung der Formel IY wird im allgemeinen unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt,
z.B. Palladium, gewöhnlich auf Holzkohle, Platin, Ruthenium, Raney-Mckel oder Rhodium. Die Reaktion wird gewöhnlich in
einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem ITiedrigalkanol,
Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Gemischen von zwei oder mehr dieser Verbindungen
durchgeführt» Die Hydrierungstemperatur kann beispielsweise im Bereich von 0 bis 20O0C liegenβ
Wenn gewünscht, kann die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt werden, der eines der Stereoisomeren in einem größeren Anteil als sein Enantiomer bildet.
Zu solchen Katalysatoren gehören gewöhnlich Komplexe der tibergangsmetalle mit einer organischen Verbindung mit
einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen, beispieleweise
das Reaktionsprodukt eines Salzes oder Komplexes
eine· Übergangemetalle der Gruppe VIII und einer
optisch aktiven aweieähnigen Verbindung der allgemeinen
formel
-13-
609842/1081
worin R1 eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit
einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist, und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt,
wobei das bzw. die asymmetrische(n) Kohlenstoffatom^)
gegebenenfalls den Teil eines Rings bilden, und jeder Rest R ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischen
cycloaliphatische oder aromatischer KohlenwasserStoffrest;
ist. Beispiele solcher Katalysatoren sind in der Britischen Patentschrift 1 341 857 beschrieben.
Im allgemeinen wird diese Hydrierung in Gegenwart einer Base, gewöhnlich einem organischen Amin, z.B. Morpholin,
Anilin, Isopropylamin, Di-n-propylamin und Tri-n-butylamin
durchgeführt. Eine besonders geeignete Base ist «- .Methylbenzylamin.
Wenn eine Hydrogenolysenreaktion verwendet wird, kann diese unter Verwendung ähnlicher Bedingungen wie bei der Hydrierung
unter Verwendung von Katalysatoren durchgeführt werden, um eine stereospezifische Reaktion zu erhalten·
Is ist jedoch nicht Immer erforderlich, Wasserstoff zu
verwenden und die Hydrogenolyse kann mitunter beispielsweise durch Erhitzen der zur Hydrogenolysierung vorgesehenen
Verbindung mit einem Gemisch von Phosphor und Jodwasserstoff säure durchgeführt «erden.
Wenn die 2-Aryl-2-hydroxypropionsäure, wenn gewünscht, au
609842/1081 "U""
-H-
der 2-Arylpropionsäure auf andere Weise als über die Acrylsäure
umgewandelt werden soll, dann ist dies möglich mittels herkömmlicher Verfahren diese Verbindung zu lösen
oder wenn man über ein Zwischenprodukt arbeitet, dieses Zwischenprodukt zu trennen. Die getrennten Produkte können
dann der Hydrogenolyse unterworfen werden unter Bildung der 2-Arylpropionsäure, in der ein Stereoisomer in einer
größeren Menge als sein Enantiomer vorhanden istc
Wie vorausgehend festgestellt, weisen die Verbindungen der Formel I im allgemeinen entzündungshemmende Wirksamkeit
auf. In ähnlicher Weise weisen viele Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV ebenso entzündungshemmende
?/irksamkeit auf. Einige der Verbindungen der Formel
III und IV sind neu. Die Erfindung schafft daher Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
C - COOH
OH
worin die Beste Rg und IU Wasserstoff oder Fluor sind, wobei
wenigstens einer Fluor ist und im besonderen 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure
sowie die Enantiomeren dieser Verbindung. Die Erfindung schafft weiterhin Verbindungen
der allgemeinen Formel
609842/108 1
QEr
G - COOH
worin die Reste Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung
haben, und besonders 2-(2-!Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure·
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert,
worin Teile und Prozentsätze sich auf das Gewicht beziehen, es sei denn, daß dies anders angegeben
ist.
In den Beispielen bedeutet "DIOP":
(-)_2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan
(J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429)f DTDR = /Cf-Dichlortetracyclooctendirhodium und DODDR =
^-Diohlordicycloocta-1,5-diondirhodium. Die optischen
Drehungen wurden in Äthanol bei 1#iger Konzentration bestimmt
.
Man gibt eine Lösung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl (5 g,
0,02 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise unter Rühren zu' Magnesiumspänen (0,49 g) in trocke
nem Tetrahydrofuran (13 ml). Haeh beendeter Zugabt rührt
man dae Gemisoh und hält es 1 Stund· am Rückfluß. Eine
Suspension von Natriumpyruvat (2,2 g, 0,02 Mol) in trocke-
-16-609842/1081
nem Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man schnell zu der unter
."Rückfluß gehaltenen Lösung«, Es tritt Schaumbildung
ein und nach deren Aufhören hält man das Gemisch unter Rühren eine weitere Stunde am Rückfluß. Man kühlt dann
das Gemisch in einem Eisbad und gibt verdünnte Salzsäure (5N, 50 ml) zu. Man rührt das Gemisch und extrahiert mit
Äther. Den Extrakt extrahiert man dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (1N) und säuert diesen Extrakt mit verdünnter
Salzsäure an0 Den Niederschlag, der sich abtrennt, sammelt man und trocknet ihn unter Bildung von 2-(2-lluor-4-biphenylyl)-3Jiydroxypropionsäure;
Schmelzpunkt 166 bis 1690C mit 71$iger Ausbeute.
Man mischt das Produkt von Beispiel 1 (2g) mit Polyphosphorsäure
(10 g) und erhitzt 30 Minuten bei 10O0C. Man
gibt Wasser zu, rührt das Gemisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet, filtriert und verdampft den Extrakt unter
Bildung von roher 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure mit
einer Ausbeute von 91 i°\ Schmelzpunkt 169 - 1720C. Diese
wurde aus einem Gemisch von Äther und Leichtpetroleum
(Siedepunkt 40 - 60 C) umkristallisiert, wodurch man das reine Material, Siedepunkt 176 - 1770C, erhielt,,
Man hydriert das Produkt von Beispiel 2 (0,5 g) in Äthanol (10 ml) bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter
609842/1081 "17~
Verwendung eines Platinkatalysators (5 mg). Nach 4 "/2
Stunden filtriert man das Gemisch und konzentriert das Filtrat. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch
von Äther mit Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 6O0G) um
und erhält 2-(2-3Pluor-4-bipheny IyI)-propionsäure} Schmelzpunkt
112 -1150C
Man gibt DIOP (64,8 mg) zu einer lösung von DTDR (46 mg) in Benzol (9 ml) unter Stickstoff und läßt das Gemisch
15 Minuten stehen. Diesen Komplex gibt man dann zu einem
Gemisch, das man durch Zugabe von Äthanol (16 ml) danach von (-)-cc-Methylbenzylamin (24 mg) in Äthanol (2 ml) zu
dem Produkt von Beispiel 2 (0,5 g) unter Wasserstoff herstellt. Man rührt das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff
5 Y2 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es unter Wasserstoff
über Nacht stehen. Man konzentriert die Lösung unter reduziertem Druck und behandelt den Rückstand mit
Äther und wäßrigem 10bigem Kaliumcarbonat. Man behandelt
den Ätherextrakt mit dem Kaliumcarbonatextrakt, den man dann ansäuert. Das Öl, das sich abtrennt und verfestigt,
extrahiert man mit Äther und trocknet den Extrakt, filtriert, verdampft und kristallisiert das Produkt aus
Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 - 8O0C) um, wodurch man
2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt 101 bis 1030C, erhält. Optische Drehung /T^7^° + 35,50C,
-18-609842/1081
entsprechend einem 89/^igen Gehalt des ( + )-Isomers in dem
Produkte
Beispiele 5 - 12
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen aus der entsprechenden
Bromverbindung. Die Verbindungen reinigt man durch Umkristallisieren aus dem in der Tabelle I angegebenen Lösungsmittel.
Tabelle I: -19-
609842/1081
Beispiel Hr.
Erhaltene Verbindung
Lösungsmittel zur Umkristallisierung |
Schmelz punktioc) |
,5 |
Methanol/Wasser | 167 - 169 | |
M ti | 99 - 101 | |
Petroleum (Siedepunkt 40 - 60°) |
104,5-105 | |
Äther/Petroleum (Siede punkt 40-6O0C) |
154 - 155 | |
Toluol | 157,5-158 | |
Produkt nicht umkristal lisiert |
132 - 134 | ISJ cn |
Toluol | 154 - 155 | OO |
Toluol | 123 - 125 | |
5 2-Hydroxy-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
6 2-Hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)-propionsäure
7 2-Hydroxy-2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure
8 2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-hydroxypropionsäure
9 2-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-biphenylyl)-propion
säure
10 2-Hydroxy-2-(2,2',4'-trifluor-4-biphenylyl)-
propionsäure
11 2-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-
propionsäure
1 2 2-/4- (2-:Fluorphenoxy) -phenyl7-2-hydr oxy-
propionsäure
l0 O I
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 besehrieben, bildet
man die Grignard-Verbindung aus 3—Brombenzophenondimethyl·-
ketal und setzt mit Batriumpyruvat um. Man erhält rohe 2—
(3-Benzoylphenyl)-2-hydroxypropionsäure als Öl.
Man wiederholt Beispiel 1, wobei man das tfatriumpyruvat
durch äquivalente Mengen lithiumpyruvat bzw. Kaliumpyruvat
ersetzt.
Man erhält 2- ( 2-]?luor-4-biphenylyl) -2-hydroxypropionsäure
mit einer Ausbeute von 32,4 #, einem Schmelzpunkt von
163 - 166 C bzw. einer Ausbeute von 28 $ mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C.
Beispiele 16 - 19
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt man die Produkte der Beispiele 7, 8, 10 und 11 unter
Bildung der nachfolgenden Acrylsäuren. Die Produkte wurden aus dem in der Tabelle II angegebenen lösungsmittel umkristallisiert
.
Iabelle Hi -21·
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Beispiel Produkt Nr. vom Beispiel Nr., das dehydra-
tisiert ist
16
17 18
19
8 10 11
Tabelle II erhaltene Acrylsäure Umkristallisationslöungsmittel
2-(4-Isobutylphenyl)-acrylsäure
2-(4-Cyclohexylphenyl)-acrylsäure
2-(2,2·,4'-Trifluor-4-biphenylylacrylsäure
2-(2,2·-Difluor-4-biphenylyl)-acrylsäure
Äther/leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 6O0O)
Toluol
Toluol
Schmelzpunkt
Leichtpetroleum (Siede- 92 - 94 punkt 40 - 6O0O)
148 - 149 193 - 194 182 - 183
Das Produkt von Beispiel 9 (2,6 g) mischt man mit p-Toluolsulphonsäure
(2,63 g) und Benzol (110 ml) und erhitzt das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß. Das sich bildende
Wasser entfernt man mit Hilfe einer Dean- und Stark-Falle.
Man verdampft das Benzol und extrahiert den Rückstand mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und
extrahiert mit wäßrxgem Kaliumcarbonat (10 fo). Diesen
Extrakt wäscht man Äther und säuert ihn an unter Bildung von roher 2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-acrylsäure.
In ähnlicher Weise liefert das Produkt von Beispiel 12 rohe 2-J%-(2-ffluorphenoxy)-phenylT-acrylsäure.
Beispiele 22 - 27
Man wiederholt das Beispiel 3, wobei man den Platinkatalysator durch 10$ Palladium/Holzkohle ersetzt. Wach. Umkristallisieren
des Produkts aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 - 1000C) erhält man 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
; Schmelzpunkt 113 - 114 G.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen durch Hydrieren der Acrylsäuren der Beispiele 16 und 18
bis 21· Die Produkte kristallisiert man aus dem in der Tabelle III angegebenem Lösungsmittel um«
609842/1081
Tabelle Uli -23-
Beispiel ■ Nr. |
Produkt von Beispiel Nr., da· hydriert let |
23 | 16 |
24 | 18 |
cn <=> 25 tu OO |
19 |
5'26 "»Si |
20 |
o 27 00 |
21 |
Tabelle III Erhaltene Propionsäure Ümlcristallisierungs- Schmelzlösungsmittel
punkt 0O
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
2-(2,2', 4'-Trifluor-4-biphenylyl-
propionsäure
2- (2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-
propionsäure
2-(2-Methoxy-4-biphenylyl)-
propionsäure
-/$-(2-Jluorphenoxy)-phenyl7-
propionsäure Leichtpetroleum _
(Siedepunkt 60-800C)
(Siedepunkt 60-800C)
leiohtpetroleum
(Siedepunkt 60-800C)
(Siedepunkt 60-800C)
kein
kein
72 - 76
106 - 107 117
119 - 120 fg
Leichtpetroleum 100 - 101 (Siedepunkt 100-1200G)
NJ
U)
OO
Beispiele 28 - 30
Beispiel 1 wiederholt man, wobei man das Matriumpyruvat
durch eine äquivalente Menge der folgenden Amide ersetzte
Mach der Reaktion mit dem G-rignard-Reagens durch 60 Minuten Erhitzen am Rückfluß isoliert man das Produkt durch
Zugabe von Wasser (200 ml), wonach man mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert
unter reduziertem Druck. Man gibt Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 68 C) zu und konzentriert die Lösung
durch Verdampfen über reduziertem Druck, wobei das Produkt auskristallisiert und gesammelt wird.
Einzelheiten der Produkte sind in der nachfolgenden Tabelle IY angegeben.
Tabelle IV: -25-
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Beispiel Ausgangsamid Nr.
28
CH3OOOONMe2
Produkt
Ausbeute
2-( 2-Fluor-4-biplienylyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid
37
Schmelzpunkt (0C)
135 - 137
29
30
COOONAt,
CH5COCON
N, N-Oiätb.yl-2- (2-fluor-4-■biphenylyl)-2-liydroxypropionamid
64
2- (2-Pluor-4-biph.enylyl) -2-hydr
oxy-N, N-3-oxapent ame t liy lenpropionamid
42
111 - M2
155 - 156
ro σ\ ι
2S13817
Das IiI,iT-3-Oxapentamethylen-brenztraubensäureamid stellt
man dadurch her, daß man den Hydroxymaleinsllureanhydrid-Pyridinkomplex
mit Morpholin in Toluol bei 1000C erhitzt, bis die Bildung von Kohlendioxid aufhört. Das Produkt gewinnt
man durch Destillation; Siedepunkt 1 26 - 128°C/8 'Torr.
Beispiele 31 - 33
Die Produkte der Beispiele 28 - 30 behände Ionian in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt von Beispiel 28 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-N,N-dimethylacrylamid,
das man als öl erhält} das Produkt von Beispiel 29 liefert l^-Diäthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-acrylamid,
das man als öl erhält und das Produkt von Beispiel 30 liefert
2-( 2-£Iluor-4-biphenylyl)-i\T,Ii-3-oxapentamethylenacrylamid,
das man als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 102 C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum (Siedepunkt
62 - 680C), erhält.
Beispiele 34 - 36
Die Produkte der Beispiele 31 - 33 hydriert man in ähnlicher
Weise wie im Beispiel 22 beschrieben. Das Produkt von Beispiel 31 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-E',I-dimethylpropionamid,
das man als weißen Feststoff erhält, Schmelzpunkt 67 - 69°C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum
(Siedepunkt 62 - 680C)} das Produkt von Beispiel 32 liefert N,N-Diäthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionamid,
das man als Öl erhält und das Produkt von Beispiel
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33 liefert 2-(2-Fluor-4-biphenylyl-N,N-3-oxapentamethylenpropionamid,
das man als weißen Peststoff, Schmelzpunkt 96 - 980C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum,
(Siedepunkt 6 2 - 680G), erhält.
Die Produkte von Beispiel 34 erhitzt man am Rückfluß 2
Tage mit einem Gemisch von Eisessig, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Volumverhältnis 10:1:1,5). Man gi"bt
zu dem Reaktionsgemisch Wasser, extrahiert mit Äther und dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (10$) und säuert diesen
Extrakt an, sammelt den Niederschlag und erhält 2-(2-PIuOr-4-biphenylyl)-propionsäure.
Die Produkte der Beispiele 35 und 36 liefern ebenso das gleiche Produkt bei ähnlicher
Behandlung.
Man wiederholt das Beispiel 4, wobei man das DTDR ersetzt durch eine äquivalente Menge DODDR und das DIOP ersetzt
durch eine äquivalente Menge (-)-2,3-bis(Diphenylphosphinomethyl)-1 ,4-dioxaspiro/4,j47-nonan, das man wie folgt herstellt:
(a) Man setzt l-(+)-Diäthyltartrat mit Cyclopentanon in
Benzol in G-egenwart von p-Toluolsulphonsäure um und erhält
Diäthyl-1,4-dioxaspiro/4,47-nonan-2,3-dicarboxylat, Siedepunkt
154 - 158°C/6,0 Torr} (b) man reduziert dieses Produkt
mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von (-)-2,2-
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O-Cyclopentyliden-l-threitol, Siedepunkt 124 - 13O°C/
0,2 Torr; (c) man wandelt dieses zu (-)-1,4-Ditosyl-2,3-0-cyclopentyliden-1-threitol,
Schmelzpunkt 109 - 115,50C, um,
wozu man es mit p-Toluolsulphonylchlorid in Pyridin umsetzt
und (d) man "behandelt mit Kalium und Diphenylphosphin in Tetrahydrofuran und erhält die gewünschte Verbindung,
Schmelzpunkt 93 - 95°C.
Die erhaltene 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure hat
einen Schmelzpunkt von 102 - 105°C und /V^0+ 36,00C,
entsprechend 90 $>
(+)-Isomer in dem Produkt, Beispiele 39 - 40
Man wiederholt Beispiel 4, wobei man das cc -Methylbenzylamin
ersetzt durch Di-n-propylamin bzw. Isopropylamin.
Die erhaltene 2-(2-il uor-4-biphenylyl)-propionsäure hat
einen Schmelzpunkt von 101 - 104,50C und /jJ^ + 37,0°,
entsprechend einem 91$igen Gehalt an (+)-Isomer in dem Produkt bzw. einen Schmelzpunkt von 102 - 104°C und
36,0°, entsprechend einem 90$igen Gehalt des (+)-Isomers
in dem Produkt.
Man perlt Stickstoff durch ein Gemisch von DODDR (14 mg), DIOP (30 mg) und Isopropanol (5 ml), wobei man dieses Gemisch
vorausgehend mit Stickstoff 1/2 Stunde entgast und den Kolben entleert und dann mit Wasserstoff sechsmal spült«
-29-609842/1081
Das Gemisch rührt man unter Wasserstoff 20 Minuten und dann gibt man 2-(2-:Fluor-4-biphenylyl)-acrylsäure (0,5 g)
von Beispiel 2 und (-)-a-Methyl"benzylamin (22 mg) in Isopropanol
(20 ml), das mit Stickstoff entgast wurde, mit einer Spritze durch einen den Kolben abschließenden Gummipfropfen
zu. Das Gemisch rührt man weitere 20 Stunden bis die gewünschte Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Man konzentriert
die Lösung unter reduziertem Druck, isoliert den Rückstand in Äther, extrahiert die Ätherlösung mit wäßrigem
Kaliumcarbonat und wäscht den Extrakt mit Äther und säuert ihn an. Den niederschlag extrahiert man mit Äther
und den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Den Rückstand löst man in heißem Leichtpetroleum
(Siedepunkt 60 - 800C). Diese Lösung behandelt
man mit Holzkohle, filtriert und kühlt schnell auf Raumtemperatur, wobei man den Kolben, der/iie Lösung enthält,
unter kaltes laufendes Wasser bringt. Zum gleichen Zeitpunkt impft man mit nahezu reinem (+)-Produkt und ritzt
den Kolben mit einem Glasstab. Das erhaltene, schnell kristallisierte Produkt hat nach Abtrennen und Trocknen
+ 432°
eine Z%7j) + 43,2°, entsprechend 98$ ( + )-Isomer in dem
Produkt und einen Schmelzpunkt von 105 - 1070C.
Das Produkt von Beispiel 1 (5,2 g, 0,02 Mol) in warmem
technischem denaturiertem Spiritus (50 ml) behandelt man mit (-)oc-Methylbenzylamin (2,4 g, 0,02 Mol) in teohnisoh
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denaturiertem Spiritus (2,0 ml). Man läßt die Lösung bei
250C 2 Stunden stehen und sammelt die farblosen Kristalle,
die sich abtrennen. Diesen Feststoff kristallisiert man zweimal aus industriellem denaturiertem Spiritus um. Man
sammelt das Produkt, säuert mit verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert die freie Säure in Äther. Den Extrakt
wäscht man mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne unter Bildung von (+)-2-(2-Illuor-4-biph.enylyl)-2-hydroxypropionsäure
/öy7^0+ 40,0°; Schmelzpunkt 150 - 1520C.
Die Mutterlaugen der vorausgehend angegebenen Umkristallisierung
verdampft man zur Trockne und säuert den Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure an. Man extrahiert die Säure
mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne und behandelt den Rückstand mit einer
äquivalenten Menge (+)-a-Methylbenzylamin in technischem
denaturiertem Spiritus. Man läßt das Produkt kristallisieren und kristallisiert aus technischem denaturiertem Spiritus
um. Das Produkt säuert man an und extrahiert die freie Säure und reinigt wie oben angegeben, wodurch man (-)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure
mit P 39,5° und mit einem Schmelzpunkt von 149 - 1510C erhält.
Man gibt das Produkt von Beispiel 1 (5 g) zu Essigsäureanhydrid (50 ml) und erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad
2 Stunden nachdem sich die Säure insgesamt gelöst hat. Das
-31-609842/1081
Gemisch kühlt man dann und gießt es in Wasser (200 ml).
Das wäßrige Gemisch läßt man 2 Stunden stehen und das gesammelte Produkt kristallisiert man aus einem Gemisch von
Äther und Leiehtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680G) um, wodurch
man 2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Schmelzpunkt Hl - 142°C, erhält.
Beispiele 44 - 45
(+)-2-(2-]?luor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure (1g)
von Beispiel 42 gibt man zu Essigsäureanhydrid (10 g) und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt
das Gemisch zu Wasser (40 ml) und läßt 2 Stunden stehen. Man sammelt das Produkt, kristallisiert aus einem Gemisch
von Äther und Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 - 680C) um
und erhält (-)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 125 - 127°C und £kJ^- 33,0°.
In ähnlicher Weise erhält man mit (-)-2-(2-:Eluor-4-Mphenylyl)_
2-hydroxypropionsäure als Ausgangsmaterial (+)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
Schmelzpunkt 125 bis 127°C und /%7£°+ 32,0°.
Das Produkt von Beispiel 44 hydriert man 17 Stunden bei 25°C in Eisessig unter Verwendung eines 1Obigen Palladium/
Holzkohlenkatalysators. Das Piltrat von dem Katalysator verdampft man und verwendet präparative Dünnsehicht-Chromato-
-32-
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graphieplatten und eluiert mit einem Äther/Petrol-(Siedepunkt
62 - 680C) gemisch (5^:95$), wodurch man 2-(2-FIuOr-4-biphenylyl)-propionsäure,
/%7J) 29»5°, gewinnt. Es entspricht
dies 82$ des (-)-Isomers in dem Produkt.
Die Produkte aus den Beispielen 43 und 44- hydriert man in
ähnlicher Weise bei 60 bzw. 500C, unterwirft sie jedoch
nicht der Dünnschicht-Chromatographie. In beiden Fällen wird 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure in größerer
Menge durch G.L.C. gebildet. Das Reaktionsgemisch, das man
durch Hydrieren der (-)-2-Acetoxy-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
von Beispiel 45 erhält, hat einen Index von * 34,0°.
Man erhitzt das Produkt von Beispiel I (5g) 4 Stunden am
Rückfluß mit Methanol (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1 ml). Man gießt das Produkt in Wasser, extrahiert
mit Äther, trocknet die Ätherextrakte und verdampft, wodurch man Methyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionat,
Schmelzpunkt 59 - 610C, erhält. Diesen Ester (1g) löst man
in !Thionylchlorid (5 ml) und erhitzt auf dem Wasserbad 2 Stunden bei 500C. Man entfernt das Thionylchlorid und bringt
das Produkt auf präparative Dünnschicht-Chromatographieplatten, eluiert mit einem Äther/Petrol-(Siedepunkt 62 68°C)gemisch
(5# ι 95#) und gewinnt Methyl-2-chlor-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionat.
Dieses löst man in Äthyl-
-33-609842/1081
acetat (5 ml) und hydriert 16 Stunden bei Raumtemperatur
unter Verwendung eines 10bigen Palladium/Holzkohlenkatalysators
(73 mg). Man filtriert die Lösung und verdampft, wodurch man 2-(2-3?luor-4-biphenyIyI)-propionat erhält, dessen
Struktur durch KMR bestätigt wird. Man hydrolysiert durch Erhitzen am Rückfluß mit wäßrigem äthanolischem Kaliumhydroxid.
Die Lösung säuert man an, extrahiert mit Äther und dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat (10$ig), säuert
diesen Extrakt an und sammelt den Niederschlag, wodurch man 2-(2-]Pluor-4-biphenylyl)-propionsäure (Schmelzpunkt t
105 - 1060C), erhält.
Man wiederholt das Beispiel 1, wobei man das Natriumpyruvat
durch eine äquivalente Menge Brenztraubensäure ersetzt, Die Ausbeute an 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionsäure
beträgt nur 18$ und sie hat einen Schmelzpunkt von
163 bis 1650G.
In ähnlicher Y/eise wiederholt man Beispiel 1, wobei man
das Hatriumpyruvat durch eine äquivalente Menge Ä'thylpyruvat
ersetzt. Man erhält ein Öl, das 21 $ Äthyl-2-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionat
enthält, was einer Ausbeute von nur 14»5 ^ dieses Esters entspricht.
Patentansprüchet -34-
609842/1081
Claims (19)
- - 34 Patentansprüche zVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel IAr-CH- COOH , (i)worin Ar = eine Arylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Grignard-Verbindung, die man aus Ar1Br und Magnesium erhalten hat, worin Ar., = Ar oder eine zu Ar durch Ansäuerung umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IICH5-CO-COZ , (II)worin Z = OM oder NR.R2 ist, worin M = ein Alkalimetall und die Reste R- und R? gleich oder verschieden und Alkyl-> Alkenyl- oder Arylgruppen sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umsetzt, und das Gemisch ansäuert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIICH,Ar-C-COQ , (III)OHworin Q = OH oder NR^R ist, und diese in bekannter Weisezu der Verbindung der Formel I umwandelt.609842/1081
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß Ar ein substituiertes Phenyl der Formelist, worin η = eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q = gleich oder verschieden und Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, alkylsubstituiertes Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Arylcarbonyl, IT-Alkyl-iJ-arylamino, N-Alkyl-H-arylsulphonamido, Trifluormethyl, Halogen, Dialkylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, 3?uryl, Morpholino, Ihiamorpholino, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und/oder Thienyl ist oder zwei Q-&ruppen zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei die Ringe aromatisch sein können.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß η = 1 ist und Q die 4-Stellung einnimmt und Isobutyl ist«
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch g e kennz e i chnet-, daß ArR5-36-609842/1081ist, worin m = 0 oder 1 ist und die Reste R,, R- und R5 gleich oder verschieden und Wasserstoff, Chlor, Fluor und/ oder Methoxy sind, wobei wenigstens einer der Reste Chlor, Fluor oder Methoxy ist«,
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß m = 0 ist.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Reste R^ und R. Wasserstoff und Rr Fluor ist„
- 7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Verbindung der Formel I dadurch umwandelt, daß man sie zu der entsprechenden Acrylsäure dehydratisiert und danach hydriert und im Falle wenn Q = NR-.R2 ist, sie zu einer Carbonsäure entweder vor oder nach der Dehydratisierung und/oder Hydrierung hydrolysiert„
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt, der einen der Stereoisomeren in einem größeren Anteil als sein Enantiomerbilden kann.-37-609842/1081
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator das Reaktionsprodukt eines Salzes oder Komplexes eines Übergangsmetalls der Gruppe VIII mit einer optisch aktiven zweizähnigen Verbindung der Formel(R)2P-R'-P (R) 2ist, worin R1 eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom bzw. die asymmetrischen Kohlenstoffatome gegebenenfalls den Teil eines Rings bilden und jeder Rest R ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator das Reaktionsprodukt von (-)2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)-butan und^-Dichlortetracyclooctendirhodium oder/^-Dichlordicycloocta-1,5-dionodirhodium ist.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- CH3
- Ar-C-COQ , (III)
- OH _58_
- 609842/1081
- 16. Verfahren gemäß Anspruch 1, im wesentlichen wie in einem der Beispiele beschriebene
- 17. Verfahren gemäß Anspruch 11, im wesentlichen wie in einem der Beispiele beschrieben.
- 18. 2-Arylpropxonsauren, sofern sie nach dem Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche erhalten sind«
- 19. Verbindungen der allgemeinen FormelOH,C - COOH OHund ihre Bnantiomeren, worin Rg und E7 Wasserstoff oder Fluor sind, wobei wenigstens einer der Reste Fluor ist.2Oo 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2~hydroxypropionsäure und ihre Enantiomeren.21 ο Verbindungen der allgemeinen FormelE6609842/1081- 33 -worin Ar die in einem der Ansprüche 1 "bis 6 und Q die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Grignard-Verbindung, die man aus Ar^Br und Magnesium erhalten hat, worin Ar^ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIGH5-CO-COZ , (II)worin Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, umsetzt, und das Gemisch ansäuert.12. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II Natriumpyruvat ist.13o Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem Grignard-Reagens und der Verbindung der Formel II in einem Äthermedium durchführt.14. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß man als Äther Tetrahydrofuran, Diäthyläther und/oder 1,2-Dimethoxyäthan verwendet,15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Äther Tetrahydrofuran verwendete609842/1081worin die Reste R,- und R7 Wasserstoff oder Fluor sind, wobei wenigstens einer der Reste Fluor ist.22 „ 2- (2-Fluor-4-'bipiienylyl)-acrylsäure.609842/1081
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